ES2214738T3 - Formulaciones parenterales que comprenden 10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina, agua y glucosa. - Google Patents
Formulaciones parenterales que comprenden 10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina, agua y glucosa.Info
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Abstract
Una formulación parenteral que consiste esencialmente en 10-hidroxi-10, 11-tetrahidrocarbamazepina, agua y glucosa.
Description
Formulaciones parenterales que comprenden
10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina,
agua y glucosa.
Esta invención se refiere a formulaciones
parentelas de
10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina
y que además comprenden agua y glucosa.
Las
5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamidas
son anticonvulsivos conocidos útiles en el tratamiento de
aprehensiones resultantes, por ejemplo, de un ataque epiléptico.
Las formas orales de
5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamidas
son conocidas y resultan adecuadas para su administración repetida
durante un largo período de tratamiento, para asegurar una
concentración uniforme de agente activo en la sangre. Sin embargo,
en situaciones de emergencia, la administración oral a un paciente
epiléptico no puede no ser posible y, en cualquier caso, puede no
proporcionar la respuesta inmediata necesaria.
En consecuencia, existe la necesidad de poder
desarrollar formulaciones parenterales, en particular aquellas que
son adecuadas para utilizarse intravenosamente, de un anticonvulsivo
a base
5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboxamidas.
Se ha encontrado ahora que la
10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina
puede ser formulada como una formulación parenteral en agua y
glucosa.
La invención proporciona una formulación
parenteral que comprende, como agente activo,
10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina
y un disolvente consistente en agua y glucosa y sin otros auxiliares
solubilizantes.
La formulación parenteral puede ser adecuada para
ser administrada por vía intravenosa. La respuesta inmediata de esta
forma de administración es altamente deseable en situaciones de
emergencia. Además, dado que no está implicado ningún proceso de
absorción, la dosis o concentración en sangre del agente activo se
puede obtener con una mayor precisión y velocidad.
La
10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina
es referida de aquí en adelante como el COMPUESTO A. El COMPUESTO A
tiene un centro quiral y se puede emplear como su mezcla
racémica.
Se ha comprobado ahora que el COMPUESTO A, que
con anterioridad no ha sido comercialmente disponible, se puede
formular a una formulación estable y bien tolerada, comercialmente
aceptable, por ejemplo durante períodos que van desde 3 meses hasta
2 o incluso 3 años, para administración intravenosa.
El COMPUESTO A puede tener una solubilidad en
agua de 3,2 a 4,2 mg/ml, más preferentemente de 2,5 mg/ml a 25ºC y
preferentemente a un pH de 4 a 7. Dentro de estos intervalos de
solubilidad, el agente activo se formula convenientemente sin
necesidad de un co-disolvente orgánico o de
cualquier otro auxiliar de la solubilización.
Preferentemente, las formulaciones parenterales
adecuadas para administración intravenosa se formulan para que
tengan la misma presión osmótica que el fluido corporal. En
consecuencia, una formulación parenteral según la invención
comprende un agente isotónico, es decir, glucosa, la cual tiene el
efecto de hacer que la presión osmótica de la formulación sea la
misma que la del fluido corporal.
La glucosa se puede emplear en cantidades que
hacen que la formulación parenteral tenga la misma presión osmótica
que el fluido corporal. La cantidad precisa necesaria para conseguir
el efecto deseado puede depender de factores tales como la
concentración del agente activo en la formulación parenteral,
pudiendo ser determinada por el experto en la materia a través de
una experimentación rutinaria sin necesidad de desarrollar conceptos
inventivos y sólo utilizando los conocimientos generales comunes al
respecto.
La selección del agente isotónico se ha efectuado
preferentemente teniendo en cuenta las propiedades, por ejemplo, la
estabilidad del agente activo. Se ha comprobado que ciertos agentes
isotónicos, por ejemplo cloruro sódico, pueden promover la formación
de productos de degradación oxidativa de los agentes activos. Esto
puede resultar particularmente problemático cuando la formulación
parenteral está basada en agua en su totalidad y el producto o los
productos de degradación del COMPUESTO A son insolubles en agua.
