KR100635456B1 - 열보호화 마이크로입자 조성물 및 그의 말단의 스팀멸균방법 - Google Patents

열보호화 마이크로입자 조성물 및 그의 말단의 스팀멸균방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수불용성 생물학적 활성 물질의 서브마이크론- 내지 마이크론-크기의 입자 조성물에 관한 것으로서, 이는 열보호화제에 의해 안정화 되어 말단의 스팀 멸균 처리에 의해서도 평균 입자 크기의 증가를 나타내지 않는다. 본 발명의 조성물은 말단의 스팀 멸균 과정에서, 현저하게 감소된 열-유도성 응결, 응집 또는 입자 크기 성장을 나타낸다.
열보호화제, 폴리히드록시 화합물, 표면 변형제, 스팀 멸균

Description

열보호화 마이크로입자 조성물 및 그의 말단의 스팀 멸균방법{Thermoprotected Microparticle Compositions and Process for Terminal Steam Sterilization thereof}
본 발명은 열보호화 마이크로입자 조성물 및 그의 말단의 스팀 멸균방법에 관한 것이다.
수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 (poorly water-soluble) 약제와 같은 생물학적 활성 물질의 몇 종의 마이크로- 및 나노-입자 현탁 조성물, 및 이의 제조방법이 특허 문헌에 개시되어 있다. 상기 조성물은 표면 변형제로서 계면활성제 분자를 이용하고, 이는 마이크로 또는 나노-입자의 표면에 결합하며, 상기 입자 크기의 성장을 저해한다. 상기한 표면 안정화 마이크로입자는 주사 또는 구강 또는 다른 경로로 투여되어 약제학적 이점을 발휘할 수 있다.
마이크로입자 현탁액을 이용하는 약물 운반 시스템은 문헌에 개시되어 있다(D. H. Hayens. "인지질-코팅 마이크로결정: 수불용성 약물의 주사 제제", 미합중국 특허 제 5,091,187호 및 제 5,091,188호). 상기 현탁액은 순수 약물의 중 심으로 구성되는 입자를 함유하고, 인지질 및 콜레스테롤를 포함하는 천연 또는 합성 이극성 지질로 안정화된 표면 변형 마이크로입자 수용성 현탁액 첫 번째 적용예로서 추측된다. 이어서, 상기한 원리를 이용하는 유사한 운반 시스템이 발표되었고(G. G Liversidge 등, "표면 변형 약물 나노입자", 미합중국 특허 제 5,145,684호 K. J. Illig 및 P. Sarpotdar, "입자 응집의 억제 및 안정성을 증가시키기 위한 올린 10-G를 포함하는 제제", 미합중국 특허 제 5,340,564호 H. William Bosch 등, "나노입자를 함유하는 치료적 조성물의 제조방법", 미합중국 특허 제 5,510,118호), 이는 입자 수용성 현탁액을 이용하는 약물 운반 시스템의 유용성을 보여준다.
약제의 서브마이크론- 내지 마이크론-크기의 입자 현탁액의 멸균은 이의 비경구 투여에 필수적이다. 약제학적 비경구 제제의 바람직한 멸균방법은 오토클레이브에 의한 말단의 멸균이다. 한편, 다수의 표면 변형 서브마이크론- 내지 마이크론-크기의 입자 현탁액은 오토클레이브 동안에 입자 크기가 성장하게 된다. 이는 오토클레이브 온도에서 소입자 표면으로부터의 계면활성제 분자의 방출 및 이어지는 응집 현상 때문이다. 계면활성제가 결여된 소입자는 탈안정화되고, 다양한 기작에 의해 입자 크기가 성장하게 된다. 계면활성제 분자의 응집이 발생되는 온도는 계면활성제의 클라우드 포인트로 공지되어 있다. 단순하게 다른 계면활성제인, 클라우드 포인트 변형제의 첨가는 초기의 계면활성제의 클라우드 포인트를 증가시키고, 이에 오토클레이브 동안에 나토입자상의 표면 변형제 코팅을 유지시킨다. 대다수의 발행된 문헌(미합중국 특허 제 5,298,262호, 미합중국 특허 제 5,336,507호 및 미합중국 특허 제 5,340,564호)에 개시되어 있는 클라우드 포인트 변형제 분자는 대전된 인지질을 포함하는 이온성 계면활성제이다.
인지질-안정화 유탁액 및 인지질-리포좀의 성공적인 말단의 스팀 멸균은 문헌에 발표되었다[1-4]. 그러나, 표면 변형제로서 단지 인지질만을 함유하는 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 약물의 마이크론 또는 서브마이크론 크기의 입자 현탁액의 성공적인 말단의 스팀 멸균의 예는 본 발명 이전에는 발표된 적이 없다.
경이롭게도, 본 발명자는 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 화합물을 함유하는 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 약제의 선택된 서브마이크론- 내지 마이크론-크기의 입자 현탁 조성물이 평균 입자 크기의 명확한 증가 없이도 오토클레이브될 수 있음을 확인하게 되었다.
