DE1617427C3 - Therapeutisch verwendbare alkoholische Lösung von basisch substituierten Theophyllinderivaten - Google Patents

Therapeutisch verwendbare alkoholische Lösung von basisch substituierten Theophyllinderivaten

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DE1617427C3 DE19661617427 DE1617427A DE1617427C3 DE 1617427 C3 DE1617427 C3 DE 1617427C3 DE 19661617427 DE19661617427 DE 19661617427 DE 1617427 A DE1617427 A DE 1617427A DE 1617427 C3 DE1617427 C3 DE 1617427C3
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Description

R1 R2
worin T den Theophyllinylrest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R3 einen Phenyl- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als Lösungsvermittler p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure enthält.
In Tabelle 1 sind die Löslichkeiten einiger als Beispiel gewählter basisch substituierter Theophyllinderivate nach Zusatz der genannten Sulfonsäuren den Löslichkeiten der entsprechenden Basen in äthanolischer Chlorwasserstoff-Lösung gegenübergestellt. Es / ist deutlich erkennbar, daß mit Hilfe der Sulfonsäuren v. wesentlich größere Mengen von basisch substituierten Theophyllinderivaten in Äthanol gelöst werden können als mit Chlorwasserstoffsäure. Dabei stellen die für die Sulfonsäuren angegebenen Löslichkeiten noch keine Maximalwerte dar. Alle Daten sind auf die Base der jeweiligen basisch substituierten Theophyllinderivate umgerechnet und daher direkt vergleichbar.
Ein ganz besonderer Vorteil wird bei der Herstellung von Aerosol-Zubereitungen erzielt.
Während bisher die obenerwähnten Theophyllinverbindungen in den Aerosolen nur als Suspensionen verwendet werden konnten, ermöglicht es die Verwendung der erlindungsgemäßen Lösungsvermittler, die Aerosole als klare Lösungen herzustellen; gegenüber den Suspensionen zeichnen sich diese vor allem durch eine homogene Verteilung und eine sehr gleichmäßige Applizicrbarkcit aus. Sie bieten im Gegensatz zu Suspensionen den Vorteil, daß ein Sedimentieren oder Aufrahmen der Feststoffe und dadurch gegebenenfalls ein Verstopfen der Düsen und eine ungenaue Dosierung mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
Der löslichkeitsvermittelnde Effekt der erfindungsgemäßen Lösungen bei dem Vermischen dieser Lö-
sungen mit Fluorchlorkohlenwasserstoffen ist in der Tabelle2 gezeigt: Die in Äthanol gelösten Theophyllinderivate, die in der für die Therapie notwendigen Konzentration vorliegen, werden nach Zugabe der jeweils erforderlichen Mengen Fluorchlorkohlenwasserstoff nicht ausgefällt. Dies wird in der Tabelle an Hand von zwei als Beispiel gewählten basisch substituierten Theophyllinderivaten gezeigt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine therapeutische Aerosolzusammensetzung auf der Basis von Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel
T-AIk-NH-CH-CH-R3
R1 R2
worin die Symbole T, Alk, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie neben der alkoholischen Lösung nach Anspruch 1 als Treibmittel Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthält.
Weiterhin kann, wie ebenfalls in Tabelle 2 angegeben ist, in den so erhaltenen Lösungen der Anteil an Fluorchlorkohlenwasserstoffen durch einen Zusatz von mindestens 0,5%. vorzugsweise 3% Propandiol-(1,2), nochmals erhöht werden.
Toxizität, Verträglichkeit und therapeutische Wirksamkeit der genannten sulfonsäuren Theophyllinderivate sind gegenüber den entsprechenden salzsauren Verbindungen nicht geändert.
