NL8702914A - Injecteerbare, voor gebruik gerede oplossingen, die een antracyclineglycoside als antitumormiddel bevatten alsmede werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

*

N.0. 34875 2 J

1 /

A

Injecteerbare, voor gebruik gerede oplossingen, die een antracycline-glycoside als antitumormiddel bevatten alsmede werkwijze voor de be-reiding daarvan._

De uitvinding heeft betrekking op een bij bewaren stabiele, injec-teerbare, voor gebruik gerede oplossing van een antracyclineglycoside, bijvoorbeeld doxorubicine, als antitumormiddel en op een werkwijze voor het bereiden van een dergelijke oplossing.

5 De antracyclineglycosideverbindingen zijn een welbekende klasse verbindingen in de antineoplastische groep van middelen, waarbij doxorubicine een gebruikelijke en de meest op grote schaal gebruikte vertegenwoordiger is: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Publ: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamycin 10 Review, EROTC International Symposium, Brussel, mei 1974, geredigeerd door M. Staquet, Publ. Eur. Press Medikon, Gent. België; en Results of Adrianycin Therapy, Adrianycin Symposium Frankfurt/Main 1974, geredigeerd door M. Ghione, J. Fetzer en H. Maier, uitg.: Springer, New York, N.Y.

15 Tegenwoordig zijn antracyclineglycosiden als antitumorgeneesmidde-len, in het bijzonder bijvoorbeeld doxorubicine, alleen verkrijgbaar in de vorm van gelyofiliseerde preparaten, die voor toediening opnieuw samengesteld moeten worden. Zowel de vervaardiging als het opnieuw samenstenen van dergelijke preparaten stellen het betrokken personeel 20 (werknemers, apothekers, medisch personeel, verpleegsters) bloot aan risico's van verontreiniging, die bijzonder ernstig zijn tengevolge van de toxiciteit van de antitumorstoffen.

De Martindale Extra Pharmacopoeia, 28ste druk, blz. 175, linker kolom, rapporteert over nadelige effecten van antineoplastische genees- 25 middelen en beveelt aan dat "Zij met grote zorgvuldigheid moeten worden gehanteerd en contact met huid en ogen moet worden vermeden; zij dienen niet geïnhaleerd te worden. Gezorgd moet worden voor het vermijden van extravasatie, aangezien pijn en weefsel beschadiging kan volgen".

Soortgelijk rapporteert Scand. J. Work Environ Health deel 10 (2), blz.

30 71-74 (1984), alsmede artikelen in Chemistry Industry, aflevering 4 juli 1983, blz. 488 en Drug-Topics-Medical-Economics-Co, aflevering 7 februari 1983, blz. 99 over ernstige nadelige effecten waargenomen bij medisch personeel blootgesteld aan het gebruik van cytostatische middelen, met inbegrip van doxorubicine.

35 Om een gelyofiliseerd preparaat toe te dienen is een dubbele hantering van het geneesmiddel vereist. De gelyofiliseerde koek dient „8702814 * 2 Γ * eerst opnieuw te worden samengesteld en vervolgens toegediend. Bovendien kan in sommige gevallen de volledige oplossing van het poeder een langdurig schudden vereisen vanwege problemen van oplosbaar maken. Het opnieuw samenstellen van een gelyofiliseerde koek of poeder kan resul-5 teren in de vorming van aerosol-druppeltjes, die geïnhaleerd kunnen worden of die in aanraking komen met de huid of de slijmvliezen van personen, die de oplossing hanteren.

Aangezien de risico's verbonden met de vervaardiging en het opnieuw samenstellen van een gelyofiliseerd preparaat aanzienlijk zouden 10 worden verminderd wanneer een voor gebruik gerede oplossing van het geneesmiddel beschikbaar zou zijn, is volgens de onderhavige aanvrage een stabiele, therapeutisch aanvaardbare, intraveneus injecteerbare oplossing van een antracyclineglycoside-geneesmiddel, bijvoorbeeld doxorubi-cine, ontwikkeld, waarvan de bereiding en de toediening noch lyofilise-15 ring noch opnieuw samenstellen vereisen.

In de niet vóórgepubliceerde Nederlandse octrooiaanvrage 8601698 worden steriele, pyrogeenvrije, antracyclineglycoside-oplossingen beschreven, die in hoofdzaak bestaan uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch aan-20 vaardbaar oplosmiddel daarvoor, die niet opnieuw zijn samengesteld uit een lyofilisaat en die een pH van 2,5 tot 6,5 heeft. Bijzondere voorkeur verdient een oplossing met een pH van ongeveer 3 en ongeveer 5. In de voorbeelden worden oplossingen toegelicht met ρΗ-waarden in het gebied van 2,62 tot 3,14, met een pH van 4,6 en met een pH van 5,2. Er 25 worden geen stabiliseermiddelen genoemd. Dextrose, lactose en mannitol worden genoemd als middelen voor het instellen van de toniciteit, maar er wordt niets vermeld over de hoeveelheden, waarin deze stoffen kunnen worden toegepast.

Gevonden werd nu, dat dergelijke oplossingen een betere stabili-30 teit bezitten, wanneer zij een pH van 2,5 tot 4,0 bezitten. Derhalve heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een bij bewaren stabiele, steriele, pyrogeenvrije, injecteerbare antracyclineglycoside-oplossing, die in hoofdzaak bestaat uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een fysiologisch aanvaardbaar oplos-35 middel daarvoor, die niet is samengesteld uit een lyofilisaat en waarvan de pH is ingesteld op 2,5 tot 4,0.

Het is derhalve mogelijk oplossingen te verschaffen, die stabiel bij opslag zijn en die een commercieel belangrijke houdbaarheid bezitten.

40 Bij voorkeur wordt de oplossing van de uitvinding in een afgedich- f- f- 5 e * V s . "i' i te houder verschaft. Bij voorkeur wordt het antracyclineglycoside gekozen uit de groep bestaande uit doxorubicine, 4'-epidoxorubicine (d.w.z. epirubicine), 4'-desoxydoxorubicine (d.w.z. esorubicine), 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine, daunorubicine en 4-demethoxydaunorubicine (d.w.z.

5 idarubicine). Een antracyclineglycoside, dat bijzonder de voorkeur verdient, is doxorubicine.

Elk fysiologisch aanvaardbaar zout van het antracyclineglycoside kan voor de bereiding van de oplossing van de uitvinding gebruikt worden. Voorbeelden van geschikte zouten kunnen bijvoorbeeld de zouten met 10 anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur en dergelijke en de zouten met bepaalde organische zuren zoals azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, ascor-binezuur, citroenzuur, glutaminezuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur en dergelijke zijn. Het zout met waterstofchloride is 15 een zout, dat bijzonder de voorkeur verdient, in het bijzonder wanneer het antracyclineglycoside doxorubicine is.

Elk oplosmiddel, dat fysiologisch aanvaardbaar is en dat in staat is het antracyclineglycosidezout op te lossen, kan gebruikt worden. De oplossing van de uitvinding kan ook een of meer extra bestanddelen be-20 vatten, zoals een co-oplosbaar makend middel (dat hetzelfde als een oplosmiddel kan zijn), een een tonus (of toniciteit) regelend middel, een conserveermiddel en een farmaceutisch aanvaardbaar cheleermiddel.

Geschikte oplosmiddelen en co-oplosbaar makende middelen kunnen bijvoorbeeld water, bijv. water voor injecties, een 0,9 gew.%'s na-25 triumchloride-oplossing, d.w.z. fysiologische zoutoplossing; een oplossing van 5 gew.% dextrose in water; alifatische amiden, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylaceetamide, N-hydroxy-2-ethyllactamide en dergelijke; alcoholen, bijvoorbeeld ethanol, benzylalcohol en dergelijke; glycolen en polyalcoholen, bijvoorbeeld propyleenglycol, glycerol en dergelijke; 30 esters van polyalcoholen, bijvoorbeeld diacetine, triacetine en dergelijke; polyglycolen en polyethers, bijvoorbeeld polyethyleenglycol 400, propyleenglycolmethyl ethers en dergelijke; dioxolanen, bijvoorbeeld isopropylideenglycerol en dergelijke; dimethylisosorbide; pyrrolidon-derivaten, bijvoorbeeld 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, polyvinyl-35 pyrrolidon (alleen co-oplosbaar makend middel) en dergelijke; gepoly-oxyethyleneerde vetalcoholen, bijvoorbeeld Brijen dergelijke; esters van gepolyoxyethyleneerde vetzuren, bijvoorbeeld Cremophoi®,

MyrjtfDen dergelijke; polysorbaten, bijvoorbeeld Tween^ polyoxy-ethyleenderivaten van polypropyleenglycolen, bijvoorbeeld Pluronic^ 40 zijn.

. 87 0 : 5 14 * 4

Voorbeelden van oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn water, fysiologische zoutoplossing, een 5 gew.% dextrose bevattende oplossing in water, ethanol, polyethyleenglycol en dimethylaceetamide alsmede mengsels in diverse verhoudingen van deze oplosmiddelen. Water, 5 fysiologische zoutoplossing en een oplossing van 5 gew.% dextrose verdienen bijzondere voorkeur.

Een co-oplosbaarmakend middel, dat bijzondere voorkeur verdient, is polyvinyl pyrrolidon.

Als stabiliseermiddel kan een suiker of suikeralcohol aanwezig 10 zijn. Tot geschikte stabiliseermiddelen behoren sacchariden zoals mono-sacchariden (bijvoorbeeld dextrose, galactose, fructose en fucose), di-sacchariden (bijvoorbeeld lactose), polysacchariden (bijvoorbeeld dex-traan) en cyclische oligosacchariden (bijvoorbeeld a-, $- of J-cyclo-dextrine); en eenwaardige of veelwaardige alifatische alcoholen met in-15 begrip van cyclische polyol en (bijvoorbeeld mannitol, sorbitol, glycerol, thioglycerol, ethanol en inositol). Het stabiliseermiddel kan in concentraties van ongeveer 0,25-10% (gew./vol.), bij voorkeur van 0,5-5% (gew./vol.) in de oplossing worden opgenomen.

Suikers en suikeralcoholen kunnen ook dienen als middelen voor het 20 regelen van de toniciteit. Geschikte middelen voor het regelen van de toniciteit kunnen bijvoorbeeld fysiologisch aanvaardbare anorganische chloriden zijn, bijvoorbeeld natriumchloride (bij voorkeur 0,9 gew.% natriumchloride), dextrose, lactose, mannitol, sorbitol en dergelijke. Wanneer een suiker of suikeralcohol zoals dextrose, lactose, mannitol 25 of sorbitol aanwezig is, wordt bij voorkeur 2,5-7,5 gew.% gebruikt, in het bijzonder 4-6 gew.% en met de meeste voorkeur ongeveer 5 gew.%.

Conserveermiddelen, die geschikt zijn voor fysiologische toediening, kunnen bijvoorbeeld esters van p-hydroxybenzoözuur (bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, propyl- en butyl esters of mengsels daarvan), 30 chloorcresol en dergelijke zijn.

Een geschikt farmaceutisch aanvaardbaar cheleermiddel kan ethy-leendiaminotetraazijnzuur (EDTA) zijn. Het cheleermiddel wordt toegevoegd in een ondergeschikte hoeveelheid, met name van 0,001-0,05 gew.%.