또한, 경이롭게도 본 발명자는 본 발명의 조성물이 입자 크기 성장 또는 응집 또는 응괴를 촉진하는 것으로 공지되어 있는 스트레스를 견디어 냄을 확인하였다.
한편, 경이롭게도 본 발명자는 본 발명의 조성물이 스팀 멸균처리 전 또는 후에 성공적으로 냉동건조될 수 있음을 확인하였다. 더불어, 상기 냉동건조된 제제는 물을 첨가함으로써 원래의 현탁액과 유사한 질을 갖는 수용성 현탁액으로 재구성될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 말단의 스팀 멸균처리에서 발생되는 응고, 응집, 결정 성장, 또는 입자 크기 성장에 대한 보호를 위한 클라우드 포인트 변형 분자를 요구하는, 어떠한 계면활성제도 이용하지 않는다. 상기 스팀 멸균처리된 제제는 본 발명의 제제는 계면활성제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈이 결여되어 있고, "열보호화 부형제"가 존재하며, 열보호화 조건의 측면에서 스팀 멸균처리에 의해 응집되는 경향이 있는 종래의 것과 상이하다.
본 발명은 말단의 스팀 멸균 처리 동안 및 그 후에 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 약제의 마이크론 및 서브-마이크론 크기의 입자의 성장을 억제하는 방법에 요지가 있고, 이는 본 명세서에서 "열보호화제"로 명명된 특정의 제제 및 "열보호화 조건"으로 명명된 선택된 처리 조건 등에 의해 달성된다.
상기 "열보호화제" 및 "열보호화 조건"은 말단의 스팀 멸균 처리 동안 및 그 후에 입자 현탁액의 부피 칭량 평균 직경(volume weighted mean diameter)의 증가를, 안정성의 손실 없이 스팀 멸균된 현탁액이 정맥내 투여 또는 다른 비경구 투여로 주입될 수 있을 정도로 억제할 수 있는 능력으로 특징지워진다. 약 3 ㎛까지의 부피 칭량 평균 직경은 정맥내 주사에 안정성이 있는 것으로 간주된다. 그러나, 상기한 현탁액은 USP 입자 시험 기준에 따라 10 ㎛ 또는 그 이상 크기의 3000 입자 이상을 포함할 수 없고, 25 ㎛ 또는 그 이상 크기의 300 입자 이상을 포함할 수 없다. 따라서, 본 명세서에서 "성공적인 스팀 멸균"은 상기한 특정 직경 범위의 입자를 포함하지 않는 제제로 제조할 수 있는, 또는 바람직하게는 스팀 멸균 처리 후에 현탁액의 부피 칭량 평균 입자 직경이 약 2배 이상 증가되지 않도록 제제 를 제조할 수 있는 방법으로서 정의한다.
상기한 표면 변형제는 입자 크기의 감소 과정 동안에 새롭게 형성되는 의약 입자의 표면에 흡착되고, (a) 친유성 의약 표면을 친수성 표면으로 전환하여 안정성을 증가시키며, (b) 의약 입자의 표면의 표면 전하를 변형시키고, 한편 본 명세서에 개시된 열보호화제 및 열보호화 조건은 말단의 스팀 멸균 조건 동안 및 그 후의 입자 크기 분포의 유지를 돕는다.
적합한 열보호화제의 예는 약제학적 허용되는 수용성 폴리히드록시 화합물의 1종 또는 조합을 포함하고, 또한 상기 열보호화제는 삼투압 조절제로서 작용하며, 예컨대 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트란, 트레할로스, 락토스가 있다. 상기 열보호화제의 상세한 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 1990, Mack 출판사, PA; 및 산업적 약학의 이론 및 실제, Lachman 등, 1986에 있다.
적합한 열보호화 조건은 높은 이온력의 배제, 특히 수소 또는 수산화 이온의 고농도의 배제를 포함한다. 다른 적합한 열보호화 조건은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈과 같이, 고온에서 스스로 응집되는 되는 속성을 갖는 제재의 배제를 포함한다.
본 발명을 어떠한 특정 이론에 구애시키지 않는다면, 본 발명에 관련된 표면활성 또는 비-표면활성 열보호화제 및 열보호화 조건의 조합은 다음과 같은 역할을 한다:
● 상기 말단의 스팀 멸균의 냉각 사이클 동안 오스트발트 성숙 과정을 억제 하여 입자 크기를 유지하고, 저장 안성을 증가시키며, 침전을 최소화하고, 냉동건조 및 재구성 동안의 입자 성장을 감소시킨다.
● 표면 변형제 및 의약 입자의 결합을 강화하여, 상기 말단의 스팀 멸균과정 동안 입자 주위의 보호화 환경을 광범위의 온도 및 압력에 결쳐 유지시킨다.
● 수불용성 의약 입자 및 액체 사이의 계면 적합성을 증가시킨다.
