ES2198424T3 - Soluciones inyectables listas para el empleo que contienen doxorrubicina. - Google Patents
Soluciones inyectables listas para el empleo que contienen doxorrubicina.Info
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Abstract
UNA SOLUCION GLICOSIDA DE ANTRACICLINA INYECTABLE, LIBRE DE PIROGENO, ESTERIL, ESTABLE DE ALMACENAJE CONSTA ESENCIALMENTE DE UNA SAL ACEPTABLE FISIOLOGICAMENTE DE UN GLICOSIDO DE ANTRACICLINA DISUELTA EN UN SOLVENTE ACEPTABLE FISIOLOGICAMENTE PARA ELLO, LA CUAL NO HA SIDO RECONSTITUIDA DE UN LIOFILIZADO Y EL PH DEL CUAL HA SIDO AJUSTADO DE 2.5 A 4.0.
Description
Soluciones inyectables listas para el empleo que
contienen doxorrubicina.
La presente invención se refiere a una solución
lista para su uso, inyectable, estable en almacenamiento de
doxorrubicina, así como a un proceso para la preparación de dicha
solución.
Los compuestos de glucósido de antraciclina son
una clase de compuestos muy conocida dentro del grupo de agentes
antineoplásticos, entre los que la doxorrubicina es el
representante típico, y el de uso más extendido: Doxorubicin
Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Publ: Academic
Press, Nueva York, N.Y.; Adriamycin Review, EROTC International
Symposium, Bruselas, mayo de 1974, editado por M. Staquet, Publ.
Eur. Press Medikon, Gantes, Bélgica; y Results of Adriamycin
Therapy, Adriamycin Symposium at Frankfurt/Main 1974 editado por M.
Ghione, J. Fetzer and H. Maier, publ.; Springer, Nueva York,
N.Y.
En el momento actual, los fármacos antitumorales
de glucósido de antraciclina, en particular, doxorrubicina, son
asequibles únicamente en forma de preparaciones liofilizadas, que
han de ser reconstituidas antes de su administración. Tanto la
fabricación como la reconstitución de dichas preparaciones exponen
al personal implicado (empleados, farmacéuticos, personal médico,
enfermeras) a riesgos de contaminación que son particularmente
graves debido a la toxicidad de las sustancias antitumor.
En la Farmacopea Extra de Martindale, 28ª
edición, página 175 columna izquierda, se describen los efectos
negativos de los fármacos antineoplásticos y se recomienda que ``se
deben manejar con gran cuidado y evitarse el contacto con la piel y
los ojos; no deben inhalares. Debe tenerse cuidado para evitar el
extravasado ya que puede producir dolor o lesiones tisulares''. De
manera similar, En Scand. J. Work Environ Health vol. 10 (2),
página 71-74 (1984), así como en artículos de
industria de química, publicada el 4 de julio de 1983, página 488,
y
Drug-Topics-Medical-Economics-Co,
publicado el 7 de febrero, 1983, página 99 se describen los efectos
negativos severos observados en el personal médico expuesto al uso
de agentes citostáticos, incluyendo doxorrubicina.
Para administrar una preparación liofilizada, se
requiere el doble manejo del fármaco. En primer lugar se debe
reconstituir la torta liofilizada para administrarla a
continuación. Por otra parte, en algunos casos, la completa
disolución del polvo puede requerir una agitación prolongada debido
a problemas de solubilización. La reconstitución de una torta o un
polvo liofilizado puede tener como resultado la formación de gotas
de aerosol que se pueden inhalar y pueden entrar en contacto con la
piel o las membranas de la mucosa de las personas que manejan la
solución.
Dado que se podrían reducir los riesgos
relacionados con la fabricación y reconstitución de un preparado
liofilizado en gran medida si se dispusiera de una solución lista
para su uso del fármaco, los autores de la invención han
desarrollado una solución inyectable por vía intravenosa
terapéuticamente aceptable y estable de un fármaco de glucósido de
antraciclina, v.g., doxorrubicina, cuya preparación y
administración no requiere ni liofilización ni reconstitución.