35 De bovengenoemde oplosmiddelen en co-oplosbaar makende middelen, stabiliseermiddelen, middelen voor het instellen van de toniciteit, conserveermiddelen en cheleermiddelen kunnen als zodanig of als mengsel van twee of meer van dergelijke middelen worden toegepast.

Om de pH binnen het traject van 2,5 tot 4,0 te regelen wordt des-40 gewenst een fysiologisch aanvaardbaar zuur of een fysiologisch aan- . P 7 c < : 14 5 5 vaardbare buffer toegevoegd. Het zuur kan elk fysiologisch aanvaardbaar zuur zijn, bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, salpeterzuur en dergelijke, of een organisch zuur zoals azijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, 5 ascorbinezuur, citroenzuur, glutaminezuur, benzoëzuur, methaansulfon-zuur, ethaansulfonzuur en dergelijke, of ook een zure fysiologisch aanvaardbare bufferoplossing, bijvoorbeeld een chloridebuffer, een glyci-nebuffer, een formiaatbuffer, een acetaatbuffer, een fosfaatbuffer en dergelijke.

10 De voorkeurswaarde van de pH van de voor gebruik gerede oplossing volgens de uitvinding ligt in het gebied van 2,5, bijvoorbeeld van ongeveer 2,6, tot 3,7, bijvoorbeeld tot ongeveer 3,5. De pH ligt in het bijzonder in het gebied van ongeveer 3 tot ongeveer 3,5. Met de meeste voorkeur bedraagt de pH ongeveer 3, wanneer de oplossing volgens de 15 uitvinding sorbitol of 2,5-7,5 gew.% dextrose, lactose of mannitol bevat. Andere pH-gebieden, die de voorkeur verdienen, liggen boven 3,14 en gaan bijvoorbeeld van 3,2 tot 4 en bij voorkeur van ongeveer 3,7 en in het bijzonder tot ongeveer 3,5. Een nuttige oplossing met een pH van 2,62 tot 3,14 omvat verder; 20 (i) 0,25-10¾ (gew./vol.) van een stabiliseermiddel en/of een mid del voor het regelen van de toniciteit, gekozen uit sacchariden en een-waardige en veelwaardige alifatische alcoholen met dien verstande, dat dextrose, mannitol of lactose, indien aanwezig als een middel voor het regelen van de toniciteit, dit middel aanwezig is in een hoeveelheid 25 van 2,5 tot 7,5 gew.%; en/of (ii) een farmaceutisch aanvaardbaar cheleermiddel.

In de oplossingen van de uitvinding kan de concentratie van het antracyclineglycoside binnen ruime grenzen variëren, bijvoorbeeld van 0,1 mg/ml tot 100 mg/ml, in het bijzonder van 0,1 mg/ml tot 50 mg/ml, 30 het meest bij voorkeur van 1 mg/ml tot 20 mg/ml.

De concentratietrajecten, die de voorkeur verdienen, kunnen enigszins verschillen voor verschillende antracyclineglycosiden. Zto zijn bijvoorbeeld concentraties van doxorubicine, die de voorkeur verdienen, van ongeveer 2 mg/ml tot ongeveer 50 mg/ml, bij voorkeur van 2 mg/ml 35 tot 20 mg/ml, waarbij bijzonder geschikte waarden 2 mg/ml en 5 mg/ml zijn. Soortgelijke concentraties verdienen ook de voorkeur voor 4'-epi-doxorubicine, 4'-desoxydoxorubicine en 4'-desoxy-4'-jooddoxorubicine. Concentratietrajecten, die voor daunorubicine en 4-demethoxydaunorubi-cine de voorkeur verdienen, zijn van 0,1 mg/ml tot 50 mg/ml, bij voor-40 keur van 1 mg/ml tot 20 mg/ml, waarbij concentraties van 1 mg/ml en 5

C *" f- > , ‘F

rbl.C \ 4 β> 6 mg/ml bijzonder geschikt zijn.

Een geschikte verpakking voor de antracyclineglycoside-oplossingen kunnen alle toegelaten houders, bestemd voor parenteraal gebruik zijn, zoals houders van kunststof en glas, voor gebruik gerede spuiten en 5 dergelijke. Bij voorkeur is de houder een afgedichte glazen houder, bijvoorbeeld een flesje of een ampul. Een hermetisch afgesloten glazen flesje verdient de meeste voorkeur.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een bij opslag stabiele, steriele, pyrogeenvrije, injec-10 teerbare, antracyclineglycoside-oplossing volgens de uitvinding, welke werkwijze omvat: (i) het oplossen van het fysiologisch aanvaardbare zout van het antracyclineglycoside, welk zout niet in de vorm van een lyofiüsaat verkeert, in het fysiologisch aanvaardbare oplosmiddel daarvoor; 15 (ii) het eventueel toevoegen van een of meer formulerings-adjuvan-tia, gekozen uit co-oplosbaar makende middelen, stabiliseermiddelen, middelen voor het regelen van de toniciteit, conserveermiddelen en farmaceutisch aanvaardbare cheleermiddelen; en (iii) het toevoegen van een fysiologisch aanvaardbaar zuur of een 20 fysiologisch aanvaardbare buffer om de pH naar wens in te stellen op 2,5-4,0; waarbij de werkwijze op een zodanige wijze wordt uitgevoerd, dat de resulterende oplossing steriel en pyrogeenvrij is.

Elk geschikt voorschrift kan worden toegepast om te verzekeren, dat de resulterende oplossing steriel en pyrogeenvrij is. Bij voorkeur 25 wordt de oplossing na stap (iii) door een steriliserend filter geleid, ofschoon natuurlijk een of meer van de gebruikte materialen als zodanig steriel en pyrogeenvrij kan zijn. Wanneer alle gebruikte materialen steriel en pyrogeenvrij zijn, kan het niet nodig zijn de resulterende oplossing door een steriliserend filter te leiden.

30 Met de oplossingen van de uitvinding is het mogelijk preparaten te verkrijgen met een zeer hoge concentratie van het antracyclineglycoside als actieve stof zelfs bij 50 mg/ml en meer. Dit vormt een groot voordeel ten opzichte van de thans verkrijgbare, gelyofiliseerde preparaten, waarin hoge concentraties van antracyclineglycoside alleen met 35 moeite verkregen kunnen worden, vanwege problemen van het oplosbaar maken die ontmoet worden bij het opnieuw samenstellen, in hoofdzaak met een zoutoplossing. De aanwezigheid van het versnijdingsmiddel, bijvoorbeeld lactose, in de gelyofiliseerde koek, en de in het algemeen hoge verhouding daarvan met betrekking tot de actieve stof, zelfs tot 5 de-40 len versnijdingsmiddel per deel actieve stof, heeft een negatief effect .a? c; -4 7 op het oplosbaar maken, zodat moeilijkheden kunnen ontstaan bij het verkrijgen van oplossing van de gelyofiliseerde koek, in het bijzonder voor concentraties van antracyclineglycoside hoger dan 2 mg/ml.

De oplossingen van de uitvinding worden gekenmerkt door een goede 5 stabiliteit. Oplossingen in een aantal verschillende oplosmiddelen en met verschillende pH en concentraties zijn gedurende lange perioden stabiel gebleken bij temperaturen die aanvaard worden voor de opslag van farmaceutische preparaten, dit wordt in de voorbeelden die volgen toegelicht.

10 Tengevolge van de welbekende antitumoractiviteit van het antracyclineglycoside als werkzame geneesmiddel stof, zijn de farmaceutische preparaten van de uitvinding geschikt voor de behandeling van tumoren bij zowel humane als dierlijke gastheren. Voorbeelden van tumoren, die behandeld kunnen worden, zijn bijvoorbeeld sarcomen, met inbegrip van 15 osteogene en zachte-weefselsarcomen, carcinomen, bijvoorbeeld borst-, long-, blaas-, thyroide-, prostaat- en eierstokcarcinoom, lymfomen, met inbegrip van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen, neuroblastoom, melanoom, nyeloom, Wilms tumor en leukemieën, met inbegrip van acute lymfoblas-tische leukemie en acute myeloblastische leukemie.

20 Voorbeelden van specifieke tumoren, die behandeld kunnen worden, zijn Moloney sarcoomvirus, sarcoom 180 ascites, vast sarcoom 180, omvangrijke transplanteerbare leukemie, L 1210 leukemie en lymfocytische P 388 leukemie.

Het remmen van de groei van een tumor, in het bijzonder een van de 25 hiervoor aangegeven tumoren, kan worden bereikt door toediening aan een gastheer, die aan deze tumor lijdt, van een injecteerbare oplossing volgens de uitvinding, die de actieve geneesmiddelstof in een voldoende hoeveelheid om de groei van de tumor te remmen, bevat.

De injecteerbare oplossingen van de uitvinding worden toegediend 30 door snelle intraveneuze injectie of snel intraveneus infuus volgens een aantal verschillende mogelijke doseringsschema's.

Een geschikt doseringsschema voor doxorubicine kan bijvoorbeeld 60 tot 75 mg werkzame geneesmiddelstof per m2 lichaamsoppervlak toegediend als een enkel snel infuus en met 21 dagen herhaald zijn. Een ander 35 schema kan 30 mg/m2 dag langs intraveneuze weg gedurende 3 dagen, elke 28 dagen, zijn. Geschikte doseringen voor 4'-epidoxorubicine en 4'-des-oxydoxorubicine kunnen bijvoorbeeld 75 tot 90 mg/m2 gegeven in een enkel infuus om de 21 dagen te herhalen zijn en soortgelijke doses kunnen ook voor 4,-desoxy-4'-jooddoxorubicine bruikbaar zijn.

40 Idarubicine, d.w.z. 4-demethoxydaunorubicine kan bijvoorbeeld in- .87 0/- - 8 traveneus toegediend worden met een enkele dosis van 13-15 mg/m2 elke 21 dagen bij de behandeling van vaste tumoren, terwijl bij de behandeling van leukemieën een dosisschema, dat de voorkeur verdient, bijvoorbeeld 10-12 mg/m2 dag langs intraveneuze weg gedurende 3 dagen, el-5 ke 15-21 dagen te herhalen, is. Soortgelijke doseringen kunnen bijvoorbeeld ook gevolgd worden voor daunorubicine.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken deze op geen enkele wijze.

In de bijgaande tekeningen heeft "E+3" de betekenis "xlO^" en 10 heeft "d" de betekenis "dagen".

Fig. 1 is het K0bs-pH profiel voor de doxorubicine.HCl afbraak bij 55eC in steriel water (voorbeeld I);

Fig. 2 is het K0[js-pH profiel voor de doxorubicine.HCl afbraak bij 55eC in 5% dextrose (voorbeeld I); 15 Fig. 3 is het K0bs-pH profiel voor de doxorubicine.HCl afbraak bij 55°C in 0,9% (fysiologische) zoutoplossing (voorbeeld I);

Fig. 4 is het K0bs_pH profiel voor de epirubicine.HCl afbraak bij 55eC in steriel water (water voor injecties) (voorbeeld VII);

Fig. 5 is het Κ0^$-ρΗ profiel voor de epirubicine.HCl afbraak 20 bij 55°C in 0,9% (fysiologische) zoutoplossing (voorbeeld VII); en

Fig. 6 is het K0bs~PH Profiel voor de epirubicine.HCl afbraak bij 55°C in 5% dextrose (voorbeeld VII).