Con el fin de reducir la posibilidad de que se
formen productos de degradación oxidativa, es preferible,
particularmente en el caso de soluciones basadas totalmente en agua,
que la formulación parenteral sea purgada escrupulosamente del aire
presente cuando es envasada.
También se ha comprobado de manera sorprendente
que incluso para formulaciones parenterales de Volumen Grande del
COMPUESTO A, a través de la selección juiciosa del tipo y cantidad
de agente isotónico, se puede evitar la formación de productos de
degradación oxidativa. Esto puede ser el caso independientemente de
que se tome o no la precaución de purgar el sistema de aire. El
agente isotónico es glucosa. El uso de glucosa resulta
particularmente conveniente cuando la solución inyectable está
basada totalmente en agua y cuando el COMPUESTO A puede degradarse
por oxidación para formar un compuesto altamente insoluble en agua
que incluso puede estar coloreado.
La cantidad de glucosa usada dependerá de la
concentración del agente activo usado. En formulaciones preferidas,
la glucosa se puede emplear en cantidades de hasta 5% en peso, por
ejemplo, de 0,5 a 5% en peso, basado en el peso de la formulación
parenteral, más preferentemente 4,75% en peso.
En la formulación parenteral, el COMPUESTO A está
presente en una concentración de 2 a 4,5, más preferentemente de 2 a
3,5, por ejemplo 2,5 mg/ml. La glucosa está presente preferentemente
en una cantidad de hasta 5% en peso, por ejemplo de 0,5 a 5% en peso
basado en el peso de la formulación parenteral, más preferentemente
4,75%.
Las formulaciones parenterales según la invención
pueden contener otros excipientes habitualmente utilizados en
formulaciones parenterales para administración intravenosa, con el
fin de proporcionar la estabilidad y la eficacia terapéutica
requeridas. Los excipientes pueden incluir antioxidantes y agentes
acidificantes y cualesquiera otros excipientes normalmente usados en
la preparación de formulaciones parenterales para administración
intravenosa.
Los antioxidantes se pueden emplear para proteger
el agente activo frente a la degradación oxidativa, en particular
bajo las condiciones aceleradas de esterilización térmica. Los
antioxidantes se pueden seleccionar entre cualesquiera de aquellos
compuestos conocidos en la técnica. Similarmente, la cantidad usada
de antioxidante se puede determinar simplemente a través de una
experimentación de rutina. Como alternativa al uso de compuestos
antioxidantes, el efecto antioxidante se puede conseguir desplazando
el oxígeno (aire) del contacto con la solución de agente activo.
Esto se efectúa normalmente purgando, por ejemplo, con nitrógeno, un
recipiente que contiene la solución.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un procedimiento para la preparación de una formulación parenteral
como anteriormente se ha definido.
El procedimiento puede ser efectuado del modo
convencional empleado en la técnica de preparación de formulaciones
parenterales, por ejemplo, formulaciones i.v..
El procedimiento de preparación de una
formulación parenteral se puede efectuar en un recipiente reactor
inerte, por ejemplo de acero inoxidable, opcionalmente bajo una
atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno. El procedimiento comprende
la etapa de añadir un agente isotónico, por ejemplo glucosa,
opcionalmente en su forma monohidratada, a una solución en agua o
acuosa del COMPUESTO A y opcionalmente otros excipientes.
Preferentemente, el recipiente de reacción se
carga con agua o con agua y un disolvente orgánico miscible en agua
y se calienta a una temperatura de alrededor de 80ºC. El COMPUESTO A
se puede añadir al disolvente a temperatura elevada con agitación.
El agente isotónico puede ser añadido luego a la solución de agente
activo. La glucosa se emplea convenientemente en forma de su
monohidrato para facilitar la solubilidad. Cuando se emplea glucosa,
la misma se puede añadir a una solución fría del COMPUESTO A con el
fin de evitar cualquier degradación de la glucosa. La formulación
resultante puede ser entonces diluida con agua o con el disolvente
de base acuosa hasta completarla al volumen final de inyección.