● 표면 변형제의 친수성 부위가 선호적으로 수용성 상내로 정향되는 것을 돕고, 반면에 친유성 부위가 수불용성 의약 입자의 표면에 강하게 흡착되는 것을 유지시키며, 상기한 정향성의 안정성을 강화한다.
상기 안정된 서브마이크론 및 마이크론 크기의 입자를 형성시키는 데 이용될 수 있는 방법은 약물과 인지질, 다른 표면활성제, 열보호화제 및 다른 성분의 혼합과정 그리고 음파 파쇄, 밀링, 균질화 과정, 미소유동화 과정 그리고 항용매 및 용애 침전, 압축된 정상 또는 초임계성 용매내에서의 용액의 스프레이 건조 과정을 포함한다.
바람직한 수불용성 의약의 예는 항균제, 면역 억제제 및 면역 활성제, 항바이러스제, 항종양제, 진통제, 항염증제, 항생제, 항간질제, 마취제, 최면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울증제, 불안 완화제, 경련방지제, 길항제, 신경 차단제, 항콜린성제 및 콜린 자극제, 항무스카린제 및 무스카린 자극제, 항아드레날린제 및, 항부정맥제, 항고혈압제, 항종양제, 호르몬, 영양분을 포함한다. 상기한 의약의 상세한 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 1990, Mack 출판사, PA에 개시되어 있다.
실시예 1
하기 표 1은 실시예의 조성 및 관찰 결과를 요약한 것이다. 표 1은 제제를 제조하는 데 이용된 약물(이타코나졸), 난성(egg)-인지질(표면 변형제), 및 삽투압 조절제(다양한 폴리히드록시 화합물)의 양을 보여준다. 상기 조성물들은 난성-인지질의 분리 및 응집을 억제하는 클라우드 포인트 변형제의 첨가를 요구하지 않는다. 말단의 스팀 멸균과정 전 및 후에 이루어진 상기 현탁액의 특성은 표에 정리되어 있다.
상기한 제제는, 적합한 양의 물을 상기 성분들과 혼합한 다음, 수용성 수산화나트륨의 필요량으로 pH를 조절하고, 분산액을 10000 psi 내지 25000 psi 범위내의 압력하에서 고압 균질화 과정 또는 고압 미소유동화 과정으로 처리하였다. 상기 균질화 과정 또는 미소유동화 과정 동안에, 처리 액체는 냉각되어 5-35℃ 사이의 온도를 유지하도록 하였다. 처리된 생성물을 5 또는 10 ㎖의 보로실리케이트 USP 타입 Ⅰ 유리병에 충진시켰다. 유리병을 질소 대기하에서 밀봉하고, 121℃에서 15분 내지 30분 동안 말단의 스팀 멸균 처리를 하였다.
성공적으로 말단의 스팀 멸균된 이트라코나졸의 제제, 실험 1-A 내지 1-G는 표 1에서 볼 수 있다. 용어 "성공적으로 말단의 스팀 멸균된 제제"를 통하여, 스팀 멸균 처리 후에도 현탁액의 부피 칭량 평균 입자 직경이 2배 이상 증가되지 않았음을 파악할 수 있다. 이와 같은 사실을 증명하기 위하여, 표 1은 후-오토클레 이브 평균 입자 크기대 멸균 처리전의 크기의 비율을 나타내며, 이는 1.04 내지 1.18의 범위이다. 상기 현탁액의 부피-칭량 직경은 말베른 마스터사이져 마이크로플러스(Malvern Mastersizer Microplus)로 결정되었고, 이는 입자성 현탁액에 의한 광 회절에 기초한 방법을 이용하는 것이다.
표 1에 나타난 제제 1-A 내지 1-G는 상당한 입자 크기의 증가가 없는 성공적인 스팀 멸균된 생성물의 예이다. 상기한 제제에 대한 말단의 스팀 멸균 처리 후의 현탁액의 부피 칭량 평균 직경은 2배 이상 증가되지 않았다.