Voorbeeld I

pH-stabiliteitsprofiel bij 55°C van doxorubicine.HCl-oplossingen in 25 steriel water, 5% dextrose of 0,9% zoutoplossing

Doxorubicine.HCl werd in een concentratie van 2 mg/ml opgelost in de volgende I = 0,05 buffers: (a) glycine.HC1 pH 2,0, 2,5 en 3,0; (b) formiaat pH 3,5; en 30 (c) acetaat pH 4,0, 5,0 en 5,5.

Elke oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan met openingen van 0,22 /urn gefiltreerd. Hoeveelheden van 5,0 ml van elke oplossing werden bij 55°C bewaard in glazen flesjes van glas type I met een maximale inhoud van 8 ml en met een aluminium afsluiting 35 met daarin met Teflon beklede chloorbutylrubberstoppen. Elke oplossing werd op tevoren vastgestelde tijden (tot 120 uren) geanalyseerd op doxorubicine.HCl en de pH. De resultaten worden aangegeven in de tabellen 1, 2 en 3, die de doxorubicine.HCl rest-concentraties en het percentage van de stabiliteit bij 55eC bij verschillende pH-waarden en opslagpe-40 rioden voor steriel water, 5%'s dextrose- respectievelijk 0,9%'s zout- p 7 Γ r: e / V < ·„ „ ' _ 9 λ oplossing wordt aangegeven.

De doxorubicine.HCl analyses zijn het gemiddelde van drie onafhankelijke bepalingen, uitgevoerd volgens de Amerikaanse Pharmacopoeia (USP high performance liquid chromatography (HPLC) method (USP XXI}).

5 Bij elke pH-waarde worden de pseudo-eerste orde snel heidsconstantes (K0bS) voor de afbraak berekend door lineaire regressie-analyse van de natuurlijke logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.HCl i jDxJt) tegen de tijd, zoals weergegeven door de volgende vergelijking: 10

In (DxJt = In |Dx|0 - K0bs · t

In de tabellen 4, 5 en 6 worden de waargenomen snel heidsconstantes (K0bs) voor de afbraakkinetiek van doxorubicine.HCl bij 55eC en 15 bij verschillende pH-waarden voor steriel water, 5%'s dextrose- respectievelijk 0,9*'s zoutoplossing aangegeven. In de fig. 1, 2 en 3 van de bijgaande tekeningen wordt het K0bs-pH profiel voor de doxorubicine.HCl afbraak bij 55eC in de bovengenoemde media weergegeven.

De gegevens van de tabellen 1-6 en de fig. 1-3 tonen aan dat de 2 20 mg/ml doxorubicine.HCl-oplossingen bij 55eC een goede stabiliteit bij pH 2,5-4,0 en een maximale stabiliteit bij pH 3,0-3,5 voor alle drie onderzochte media vertonen. Een gebruikelijk gedrag met betrekking tot de stabiliteit wordt zo aangetoond voor waterige oplossingen in het algemeen aangezien geen praktische verschillen met betrekking tot de sta-25 biliteit worden waargenomen wanneer wordt overgegaan van steriel water als zodanig naar steriel water dat een middel voor het regelen van de toniciteit bevat, hetzij ionogeen, zoals bijvoorbeeld natriumchloride, hetzij niet-ionogeen, zoals bijvoorbeeld dextrose.

, em: · 4 ίο α> 4- »

(O

ï

'Ö) CO rH

•r- o m co o *3· o »h

CM CM " O CM « IO

φ r—| « CM « " r-I *

•p «H CO CO rH CO CO

(/)

C

,Γ" rH co 00

C o H CM o CM CM CM r-ι CM CO CO CM

φ CM CO "O 0*10 10*0 10*10 Q) i~» « CTl * «O * «CO « « IO *

C o CO CM rH LO CM .—I l*' CO Η N (O

Γ ΙΟ (Λ

O

r- m r*' co o

O. «3* CO rH IO CM Η Cl N H LO i—I CM

O CO rH * O LO * IO iO * O CO*LO

| <ƒ· «CO * * CO « * « * rH «

r— rH LO CM Η N N rH CO CO H CO CO

O 3Z

• c CU O) „ c S- «d- 00. Ή g

•i- 3 LO O^ rH ι-H CM CM CO ^ CM «3- ^ rH

O wrd· LO * O Γ'' * LO CO "O CO * LO

•r™ OJ * CO * * CO « * i—I « * O «

ja Ό Η N N H CO N 1—t CTl CO H Cl (O

3 'O

5- ΤΟ I—

X

O CTl CO t—I O'

Ό CO CO CM CO Ή O CO CTl CM 00 O' rH

CO co * O CO * LO 00 «O CO * LO

r— rH « CM « « CM « « CO « * CM «

E rH 00 CM rH CTl CM rH CTl CO rH CTl CO

CO

£ CM CM CO 00 O _

en m rH cm o~ o in co co LooOrH

C CO 00*0 CTl * LO CTl «O CTl * LO

(¾ «v CO « * VO ·* * Γ*·*·* *» Λ LO λ > Η ΟΊ CM Η CM i—I Oï 00 H co in c Φ

> CM O CM O CO O LO O

CL) CM "O σι * rH 0*0 CO * rH

en O o O o en o LO O o o O O in <D « O ** ·» O * λ O ·» * O *

en CM η CM «-I «—I cvj CM H CO CM «—I CO

in 4-> *r— m

+> .p -Ρ -Ρ -P

•r- (Λ (Λ ΙΛ tn r— · φ 0) 0) CL)

•1- C -P -P -P -P

ja cu (0 "O 1— I— I— !—

P t. o-Po-Po-Po-P

ιλ <a ar ·>- ec ·>- ar ·>- m ·- rö ·φ·φ·φ·φ .—. 2 φΡ φ-Ρ φ-Ρ φ-Ρ ΟΙ C ·Γ- Ε Ε ··” C το a; -r- r— ·ι- f— -r- ι— ·>“ ι- ΙΟ Q- Ο ·»- Ο ·Γ- Ο ·Γ- υ ‘r- ΙΟ ·ι— X) ·ί— -Q ·γ— -Ω ·γ- -Ω φ a r ID X) I— (Ο Δ r- H> Δ (- <3

«Λ 3 Ε +-> 3 Ε -Ρ 3 Ε +J 3E+J

φ L- ΙΛ L \ ΙΛ S. \ </) ^ \ Π 1. -s. *Λ -ο cu -Poen oen oen ο σ> γ— > «λ χ ε XEs® X Ε &$ X Ε 0¾ φ ·γ- ω ο ar ο ar ο ar ο re C Ό |— Ό · ·Ο.Ό * · Q- Ό · · d Ό · * Q.

in d) *r- > -Ο Ρ— I— «— ο ο ο ι π: re ar 1 1 1 ·Ρ rH (Λ Φ CU (U Ιβ

i- oc LO e O C LO CO

r— Φ Λ *1— Λ ·Γ“ λ ·ΐ— Λ φ ip CM υ CM Ο CO Ο CO Ε χι Μ- >> >> >> Jr co 3 a 1- x :¾ >— x 0 p- coo.cn a. cd o. cn a. m- .67 0.- « 11 s» <υ p

IB

a ω _ •π- Ο

s- CSJ

QJ »—I

+-> «Λ c *ι—

§ CM

o> c *r— ΙΛ in ® o oo a. e ^ w £ “> S ° *“i £ O CO ·—I « ο ο * ο σν * , c»· a s * * oj * * 5 Λ J. H ID « rt U> U) Ο m o =c • c Φ <U CJ co 2 3 5 CO (VI >-« cn CM o ^ 0 — -e- in * o in *o CM * in £V1 « lO *> ·> ^- « * O « _q Ό t—i r>. t-ι p" m 1—I in in 3 *r-j 5- τ- Ο I— J? _i CO Γ-» -§ CO r~ CO Ό ^ cm ^ co io io“0 io*o * in _ _i *cm* «on * * ov * *g η co »ί h co in η co w

X

cn ε

_. 0O 00 CO

04 oo ο o cm oo in o oo co c CO lx"0 CO * O 00*10 E , co * * o *co « > thoOsP η o> in ι-h oo tn in s= SJ cm o cn o tx o g> o ooo ooo ο O in

Jr, Λ ο * * O * ftO*» §) CM H ^ CM -« <Λ CV1 H in 10 1 v « Ξ = I s a jo ω _ 5 * o -p O +f O 4f - £ ^ ω ^ ω · ω

* <u+J(uPa>P

ο I C T- C £ c T- to ο. ο £ o ^ o ΙΛ .Ο ·Γ— jn ·Γ- <0 ifloj JO 1— « jo .= « -° >r 5 « t « ? ^ ^ g § S | f - 2 > «°ε»β xe^ gE^ £ '-σ *§..*§. ·ϋ.·§··ο· to 6- *0 Φ f· 5- Λ

«-Ι r—4 in +-5 +* P

o s- o <b o 5 m ®

r- > O) -« * J5 " fS

% b t * t “* S ^ g ss as . C 7 C; 12

VO

o o «-* o CM CM * r-4 0 i—4 « ι—I «

(Λ ι—I LO CO

O

i.

P

X CM

0 St" O CO CM VO CO

Ό VO CO " i-H CM * VO

cn *> co * « h *

(/) r-l VO CO H VO CO

LO

un to co «et· _ c VO «et" VO O VO i—i O «et- O CM co o

•r- CM I"· " t-l CO * VO LO "O CO * VO

«C0*> « VO * * VO « « VD «

C o CO CM rH VO CM H S (O 1—4 VO CO

<u σι c

•i- CO σι LO CM

(/) ι-4 ,-ι σι CM co ^ (O VO CM co co

LO CO o "CM * LO VO "O VO * VO

O if it fi n VO «> « CO *t * ι—I *

f— t—I LO CM »—I O' CM i-l CO CO rl CO (O

Q. ^ 0 c 1 Φ

r— L· 1—4 CM

o 3 VO CO CO 00 LO o

X '-'«d· CO «1—1 VO Λ VO

t CO «00*1 « LO «

0 XJ ι-i VO CM t—4 CO CM

C ·Ό •i— ·— O I—

•r- CO O CM CO

XI 1-440110 VO LO CO CO N LO LOt^-O

3 «st ίο * r-ι r». * ίο co «o co * vo i. CM «LO" * Dl « "CM" «CO*

O Η N CM i—l CO CM 1-401(0 i-4 CPl CO

X

o T3 CO CM CO O' I— co 'd· «d" CM VO VO O LO LO O) N Ol

£= VO 40*1-4 CO * LO cn "O CO*LO

—^ ( *t^*« «CM* «CO* * LO *

Dl r—4 CO CM ι-i Dl CM i-IDICO 1-4D1CO

e

CM

1-4 I-" _ c ίο co co cn «d- vo

Π3 CO CO «1—4 CO * LO

> «V £\J Λ Λ UD Λ

t-4 Dl CM T-4 cn CM

ΙΛ c 0 > co o 1^ O LO O CO o 0 σι " «D vo « vo r-»· * sf co "co cn o cn o i-4 cn o lo cn o o diOlo 0 « O " * o « « o * « o «

Dl 1—4 ι-I CM 1—4 1-4 CM »—Ir—ICO i—4i—4CO

(Λ

P

0

4-> ρ P P P

•l— CO 10 ΙΛ LO

,— · 0 0 0 0

•r- C P P P P

-O 0 <Ö Ό r— i— r— r—

P s- oPoPoPoP

co co x τ- x -r- x ·ι- x ·>- f0 ·φ·(1)·Φ·0

3 0p 0 P 0 P 0P

O I C ·!“ C ·!- C f- C ’ίο 3C ·!— f— ·Γ- I- ·|— I- -1—1- LO D- 0 ·«- <J ·>“ O ·<“ (J *>“

LO *r— _Q ·ι— O ·γ- O -r— JO

w0 Xi ,— CD .O i— CO .O i— <0 Pr— <0

In 3 ε p 3 ε p 3 ε p ρ ε p

0 S- LO --- (Λ i- --- LO S- 'v. ΙΛ S' \ VO

a 0 Poen oen oen oen r— > in x ε x ε s« x ε as χ e a*

0 ·ι— 0Ο X Ο X Ο X ο X

CO I— Ό · · CL "D · · Q. *D · · CL XJ · · α.