En GB-A-2178311
se describen y se reivindican soluciones de glucósido de
antraciclina sin pirógenos estériles que consisten esencialmente en
una sal fisiológicamente aceptable de un glucósido de antraciclina
como, por ejemplo, doxorrubicina, disuelta en un disolvente
fisiológicamente aceptable, que no ha de ser reconsttituida a
partir de un liofilizado y que tiene un pH comprendido entre 2,5 y
6,5. Es preferible especialmente un pH comprendido entre 3 y 5. En
los ejemplos se ilustran soluciones con pH comprendidos entre 2,62 y
3,14, con pH de 4,6 y con pH 5,2. No se mencionan agentes
estabilizantes. Se mencionan dextrosa, lactosa y manitol como
agentes para el ajuste de la tonicidad, pero no se da indicación
alguna de las proporciones en las que se pueden utilizar.
La presente invención proporciona un producto que
es una solución de doxorrubicina inyectable, sin pirógenos, estéril
y estable en almacenamiento que se sella en un contenedor y que
consiste esencialmente en hidrocloruro de doxorrubicina disuelto en
un disolvente acuoso fisiológicamente aceptable a una concentración
de doxorrubicina de 0,1 a 50 mg/ml, que no ha sido reconstituido
desde un liofilizado y cuyo pH se ha sido ajustado entre 3,5 y 4,0
únicamente por medio de un ácido fisiológicamente aceptable.
Por lo tanto, es posible proporcionar soluciones
que son estables en almacenamiento y que tienen una vida en
almacenamiento adecuada desde el punto de vista comercial.
La solución de la invención se proporciona en un
contenedor sellado, sobretodo un contenedor hecho de vidrio. La
solución se puede proporcionar de este modo, tanto en una forma de
dosis unitaria como en una forma de dosis múltiple.
Se puede utilizar cualquier disolvente acuoso que
sea fisiológicamente aceptable y que pueda disolver la sal de
doxorrubicina. La solución de la invención puede incluir además uno
o más auxiliares de formulación como por ejemplo un agente de
co-solubilización (que puede consistir en el mismo
disolvente), un agente de ajuste de la tonicidad, un conservante y
un agente quelante farmacéuticamente aceptable.
Los disolventes adecuados y agentes de
co-solubilización pueden consistir por ejemplo en
agua, v.g., agua para inyección; una solución de cloruro sódico al
0,9%, es decir, solución salina fisiológica; una solución de
dextrosa al 5% acuosa; y mezclas de agua y uno o más entre:
- una amida alifática, v.g.,
N,N-dimetilacetamida,
N-hidroxi-2-etil-lactamida
y similares;
- un alcohol, v.g., etanol, alcohol bencílico y
similares;
- un glicol o un polialcohol, v.g., propilen
glicol, glicerina y similares;
- un éster de un polialcohol como diacetina,
triacetina y similares;
- un poliglicol o un poliéter, v.g., polietilen
glicol 400, éteres metílicos de propilen glicol y similares;
- un dioxolano, v.g., isopropiliden glicerina y
similares;
- dimetilisosorbida; y
- un derivado de pirrolidona, v.g.,
2-pirrolidona,
N-metil-2-pirrolidona,
polivinil pirrolidona y similares.
Entre los ejemplos preferibles de disolventes se
incluyen agua, solución salina fisiológica, una solución acuosa de
dextrosa al 5% y mezclas de agua y uno o más entre etanol,
polietilenglicol y dimetilacetamida.
Son especialmente preferibles agua, solución
salina fisiológica y una solución de dextrosa al 5%.
Entre los agentes de ajuste de la tonicidad
adecuados se pueden mencionar por ejemplo cloruros inorgánicos
fisiológicamente aceptables, v.g., cloruro sódico (preferiblemente
0,9% en peso de cloruro sódico), dextorsa, lactosa, manitol,
sorbitol y similares.
Los conservantes adecuados para administración
fisiológica pueden consistir por ejemplo en ésteres de ácido
para-hidroxibenzoico (v.g., ésteres de metilo,
etilo, propilo y butilo, o mezclas de ellos), clorocresol y
similares.
Un agente quelante farmacéuticamente aceptable
adecuado puede ser ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). El
agente quelante se incluye en una cantidad menor, típicamente de
0,001 a 0,05% en peso.