말단의 스팀 멸균 처리된 마이크로입자-이트라코나졸 현탁액 및 그의 전- 및 후-멸균처리 특성
제제 번호 1-A 1-B 1-C 1-D 1-E 1-F 1-G
약물의 양, % 2 5 10 9 9 9 10
리포이드 E80, % 0.5 1.1 3.5 2.7 2.7 2.7 2.0
다른 첨가제* TRE TRE TRE DE38 DE77 LAC MAN
다른 첨가제, % 12 12 13 10 10 10 5.5
물 qs 100% qs 100% qs 100% qs 100% qs 100% qs 100% qs 100%
약물:지질 비율 4:1 4.5:1 2.86:1 3.33:1 3.33:1 3.33:1 5:1
전-멸균처리 입자크기, ㎛ 1.07 1.01 0.9 1.30 1.30 1.31 0.75
후-멸균처리 입자크기, ㎛ 1.16 1.16 1.03 1.53 1.5 1.45 1.27
후- 대 전-멸균처리 입자크기 비율 1.08 1.14 1.14 1.18 1.15 1.11 1.69
* 화학물질의 기호 및 구입처: 이트라코나졸(Wyckoff Chemical Co.); TRE = 트레할로스(Pfanstiehl, Waukegan, IL); DE38 = 덱스트란-평균분쟈량 = 38,100(Sigma, St.Louis, MO); DE77 = 덱스트란-평균분쟈량 = 77,000(Sigma, St.Louis, MO); LAC = 락토스(BDH Inc., 토론토, 캐나다); MAN; 만니톨(J.T. Baker, Phillipsburg, NJ); GLY = 글리세린

실시예 2
하기의 표 2는 네가티브 대조군 실험의 결과를 나타낸다. 대조군 실험으로서, 열보호화제 및 표면 변형제의 첨가가 없는 이트라코나졸 제제(2-A)가 제조되었 다. 고상의 약물은 물내에서 분산되지 않았다. 약물의 대부분은 물 표면상에 부유된 채로 유지되었다. 따라서, 이는 균질화할 수가 없었다. 계면활성제의 첨가가 필요했고, 이는 습윤제로서 작용하기도 하였다. 상기 제제는 표면 변형제 없이 제조될 수 없었다. 따라서, 스팀 멸균 및 입자 크기 결정은 이루어지지 않았다.
제제 2-B 내지 2-E는 실시예 1에 개시된 방법에 따라 제조되었다.
말단의 스팀 멸균 처리된 마이크로입자-이트라코나졸 현탁액 및 그의 전- 및 후-멸균처리 특성
제제 번호 2-A 2-B 2-C 2-D 2-E
약물:이트라코나졸 10% 10% 2.5% 8.1% 8.1%
리포이드 E80 0% 10% 10% 2.4% 2.4%
다른 첨가제1 0% MAN: 5.5% GLY: 2.5% TRE: 12% MRJ: 2.0% TRE: 12% PF68: 2.0%
물 qs 100% qs 100% qs 100% qs 100% qs 100%
약물:지질 비율 NA 1:1 0.25:1 3.4:1 3.4:1
전-멸균처리 입자크기, ㎛ ND2 0.59 ND4 0.86 0.86
후-멸균처리 입자크기, ㎛ ND2 ND3 ND4 7.84 4.22
후- 대 전-멸균처리 입자크기 비율 ND2 ND3 ND4 9.1 4.9
1 화학물질의 기호 및 구입처: 이트라코나졸(Wyckoff Chemical Co.); TRE = 트레할로스(Pfanstiehl, Waukegan, IL); DE38 = 덱스트란-평균분쟈량 = 38,100(Sigma, St.Louis, MO); DE77 = 덱스트란-평균분쟈량 = 77,000(Sigma, St.Louis, MO); LAC = 락토스(BDH Inc., 토론토, 캐나다); MAN; 만니톨(J.T. Baker, Phillipsburg, NJ); GLY = 글리세린 2 고상 약물은 물에서 분산되지 않았고, 이에 균질화할 수 없었다. 계면활성제의 첨가가 필요했고, 이는 습윤제로서 작용하기도 하였다. 상기 제제는 표면 변형제 없이 제조될 수 없었다. 따라서, 스팀 멸균 및 입자 크기 결정은 이루어지지 않았다. 3 제제 2-B는 응집 또는 응괴를 나타내었고, 오토클레이브된 물질의 표면상에 형성된스컴의 상당량은 격렬한 교반에 의해 서서히 분산되었다. 4 삽투압 변형제로서 2.5% 글리세롤를 함유하는 제제 2-C의 입자 크기는 매우 불안정한 입자 크기를 나타내었고, 따라서 말단의 스팀 멸균처리는 실시되지 않았다.

제제 2-B는 응집 또는 응괴를 나타내었고, 오토클레이브된 물질의 표면상에 형성된 스컴의 상당량은 격렬한 교반에 의해 서서히 분산되었다. 제제 2-B의 스팀 멸균처리에 의한 응집 또는 크리밍은 과량의 인지질에 의해 기인하는 것으로 추측된다. 상기 제제는 약물대 리포이드 E80의 비가 1:1, 즉 각각 10% w/w를 나타낸다. 과량의 인지질은 응집 및 크리밍을 초래하는 스팀 멸균 처리 동안에 가교 결합 구조를 초래하는 것으로 추측된다.
더불어, 스팀 멸균 처리 조건 동안 과량의 계면활성제가 존재하는 조건하에서, 입자 크기 성장은 계면활성제 분자의 마이크로구조내의 약물의 용해화 및 후속하는 냉각에 의한 재결정에 의해 발생된다. 상기한 마이크로구조는 소량의 미셀 또는 리포좀을 포함하고, 이는 계면활성제 분자에 의해 형성된 다른 구조와 평형상태에 있다. 상기 마이크로구조의 비율은 계면활성제의 양이 증가함으로써 증가한다. 따라서, 제제내 표면 변형제의 적합한 양을 유지하는 것은, 말단의 스팀 멸균 처리에 의한 입자 크기 성장을 회피하기 위하여 필요로 했다.