ΙΛ U ·Γ-5 0 ·Γ- 5» Ρ ι— ι— γ- Ο Ο Ο • = 3= ^ I I I Ρ CM (Λ 0 0 0 <0 S' oc LOC Ο C LO <0 ,— 0 « ·ι— « ·ι— * >— * ·ι— 0 Ρ CM Ο CM ο CO υ cop Ρ ρ >1 >» >> _ h 10 3 X γ— X f- X ι— X Ο CQCLD) Q. D1 α Ο) Ο. Ρ f * ί ƒ' ·ί f « ς- i f- - · ^ 13 o

CM

<u Η ΙΛ Ο ί-

X

ω _ ο ιο σ>

W

a« ιη r—ί c co cn cm τ- CM Ο * Γ>. « π * 3 η ui ΐ φ σ> ε _

ι CM CO

τη co ιη ό co «ί ιη co co * «-ι *-· " o O «δ LD λ * Γ-. *

H CO -Sf »-l Ό CO

O. —·

O E

Φ ‘ e co «-< 3 co CM in r-t «d- t''· 200¾ 3* -Z. « r-ι «d- * O O « *d- . pc) «* ^ « -O « * Λ' <u Ό 1—I N ^ H N Ifl r-linin c *o •r“ τ- * tn co co

_q KO r-l r—t O CT> CO «d- Ό O

3 Si- S"v-H io * o cM *m r PJ «CO * » CTl « * OJ *

q H CO ^ »—1 Γ~ ΙΟ τ—i CO LO

X

o

co CO O

T-<lO<—< CM CO S CO CO

e o r- * <—ι 0*0 "d· * *^" -C ,-ι *in« «co « * ai t-π co *d" h co ui ,-ir^in ε ^ CO O «“· c ,~i in o o r~« cn o «d- re co cn««-i σι * o co «in C: *m« * ^· « «cm* r-ι σι <t r—ι σ*ι m *-ι σ> m in c S! CO O CM o τ-t o re 0 *0 «—ι - vo cn - co o) o o o ^ o o o cn oin οι λ O * ** O Λ #»0* σ> cm *-i «d* cm η ιη *-«·-· «Λ tn p .p 4-> +j +» ί- wwjfj

r— Φ Φ OJ

Ir- C 4-> +* XI Φ .p "j? O+^CJ+^t-i-^ «* Jg = re = φ = φ ^ 3» re +J CL) <!)+-* o I C-r-C*«-E·^ λ x *f« r—· »r r— *i" ^ ιη O- υΛυΊό£!α m ·«- λ ·ι- -g *tr -¾ , . λ. _o r— re o ι— co ja r— *o W ·§ε·ρ la e +·* ?> ε £ re” w s. n w s- «Λ •o φ -P o σ> O g) o g> ^ Γ— > w X ε cT« ω ·ι- re o ac o a:o .x C-3 ι— ό · o. Ό · »Q.T3 · · a.

tn i- ·ο re ·«-> xi CM I—* W ·Ρ *i 'jf o t. o « o <5 m 2 >re «cö « <o * «ί

0) fc. «P «sf +» LO -P

S I 3 ï§ SS SS

.870"' 4 14 co σι o O CO CM T-t o co CM O " r-4 σι * to Η n O *i *i *

+J i-l IO CO O *f CO

3

O

M to to _ o *i *f- iv oi <t

to CO CM * i-t i-l * CO

. #1 O A Λ CO *

Η CO CO ι—( tO CO

σι

ο ι—I ΙΟ CO

ο rl οι Ν Ο Μ CM CM 1—I

e CM 1>* « iH (Ο * ι—I co * co pv. > in λ * σι * * co *

o co CM T-H CO CO ι-H CO CO

c ω „ σ> I—I cm τη co _

C co to O CO I—I CM rv CO co «Ü· CO VO

•r- co cr> * cm »-ιΛιο 10*0 vo * to (/) η to «I * 00 « * CO * * N «

(/) O •Ct' CM T—I lO CM tH Γ*»· CO H Is· (O

o s. >-i oo _

0 -— CO to CM to CO CM

1 C«d- CM * CM CO " to f— Q) CO « Η * «I O *i

o S- 1—I to CM r—I r·' CM

nr 3

0» r-> CM *—I CM

c Ό σι σι to o co co r~. oo r-. «ί- cm to •I- ·ι-) *± co * i—i to"io h- * O r^. * to (J T- CM «σι* * CM Λ «00* « Γ". *

•r· |w« Η tO CM 1—I CO CM H CO CO 1—I CO CO

Ο U O O _ CO *i- __ o co h co n co σι »—I cm cm M· to x to LO*!-l to * ΙΟ 00*0 CO "to 0 i—i « σι « « to « « i—i * * i—i *

-ο Η N CU 1—I CO CM T—I σι CO 1-1 σι CO

Ü r* to \ to σι to I'» co σι CD CO 00*1-1 00*10 CS #k C\J a «I VO Λ

Η σι Μ H CM

CNJ

c (0 > <d- V) c CL)

> CO o to o *1-0 P- O

<d · σι «to 13- * σι σι * to σι * co σι £= ο σι ο ι-t σι ο to σι ο ο σι ο to

Qj QJ «ο* «ο * «ο* *ο«

ο U 1—1 1—1 CM «—Ir-1 CM 1—It—ICO «—11—ICO

(/) t- 4-> (0 •r- (Ö cj 3 4-) I 4-> 4-> +> 4-> .,- rzr to i/) to (/) Γ— Q. 0) <U 0) C) I- 4-» 4-> 4-> 4-» JQ CL) (rt (/) [— 1— 1— 1— 4- >i- 04->0+-)0+-)C_3+-> (/) at rn re ·- re ,r- x ·»- > . φ .CD . ο ·α) -Γ- Qj+J (1)+4 φ 4-· Ü) 4-) ο ό c ·ι- c t- c ·>- e ·“ Ο *p- r— ·ι— r“ ·ρ- r"" ·ρ· *"" lo ·ό o ·<- O ·(- 0 ·** υ ·*

LO ·γ* ·ι— *r- ·Γ“ «Ο ·Γ“ «Q

jQ r— CO «Ο I— fO .O r“* CÖ -Ω r“ *0 3 E 4-> 3 E 4-> 3 E 4-) 3 E 4-) Q) CD (/) t_ "v. (/) J- \ (/1 S- \ W $-\«Λ Ό C 4-) O CD O CD OO) O g) r- ·γ- (/) X E X £ 4« X E &S XES«

φ 1/) 0)0 XO XO XO X

C (Λ I— -σ · · Q. TO · «Q.T3 · »0.-0 · «Ο ι/) Ο 5- i— O) Ο.

5» Ο I— r— 1—

OOO

1 = = = 4^ co to 0 d) <u <o s- oc to cr 0 £= 10« I— φ Λ ·|— Λ ·Ρ" Λ *Γ— Λ *ϋΓ 0) Ί- CM Ο CM Ο CO Ο CO £ Ο *+- >) >> >) _ h

(Ο 3 X I- X r- X f— X ,P

1— CQ O. CD CL CD CL CD Q.M- 8 7 n r :- -: : ^ V# ^ V W- 15 S' I *"·

P

3 o

N

in co - O) cn

A

o

c K

f— r·.

c 0) σ> 00 tn (/) o "a. 00 o ,-, s o in _ οι (Ό

O " VO LO

X 3 2 -α σι co i—( ϊ oo in o r- oo £ «s· 5-^ * « o «*> · U» #% #r* CM λ O *» * CM * Λ * ,P h CO <ί ΗΓ^·ΙΓ) r-4 tO LT>

.Q

? CO CT) CO ^ o lo co o ifl w ^ ^-totn 9 VO vo - ^ «d· · O to « in Q ·% ro *< * " " VO " -§ h co <ί h n in T-ir^vo

*f— rQ CM N

< S r-, o n “> jo *g cn 00 00 * ·“* N * ο °° _Γ C η ΟΙ <ί t—I CO VO 1-10)10

CM

c to 5 CO VO o > «d· co * «-· ·* to * (/) 1—1 O) ^si c

2? CM O 0)0 PO O

5 ri. Λ o csj -> co

O) c O O) o ^1 0)00 OOlO

ΛΪ fll A Ο * ** Ο Λ Λ O * O, -a Η H li ,—iT-im cm t—i to VO S- p <a r- «β 3 ? .p -p p •r- X V) tn w £ * iS 5 £ JO Φ

$ £ O-PO-PO-P

G S S ί S - S £ a .r- I— f- r- 1-

to p r o s £ L

£ S S - * Sr-Ί -So«

3 E P 3 E P 3E-P

Φ σ> in t s « S, ^ w -ae +j ο σ) o cn Ο σ> ^ jH .,- <Λ X E 0¾ o (/) ο ο x o x p ΐ SZ ΙΛ I—. "O · · Q- Ό 1Q.X) · *D-

(/) O

i~ i— φ Q.

5» O

„ ^ w) +> P P

° S- ο re O g O JO

_><D A <0 Λ<Χ Γ? φ s- «Ρ p to -p cn p q 0) 4— o> <u χ "2 -> 3 TO T o x u £ ^ do o. fö i iO Q-<0 .870:. .

16

Tabel 4 - K0bs-waarden (1/dag) voor de afbraak van doxorubici- ne.HCl

2 mg/ml oplossingen in steriel water bij diverse pH-waarden bij 55°C

Buffer pH K05S x 10^ 95¾ betrouwbaar- _ _ _ hei dsgrenzen . glycine-HCl 2,0 309,5 ± 12,7 (I = 0,05) . glycine-HCl 2,5 138,3 ± 0,6 (I = 0,05) . glycine-HCl 3,0 93,1 ± 4,6 (I = 0,05) . formiaat 3,5 96,7 ± 4,4 (I = 0,05) . acetaat 4,0 269,8 ± 18,7 (I = 0,05) . acetaat 5,0 322,6 ± 19,2 (I = 0,05) . acetaat 5,5 415,4 ± 45,7 (I = 0,05) . & / i . .