Los disolventes, agentes de ajuste de la
tonicidad, conservantes y agentes quelantes que se han mencionado,
se pueden utilizar en solitario o como una mezcla de dos o más de
ellos.
Para ajustar el pH dentro de un intervalo
comprendido entre 3,5 y 4,0 se añade un ácido fisiológicamente
aceptable. El ácido puede ser cualquiera ácido fisiológicamente
aceptable, v.g., un ácido mineral inorgánico como ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y similares, o un ácido orgánico,
como ácido acético, succínico, tartárico, ascórbico, cítrico,
glutámico, metanosulfónico, etanosulfónico y similares.
En las soluciones de la invención, la
concentración de doxorrubicina puede variar entre 0,1 mg/ml y 50
mg/ml, preferiblemente entre 1 mg/ml y 20 mg/ml. Otras
concentraciones preferibles de doxorrubicina son de aproximadamente
2 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, preferiblemente de 2 mg/ml a
20 mg/ml, siendo valores particularmente apropiados 2 mg/ml y 5
mg/ml.
Como envases de envasado adecuados para las
soluciones de doxorrubicina se pueden mencionar contenedores
aprobados destinados a uso parenteral, como por ejemplo
contenedores de plástico y vidrio, jeringuillas listas para su uso y
similares. Preferiblemente, el contenedor consiste en un contenedor
de vidrio sellado, v.g., un vial o una ampolla. Se prefiere de
forma particular un vial de vidrio sellado.
La invención proporciona asimismo un proceso para
obtener un producto con arreglo a la invención que consiste en:
(i) disolución del hidrocloruro de doxorrubicina,
que no se encuentra en forma de liofilizado, en el disolvente
acuoso fisiológicamente aceptable, a una concentración de
doxorrubicina de 0,1 a 50 mg/ml;
(ii) opcionalmente, adición de uno o más
auxiliares de formulación seleccionados entre agentes de
co-solubilización, agentes de ajuste de tonicidad,
conservantes y agentes quelantes farmacéuticamente aceptables;
(iii) adición en solitario de un ácido
fisiológicamente aceptable para ajustar el pH entre 3,5 y 4,0 según
se desee; y
(iv) sellado de la solución en un contenedor,
llevándose a cabo el proceso de manera que la
solución resultante sea estéril y esté libre de pirógenos.
Se puede adoptar cualquier procedimiento
apropiado para asegurar que la solución resultante sea estéril y
esté libre de pirógenos. Preferiblemente, se pasa la solución a
través de un filtro de esterilización tras la etapa (iii), pero
antes de la etapa (iv) si bien, naturalmente, uno o más de los
materiales utilizados pueden ser estériles y estar libres de
pirógenos en cualquier caso. Cuando todos los materiales empleados
son estériles y están libres de pirógenos, es posible que no sea
necesario pasar la solución resultante a través del filtro de
esterilización.
Con las soluciones de la invención, es posible
obtener composiciones que tienen una concentración muy alta de la
sustancia activa incluso a 50 mg/ml. Esto constituye una gran
ventaja con respecto a los preparados liofilizados actuales, en los
que se pueden incluir altas concentraciones únicamente con
dificultad debido a los problemas de solubilización que se
encuentran en la reconstitución, sobre todo con solución salina. La
presencia del excipiente, v.g., lactosa, en la torta liofilizada, y
su proporción generalmente alta en relación con la sustancia
activa, incluso hasta 5 partes de excipiente por parte de la
sustancia activa, tiene un efecto negativo en la solubilización de
manera que se encuentran dificultades para obtener la disolución de
la torta liofilizada, sobre todo para concentraciones de
doxorrubicina superiores a 2 mg/ml.
Las solucionse de la invención se caracterizan
por tener una buena estabilidad. Se ha observado que las soluciones
en diversos disolventes y con pH y concentraciones diferentes son
estables durante períodos de tiempo prolongados a temperaturas
acetables para el almacenamiento de preparaciones farmacéuticas.
Esto se ilustra en los ejemplos que se exponen más adelante.