Beispiel 1
91 mg 7-{2-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthylamino]-äthyl}-theophyllin und 46 mg p-Toluolsulfonsäure werden in einer Mischung von 7 g absolutem Äthylalkohol und 0,4 g 1,2-Propandiol unter schwachem Erwärmen in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 4,5 g eines Gemisches aus Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan in einen Aerosol-Druckbehälter mit Sprühventil abgefüllt. Man erhält eine klare Lösung, die sich einwandfrei versprühen
läßt. _ . . , „
Beispiel 2
272 mg D,L-7-[2-(l-Methyl-2-hydroxy-2-phenyläthylamino)-äthyl]-theophyllin und 190 mg D,L-Camphersulfonsäure werden in 5 g 96%igem Äthylalkohol unter schwachem Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 10 g eines Gemisches aus Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan in einen Aerosol-Druckbehälter mit Sprühventil abgefüllt. Man erhält eine klare Lösung, die sich einwandfrei versprühen läßt.
Beispiel 3
30 mg D5L - 7 - {3 - [2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - hydroxy - äthylamino] - propyl} - theophyllin und 20 mg D^-Camphersulfonsäure werden in einer Mischung aus 5 g 96%igem Äthylalkohol, 0,5 g 1,2-Propandiol und 30 mg Ascorbylpalmitat unter schwachem Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 10 g eines Gemisches aus Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan in einen Aerosol-Druckbehälter mit Sprühventil abgefüllt. Man erhält eine klare Lösung, die sich einwandfrei versprühen läßt.
Beispiel 4
67,8 mg 7 - [2 - (1 - Methyl - 2 - phenyl - äthylamino)-äthyl]-theophyllin und 37,8 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 5 g 96%igem Äthylalkohol unter schwachem Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 10 g eines Gemisches aus Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan in einen Aerosol-Druckbehälter mit Sprühventil abgefüllt. Man erhält eine klare Lösung, die sich einwandfrei versprühen läßt.
Beispiel 5
27 mg d,l - 7 - {3 - [2 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxy-äthylamino]-propyl}-theophyllin, 18 mg N-Dimethylamino-isopropyl-4-azaphenthiazin und 33,4 mg D,L-Camphersulfonsäure werden in einer Mischung aus 5 g 96%igem Äthylalkohol, 0,5 g 1,2-Propandiol und 30 mg Ascorbinsäure unter schwachem Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Verwendung von 10 g eines Gemisches aus Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan in einen Aerosol-Druckbehälter mit Sprühventil abgefüllt. Man erhält eine klare Lösung, die sich einwandfrei versprühen läßt.
Tabelle
Löslichkeit verschiedener basisch substituierter Theophyllinderivate in mg/3 ml Alkohol (96%ig) nach Zugabe von Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure und D,L-Camphersulfonsäure
Basisch substituiertes
Theophyllinderivat		 Hydrochloric! p-Toluolsulfonat D,L-Camphersulfonat
D,L-7-{3-[2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl-
amino]-propyl}-theophyllin
umgerechnet auf die Base		 <3mg
< 2,7 mg		 22,6 mg
15,2 mg		 225,3 mg
137,1mg
7-{2-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-äthyl-
amino]-äthyl}-theophyllin
umgerechnet auf die Base		 37,5 mg
34,2 mg		 205,8 mg
136,6 mg		 228 mg
136,6 mg
7-[2-( 1 -Methyl-2-phenyläthylamino)-äthyl]-theo-
phyllin
umgerechnet auf die Base		 75 mg
67,8 mg		 211,2 mg
135,6 mg		 335,05 mg
135,6 mg
Tabelle 2
Der Einfluß von 1,2-Propandiol auf die Verdünnbarkeit von 3 ml der erfindungsgemäßen äthanolischen Lösungen basisch substituierter Theophyllinderivate mit Fluor-chlor-kohlenwasserstoffen
Basisch substituiertes
Thcophyllindcrivat		 p-Toluolsulfonat D.L-Camphersulfonat ad ml Trifluo
ohne
1,2-Propandiol		 ■trichloräthan
mit 3%
1,2-Propandiol
7-{2-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihy-
droxyphenyl)-äthylamino]-
äthylj-theophyllin		 228,0 mg .