일반적으로, 마이크로입자 제제의 말단의 스팀 멸균은 인지질을 최소량(예, ~10% w/w 내지 약 2-5% w/w)으로 함으로써 성공적이었고, 이는 의약-마이크로입자상에 인지질의 효과적인 코팅을 가능하게 하고, 스팀 멸균 처리에 의한 큰 크기의 가교-결합 구조를 야기하는 것으로 추측되는 바람직하지 않은 인지질 구조를 회피하게 한다. 약 3:1 이상의 약물대 인지질의 비율은 우수한 결과를 초래한다(실시예 1의 제제 1-A 내지 제제 1-G). 약물대 인지질의 비율이 감소되는 경우, 예컨대 제제 1-G(실시예 1)에서의 5:1로부터 제제 2-B에서의 1:1로 감소되는 경우, 오토클레이브된 물질의 표면상에 과도한 응집 또는 응괴 및 상당량의 스컴이 형성되 는 것이 관찰되었다.
삽투압 변형제로서 2.5% 글리세롤를 함유하는 제제 2-C의 입자 크기는 매우 불안정한 입자 크기를 나타내었고, 따라서 말단의 스팀 멸균처리는 실시되지 않았다. 상기 제제는 약물과 비교하여 대량의 인지질을 갖고 있고, 이는 0.25:1의 낮은 약물대 인지질 비율을 초래한다. 더불어, 상기 제제는 삽투압 변형제로서로서 2.5% w/w 글리세린을 이용하였다. 바람직하지 않은 약물:인지질 비율 및/또는 삽투압 변형제로서 글리세린의 사용은, 말단의 스팀 멸균처리의 열 스트레스가 없는 경우에도 제제의 입자 크기를 초래하는 원인으로 추측된다.
제제 2-D 및 2-E는 통상적으로 이용되는 계면활성제의 영향을 보여준다. 계면활성제 Myrj-52S(폴리에틸렌글리콜-40 스테아레이트)는 제제 2-D에 2.0%로 존재하고, 이에는 2.4% 리포이드 E80 및 8.1% 이트라코나졸이 포함되어 있다. 유사하게, 계면활성제 플루로닉 F68(폴록사머)은 제제 2-E에 2.0%로 존재하고, 이에는 2.4% 리포이드 E80 및 8.1% 이트라코나졸이 포함되어 있다. 제제 2-D 및 2-E의 오토클레이브 처리 전의 평균 입자 크기는 0.86 ㎛로 유지되었으나, 스팀 멸균 처리를 한 경우에는 각각 7.84 내지 4.22 ㎛로 증가하였다. 상기 두 제제는 스팀 멸균 처리 후에는 점성이 크게 증가하였다. 제제 2-D 및 2-E의 후-멸균처리 입자크기 대 전-멸균처리 입자크기 비율은 각각 9.1 및 4.9이다. 상기 실험은 마이크로입자 제제를 함유하는 리포이드 E80에 계면활성제를 첨가하는 것은 입자 크기의 큰 성장을 초래함을 보여준다.
실시예 3
실시예 1의 제제 "C"(마이크로입자-이트라코나졸(10%))이 본 실시예에 이용되었다. 상기 제제 약 5 g을 유리병에 넣고 질소하에서 밀봉하였다. 이어, 냉동/풀림 스트레스를 다음과 같이 주었다. 유리병 내용물을 냉동기(약 -20℃)에서 최소 6시간 동안 보관하여 냉동하였다. 이어, 유리병을 실온에서 0.5-1시간 동안 정치하여 냉동된 시료를 풀었다. 풀린 시료의 입자 크기 분포는 상술한 바와 같이 측정하였다. 풀린 시료의 외관을 기록하였다. 그런 다음, 본 실험의 다음 사이클을 위하여 유리병을 다시 질소하에서 밀봉하였다. 본 실험의 결과는 다음 표 3에 요약되었다. 제제는 냉동/풀림 조건의 탈안정화 스트레스를 준 경우에도 매우 우수한 입자 크기 안정성을 나타내었다.
실시예 4
실시예 1의 제제 "1-C"에 대하여 열 사이클링 스트레스를 주었고, 이는 제제를 약 4℃의 냉장고에서 약 24시간 동안 보관하고 약 40℃의 항온기에서 약 24시간 동안 보관하여 실시되었다. 입자 크기를 측정하였고, 각 사이클의 종점에서 외관을 기록하였다. 상기한 사이클을 반복하였다. 실험 결과는 하기의 표 4에 나타낸다. 실험 결과는 열 사이클링 스트레스에 의해 입자 크기의 매우 우수한 안정성을 보여주고, 제제의 외관을 보여준다. 상기 제제는 본 실험이 종료된 후에도, 4 사이클 동안 안정성이 유지되었다.