La formulación parenteral resultante se mantiene
preferentemente bajo una atmósfera inerte y se transfiere a
recipientes, por ejemplo, mediante un sistema canular también bajo
la atmósfera inerte. El procedimiento de llenado de los recipientes
se expone más adelante.
Los disolventes distintos del agua, cuando se
requieran, y otros reactivos, se pueden seleccionar entre reactivos
y disolventes de calidad médica bien conocidos en la técnica.
Las formulaciones parenterales según la invención
se envasan en recipientes. Los recipientes se pueden seleccionar
entre aquellos hechos de un material que no es reactivo o
prácticamente no reactivo con la formulación parenteral.
Se pueden emplear recipientes de vidrio, aunque
es preferible usar recipientes de material plástico, por ejemplo,
bolsas de infusión de material plástico.
Los recipientes de vidrio pueden estar
constituidos, por ejemplo, por sosa-cal y
borosilicato. El vidrio de sosa-cal es referido como
USP Tipo II, mientras que el vidrio de borosilicato es referido como
USP Tipo I. Recipientes de vidrio preferidos son aquellos fabricados
por Pharma Hamein FRG.
Más que los recipientes de vidrio se prefieren
los recipientes de material plástico y en particular las bolsas de
infusión de material plástico, ya que son de peso relativamente
ligero e irrompibles y, por tanto, más fácilmente almacenables. Esto
ocurre particularmente en el caso de formulaciones parenterales de
Volumen Grande.
Los recipientes de material plástico pueden estar
constituidos principalmente por polímeros termoplásticos. Los
materiales plásticos pueden comprender además aditivos, por ejemplo,
plastificantes, cargas, antioxidantes, agentes antiestáticos y otros
ingredientes conocidos en la técnica para fines específicos. Los
materiales plásticos adecuados para utilizarse en la presente
invención son preferentemente resistentes a las temperaturas
elevadas requeridas para la esterilización térmica. Recipientes de
material plástico preferidos son las bolsas de infusión de material
plástico hechas de materiales plásticos carentes de PVC ya conocidos
en la técnica.
Una preocupación importante que surge con los
sistemas de recipientes, es la protección que los mismos pueden
proporcionar a una solución frente a la degradación UV. Si se desea,
la protección UV adecuada se puede conseguir acoplando, sobre el
recipiente, un vidrio ámbar a base de óxido de hierro o una cubierta
opaca.
Se puede emplear una amplia variedad de tamaños
de recipientes. El tamaño del recipiente se puede clasificar
convenientemente como de Volumen Bajo, es decir de 100 ml o menos, o
como de Volumen Alto, es decir, por encima de 100 ml y normalmente
de 250 ml. A la vista de la solubilidad relativamente baja del
agente activo en agua (el COMPUESTO A tiene una solubilidad de 3,2
a 4,2 mg/ml a 25ºC y a un pH de 5,8 a 6), es preferible usar una
formulación parenteral de Volumen Alto, por ejemplo por encima de
100, más particularmente de 250 ml, con el fin de disponer de una
cantidad eficaz de agente activo en un solo recipiente. Como es
lógico, podrían emplearse formulaciones parenterales de Volumen
Bajo, pero ello requiere el uso de un co-disolvente
orgánico u otro auxiliar solubilizante, lo cual resulta menos
conveniente que una formulación basada totalmente en agua.
Por tanto, en otra modalidad de la invención, se
proporciona una forma de dosificación simple del COMPUESTO A en una
solución basada totalmente en agua en un recipiente, cuya forma de
dosificación contiene una cantidad eficaz de dicho agente activo. En
una modalidad más preferida, la forma de dosificación simple
contiene 600 mg del COMPUESTO A en 240 ml de agua. Preferentemente,
cuando la forma de dosificación simple contiene 600 mg del COMPUESTO
A en 240 ml de agua, el agente isotónico es glucosa, preferentemente
en una cantidad de 4,75% en peso.