Debido a la actividad
anti-tumoral muy conocida de la sustancia de fármaco
activa, las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles
para el tratamiento de tumores tanto en seres humanos como en
receptores animales. Entre los ejemplos de tumores que se pueden
tratar se incluyen por ejemplo sarcomas, incluyendo osteogénico y
sarcomas de tejido blando, carcinomas, v.g., de pecho, de pulmón,
de vejiga, de tiroide, de próstata y de ovario, linfomas, incluyendo
linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin, neuroblastoma,
melanoma, mieloma, tumor de Wilms y leucemias, incluyendo leucemia
linfoblástica aguda y leucemia de mieloblástica aguda.
Entre los ejemplos de tumores específicos que se
pueden tratar se incluyen Virus de Sarcoma de Moloney, Sarcoma 180
Ascites, Sarcoma 180 sólido, leucema transplantable mayor, leucemia
L 1210 y leucemia linfótica P388.
La inhibición del crecimiento de tumor, en
particular, de los que se han indicado, se puede conseguir
administrando a un receptor que padece dicho tumor una solución
inyectable con arreglo a la invención que contiene la sustancia de
fármaco activa en una cantidad suficiente para inhibir el
crecimiento de dicho tumor.
Las soluciones inyectables de la invención se
administran a través de una inyección rápida, v.g., intravenosa o
infusión con arreglo a una serie de esquemas de dosis posibles.
Un esquema de dosis adecuado para doxorrubicina
puede ser por ejemplo de 60 a 75 mg de sustancia de fármaco activa
por m^{2} de superficie corporal administrada como una infusión
rápida única y repetida a los 21 días. Un esquema alternativo puede
consistir en 30 mg/m^{2} día por vía intravenosa durante 3 días,
cada 28 días.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención.
En las tablas 1 a 8 se muestran los lotes
sometidos a ensayo, las formulaciones sometidas a ensayo y los
envases utilizados. Las formulaciones fueron preparadas del
siguiente modo.
Se disolvió HCl de doxorrubicina en
aproximadamente un 90 por ciento de la cantidad establecida de agua
para inyecciones o solución salina fisiológica, desaireada por
burbujeo con nitrógeno. Se añadió ácido clorhídrico gota a gota
para ajustar el pH de la solución a 3,5. A continuación, se añadió
agua desaireada para inyecciones o solución fisiológica para
obtener HCl de doxorrubicina a una concentración de 2 mg/ml. Se
filtraron las soluciones a través de una membrana microforosa de
0,22 \mum bajo presión de nitrógeno. Se distribuyeron volúmenes
de 5 ml de las soluciones en viales de vidrio incoloros de tipo I
que tenían 8 ml de capacidad superior, respectivamente. A
continuación, se cerraron los viales con tapones de caucho con la
cara de clorobutil teflón y se sellaron con tapas de aluminio. Las
formulaciones así preparadas fueron sometidas a ensayo en cuanto a
su aspecto, transparencia de las soluciones, pH, esterilidad (8ºC,
al año), ensayo de HCl de doxorrubicina.
Para el aspecto y la transparencia: inspección
visual
Para pH: USP XXI
Para esterilidad: USP XXI (filtración de
membrana)
Para ensayo de HCl de doxorrubicina: Método de
par iónico por HPLC y método HPLC USP (USP XXI)
Breve descripción del método de par iónico por
HPLC para el ensayo de HCl de doxorrubicina
Carga de columna: fase inversa, Zorbax TMS
Fase móvil: agua: acetonitrilo: metanol (54:29:17
v/v/v) que contiene 2 ml/l de ácido fosfórico al 85% y 1 mg/ml de
laurilsulfato sódico (agente de emparejamiento) ajustado a pH 3,5
con NaOH 2N.
Velocidad de flujo en fase móvil: 1,5 ml/min
Temperatura de columna: ambiente (22ºC \pm
2ºC)
Longidud de onda analítica: 254 nm
Parámetros de adecuación del sistema: factor de
simetría entre 0,7 y 1,2; número de placas teóricas > 2500;
medida de reproducibilidad: coeficiente de variación < 1, n=6;
factor de resolución 12.
El método de par iónico por HPLC para el ensayo
de HCl de doxorrubicina se valida en cuanto a la precisión,
exactitud, linearidad, sensibilidad, especificidad y naturaleza que
indica estabilidad.