사이클 수 부피 칭량 입자 크기, ㎛ 외관
평균 90 퍼센틸 99.9 퍼센틸
0 1.04 1.60 2.52 균질한 백색의 현탁액
1 1.04 1.60 2.52
2 1.01 1.53 2.47
3 1.01 1.52 2.44
4 1.05 1.61 2.53
5 1.02 1.52 2.44
6 1.01 1.50 2.38
7 1.02 1.54 2.41
8 1.03 1.55 2.42
9 1.02 1.53 2.44
10 1.03 1.57 2.47

사이클 수 부피 칭량 입자 크기, ㎛ 외관
평균 90 퍼센틸 99.9 퍼센틸
0 1.04 1.60 2.52 균질한 백색의 현탁액
1 1.01 1.52 2.45
2 1.02 1.56 2.47
3 1.02 1.57 2.50
4 1.03 1.59 2.76

실시예 5
쉐이킹 스트레스에 따른 우수한 안정성도 평가되었다(참조 표 5). 실시예 "1-C"의 스팀-멸균처리된 제제가 이용되었다. 쉐이킹 스트레스는 다음과 같이 주어졌다. 상기 제제를 함유하는 유리병을 오비타 쉐이커사에 수평적으로 놓고 약 100 rpm으로 쉐이킹하였다. 외관 관찰을 위하여 유리병을 매일 쉐이커로부터 분리하였다. 입자 크기는 이틀에 한번씩 측정하였다. 부피 칭량 평균 입자 크기 및 이의 90 퍼센틸 및 99.9 퍼센틸은 7일 동안의 쉐이킹에 의해 거의 변화가 없었 다. 7일 후 본 실험을 종결하였다.
쉐이킹 스트레스에 따른 마이크로입자-이트라코나졸(10%)의 입자 크기 안정성
쉐이킹 스트레스 시간 부피 칭량 입자 크기(㎛)
평균 90 퍼센틸 99.9 퍼센틸 외관
0일 1.04 1.60 2.52 균질한 백색의 현탁액
3일 1.05 1.64 2.83
5일 1.10 1.77 3.28
7일 1.06 1.68 2.83

실시예 6
장기간 침전 행태를 원심분리 실험으로 평가하였고, 제제의 질을 입자 크기로 결정하였다(표 6). 실시예 1의 제제 "1-C"를 이용하였다. 제제는 3000 rpm에서 약 20분 동안의 원심분리에 의해 침전되지 않았다. 추가적으로 20분 동안 약 5000 및 6000 rpm까지 원심분리 속도를 증가시킨 경우에 상당한 침전이 관찰되었으나, 이러한 침전은 어느정도의 난이성으로 쉐이킹에 의해 재현탁되었다. 재현탁성은 다음과 같이 평가되었다: 용이함: 침전된 현탁액이 손으로 부드럽게 쉐이킹하면 육안으로 균질함이 관찰됨. 중간: 침전된 현탁액은 손으로 격렬하게 쉐이킹하면 육안으로 균질함이 관찰됨. 난이성: 침전된 현탁액은 와류에 의해 쉐이킹하면 육안으로 균질함이 관찰됨.
상기한 침전에 의한 입자 크기 증가는 없었다. 더불어, 응괴 또는 응집이 광학 현미경으로 관찰되지 않았다. 광학 현미경에 의한 평균 입자 크기는 말베른 마스터사이저에 의한 결과와 일치하였다.
침전 스트레스에 따른 마이크로입자-이트라코나졸(10%)의 안정성
원심분리 조건 침전 재현탁성 부피 칭량 입자 크기(㎛)
속도(rpm) 시간(분) 평균 90 퍼센틸 99.9 퍼센틸
원심분리 전 없음 NA* 1.05 1.58 2.48
1000 5 없음 NA ND* ND ND
1500 10 없음 NA ND ND ND
2000 15 소량 용이성 1.02 1.51 2.39
3000 15 소량 중간 0.99 1.47 2.20
5000 15 상당량 난이성 0.97 1.43 2.19
6000 15 상당량 난이성 0.99 1.46 2.17
*NA = 적용성이 없음; ND = 결정되지 않음

실시예 7
실시예 1의 제제 "1-C"(마이크로입자-이트라코나졸(10%))을 본 실험에 사용하였다. 오토클레이브 되지 않은 제조물 약 5 g을 유리병에 놓은 다음 냉동건조하였다. 말단 스팀 멸균 처리된 유리병을 냉동건조하였다. 냉동건조된 물질은 회백색의 케이크였다. 냉동건조된 케이크는 물을 첨가하여 유리병을 4-5회 부드럽게 뒤집으면 용이하게 균질한 백색의 현탁액으로 재구성되었다. 원래 현탁액 및 냉동건조된 것 및 재구성된 것의 외관 및 입자 크기는 표 7에 나타낸다. 오토클레이브 되지 않는 제제 및 오토클레이브된 제제 모두 냉동건조 및 재구성에 따른 우수한 입자 크기 안정성을 나타내었다.