'·;' ι! * ' 		10,0
umgerechnet auf die Base — 136.6 mg
205,8 mg -■ 3,5 7,0
umgerechnet auf die Base 136,6 mg —
D,L-7-{3-[2-(3,4-Dihydroxy-
phenyl)-2-hydroxyäthylamino]-
propylj-theophyllin		 22,6 mg — 6,0 17,0
umgerechnet auf die Base 15.2 mg
·- 225,3 mg 4,0 7,0
umgerechnet auf die Base — 137,1 mg
D,L-7-{3-[2-(3,4-Dihydroxy-
phenyl)-2-hydroxyäthyl-amino]-
propyl}-theophyllin		 — 225,3 mg 5,0
umgerechnet auf die Base — 137,1 mg ■'■ ιο,ο
umgerechnet auf die Base — 90,0 mg
. .. .JfU.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Therapeutisch verwendbare alkoholische Lösung von basisch substituierten Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel
T-AIk-NH-CH-CH-R3
worin T den Theophyllinylrest, Alk eine gerade ]0 oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R3 einen Phenyl- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Lösungsvermittler p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure enthält.
2. Therapeutische Aerosolzusammensetzung auf der Basis von Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel
T—Alk—NH-CH- CH-R1
R1 R2
worin die Symbole T, Alk, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben der alkoholischen Lösung nach Anspruch 1 als Treibmittel Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthält.
3. Aerosolzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens 0,5% 1,2-Propylenglykol enthält.
35
Basisch substituierte Theophyllinderivate der allgemeinen Formel
T-AIk-NH-CH-CH-R3
R1 R2
worin T einen Theophyllinylrest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 2 bis 6 C-Atomen, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R3 einen Phenyl- oder einen Dihydroxyphenylrest bedeutet, sind therapeutisch wirksam, insbesondere als Herz-Kreislaufmittel und Broncholytica. Bei derartig indizierten Arzneimitteln ist die Applikation in Form von Injektionen und Aerosolen von besonderer Bedeutung: Die Lösung ist daher die wichtigste Anwendungsform und eine gute Löslichkeit Voraussetzung für eine optimale medizinische Anwendung.
Bei den obengenannten Theophyllinderivaten sind die Löslichkeitseigenschaften jedoch nicht ausreichend. Bei einem Teil der Theophyllinderivate ist die Löslichkeit in Form der Hydrochloride in Wasser und Alkohol gerade noch hinreichend für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Lösungen, bei anderen Verbindungen hingegen, beispielsweise dem i),L-7-!3-[2-(3,4-Dihydroxyphcnyl)-2-hydroxyäthylamino] - propyl! - theophyllin - hydrochlorid ist die Löslichkeit selbst in Wasser und Alkohol bereits viel zu gering. Als völlig unzulänglich erweisen sich die Löslichkeiten der Theophyllinderivate jedoch, wenn solchen wäßrigen oder alkoholischen Lösungen weitere organische Lösungsmittel oder organische Stoffe zugesetzt werden, da nun eine Abscheidung der Theophyllinderivate erfolgt.
So stellte sich heraus, daß sich die salzsauren Wirkstoffe entweder sofort oder nach Ablauf weniger Minuten kristallin abscheiden, yye'nn die Äthanolwirkstofflösungen zusammen mit Treibgasmischungen für Aerosole, die entweder aus Monofiuortrichlormethan und Difluordichlormethan oder Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan bestehen, abgefüllt werden.
Eine Untersuchung der Löslichkeitseigenschaften anderer Salze, beispielsweise der Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Stearate, Palmitate, Glykolate, Tartrate, Citrate, Lactate, Adipate, Maleate, Fumarate, Ascorbate, Benzoate und Gentisinatc ergab gegenüber den Hydrochloriden keine Verbesserung.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Löslichkeit von Theophyllinverbindungen der oben angegebenen Formel ganz erheblich gesteigert werden kann, wenn als Lösungsvermittler p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure eingesetzt wird. (f
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine therapeutisch verwendbare alkoholische Lösung von basisch substituierten Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel
T-AIk-NH-CH-CH-R3
DE19661617427 1966-06-01 1966-06-01 Therapeutisch verwendbare alkoholische Lösung von basisch substituierten Theophyllinderivaten Expired DE1617427C3 (de)

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