Los resultados obtenidos para:
. porcentaje de estabilidad de HCl de
doxorrubicina (método de par iónico) y
. pH
en relación con los viales almacenados en
posición vertical son los que se dan a
continuación:
Tabla 4 almacenamiento a +4ºC
Tabla 5 almacenamiento a +8ºC
Tabla 6 almacenamiento a +15ºC
Tabla 7 almacenamiento a +27ºC
Tabla 8 almacenamiento a 100 y 250 candela
pie
Los ensayos de HCl de doxorrubicina dados en
estas tablas son la media de tres determinaciones independientes.
Asimismo, en la tabla 26 se indica el efecto estabilizante de
diversos agentes.
En cuanto a los demás parámetros comprobados
durante la estabilidad:
- La transparencia de la solución quedó
invariable en todas las comprobaciones llevadas a cabo en todas las
condiciones de almacenamiento aplicadas.
- El aspecto de la solución fue: a) invariable en
todas las comprobaciones llevadas a cabo en muestras almacenadas a
4ºC y 8ºC, b) ligero oscurecimiento al cabo de 9 meses a 15ºC, 3
meses a 27ºC, 3 meses a 100 y 250 de luz de candeal pie.
- El sistema de cierre fue invariable en todas
las comprobaciones llevadas a cabo en todas las condiciones de
almacenamiento.
- Se mantuvo la esterilidad al cabo de 12 meses a
8ºC.
Los resultados de los controles llevados a cabo
en los viales almacenados en la posición invertida no fueron
significativamente diferentes de los de los viales colocados en
posición vertical.
El porcentaje de los valores estabilidad de HCl
de doxorrubicina obtenido según el método de HPLC USP no fue
significativamente diferente del obtenido según el método de par
iónico de HPLC dado en las tablas 4 a 8.
Los datos de estabilidad obtenidos indican que
las soluciones de HCl de doxorrubicina sometidas a ensayo
alcanzaron el límite inferior de aceptancia (90% de la
concentración nominal) en aproximadamente 9 y 2-3
meses a 15ºC y, respectivamente 27ºC, pero demostraron estabilidad
durante hasta 12 meses a 4ºC y 8ºC, es decir, a la temperatura que
se adopta normalmente para el almacenamiento de productos con
refrigeración. Esto contrasta con las soluciones de HCl de
doxorrubicina obtenidas tras la reconstitución del preparado
liofilizado comercial, cuyos pH varían entre 4,5 y 6 y que presenta
una estabilidad mucho más baja. De hecho, se recomienda que las
soluciones reconstituidas se desechen al cabo de tan sólo 48 horas
de almacenamiento en un refrigerador.
Características de lote. Lote Nº | TF/23078 |
HCl de doxorrubicina pro vial (mg) | 10 |
pH | 3,50 |
Nº de formulación | FI6804/IL1 |
Tamaño del lote Nº de viales | 400 |
Composición por vial | F16804/1L1 |
HCl de doxorrubicina mg | 10 |
Ácido clorhídrico c.s. a pH | 3,5 |
Agua c.s. para ml | 5,0 |
Lote Nº /envasado | IF/23078 |
Vial de tipo vidrio | I |
Capacidad superior de vial | 8 ml |
Tapón | Caucho de clorobutilo, con cara de teflón |
Sello | aluminio |
Datos de estabilidad a 4ºC (viales almacenados en
vertical) adquiridos hasta 24 meses.