실시예 8
실시예의 제제 및 그의 특성이 표 8에 나타낸다. 제제는 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다. 마이크로입자-사이클로스포린 제제 8-A에서, 열보호화제 또 는 삽투압 변형제로서 작용하는 폴리히드록시 화합물은 프리믹스에 첨가되지 않았다. 입자 크기 감소 프로필은 매우 비효율적인 것으로 관찰되었다. 현탁액의 부피 칭량 평균 입자 직경은 균질화 처리가 종결된 시점에서 약 4 ㎛이었다. 상기 현탁액은 121℃에서 15분 동안 스팀 멸균 처리되었고, 이는 몇 밀리미터의 고체 입자의 응집된 매스를 초래하였다. 약물의 대부분은 맑은 현탁액으로부터 이탈하여 침전되어 관찰되었다.
마이크로입자-이트라코나졸(10%) 현탁액의 냉동건조 및 재구성에 따른 입자 크기 안정성
제제화 조건 외관 부피 칭량 입자 크기(㎛)
평균 90 퍼센틸 99.9 퍼센틸
냉동건조전 비멸균처리 현탁액 균질한 백색의 현탁액 0.9 1.31 2.08
비멸균처리 냉동건조 및 재구성된 현탁액 균질한 백색의 현탁액 1.00 1.60 2.56
냉동건조전 멸균처리된 현탁액 균질한 백색의 현탁액 1.03 1.59 2.51
멸균처리 냉동건조 및 재구성된 현탁액 균질한 백색의 현탁액 1.10 1.71 2.51

말단 스팀 멸균처리된 마이크로입자 제제의 추가적 실시예
제제 번호 8-A 8-B
약물 사이클로스포린 사이클로스포린
약물의 양, % 10 10
트레할로스, % 없음 12
리포이드 E80, % 3.0 3.0
전-멸균처리 입자크기, ㎛ ~4 0.72
후-멸균처리 입자크기, ㎛ 육안에 의해 대입자가 관찰됨 1.03
후- 및 전-멸균처리 입자크기의 비율 2 보다 훨씬 큼 1.43

제제 8-B의 프리믹스는 실시예 8-A의 성분 뿐만 아니라 트레할로스를 함유하 고 있다. 상기 제제의 균질화 과정은 중간에서 방해되어 상온에서 질소 대기하에서 하루밤 동안 정치시켰다. 균질화 과정은 그 다음날에 완성되었다. 효과적인 입자 크기 감소가 이루어져 0.72 ㎛의 부피 칭량 평균 직경이 관찰되었다. 또한, 상기 제제는 121℃에서 15분 동안 성공적으로 스팀 멸균 처리되었고, 이때 입자 크기가 약 1.03으로 증가되었으며, 이는 단지 1.43 배 증가한 것이다. 폴리히드록시 화합물인, 트레할로스의 존재가 효과적인 입자 크기 감소를 가능하게 하는 요인인 것으로 추측된다. 상기 제제는 오토클레이브의 열 스트레스를 견디어낼 수 있었고, 이때 입자 크기는 크게 증가되지 않았다.
실시예 9
알팍살론을 함유하는 제제 및 그의 전- 및 후-스팀 멸균처리 속성이 표 9에 나타낸다. 상기 제제는 실시예 1의 방법에 따라 제조되었다.
말단의 스팀 멸균 처리된 마이크로입자-알팍살론 제제의 실시예
제제 번호 9-A 9-B 9-C
약물의 양, % 3.0 3.0 3.0
리포이드 E80, % 2.0 2.0 1.0
DSPC, % 1.0 1.0 0.5
DMPG, % 0.2 0.2 0.1
덱스트란, % 20 -- 20
염화나트륨, M -- -- --
물 qs 100% qs 100% qs 100%
전-멸균처리 평균 입자 크기, ㎛ 1.38 1.38 1.42
후-멸균처리 평균 입자 크기, ㎛ 2.95 5.24 2.71
후- 및 전-멸균처리 입자크기의 비율 2.1 3.8 1.9
*DSPC = 디스테로일포스파티딜 콜린 **DMPG = 디미리스토일포스파티딜 글리세롤
인지질(리포이드 E80, DSPC 및 DMPG) 및 열보호화제로서의 덱스트란의 조합인 제제, 9-A는 121℃에서 15분 동안의 스팀 멸균 처리에 의하여 약 2배의 입자 크기 증가가 있다. 반면, 덱스트란의 부재를 제외하고는 제제 9-A와 유사한 조성을 갖는 제제 9-B는 훨씬 큰 평균 입자 크기(5.24 ㎛) 및 3.8의 후- 및 전-멸균 처리 평균 입자 크기의 비율을 보여준다. 따라서, 제제 9-A에서의 덱스트란의 존재는 제제 9-B의 입자 크기 안정성을 개선한다. 제제 9-C는 표면 변형제의 양의 작은 차이를 제외하고는 제제 9-A와 매우 유사하다. 상기 제제에서도 입자 크기 증가가 약 2배로 한정된다. 상기 제제는 2.71 ㎛의 평균 입자 크기를 갖고, 단지 1.9의 후- 및 전-멸균 처리 평균 입자 크기의 비율을 보여준다.