Tabel 5 - K0bs-waarden (1/dag) voor de afbraak van doxorubici- ne.HCl 17

2 rng/ml oplossingen in 5%'s dextrose bij diverse pH-waarden bij 55eC

Buffer pH K05s x 10^ 95% betrouwbaar- _ _ _ heidsgrenzen . glycine-HCl 2,0 323,8 ± 17,2 {I = 0,05) . glycine-HCl 2,5 138,7 ± 9,9 (I = 0,05) . glycine-HCl 3,0 100,5 ± 5,9 (I = 0,05) . formiaat 3,5 132,0 ± 20,7 (I = 0,05) . acetaat 4,0 209,7 ± 12,7 (I = 0,05) . acetaat 5,0 273,1 ± 27,7 (I = 0,05) . acetaat 5,5 453,7 ± 59,2 (I = 0,05) . 8 7 0 ? Γ · -i

Tabel 6 - K05S-waarden (1/dag) voor de afbraak van doxorubici- ne.HCl 18

2 mg/ml oplossingen in 0,9¾1s zoutoplossing bij diverse pH-waarden bij 55°C

Buffer pH K0bs x 10^ 95¾ betrouwbaar- _ _ _ heidsgrenzen . glycine-HCl 2,0 362,4 ± 19,4 (I = 0,05) . glycine-HCl 2,5 276,5 ± 30,2 (I = 0,05) . glycine-HCl 3,0 133,2 ± 8,0 (I = 0,05) . formiaat 3,5 148,1 ± 11,1 (I = 0,05) . acetaat 4,0 215,7 ± 35,4 (I = 0,05) . acetaat 5,0 301,2 ± 60,1 (I = 0,05) . acetaat 5,5 430,3 ± 59,9 (I = 0,05) c. ·? r- ···'· / Φ & / vi £, v Γ 19

Voorbeeld II

Voorspelling van de houdbaarheid (t 90¾) van doxorubicine.HCl, oplossing van 2 mg/ml in steriel water, ingesteld op pH 3,0

Doxorubicine.HCl werd in een concentratie van 2 mg/ml opgelost in 5 water voor injecties en met 0,5N HC1 ingesteld op pH 3,0. De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan met openingen van 0,22 /urn gefiltreerd. Aliquote hoeveelheden van 5,0 ml werden bewaard bij: (a) 55eC gedurende 21 dagen, 10 ib) 45eC en 35eC gedurende 28 dagen, en (c) 27eC gedurende 90 dagen, in glazen flesjes van het glas type I met een maximale inhoud van 8 ml en met een aluminium afsluiting met een met Teflon beklede chloorbutyl-rubberstop. De flesjes werden op tevoren vastgestelde tijden geanaly-15 seerd op doxorubicine.HCl en de pH. De resultaten zijn weergegeven in tabel 7.

De logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.HCl tegen de tijd werd yoor elke serie resultaten uitgezet. Er bleek een lineaire relatie te bestaan, die aangeeft dat de afbraak van het geneesmiddel 20 bij een constante pH en temperatuur de pseudo-eerste orde kinetiek volgt. De waargenomen snel heidsconstantes (K0bs) voor de afbraak werden opnieuw berekend door lineaire regressie-analyse van een uitgezette grafiek van de natuurlijke logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.HCl (|Dxjt) tegen de tijd zoals weergegeven door de eer-25 dergenoemde vergelijking:

In |Dx|t - In |Dx|0 - K0bs . t

De Arrhenius-vergelijking voor het afbraakproces werd berekend uit 30 de K05S, verkregen uit de verschillende temperaturen, die bij het testen in aanmerking zijn genomen (tabel 8). Bij toepassing van de vergelijking werden de reactieconstanten voor de pseudo-eerste ordereac-ties bij 4eC, 8eC, 15eC en 27°C berekend tezamen met de verwachte houdbaarheid lt$Q%) bij deze temperaturen. De voorspellingen van de 35 tgo%-waarde in tabel 8 tonen aan, dat een aanzienlijke houdbaarheid kan worden toegekend aan doxorubicine.HCl 2 mg/ml oplossing in water met een pH van 3,0 indien het produkt bewaard wordt in een koelkast bij een temperatuur tussen 2eC en 8°C.

. 67 c; ·:; 2° o

P LO σ CO

ai o co * σ> Ε σι «cm «

H Cl N

r— ε en

s= CO

o oo CO

cm o σ> * σ CO «LD «

c | CTi CM

<0 >

φ r-i 00 CO

p <3- «3- >3- o co cm σι σι o ro co σι «σι co « σ co « σ 5 cm « s · «0« « σ « .-η σ cm τ—1 σ cm «π co cm φ •r*

φ CM CO LO O

p CO CO UO N CM CM CO CO CM CO CO CM

to » «-Η σι * σ co « σ co « σ t'- ·> 00 C (M «00 « « * «CO « «CO «

c φ I—I σ CM »-l σ CM H N CM O co CM

•r“ CJl <ö C Ό Φ ^ σ> co σ r*- co _

c T3 es CO cC CO CO CO N CM LO CO O O

•r- ·ο «3- σ> « σ co « σ co «co o «co (/) ip- f—1 η σ « « « « ij* « « cm «

(Λ I— T—I σ CM t-H σ CM H CO CM I—I 10 CM

o

r— C

Q. Φ O S» | O co «-» CM i-t CO _ ,_4J σ « Lo Lo o co Lo σ LO σ σ o o σ co σ o σ σ«σ co « σ ·3· " σ 35 l_ «O» « CO « «CM* « * . φ 1—1 t—i cm <—i σ cm »—1 σ cm h n cm Φ Q.

c E •r- Φ O P

•r- LO σ O

jQC 00 CO o T-(COr~ CO'^·'^· 3 φ σ « σ σ « σ * σ « σ « « co « « co « oc ι-ισίΜ ,-ι σ cm η co (μ χ φ ο ό Ό Ό C Ρ CM Ο CM Ο CM Ο CM Ο <0 σ * ο σ ·> ο σ “ ο σ * ο >φ ο σοο σ ο ο σ ο ο σ ο ο ο «ο « « ο « «ο « « ο « ι/ϊ c η η ο »—i ι—ι η ι—ι ι—ι η *—ι ·~· co C φ φ ι— > γ- d) *r σ £ ρ ρ Ρ Ρ φ (J «Λ (Λ V) <Λ σ> (Λ φ φ Φ Φ (Λ S- Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Φ "φ οΡο-ΡοΡο-Ρ ρ ·ο χ ·ι- χ ·>- ·»- χ ·*- •ι— ·ρ- ·φ·φ·φ·Φ Γ- J3 φΡφΡφΡφΡ ·!— C *r- Ε ·Γ“ C ·«- C ·»* ja Ο ·Ι— r— ·Γ- r— ·Γ- r- ·Γ- r- fÖ « Ο ·γ- Ο ·>“ Ο ·ι~ Ο ·γ- Ρ C0 ·ι- Χ5 ·ι- -Q ·γ- Λ ·γ- -0 to Ja I— (β ,Ω r— Φ JO <— <0 JO I— Φ c 3 ε ρ 3 ε ρ 3 ε ρ 3 ε ρ φ (3 II) S. --- «Λ ί^^,ΙΛ S-^cn S- —, to το > ρ ο σ ο σ ο σ ο σ γ- coxEs« χ ε &« χ ε s-s χ ε &« φ χ φο χο χ ο χο χ CO. I— Τ3 · ·Ω.Ό · · Q. ΤΟ · · Ο. Ό · · Ω- «Λ

S- C

φ φ > Φ S- 3 ' $ ^ ι ζ I— <Τ3 Φ Φ (Ö Ο. Ο Ο Ο Ο J0 2 Ε ο β ο ο

π3 φ Φ r-~ LO LO LO

I— X Ρ CM CO "3- CO

. 87 0 2 5 1- 9 21

Tabel 8 - Arrhenius-benadering. Pseudo-eerste orde reactieconstantes, Arrhenius-vergelij'king, berekende tgo%-waarde.

. PSEUDO-EERSTE ORDE SNELHEIDSCONSTANTES, WAARGENCMEN WAARDEN (K0bs)

Temperatuur K0bS x 103 Correlatie- _ (1/dagen) coëfficiënten 27eC 0,850 0,986 35eC 3,506 0,983 45eC 12,790 0,995 55*C 49,340 0,995

. ARRHENIUS-YERGELIJKING UIT SNELHEIDSCONSTANTES BIJ 27eC, 35eG, 45°C en 55eC

, 14083

In Kobs a--“ + 39,95 correlatiecoëfficient = 0,9988 . PSEUDO-EERSTE ORDE SNELHEIDSCONSTANTES, BEREKENDE WAARDEN (K)

Temperatuur K x IQ3 tgQ% Betrouwbaarheids- _ (1/dagen) (dagen) grenzen 95%_ 4eC 0,019 5.652 3.079 - 10.380 8eC 0,038 2.745 1.603 - 4.697 15eC 0,130 810 532 - 1.238 27°C 0,918 115 89 - 147 «67 C' 7' 22

Voorbeeld III

Stabiliteit op lange termijn van doxorubicine-formuleringen met een pH van 2,5-3,5

De onderzochte materialen, beproefde formuleringen en gebruikte 5 verpakkingen worden aangegeven in de tabellen 9 tot 11 en 18 tot 20. De formuleringen werden als volgt bereid.

Doxorubicine.HCl werd opgelost in een hoeveelheid van ongeveer 90¾ van de aangegeven hoeveelheid water voor injecties of fysiologische zoutoplossing, ontlucht door doorborrelen van stikstof. Waterstofchlo-10 ride werd druppelsgewijs toegevoegd om de pH van de oplossing in te stellen op de waarden, aangegeven in de tabellen 9 en 18. Ontlucht water voor injecties of fysiologische zoutoplossing werd vervolgens toegevoegd teneinde een doxorubicine.HCl-concentratie van 2 mg/ml te verkrijgen. De oplossingen werden onder stikstofdruk door een microporeus 15 membraan met openingen van 0,22 /urn gefiltreerd. Volumina van 5 ml, 10 ml en 25 ml van de oplossingen werden verdeeld in kleurloze glazen flesjes van het type I met een maximale inhoud van 8 of 10 ml, 14 ml resp. 39 ml. Vervolgens werden de flesjes met rubberstoppen bekleed met chloorbutylteflon gesloten en met aluminiumdoppen afgedicht. De aldus 20 bereide formuleringen werden onderzocht met betrekking tot ui terlijk, helderheid van de oplossingen, pH, steriliteit (8eC, jaarlijks), doxo-rubicine.HCl-test.

Onderzoeksmethoden

Voor het ui terlijk en de helderheid: visueel onderzoek 25 Voor de pH: USP XXI

Voor de steriliteit: USP XXI (filtratie door een membraan)

Voor de doxorubicine.HCl-test: HPLC ion-paar methode en USP HPLC methode (USP XXI)

Korte beschrijving van de HPLC ion-paar methode voor de doxorubici-30 ne.HCl-test:

Vulling van de kolom: omgekeerde fase, Zlorbax IMS

Mobiele fase: water;acetonitri 1jmethanol (volumever-

houding 54:29:17), bevattend 2 ml/1 85¾1s fosforzuur en 1 mg/ml natrium-35 1aurylsulfaat (paarmiddel), met 2N

NaOH ingesteld op pH 3,5

Stromingssnelheid van de mobiele fase: 1,5 ml/min

Temperatuur van de kolom: kamertemperatuur (20-24eC) 40 Analytische golflengte: 254 nm > 6 7 0- z ;; 1 ' * 23

Parameters voor de geschiktheid van het systeem: symmetriefaktor tussen 0,7 en 1,2; aantal theoretische schotels ^ 2500; reproduceerbaarheid van de meting: 5 variatiecoëfficient <1, n = 6; resolutiefaktor ^12

De HPLC ion-paar methode voor de doxorubicine.HCl-test wordt geldig verklaard voor de nauwkeurigheid, precisie, het lineaire karakter, de gevoeligheid, specificiteit en de stabiliteitsindicerende aard.