A pesar de que pueda ser preferible utilizar
codisolventes orgánicos en formulaciones parenterales de Volumen
Bajo, la formulación parenteral de Volumen Bajo ofrece la ventaja de
poderse almacenar y utilizar más fácilmente. Además, los recipientes
para formulaciones parenterales de Volumen Bajo tienen un espacio de
cabeza más pequeño cuando son llenados y, de este modo, contienen
menos oxígeno (aire) que los recipientes más grandes necesarios para
las formulaciones parenterales de Volumen Alto. Por tanto, los
recipientes usados en las formulaciones parenterales de Volumen Bajo
son más fácilmente purgados de aire, por ejemplo, usando nitrógeno u
otros gases inertes.
Los recipientes usados para guardar las
formulaciones parenterales según la invención se pueden emplear para
administrar una sola dosis de agente activo. El disolvente usado
para conducir la formulación parenteral desde el recipiente al
cuerpo del paciente, puede consistir en cualquiera de los
dispositivos generalmente utilizados en la técnica para administrar
agentes terapéuticos como formulaciones parenterales desde
recipientes, tales como recipientes de Volumen Alto o Bajo como
antes se ha mencionado.
Aunque el tiempo de contacto entre el dispositivo
y la formulación parenteral puede ser normalmente breve, no obstante
será un contacto íntimo y, por tanto, deberá asegurarse la
compatibilidad con la formulación inyectable. En consecuencia, el
material del dispositivo puede ser el mismo que el de los
recipientes o puede incluir otros materiales habitualmente usados en
tales dispositivos, en el caso de que sea aceptable un contacto a
corto plazo con los mismos.
Si bien, como antes se ha indicado, el COMPUESTO
A, cuando se emplea en combinación con glucosa como agente
isotónico, puede no ser susceptible a la degradación oxidativa, como
precaución el procedimiento de llenado de los recipientes puede ser
efectuado bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno.
El proceso de llenado de los recipientes con la
formulación parenteral deberá efectuarse bajo condiciones estériles
y asépticas de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la
técnica. Preferentemente, el proceso se efectúa en una zona limpia
de Grado C (Clase 10.000). La formulación parenteral preparada como
antes se ha descrito se puede filtrar bajo una presión de nitrógeno
a través de un filtro estéril, por ejemplo, con un tamaño de poros
de 0,22 micrómetros, y recogerse en los recipientes. A continuación,
los recipientes pueden ser tapados y sellados de forma estanca, por
ejemplo, con una cubierta opaca, tal como de papel de aluminio, y
calentados en una autoclave a una temperatura por encima de
alrededor de 121ºC durante 15 minutos aproximadamente.
Las formulaciones parenterales según la invención
y envasadas en recipientes como los descritos anteriormente, son
estables en el proceso de esterilización a temperatura elevada en un
autoclave y también durante largos períodos de almacenamiento.
Las formulaciones parenterales que contienen el
COMPUESTO A y glucosa pueden ser estables durante el almacenamiento
a una temperatura de 25ºC durante al menos 24 meses, con o sin una
purga con nitrógeno.
Las formulaciones inyectables de Volumen Bajo que
contienen el COMPUESTO A y glucosa como agente isotónico, pueden ser
estables durante la esterilización a temperatura elevada y durante
el almacenamiento a una temperatura de 25ºC durante al menos 24
meses.
Las formulaciones parenterales de acuerdo con la
invención exhiben acción anticonvulsiva y son útiles para el inicio
de una terapia anticonvulsiva en pacientes que experimentan
aprehensiones, por ejemplo aquellas resultantes de un nuevo episodio
de epilepsia, status epilepticus, trastornos
cerebrovasculares, daños en la cabeza y síndrome de retirada del
alcohol. También son útiles como una terapia de sustitución cuando
no es posible la administración de cursos estabilizados de
anticonvulsivos orales, por ejemplo, en casos de pacientes que no
pueden ingerir, pacientes tendentes a vomitar, pacientes
inconscientes o pacientes que están siendo sometidos a cirugía.
Se pueden administrar intravenosamente dosis de
hasta 10 mg/kg. La dosificación exacta requerida y la duración de la
administración dependerán de la seriedad del estado que está siendo
tratado y del régimen de administración. El COMPUESTO A se puede
administrar en una forma de dosificación de 600 mg hasta 4 veces al
día. Una dosis simple preferida puede ser de 600 mg/240 ml.