본 발명의 제제는 상술한 조성 뿐만 아니라, 추가적으로 적합한 양의 pH 완충염 및 수산화나트륨과 같은 pH 조절제 및/또는 약제학적으로 허용되는 산을 포함할 수 있다. 인지질 분자가 pH 5 이하 및 9 이상에서 과도하게 가수분해되는 것은 인지질을 취급하는 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 현탁액의 pH는 균질화 처리 전에 상기한 범위내로 일반적으로 조절하였고, 필요한 경우에는 스팀 멸균 처리 전에 재조절하였다.
본 발명 및 그 실시예는 바람직한 구현예 및 가장 실제적인 구현예와 함께 상술되었으나, 본 발명은 상술한 구현예에 한정되는 것은 아니며, 하기의 청구범위의 요지 및 범위내에 포함되는 다양한 변형물 및 등가물을 포함하는 것으로 해석하여야 한다.
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Claims (23)

  1. 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 약물의 입자 현탁액의 주사할 수 있는 수성의 말단 스팀 멸균된 조성물에 있어서, 상기 현탁액에서 상기 입자는 10 ㎛ 또는 그 이상 크기의 3000 입자 이상을 포함하지 않고 25 ㎛ 또는 그 이상 크기의 300 입자 이상을 포함하지 않는 3 ㎛까지의 부피 칭량 평균 직경, 하나 이상의 인지질 표면 변형제로 안정화된 표면 및 약학적으로 허용되는 비경구 투여에 안전한 양의 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리히드록시 열보호화제를 가지며, 상기 수용성 폴리히드록시 열보호화제는 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트란, 트레할로스, 락토스 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하고, 상기 약물에 대한 상기 표면 변형제의 비율은 5:1 까지이고 상기 표면 변형제의 양은 0.2% w/w 내지 5.0% w/w이고, 상기 조성물은 추가적인 안정화를 위한 클라우드 포인트 변형제의 첨가에 의한 클라우드 포인트 온도의 승온을 말단 스팀 멸균 동안 요구하는 계면활성제가 실질적으로 부재되어 있고, 스팀 멸균 동안 응고되는 계면활성제 첨가물이 실질적으로 결여되어 있는 것을 특징으로 하는 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 약물의 입자 현탁액의 주사할 수 있는 수성의 말단 스팀 멸균된 조성물.
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  18. 상기 청구항 1의 주사할 수 있는 수성의 말단 스팀 멸균된 조성물로부터 제조되는 냉동건조 또는 스프레이 건조 분말.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 약물은 항균제, 면역 억제제 및 면역 활성제, 항바이러스제, 항종양제, 진통제, 항염증제, 항생제, 항간질제, 마취제, 최면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울증제, 불안 완화제, 경련방지제, 길항제, 신경 차단제, 항콜린성제 및 콜린 자극제, 항무스카린제 및 무스카린 자극제, 항아드레날린제 및 항부정맥제, 항고혈압제, 항종양제, 호르몬, 영양분인 것을 특징으로 하는 주사할 수 있는 수성의 말단 스팀 멸균된 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 입자 현탁액의 상기 주사할 수 있는 수성의 말단 스팀 멸균된 조성물은 유리병에서 질소 하에 있으며, 상기 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 약물은 2% w/w 이트라코나졸을 포함하고, 상기 수용성 폴리히드록시 열보호화제는 12% w/w 트레할로스를 포함하며, 상기 표면 변형제는 0.5% w/w 난성 (egg) 인지질를 포함하고 상기 약물 대 표면 변형제의 비율은 4:1인 것을 특징으로 하는 주사할 수 있는 수성의 말단 스팀 멸균된 조성물.
  23. 이트라코나졸를 포함하는 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 생물학적 활성을 갖는 물질의 입자, 난성 인지질 변형제 및 트레할로스를 포함하는 수성 현탁액을 제조하는 방법에 있어서, 상기 수성 현탁액은 스팀 멸균 동안 입자 크기 안정성을 가져서 멸균전 부피-칭량 평균 입자 크기 대 멸균후 부피-칭량 평균 입자 크기의 비율이 1.07:1.16이고, 상기 방법은 유리병내에 질소대기 하에서 2% w/w 이트라코나졸 입자, 0.5% w/w 난성 (egg) 인지질, 12% w/w 트레할로스를 포함하는 조성물을 밀봉하는 단계 및 상기 유리병에서 상기 조성물을 스팀 멸균하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액을 제조하는 방법
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