10 De resultaten, verkregen voor:

. het percentage van de doxorubicine.HCl-stabiliteit (ion-paar methode) en . de pH

met betrekking tot de flesjes, die rechtop staand bewaard zijn, worden 15 gegeven in:

tabel 12 opslag bij -20eC tabellen 13 en 21 opslag bij +4eC tabellen 14 en 22 opslag bij +8°C tabellen 15 en 23 opslag bij +15eC 20 tabellen 16 en 24 opslag bij +27°C

tabel 17 opslag bij 100 en 250 voetkaarsen tabel 25 opslag bij 250 voetkaarsen.

De in deze tabellen aangegeven doxorubicine.HCl-tests zijn het gemiddelde van drie onafhankelijke bepalingen. Ook wordt het stabilise-25 rende effect van de verschillende middelen aangegeven in tabel 26.

Met betrekking tot de andere parameters, die tijdens de stabili-teitsproef zijn gecontroleerd: - de helderheid van de oplossing werd niet gewijzigd bij alle drie de controles, uitgevoerd bij alle toegepaste bewaaromstandigheden 30 - het uiterlijk van de oplossingen werd: a) niet gewijzigd bij alle controles, uitgevoerd bij de monsters, die waren bewaard bij 4°C en 8eC, b) enigszins donker geworden na: 9 maanden bij 15eC, 3 maanden bij 27eC, 3 maanden bij een hoeveelheid licht van 100 en 250 voetkaarsen - het afdichtsysteem werd niet gewijzigd bij alle controles, uitgevoerd 35 bij alle bewaaromstandigheden - de steriliteit was na 12 maanden bij 8eC in stand gebleven.

De resultaten van de controles, uitgevoerd bij de flesjes, die bewaard werden in omgekeerde positie, verschilden niet in aanzienlijke mate van de resultaten verkregen bij de flesjes, die rechtop staand be-40 waard waren.

. 87C: 24

Het percentage van de doxorubicine.HCl-stabiliteitswaarden, verkregen volgens de USP HPLC methode verschilde niet aanzienlijk van dat, verkregen volgens de HPLC ion-paar methode, aangegeven in de tabellen 12-17.

5 De verkregen stabiliteitsgegevens duiden erop, dat de beproefde doxorubicine.HCl-oplossingen met verschillende pH-waarden in het gebied van 2,5-3,5 de ondergrens van de aanvaardbaarheid (90% van de nominale concentratie) in ongeveer 9 resp. 2-3 maanden bij 15eC resp. 27°C bereiken, maar blijken tot 12 maanden stabiel te zijn bij 4°C en 8eC, 10 d.w.z. bij de temperatuur die gewoonlijk wordt toegepast voor het bewaren van de produkten onder koeling. Dit staat in tegenstelling tot de doxorubicine.HCl-oplossingen, die zijn verkregen na het opnieuw samenstellen van de in de handel verkrijgbare gevriesdroogde preparaten, waarvan de pH ligt tussen 4,5 en 6, en die een veel geringere stabili-15 teit vertonen. Het wordt inderdaad aanbevolen, dat opnieuw samengestelde oplossingen weggegooid dienen te worden na een opslag van slechts 48 uren in een koelkast.

« 8 7 0 l v -v 25 ΙΟ

I—I

r-i ^ O

O o^-o O o CM o

ο ΙΛ * CO CM

CO to

2t- I—I

Lu

LO

_l I—( \ o

o to S O

o O o o CO

o CM * CO CM

_I CO to

LI

ST

_J

1—1 o o to 5; o o o f-H O ·£

o f—< * CO CM

g CO to I—I Li- co _l σι !li co ί· o co ο ο ο o csj to · co to ™ CO to Ü c

CM

—1 ΰ So

r-l I— *3· O

co o <y> ο o CSJ CM · CO to ™ CM to U- ·“· È n-

H

. -I

c co r4 Ο ° ο o

10 co o IO o O

•t« rvj t—I * CO

$- ™ CO to Φ u. r4 +J h- U-

ε U

<u r-» i"1 +* r— _ .c o ’-t 5 O CO o CO O 2 o CM r-I * 00 ^ N CM to fc ê ε c *-t ° « ~ ·> « 7"> _ co to 2 0» CO o O o o CM 1—t ·> CO Γ~» φ <7. CO to O LU .*7* N H* U- ω ,· o s- c c 0 «Λ | r- +-> (U rü

«r- +J (O

<D ιβ *r- +> s; s- = £ , o - · £i A 5= cn s» tn « « · ε = ω j_> t Φ --- Ό «o 00 «cc σ> WJ <2 ^ O f ll c <u ·ρ

1 I_ ^ u *i—3 "I- r— U

« <U f- ΙΛ Jr **" ft σ> <a t- J2 <u <u +r 1- 4J p rr «- g r- S-WS-IU 3 fö ε φ ω *r- o = +: ., ja +j s- x t- s- Eti « «o φ o ω a: o 232 η· ^ 4-> o oj o- u- < -c . 8 7 G 2 »: ; 0 26 C© _1 ΙΛ I—t *

^ CO

«d- O o O LO 1 "

00 CO

CO 00 CM

I—I ·>

u. CM

cn _i m I—I * ^ co o o O CM I * 00 „ o

CO 00 I—I

l-H Λ

u. CM

SC

_| cn l-H »

i- N, CO

CU O O

ε o «-H i " E 00 m 3 CO 00 C l-H ·>

cn Lu CM

cn c τ- ί- α) co i— _i cn 3 l-H «

E CO

&- «3· O O

O O CO I « u. co co

co CO CM

l-H *

• U. CM

c

CU

cn c

I— CM

S- _l LO

CU KH *

I— "N. CO

3 «d" O O

E O CM I «

S- 00 O

O CO CO l-H

C|— i—i «

U. CM

CU

-o

<U

O <—I

$- _J LO

Q. l-H Λ ai \ co ca «i o o o <—i i ·> • co cn e co co φ I—I ·>

U. CM

CU O N i.

CU

XJ

e 0 cn 4-> cu +-> r— 4- 0) r—

•r· CU i— Ό E

JO Q. O ir-

ce X S- -P

P Cn · O O

GO C <D r— -P

•i- E XX

1 i— T- U CL

r— O «4- cn O Φ ·ι— C7> O -P ·

i-H -P JO E -p O toen cu 3 cn -P

i— E *rj i. i- ία) cu cn o cu · cu

ja E cu X P cn -P

(O (O r“ O flï · cd h- 00 P Q 3 σ 3 .8702514 27 « c _

I J- O E

3 O) i— 3 . Η- Λ Λ **- Ό t | „ ε § 3 8 | P gj r° ^ ï i u -μ1 s λ « « c i s- o ε 3 φ i— 3 . p_ xi ^a *+- ό το E s~ xa Φ Φ e O ·-« o 3 -p a> ·£

O OS- . r— E

_J 1-i t— f— P .JX 3 -1 -c >> Φ ai >— op £ xa fö

x C

I S- O E

3 φ i— 3 . x x <t- υ ίο ε s- xj <u a) c o M O 3 P Φ ·£ o O O S- , r- ε T- f—I >— r- +* JC 3 XL >> Φ Φ r- 0 p ε xa «

x C

1 S- O E

3 Φ i— 3 2 xa xa 4- XJ T- 2 r- S- xa Φ Φ c

« £5 § ? +* .2 S

Sü ~ oa ° η μ S i p o +? ε xa <ö

x C

i s- o ε rv. 3 Φ «— 3 2 xa xa p xa t 3 r- s- xa φ φ e « E o 3 -P Φ csj i—* OS. r· π

Sj i— r- P XX 3 uT x-< x: >, Φ Φ r- {_ o p E xa ra Ê i s- o ε fl» CO 3 Φ 1 3 σ> S xa xa <+- XJ T- co i- s-xaooc £ ° E O 3 -P Φ ·£ £ OJ - ° ^ μ ï § S. 5*= -5 ^ i 5 *5 S- _

flt A C

2 I i. O E

X- 3 Φ I— 3 <u iC xa xa «p xa t- 23 S s- xa φ φ c £ ° E o 3 -P Φ ·£

f— CNJ 1-4 O £- 4 B

3 00 r- i— +* 3 £ uT x: >> Φ Cü r- £ O 4-> E -Q Π3

ω I S- O E

Ê 5 X X ï -O ' 5 O r- S- xa φ Φ c

Jx in ε O =s p φ -g 8 ,Γ* χ:>»ΦΦι— *Γ o -p E xa ra φ 0 c (Λ -P I i—

T- φ (O

φ P (β P «3 f - S / s / ?

P / I

w / -§ 1 oa *«“

w Φ φ TT

r-< ^ Q- r- 4-3 ^ Φ >» Φ S *z i— fo ·*-> *p ·«-> ε _ 3 (ü Q» t/) l/) </> *t“ Ω- *— xa s- φ « φ ·< o »2 f0 φ r— r- r— «β P p 1— ;» II O) I). ε ΙΛ <

. C 7 G i: c.' H

Tabel 12 - Oplossing van 2 mg/ml doxombicine.HCl. Stabiliteitsgege- vens bij -20°C (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 3 maanden.

28

Tijd - Maanden

Materiaal dosering 0 1 3 HO 001 doxombicine.HCl 100 99,9 99,6 10 mg % stabiliteit _pH_3,15 3,12 2,98 L0001 doxombicine.HCl 100 100,8 99,8 20 mg % stabiliteit _pH_3,05 2,84 2,97 M0001 doxombicine.HCl 100 100,7 101,0 50 mg % stabiliteit _pH_3,20 2,96 2,99 . 0 7 G c ' i

Tabel 13 - Oplossing van 2 mg/ml doxorubicine.HCl. Stabiliteitsgege- vens bij 4eC (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 24 maanden.

