Die Applikation in Form von Injektionen und Aerosolen ist für Arzneimittel von grosser Bedeutung. Besonders die Anwendung von Arzneimitteln als Aerosole, das heisst durch Inhalation oder zur lokalen Anwendung, findet zunehmend stärkere Beachtung. Diese Anwendungsformen fordern die Lösung der Arzneimittel. Eine gute Löslichkeit bzw. entsprechende Lösungsvermittler sind daher Voraussetzung für eine optimale medizinische Verwendung.
Bei vielen Arzneimitteln sind die Löslichkeitseigenschaf- ten jedoch nicht ausreichend. Häufig ist die Löslichkeit in Form der üblicherweise verwendeten Hydrochloride nur gerade ausreichend für die Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Lösungen in Wasser oder Alkohol. Bei zahlreichen Arzneimitteln, beispielsweise dem L-3-Methoxy-#- (1-hydroxy-1-phenyl-isopropyl-amino)-propiophenon oder dem N-(3-[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazino]-propyl)-2chlorthiophenylpyridylamin, dem Aureomycin , Papaverin oder dem D,L-7-(3-[2-(3 ,4-dihydroxyphenyl) -2 -hydroxy- äthylamino]-propyl ) -theophyllin ist die Löslichkeit der Hydrochloride bereits in Alkohol viel zu gering.
Als völlig unzulänglich erweisen sich die Löslichkeiten vieler Arzneimittel jedoch, wenn solchen wässrigen oder alkoholischen Lösungen weitere organische Lösungsmittel oder organische Stoffe zugesetzt werden, da nun eine Abscheidung der Arzneiwirkstoffe erfolgt.
So stellte es sich heraus, dass sich die salzsauren Wirkstoffe entweder sofort oder nach Ablauf weniger Minuten kristallin abscheiden, wenn z. B. die Äthanolwirkstofflösun- gen zusammen mit Treibgasgemischen für Aerosole, die z. B.
aus Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan oder Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan bestehen, abgefüllt werden.
Eine Untersuchung der Löslichkeitseigenschaften anderer Salze, beispielsweise der Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Stearate, Palmitate, Glykolate, Tartrate, Citrate, Lactate, Adipate, Maleate, Fumarate, Ascorbate, Benzoate und Gentisinate ergab gegenüber den Hydrochloriden keine Verbesserung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auflösung von ein oder mehrere basisch reagierende Stickstoffatome enth altenden Arzneistoffen in pharmakologisch brauchbaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durch Salzbildung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass als Salzbildner, die gleichzeitig als Lösungsvermittler wirken, gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Arylsulfonsäuren, gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte hydroaromatische Sulfonsäuren, Terpensulfonsäuren, oder Schwefelsäurehalbamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
verwendet werden, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,
Phenyl- oder Phenalkylgrup- pen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Sauerstoffheteroatom oder ein weiteres Stickstoffheteroatom enthält, bilden.
Besonders geeignete Beispiele für die erfindungsgemäss verwendbaren Sulfonsäuren oder Schwefelsäurehalbamide sind Benzolsulfonsäuren, Kampfersulfonsäuren, Schwefelsäure-mono(cycloalkylamide) und ähnliche Verbindungen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Lösungsvermittler kön- nen einzeln oder im Gemisch verwendet werden.
Die löslichkeitserhöhende Wirkung der erfindungsgemäss verwendeten Sulfonsäuren bzw. Schwefelsäurehalbamide tritt bei allen Arzneimitteln ein, sofern diese nur ein oder mehrere basische Stickstoffatome im Molekül enthalten. Die chemische Struktur der Arzneimittel im einzelnen ist dabei ohne Bedeutung und kann den verschiedensten chemischen Stoffklassen zugehörig sein.