Dosis de lote | Tiempo meses | 0 | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
TF/23078 | * | 100 | 101,2 | 98,8 | 97,8 | 98,8 | 96,8 | 96,3 | |
10 mg | ** | 3,50 | 3,54 | 3,49 | 3,44 | 3,43 | 3,54 | 3,50 | |
* HCl de doxorrubicina % estabilidad | |||||||||
** pH | |||||||||
n.d. no determinado |
Dosis de lote | Tiempo meses | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
TF/23078 | * | 100 | 98,3 | 97,7 | 96,5 | 95,9 | 98,8 | 92,8 | ||
10 mg | ** | 3,50 | 3,59 | 3,47 | 3,27 | 3,43 | 3,51 | 3,40 | ||
* % de Estabilidad de HCl de doxorrubicina | ||||||||||
** pH |
Dosis de lote | Tiempo meses | 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 |
TF/23078 | * | 100 | 101,4 | 98,4 | 95,3 | 94,6 | 91,9 | 90,7 | |
10 mg | ** | 3,50 | 3,51 | 3,58 | 3,47 | 3,38 | 3,41 | 3,47 | |
* HCl de doxorrubicina % estabilidad | |||||||||
** pH |
Dosis de lote | Tiempo meses | 0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | 6 |
TF/23078 | * | 100 | 101,2 | 94,5 | 80,5 | 71,1 | |
10 mg | ** | 3,50 | 3,51 | 3,58 | 3,38 | 3,13 | |
* % estabilidad de HCl de doxorrubicina | |||||||
** pH |
Dosis de lote | Tiempo meses | 100 candelas pie | 250 candelas pie | ||||||
0 | 0,5 | 1 | 3 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | ||
TF/23078 | * | 100 | 99,6 | 96,4 | 88,0 | 97,8 | 89,7 | ||
10 mg | ** | 3,50 | 3,50 | 3,58 | 3,39 | 3,47 | 3,53 | ||
* % Estabilidad de HCl de doxorrubicina | |||||||||
** pH |
Se preparó una solución de HCl de doxorrubicina
(2 mg/ml) en una solución de agua esterilizada que contenía 0,9% en
peso de cloruro sódico (lote TF/23256, 10 mg). Se ajustó la
solución a un pH 3,7 con ácido clorhídrico 0,1 N. En la tabla 9 a
continuación, se exponen los datos de estabilidad para la solución a
diferentes temperaturas de almacenamiento.
Temperatura de | Ensayos | Tiempo meses 0 | Tiempo meses 1 | Tiempo meses 3 |
almacenamiento | ||||
8ºC | Ensayo de HCl de | 2,064 | 2,054 | 2,063 |
doxorrubicina (mg/ml) | ||||
% estabilidad | 100,0 | 99,3 | 100,0 | |
pH | 3,7 | 3,7 | 3,6 | |
15ºC | Ensayo de HCl de | 2,064 | 2,073 | 2,029 |
doxorrubicina (mg/ml) | ||||
% estabilidad | 100,0 | 100,5 | 98,4 | |
pH | 3,7 | 3,7 | 3,6 | |
27ºC | Ensayo de HCl de | 2,064 | 1,888 | 1,545 |
doxorrubicina (mg/ml) | ||||
% Estabilidad | 100,0 | 91,5 | 74,9 | |
pH | 3,7 | 3,6 | 3,3 |
Claims (8)
1. Un proceso para producir un producto que
consiste en una solución de doxorrubicina inyectable, libre de
pirógenos, estéril, y estable en almacenamiento que se sella en un
contenedor y que consiste esencialmente en
(i) disolver un hidrocloruro de doxorrubicina,
que no está en forma de un liofilizador, en un disolvente acuoso
fisiológicamente aceptable a una concentración de doxorrubicina
comprendida entre 0,1 y 50 mg/ml,
(ii) opcionalmente, adición de uno o más
auxiliares seleccionados entre agentes de
co-solubilización, agentes de ajuste de tonicidad,
conservantes y agentes quelantes farmacéuticamente aceptables;
(iii) adición en solitario de un ácido
fisiológicamente aceptable para ajustar el pH entre 3,5 y 4,0 según
se desee; y
(iv) sellado de la solución en un contenedor
llevándose a efecto el proceso de tal forma que
la solución resultante es estéril y está libre de pirógenos.
2. Un proceso según la reivindicación 1, donde la
solución se pasa a través de un filtro esterilizante tras la etapa
(iii).
3. Un proceso según la reivindicación 1 ó 2, en
el que, en la etapa (iii), se ajusta el pH entre 3,7 y 4,0.
4. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho ácido es ácido
clorhídrico.
5. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que se añade dextrosa, lactosa,
sorbitol o manitol en la etapa (iii) como agente de ajuste de la
tonicidad.
6. Un proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el contenedor es un
contenedor de vidrio sellado.
7. Un proceso según la reivindicación 6, en el
que el contenedor de vidrio sellado es un vial o una ampolla.
8. Un producto que se puede obtener a través de
un proceso a través de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores.
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