Preferentemente, la dosis se puede suministrar a un régimen de 240
ml durante un período de 30 minutos. Dado que la dosis puede ser
suministrada por vía intravenosa, la dosis recibida y la
concentración en sangre se pueden determinar con precisión en base a
técnicas in vitro e in vivo ya conocidas.
Se ofrece ahora una serie de ejemplos para
ilustrar la invención.
Se disuelve el COMPUESTO A bajo un manto de
nitrógeno con agitación a 60 - 80ºC en agua para inyección (WFI) a
una concentración de 2,5 mg/ml. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añade glucosa anhídra para inyección y se disuelve por
agitación bajo una purga con nitrógeno, para obtener una
concentración de 4,75% de glucosa en agua. Después de filtrar a
través de un filtro de un tamaño de poros de 0,22 micrómetros, la
solución se purga con nitrógeno, se introduce en viales de vidrio
(calidad: clase II), se sellan los viales con un cierre de caucho y
con un tapón de aluminio y se esterilizan mediante autoclaveado a
121ºC durante 15 minutos.
Los viales son estables y permanecen libres de
partículas de color durante al menos dos años a 2 - 8ºC.
Se disuelve el COMPUESTO A con agitación a 60 -
80ºC en WFI a una concentración de 2,5 mg/ml. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añade glucosa para inyección (anhidra) y se
disuelve por agitación bajo una purga con nitrógeno, para obtener
una concentración de 4,75% de glucosa en agua. Después de filtrar a
través de un filtro de un tamaño de poros de 0,22 micrómetros, la
solución se introduce en viales de vidrio, se sellan los viales con
un cierre de caucho y con un tapón de aluminio y se esterilizan
mediante autoclaveado a 121ºC durante 15 minutos.
Los viales son estables y permanecen libres de
partículas de color durante al menos tres meses a 2 - 8ºC.
Se disuelve el COMPUESTO A bajo un manto de
nitrógeno por agitación a 60 - 80ºC en WFI a una concentración de
2,5 mg/ml. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade
cloruro sódico y se disuelve con agitación bajo purga con nitrógeno,
para obtener una concentración de 0,9% de cloruro sódico en agua.
Después de filtrar a través de un filtro de un tamaño de poros de
0,22 micrómetros, la solución se purga con nitrógeno, se introduce
en viales de vidrio, los cuales se sellan de forma estanca con un
cierre de caucho y un tapón de aluminio y se esterilizan mediante
autoclaveado a 121ºC durante 15 minutos.
Los viales son inspeccionados después de tres
meses de almacenamiento a 2 - 8ºC y muestran la presencia de
partículas de color rojo.
Se disuelve el COMPUESTO A con agitación a 60 -
80ºC en WFI a una concentración de 2,5 mg/ml. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añade cloruro sódico y se disuelve por
agitación para obtener una concentración de 0,9% de cloruro sódico
en agua. Después de la filtración a través de un filtro con un
tamaño de poros de 0,22 micrómetros, la solución se introduce en
viales de vidrio, los cuales se sellan de forma estanca con un
cierre de caucho y un tapón de aluminio y se esterilizan mediante
autoclaveado a 121ºC durante 15 minutos. Las soluciones presentes en
los viales muestran, en el plazo de seis semanas almacenamiento a 2
- 8ºC, la presencia de partículas de color rojo.
Claims (5)
1. Una formulación parenteral que consiste
esencialmente en
10-hidroxi-10,11-tetrahidrocarbamazepina,
agua y glucosa.
2. Una formulación parenteral según la
reivindicación 1, en donde la glucosa está presente en una cantidad
de 4,75% en peso, basado en el peso total de la formulación
parenteral.
3. Uso de una formulación parenteral como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
epilepsia.
4. Una forma de dosificación unitaria que
comprende la formulación parenteral según la reivindicación 1.
5. Un recipiente que tiene un volumen de llenado
de 100 a 250 ml y que comprende la formulación parenteral según la
reivindicación 1.
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