So kann es sich zum Beispiel um Arzneimittel aus der Stofflklasse der ss-Aminoalkohole und deren Derivate, insbesondere ss-Aminoäthanole und ss-Aminopro- panole, die gegebenenfalls an der ss-Aminogruppe durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Aralkylreste und in a-Stellung durch einen Phenyl-, Hydroxyphenyl- oder Dihydroxyphenylrest substituiert sind, handeln oder aus der Stoffklasse der Aminoalkylphenole mit Alkylenresten aus 2 bis 4 C-Atomen oder aus der Stoffklasse der Diphenylalkylamine mit Alkylenresten aus 2 bis 6 C-Atomen,
wobei die Aminogruppe durch niedrigmolekulare gerad- oder verzweigtkettige Alkyloder Aralkylreste substituiert ist oder aus der Stoffklasse der basisch substituierten Ester und Amide der p-Aminobenzoe säure, wobei beispielsweise auch die Wasserstoffatome der p-Aminogruppe gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste und die Wasserstoffatome des Amidstickstoffes durch Aminoalkylgruppen ersetzt sein können und wobei die Alkoholkomponente sich zum Beispiel von niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen, aliphatischen Aminoalkoholen mit 1 bis 5 C-Atomen oder von Phenolen ableitet oder aus der Stoffklasse der Alkaloide, der Tetracycline oder aus der Stofflklasse der basisch reagierenden heterocyclischen Verbindungen mit 1 bis 3 Heteroato- men, wie Sauerstoff,
Stickstoff oder Schwefel, die zum Beispiel aus einem monocyclischen oder kondensierten bi- oder tricyclischen Ringsystem, mit Einzelringen aus fünf oder sechs Gliedern bestehen, wobei das basische Zentrum entweder im Hetercyclus oder in dessen Substituenten enthalten ist und wobei das Ringsystem zum Beispiel auch durch Halogenatome oder Hydroxy-, Alkyl-, Amino- oder Aminoalkylgruppen substituiert sein kann oder aus der Stoffklasse oder basisch substituierten Xanthinderivate, insbesondere der Theophyllin- bzw.
Theobrominderivate der allgemeinen Formel
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worin T einen Dialkylxanthinylrest, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 2-6 C-Atomen, R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R3 einen Phenyl- oder Hydroxyphenylrest bedeutet.
In Tabelle 1 sind die Löslichkeiten solcher basìscher Arzneimittel nach Zusatz der erfindungsgemäss verwendeten salzbildenden Lösungsvermittler den Löslichkeiten der entsprechenden Basen in äthanolischer Chlorwasserstoff-Lö- sung gegenübergestellt. Es ist deutlich erkennbar, dass mit Hilfe der salzbildenden Lösungsvermittler wesentlich grössere Mengen der basischen Arzneimittel in ethanol gelöst werden können als mit Chlorwasserstoffsäure. Dabei stellen die für die Sulfonsäuren bzw. Schwefelsäurehalbamide angegebenen Löslichkeiten noch keine Maximalwerte dar.
Alle Daten der Tabelle 1 sind auf die Base der jeweiligen Arzneistoffe umgerechnet und daher direkt vergleichbar.
Ein ganz besonderer Vorteil wird durch das erfindungsgemässe Verfahren bei der Herstellung von Aerosol-Zubereitungen erzielt. Während bisher basisch reagierende Arzneistoffe in den Aerosolen oft nur als Suspensionen verwendet werden konnten, ermöglicht es die Verwendung der genannten salzbildenden Lösungsvermittler, nun solche Aerosole als klare Lösungen herzustellen. Gegenüber den Suspensionen zeichnen sich die Lösungen vor allem durch eine homogene Verteilung und eine sehr gleichmässige Applizierbarkeit aus.
Sie bieten im Gegensatz zu Suspensionen den weiteren Vorteil, dass ein Sedimentieren oder Aufrahmen der- Feststoffe und dadurch gegebenenfalls ein Verstopfen der Düsen und eine ungenaue Dosierung mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann.
Der löslichkeitsvermittelnde Effekt der erfindungsgemäss verwendeten Lösungsvermittler, beispielsweise bei dem Vermischen der Wirkstofflösungen mit Fluorchlorkohlenwasserstoffen ist in der Tabelle 2 gezeigt: Die in Äthanol gelösten in Salzform vorliegenden Arzneistoffe, die in der für die Therapie notwendigen Konzentration vorliegen, werden nach Zugabe der jeweils erforderlichen Mengen Fluorchlorwasserstoff nicht ausgefällt. Weiterhin können die erfindungsgemäss hergestellten Lösungen auch mehrere der besischen Arzneistoffe in Salzform enthalten.