29

Materiaal- Tijd 0 1 3 6 9 12 18 24 dosering Maanden______________ TF/23049 * 100 99,9 100,6 98,3 98,2 97,7 96,9 97,1 10 mg_** 3,06 3,10 3,09 3,10 3,05 2,97 3,07 3,00 TF/23077 * 100 101,7 99,3 97,9 98,0 99,8 96,4 10 mg_** 2,81 2,86 2,75 2,65 2,67 2,76 2,70 TF/23078 * 100 101,2 98,8 97,8 98,8 96,8 96,3 10 mg_** 3,50 3,54 3,49 3,44 3,43 3,54 3,50 TF/23117 * 100 96,8 96,6 98,1 98,8 97,5 98,7 20 mg_** 2,97 2,98 2,92 2,86 2,95 2,98 3,00 TF/23119 * 100 98,6 99,1 98,9 98,4 97,5 98,8 50 mg_** 3,08 2,98 2,98 2,89 2,99 3,00 3,00 H0001 * 100 97,6 99,2 99,6 100,4 98,6 10 mg_** 3,15 n.b. 3,06 3,22 3,20 3,10 3,20 L0001 * 100 98,8 98,4 99,2 99,4 99,9 20 mg_** 3,05 n.b. 2,99 2,94 3,00 2,90 3,00 M0001 * 100 99,7 99,7 100,3 100,6 100,4 50 mg_** 3,20 n.b. 3,00 3,04 3,10 3,00 3,10

* doxorubicine.HCl % stabiliteit ** pH

n.b. = niet bepaald . e 7 e ;·. : ·

Tabel 14 - Oplossing van 2 mg/ml doxorubicine.HCl. Stabiliteitsgege- vens bij 8eC (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 24 maanden.

30

Materiaal- Tijd 0 1 2 3 6 9 12 18 24 dosering Maanden_ TF/23049 * 100 99,7 100,1 96,5 96,1 96,5 95,4 91, 10 mg_** 3,06 3,07_3,09 3,07 3,04 2,96 3,04 3,0 TF/23077 * 100 102,1 101,6 97,5 96,6 95,0 94,7 10 mg_** 2,81 2,81_2,74 2,65 2,67 2,75 2,70 TF/23078 * 100 98,3 97,7 96,5 95,9 98,8 92,8 10 mg_** 3,50 3,59_3,47 3,27 3,43 3,51 3,40 TF/23117 * 100 95,7 95,8 97,8 96,2 95,5 95,9 20 mg_** 2,97 2,97_2,92 2,85 2,96 2,98 3,00 TF/23119 * 100 97,6 97,8 96,2 97,3 96,8 97,2 50 mg_** 3,08 2,94_2,94 2,87 2,99 3,00 3,00 HO001 * 100 98,2 99,4 96,4 96,7 98,0 98,9 96,7 10 mg_** 3,15 3,12 3,16 3,05 3,23 3,20 3,10 3,20 L0001 * 100 100,6 99,1 98,1 98,3 98,1 99,5 99,7 20 mg_** 3,05 2,84 2,83 2,97 2,94 3,00 2,90 3,00 M0001 * 100 100,3 100,6 98,7 99,0 98,4 99,1 97,7 50 mg_** 3,20 2,96 2,97 3,01 3,03 3,10 3,00 3,10

* doxorubicine.HCl % stabiliteit ** pH

t. k r < . b ê u L i

Tabel 15 - Oplossing van 2 mg/ml doxombicine.HCl. Stabiliteitsgege- vens bij 15°C (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 12 maanden.

31

Materiaal- Tijd 0 0,5 1 2 3 6 9 12 dosering Maanden____—_ TF/23049 * 100 97,8 98,9 97,1 92,7 92,9 90,2 IQ mg **_3,06 3,03 3,07_3,10 3,08 3,02 2,95 TF/23077 * 100 100,4 101,9 98,8 94,6 92,7 91,1 10 mg ** 2,81 2,81 2,85 2,71 2,63 2,67 2,74 TF/23078 * 100 101,4 98,4 95,3 94,6 91,9 90,7 10 mg_** 3,50 3,51 3,58 3,47 3,38 3,41 3,47 TF/23117 * 100 99,1 96,4 95,2 94,6 90,7 88,0 20 mg_** 2,97 2,95 2,95_2.90 2,81 2,95 3,00 TF/23119 * 100 97,4 97,1 95,9 92,7 90,6 87,4 50 mg_** 3,08 2,99 2,95_2.91 2,87 2,98 3,00 H0001 * 100 97,9 97,1 94,8 94,6 95,5 91,8 10 mq ** 3.15 3,12 3.16 3,06 3,23 3,10 3,00 LQ001 * 100 100,5 98,7 96,3 95,5 96,3 93,2 20 mg ** 3,05 2,85 2.87 2.98 2,96 3,00 3,00 M0001 * 100 99,4 100,3 97,2 95,6 95,6 93,7 50 mg ** 3,20 2.96 2.94 3.01 3,04 3,00 3,00_

* doxombicine.HCl % stabiliteit ** pH

. 87 02 l 1 k

Tabel 16 - Oplossing van 2 mg/ml doxorubicine.HCl. Stabiliteitsgege- vens bij 27°C (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 6 maanden.

32

Materiaal- Tijd 0 0,5 1 2 3 6 dosering Maanden_ TF/23049 * 100 97,2 95,8 87,9 73,6 10 mg_^_3,06 2,98 3,07_3,08 3,03 TF/23077 * 100 98,5 96,2 86,4 69,2 10 mg_^_2,81 2,80 2,85_2,71 2,64 TF/23078 * 100 101,2 94,5 80,5 71,1 10 mg_™_3,50 3,51 3,58_3,38 3,13 TF/23117 * 100 97,4 93,2 81,9 66,6 20 mg_^_2,97 2,95 2,94_2,88 2,77 TF/23119 * 100 96,0 93,3 85,3 66,8 50 mg_^_3,08 2,97 2,97_2,91 2,82 H0001 * 100 94,5 94,2 86,6 10 mg_^_Li3_3,10 3,09 3,01_ L0001 * 100 97,2 94,3 89,3 20 mg_^_3^05_2,84 2,85 2,96_ M0001 * 100 96,5 93,6 88,1 50 mg_^_3^20_2,95 2,95 2,99_ * doxorubicine.HCl % stabiliteit ** ph .87G2i - -

Tabel 17 - Oplossing van 2 mg/ml doxorubicine.HCl. Stabiliteitsgege- vens bij 100 en 250 voetkaarsen (flesjes omgekeerd bewaard) verkregen tot 3 maanden.

33

Materiaal- Tijd 100 voetkaarsen_250 voetkaarsen dosering Maanden 0 0,51 3 0,51 2 3 TF/23049 * 100 96,3 95,9 81,3 95,9 94,8 10 mg_** 3,06 3,05 3,05 3,06 2,99 3,04_ TF/23077 * 100 98,3 98,1 87,7 97,3 94,5 10 mg_** 2,81 2,79 2,84 2,70 2,79 2,84_ TF/23078 * 100 99,6 96,4 88,0 97,8 89,7 10 mg_** 3,50 3,50 3,58 3,39 3,47 3,53_ TF/23117 * 100 96,8 96,7 91,7 98,1 94,6 20 mg_** 2,97 2,93 2,95 2,87 2,95 2,93_ TF/23119 * 100 96,9 96,7 89,6 96,4 95,0 50 mg_** 3,08 2,96 2,95 2,93 2,96 2,97_ hOOOl * 100 95,2 93,7 87,8 10 mg_** 3,15_3,10 3,06 2,97 LOQOl * 100 96,5 93,0 86,5 20 mg_** 3,05_2,84 2,85 2,97 M0001 * 100 97,8 91,5 85,3 50 mg_** 3,20_2,95 2,94 2,99 * doxorubicine.HCl % stabiliteit ** ph 8 7 f *> ;· 1 / t v ^ ; - *v 34 i—i i—l ^

O O sj- O

O O O o o o ld «oo Ln a: co co cm

1—I

U_

il CO

C _J

l—H

p— 1—I "'‘i

cd O O "d" O

(O o o o o o

•r- O CM « CO CM

i. O* CO CO CM

<U i—i P U.

to • e O) 'fd •i— i.

CU

p cd 6

CU —I

P ft SI i-H ^ U O O "d- o

o o o o o O

IM O 1—1 « CO *d"

S- Cl. CO CO CM

φ 1—1 T3 U.

C

O

c

CU

CU

o

N

s- cu Ό c 0 10 4-> i— φ p •i- c

l— (O

•1- Cr— > J2 CU O ·—- · ca ^ x ra s- to P φ · Ξ c CD ΓΟΟ ·Γ- Φ ·Γ-3 rd pc cn to rd 1 I tO *1- a> C CU τι— ·!- O ·Ρθ ·>- i— S- C0 (dS-T-lfl i- Μ- Φ

1-1 (d φ jO φ Φ P

•r- P 3 i— i— i— 5 i— S- i- CP 3 td £

Φ φ (ΰ o EP

JO P S_ X S- S- C P

cd ca cd o φ o: o cd φ I— 2 .P Ci O. O. u_ < J= . 8 7 f i: 35 σι _! ΙΛ 1—ι ·> Ν. CO Ο ο * ο a I ΙΛ C0 <Μ <Λ 00 ι—ι «

U_ OJ

S- α> 3 00 c _1 w> (Λ ►—ι * _ σ> — οο ο c <a- ο •r- Ο Μ I Ο S- C0 „ ^ φ CO C0 I— t—I *

3 Li. CM

ε • S- C ο φ Le en c •1“ S- Φ 3 ε ί- Ο 4- Φ "Ö 4- Φ Ο I— _ s_ _J tn 0C ι—I " φ οο 03 Ο Ο

Ο r-i I

• co „ 1X1 C 1X3 C0 φ ι—ι « ^ U- <Ν

Φ Ο Ν ί-Ο XJ C

ο (Λ 4-> φ ® <3 +3 Τ3 ε ΙΖ $_ φ s- +» •γ- φ r- -σ ο ο -Ο Ο. Ο ·γ- 4-1 10 L * -Ρ σι . ο y · C0 Ε φ >— _ ε <Λ •Γ- c χ: ι 3 .

I Γ- 1- u a- >r- σ γ- Ο 4- 5- σί φ ·»- σι ο +* +f Φ »—ι +J Λ ε +» ο |5 'Π yj φ 3 1/1 +1 C +1 r- C 'r, J- $- Ο φ φ (Λ Ο φ · 5* Φ Λ ΕΦΧ +j (Λ σι ·ο (Ο <β ι— ο J0 * * c Η- οΟ 4- C3 !3 ση Ο ·Γ-

.87 0: : · S

36

« TJ

S- φ CL) CL)

-Q

J3 -3J p <u S S- ja 3 «—I i— r- το ε v, c c O ►“* 4-5 O *r- o en 3 <— ε o; CO -O M- 3 P O |—' O P (0 o

I— -P

-£= <U υ E

« "O

P CU

. <U φ &. ja <—

C J2 JC

3 0) E

i— %. ja 3 ta <—i i— i— «ιοί o ε V, c c •r- O *”i "P O 'r

S_ O <t- 3 f— E

φ O· r-l -Q <4- 3 P t- Φ i— (0 O -P (8 rz o r- -P JZ φ o ε • c Φ cn c •i— Λ Ό ^ S- Φ ^ CU Φ (O J2 r—

CL J3 jJ

P 3 φ ε Φ S_ _Q 3 > 7— r—· ΤΟ ε V, c c φ O )-) -P O <r-

-P O O 3 r- E

Q_ iH -Q 4- 3 Μ— P φ P— 3 O -P <8

p O

ja p— -P

φ j= φ

(J3 U E

e

CU

CU

o

N

p <u •o c 0 co P *1—

CU

P

•I— r— •i— ja Ό <0 3

P O

CO -C

c 1 cn T- cn

E C

o ·|- φ CU T-

CM CJ CL r— -P

JsJ φ >, φ r0 τι— (0 ·ι-3 +j <ι-3 ε 3 Φ 3. co co co ·>— .a. i— ja p φ ns φ x o co

(0 φ i— i— (0 <P ΜΙ— > Lt. 31 Lu E CO <C

. 87C?.·· : 37

Tabel 21 - Oplossing van 2 rng/rnl doxorubicine.HCl in zoutoplossing voor injectie met pH = 3. Stabiliteitsgegevens bij 4°C (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 12 en 18 maanden.