Aufgrund der erfindungsgemiss vorgeschlagenen salzbildenden Lösungsvermittler ist es auch möglich, den Lösungen und sogar den Aerosolen noch weitere pharmazeutische Wirkund Hilfsstoffe zuzusetzen, beispielsweise andere nicht basich reagierende Arzneistoffe stabilisierende Hilfsstoffe, wie Ascorbinsäure und deren Ester, 1,2-Propandiol usw., Geschmackskorrigenzien, wie Süssstoffe, ätherische tile, Essenzen usw., Stoffe, die auf der Haut oder Schleimhaut einen Film bilden, wie Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate usw., Lokalanästhetica oder Antihistaminica usw.
Beispiel 1
600 mg 2-Methylamino-1-phenyl-propanol-(1) und 906 mg D,L-Kampfersulfonsäure werden unter schwachem Erwlrmen in 96%igem Athylalkohol zu einem Gesamtvolumen von 6 ml gelöst. Wenn man die Lösung unter Verwendung eines Gemisches aus Difluordichlormethan und Tetrafluordichloräthan in einen Aerosol-Druckbehälter abfüllt, erhält man eine klare Lösung, die sich einwandfrei verspriihen list.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden die in Tabelle 2 angegebenen Stoffe gegebenenfalls unter schwachem Erwärmen und Riihren gelöst und können dann unter Zusatz der Fluorchlorkohlenwasserstoffe zu klaren und einwandfrei versprübbaren Lösungen verarbeitet werden.
Das Volumen der alkoholischen Wirkstofflösung beträgt in Beispiel 4 = 6,5 ml, in Beispiel 20 8,5 ml, in allen anderen Beispielen 6 ml.
Tabelle 1
Gelöste Menge von basischem Arzneistoff (mg) in 6 ml Athylalkohol (96 %ig) Ldsungsvermittler Basisch reagierender Arzneistoff Chiorwasser- Benzol- p-Toluol- D,L-Kampfer- Cyclohexylamido stoffsäure sulfonsäure sulfonsäure sulfonsäure schwefelsäure 2-Methylamino-1-phenylpropan-1-ol < 300 mg 600 mg L-3-Methoxy-w-(l -hydroxy-l-phenyl- isopropyl-amino)-propiophenon < 30 mg 850 mg 300 mg 900 mg 900 mg L-{N-[3 -Phenyl-3 -hydroxypropyl-(2)] aminoäthyl)-naphthyl-keton < 40 mg 600mg 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamin < 200 mg 600mg N-(3,3-Diphenylpropyl)-α
;-methyl- phenäthylamin < 270 mg 540 mg p-Aminobenzoesäure-ss-diäthylamino äthylester < 150 mg 500 mg 600 mg Papaverin ( 30mg 90mg Aureomycin 10 mg 200 mg 400 mg 200 mg D,L-N-Methylhexahydropicolinsäure
2,6-dimethylanilid < 600 mg 1500 mg 1500 mg 2-(Morpholinoäthylmercapto-6-chlor- < 600 mg > 800 mg > 600 mg pyridin 2-(Morpholinoäthylsulfoxyl)-6-chlor-pyridin 95 mg 600 mg N-Dimethylamino-isopropyl-thiophenyl- pyridylamin 400 mg 700 mg 600 mg N-(3-Dimethylamino-propyl)-thiophenyl pyridylamin < 20 mg 600 mg N-( 3-[4-(2-Hydroxy-ithyl)-piperazino]- propyl) -2-C1-thiophenylpyridylamin 10 mg 600 mg 600 mg D,L-7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2 hydroxyäthylamino]-propyl}-theophylin < 5,4 mg 30,4 mg 274,2 mg 7-{2-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)
äthylamino]-äthyl}-thophylin 68,4 mg 273,2 mg 273,2 mg 7-2-(1 -Methyl-2-phenyl-ithylamino)- athyli-theophyllin 135,6 mg 271,2 mg 271,2 mg Tabelle 2
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Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Basicher <SEP> Arzneistoff <SEP> mg <SEP> Lösungsvermittler <SEP> mg <SEP> Weiterer <SEP> Zusatz <SEP> mg <SEP> Treibgasmischung <SEP> g
<tb> <SEP> 2 <SEP> L-3-Methoxy-#-(1-hydroxy- <SEP> Cyclohexylamido <SEP> Saccharin <SEP> 10 <SEP> Difluordichlormethan <SEP> und
<tb> <SEP> 1-phenyl-isopropyl-amino)- <SEP> schwefelsäure <SEP> 432 <SEP> Bananenessenz, <SEP> kstl.
<SEP> 15 <SEP> Tetrafluordichloräthan <SEP> 4060 <SEP> 10
<tb> <SEP> propiohenon <SEP> 750
<tb> <SEP> 3 <SEP> ## <SEP> 900 <SEP> D,L-Kampfersulfonsäure <SEP> 720 <SEP> - <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> Saccharin <SEP> 10
<tb> <SEP> 1,2-Propandiol <SEP> 450 <SEP> ## <SEP> 9.5
<tb> <SEP> 4 <SEP> ## <SEP> 450 <SEP> Benzolsulfonsäure <SEP> 235 <SEP> Caramel-Essenz,
<tb> <SEP> kstl. <SEP> 15
<tb> <SEP> 5 <SEP> ## <SEP> 450 <SEP> Cyclohexylamido- <SEP> Ol. <SEP> Anisi <SEP> 50 <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> schwefelsäure <SEP> 130 <SEP> Ol.
<SEP> Carvophylli <SEP> 50
<tb> <SEP> Benzolsulfonsäure <SEP> 115
<tb> <SEP> 6 <SEP> L-(N-3-Phenyl-3-hydroxy- <SEP> D,L-Kampfersulfonsäure <SEP> 450 <SEP> - <SEP> Monofluortrichlormethan <SEP> und
<tb> <SEP> propyl-(2)]-aminoäthyl)- <SEP> Difluordichlormethan <SEP> 5050 <SEP> 10
<tb> <SEP> naphthyl-keton <SEP> 600
<tb> <SEP> 7 <SEP> 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylamin <SEP> 600 <SEP> ## <SEP> 1080 <SEP> - <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> 8 <SEP> N-(3,3-Diphenylpropyl)-α
;- <SEP> ## <SEP> 410 <SEP> - <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> methyl-phenäthylamin <SEP> 540
<tb> <SEP> 9 <SEP> p-Aminobenzoesäure-ss-diäthyl- <SEP> ## <SEP> 318 <SEP> - <SEP> Difluordichlormethan <SEP> und
<tb> <SEP> aminoäthylester <SEP> 300 <SEP> Tetrafluordichloräthan <SEP> 4060 <SEP> 10
<tb> <SEP> 10 <SEP> Papaverin-Base <SEP> 90 <SEP> ## <SEP> 66 <SEP> - <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> 11 <SEP> D,L,N-Methylhexahydropicolin- <SEP> p¯Toluolsulfonsäure <SEP> 462 <SEP> - <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> säure-2,6-dimethylanilid <SEP> 600
<tb> <SEP> 12 <SEP> 2-(Morpholinoäthylmercapto)- <SEP> Cyclohexylamido- <SEP> Ascorbylpalmitat <SEP> 30 <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> 6-chlorpyridin <SEP> 600 <SEP> schwefelsäure <SEP> 414
<tb> <SEP> 13 <SEP> 2-(Morpholinoäthylsulfoxyl)- <SEP> D,L¯Kampfersulfonsäure <SEP> 546 <SEP> - <SEP> ## <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> 6-chlorpyridin <SEP> 600
<tb>
<SEP> 14 <SEP> N-Dimethylamino-isopropyl- <SEP> Cyclohexylamido- <SEP> - <SEP> ## <SEP> ## <SEP> 10
<tb> <SEP> thiophenyl-pyridylamin <SEP> 600 <SEP> schwefelsäure <SEP> 378
<tb> <SEP> 15 <SEP> N-Dimethylamino-isopropyl- <SEP> p-Toluolsulfonsäure <SEP> 215 <SEP> Polyvinyl <SEP> Difuordichlormethan <SEP> 3
<tb> <SEP> thiophenyl-pyridylamin <SEP> 150 <SEP> pyrrolidon <SEP> 500
<tb> <SEP> D,L-N-Methylhexahydropicolin <SEP> säure-2,6-dimethylanilid <SEP> 150
<tb> <SEP> 16 <SEP> N-(3-Dimethylaminopropyl)- <SEP> D,L-Kampfersulfonsäure <SEP> 498 <SEP> - <SEP> Difuordichlormethan <SEP> und
<tb> <SEP> thiophenyl-pyridylamin <SEP> 600 <SEP> Tetrafuordichloräthan <SEP> 4060 <SEP> 10
<tb> Tabelle 2(Fortsetzung) Beispiel Nr.
Basicher Arzneistoff mg Lösungsvermitter mg Weiterer Zusatz mg Treibgasmischung g
17 N-{3-[4-(2-Hydroxy-äthyl)- D,L-Kampfersulfonsäure 372 1,2-Propandiol 450 Difluordichlormethan und piperazino]-propyl}-2-Cl-thio- Tetrafluordichloräthan 4060 10 phenyl-pyridylamin 600
18 2,4-Dimethyl-6-sulfanil- ## 162 - Monofluortrichlormethan und amido-pyrimidin 180 Difluordichlormethan 5050 10
19 2,6-Bis-[di-ss-hydroxyäthyl)- ## 1188 - ## 10 amino]-4,8-dipiperedino pyrimido-(5,4-d)-pyrimidin 1200
20 7-{2-[2-Hydroxy-2-(3,4-di- p-Toluolsulfonsäure 46 1,2-Propandiol 400 ## 4,5 hydroxyphenyl)-äthylamino] äthyl}-theophylin 91
21 D,L-7-[2-(1-Methyl-2-hydroxy- D,L-Kampfersulfonsäure 190 - Difluordichlormethan und
2-phenyl-äthylamino)-äthyl]- Tetrafluordichloräthan 4060 10 theophylin 272
22 D,L-7-{3-[2-(3,4-dihydroxy- ## 20 1,2-Porpandiol 500 ## 10 phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]- Ascorbylpalmitat 30
propyl}-theophylin 30
23 7-[2-(1-Methyl-2-phenyl-äthyl- p-Toluolsuolfonsäure 37,8 - ## 10 amino)-äthyl)]-theophylin 67,8
24 D,L-7-{3-[2-(3,4-dihydroxy- D,L-Kampfersulfonsäure 33,4 1,2-Propandiol 500 ## 10 phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]- Ascorbylpalmitat 30 propyl}-theophylin 27
N-Dimethylamino-isopropyl
4-azaphethiazin 18
25 D,L-[3-[2-(3,4-dihydroxy- Schwefelsäure-mono-(N- 1,2-Propandiol 500 Monofluortrichloromethan und phenyl)-2-hydroxy-äthylamino]- cyclohexyl-amid) 14,3 Ascorbypalmitat 30 Difluordichlormethan 5050 10 propyl}-theophylin 30
26 7-[2-(1-Methyl-2-phenyl-äthyl- ## 35,6 - Difluordichlormethan und amino)-äthyl]-theophyllin 67,8 Tetrafluordichloräthan 4060 10
27 ## 67,8 Schwefelsäure-mono- - Monofluortrichlormethan und (N-morpholid 33,2 Difluordichlormethan 5050 10
28 1-Pyrrolidino-4,4-diphenyl- p-Toluolsulfonsäure 390 - Difluordichlormethan und butin-(2)-ol-(4) 600
Tetrafluordichloräthan 4060 10
29 ##Aureomycin## 150 D,L-Kampfersulfonsäure 78 - Monofluortrichlormethan und
Difluordichlormethan 5050 10