Materiaal- _Tijd - Maanaen_ doseri ng 0 3 6 9 12 18 P0001 doxorubicine.nCl 100 98,3 98,0 99,2 97,9 10 mg % stabiliteit _gh_3,00 2,93 2,98 2,90 2,90_ Q00Q1 doxorubicine.HCl 100 97,5 97,0 100,1 98,9 20 mg % stabiliteit __3,01 3,06 3,03 3,00 3,00_ R0001 doxorubicine.HCl 100 99,8 100,7 101,2 101,7 100,9 50 mg % stabiliteit _pH_3,02 3,08 3,15 3,14 3,10 3,10 8 7 f ' .· ·’ ' ƒ 38 (/)

C

φ > φ Λ σι r~- ο α) οο «ι—ι CD t—( cd « (/) cd co +» •ί ο; +->

1-t O O O CD O

•I— CM " O * O « i—I

.a r—! eo « cd «o « (O CD co CD CO O 00 P 1-1 </) co

00 o Γ'- O LO CO

II « O) » O rH

CD 'O «LD «CD «

1C CD CM O CO CD CO

O.

4- >

CU C

ε <u o c si· o r·^ cm en co CUC CU « o « O" 1-1 ι-to -o co r^. «io «oo «

+3 (O C CD CO CD CO CD CO

o ε (o cu co Γ) CO s c 1—1

•i— I

E CD 1-H 00 en si* 00

s_ CU Ό « CD « O « O

O ‘O CO D— «CO «00 «

O CM τ- CD CM CD CO CD CO

> «Η Η-

οη P

e o

M— P

10 co CD CD I—( O0 CD

toe « co « o « o o CU CM O «CD «O «

r— CD O CM O CO CD CO

O. CU i—l o s- p ¥

3 ίο CU

IM > O CO CM 00 CM

« CD « O « O

t λ p—( i—i « en « en «

•r- O CM CD (O CD CO

Ό i-H

I— ίο <0 1C Ό • 5

<u CU

E X3 O i—l CM

•r- 0 0 0 3 0 0 0"0 oo «o «o «

•r-C i—I CO i—( CO i—I CO

JO <0 3 <0

5- P

o en x o o.

T3 O

P

r— -C

ε <-> '',. Φ I- I— I—

CD S- O O O

ε x 4 jc % (/) ·Ρ ·Ρ ·Ρ

CM CU CU *1— CU ‘r- CU

•r-j C φ Ε Φ C Φ E CD ·!- +3 *p— P p co cu υ ·γ- o ·ι- o ·>- > I- Μ- I— ‘I— I- ·|— I-

Ct- -Q ·Γ- O ·Γ- X3 ·«“ CD ·—· 3 jO 3X3 3X3 E S- CO S- <0 1- Ό

•r- O O+J OP O P

too x en x en X en en 00 O E O E 0 3 0 Ό&5 0.-05« O.-0&? O.

i— ‘O

Q. τ- Ο X3

1 I

CM CO CD

CM CO C

i— s- S- i—< en i—i en t—i 2¾ cu φ φ o ε o ε o ε xi +> on o o o

CO CO o o O OO OO

I— s;-oa_i—i o* cm :X en . 8 7 0 L r ' 39 in ε Φ > <u to cn in P ·!—

CD

•P

|H o CO Ο 1Λ O

ς^| Λ A O * '-I

o ,-1 OO Λ CO ""Si· " -¾ co cm co co σι oo •p o0 •

00 i—I o co Ο O

II " CT> " O " 1 ct> cri " cn " co " — CO CM CO co CT> co a.

•p ε ο σι ^i- i-« r>. *d- 01 « cn « o " i-« •r·· CO " «3 *2t " 4jc cn cm cn co σι co <j to to Ό e •o c ω c «ο Ό '“g <5 σι Or-ι 2 " hj »«σ>"θ"θ ο cm r to m «co " r» * ο h ^ cn cm cn co cn co > I p

σ> O "O

E +* ,rO

c P cn cn co cn « in (u " co " ο " o o cn cm cn " " £- “ r- ο cn cm cn co cn co a. s- ° +-5 3 Φ

5s* CO COCO *—4 CO CO

·< " cn " ο " o c <—· i-4 o "CO " 00 " ό o cm cn co cn co S- r-4 r— <8 O <8 ~ Φ

2 ·° O i-H CM

-a o oo oo o r> Ε Ο o "O "O "

,p (¾ i—l CO i—l CO * I CO

P <0

3 -P

CO

o X o.

O o -a +» x:

r- O

2 ω _ «__ S_ r— r— cn S2 ο o ε to ~ P ^ P ” +» CM Ό Φ ·(— Φ t- to "7,

In ε ω e <u e <u

r- to ·Γ— +j *(— P "1— P

S r— ο ·Γ- υ ·>- o ·«- > It- ·!- r— "I- Γ— "7 *“ X) "r- XJ "r- XI ·Ρ cn 3 XJ 3 -Q ? "2 EO S-id £- *8 2l o op Ο P O -p «to S*'»**.*1'’ > a ·_! o ZC O J· O _ Λ

0 •a^ a.-osso-OaiCL

I— ’<->

Q. "ΙΟ XI

1 I

co <o cn cm «S c ._ e S- «—* o i—l 21 i-*·?? to φ φ ο ε o o = » Ills Is Is .87 01“ <4 40

Tabel 24 - Oplossing van 2 mg/ml doxorubicine.HCl in zoutoplossing voor injectie met pH = 3. Stabiliteitsgegevens bij 27°C (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 3 maanden.

Materiaal- _Tijd - Maanden_ dosering 0 1 2 3 P0001 doxorubicine.hCl 100 98,3 95,0 84,9 10 mg % stabiliteit _pH_3,00 2,93 2,89 2,88 Q0001 doxorubicine.hCl 100 96,0 93,2 83,8 20 mg % stabiliteit _pH_3,01 3,01 2,99 3,03 R0001 doxorubicine.HCl 100 95,6 92,2 88,7 50 mg % stabiliteit _ph_3,02 3,02 3,06 3,05 C “ f\ f' r, «· r «· β / if £_ : : ''« ί 41

Tabel 25 - Oplossing van 2 mg/ml doxorubicine.hCl in zoutoplossing voor injectie met ph = 3. Stabiliteitsgegevens bij kamertemperatuur + 250 voetkaarsen (flesjes rechtop staand bewaard), verkregen tot 3 maanden.

Materi aal - _Tijd - Maanden_ dosering 0 1 2 3 F0001 doxorubicine.nCl 100 89,6 86,5 70,3 10 mg % stabiliteit _ph_3,00 2,92 2,86 2,84 Q0001 doxorubicine.liCl 100 91,1 84,5 72,7 20 mg % stabiliteit _ph_3,01 2,99 2,97 2,98 R0001 doxorubicine.hCl 100 96,0 91,4 86,6 50 mg % stabiliteit _ph_3,02 3,01 3,04 3,02 . 6 ? P; ·· 4

Stabiliserend effect van diverse middelen.

42

Tabel 26 - Stabiliteitsgegevens van doxorubicine-oplossing, 2 mg/ml en een pH van 3,0 bij 45°C.

Stabi 1 iseermiddel en _% Begin_ de concentratie daarvan 1 wk 2 wk 4 wk 8 wk water 87,8 75,9 53,8 25,5 5¾ dextrose 91,1 82,3 65,6 38,8 5¾ galactose 91,5 86,1 64,3 5¾ fructose 91,9 80,6 64,1 4¾ a-L(-)-fucose 91,2 81,9 63,8 4% a-D(+)-fucose 91,8 81,9 63,3 1% lactose 91,3 81,7 64,5 34,8 4% dextraan, mol.gew. 9.000 90,5 81,5 4% dextraan, mol.gew. 506.000 92,0 84,0 4¾ a-cyclodextrine 91,7 84,3 4¾ (3-cyclodextrine 92,1 84,1 4% 7-cyclodextrine 94,3 89,0 5¾ mannitol 90,7 81,4 65,8 41,1 5% sorbitol 91,4 83,0 67,2 42,5 0,5¾ thioglycerol 90,8 83,2 63,5 5¾ inositol 91,7 84,9 5¾ ethanol 92,2 85,6 10¾ glycerol 92,2 83,4 65,5

Noot: hetzelfde stabiliserende effect kan worden waargenomen bij de bovengenoemde middelen in lagere concentraties, bijvoorbeeld verlaging tot 25-50 gew.^ . 8 7 e 2 ' · 43

Voorbeeld IV

Voorspelling van de houdbaarheid (t 90¾) van doxorubicine.iiCl, oplossing van 2 mg/ml in steriel water, ingesteld op ph 3,0 en die 0,9 gew.% natriumchloride bevat.

5 Doxorubicine.HCl werd in een concentratie van 2 mg/ml opgelost in fysiologische zoutoplossing en met 0,5N KC1 ingesteld op pH 3,0. De oplossing werd onder stikstofdruk door een microporeus membraan met ope-ningen van 0,22 /urn gefiltreerd. Aliquote hoeveelheden van 5,0 ml werden bewaard bij: 10 (a) 60eC gedurende 4 dagen, (b) 55eC gedurende 11 dagen, (c) 45eC gedurende 21 dagen, en (d) 35eC gedurende 28 dagen, in glazen flesjes van het glas type I met een maximale inhoud van 8 ml 15 en met een aluminium afsluiting met een met Teflon beklede chloorbutyl-rubberstop. De flesjes werden bij tevoren vastgestelde tijden geanalyseerd op doxorubicine.HCl en de pH. De resultaten zijn weergegeven in tabel 27.

De logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.HCl tegen 20 de tijd werd voor elke serie resultaten uitgezet. Er bleek een lineaire relatie te bestaan, die aangeeft dat de afbraak van het geneesmiddel bij een constante ph en temperatuur de pseudo-eerste orde kinetiek volgt. De waargenomen snel heidsconstantes (Kobs) voor de afbraak werden opnieuw berekend door lineaire regressie-analyse van een uitge-25 zette grafiek van de natuurlijke logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.HCl (|Dx|t) tegen de tijd zoals weergegeven door de eerdergenoemde vergelijking:

In jDxJt = In )Dx|0 - Kobs . t 30

De Arrhenius-vergelijking voor het afbraakproces werd berekend uit de Kobs, verkregen uit de verschillende temperaturen, die bij het testen in aanmerking zijn genomen (tabel 28). Bij toepassing van de vergelijking werden de reactieconstanten voor de pseudo-eerste orde-35 reacties bij 4eC, 8eC, 15eC en 27eC berekend tezamen met de verwachte houdbaarheid (tgo%) bij deze temperaturen. De voorspellingen van de tgoj-waarde in tabel 28 tonen aan, dat een aanzienlijke houdbaarheid kan worden toegekend aan doxorubicine.HCl 2 mg/ml oplossing in water met een ph van 3,0 indien het produkt bewaard wordt in een koel-40 kast bij een temperatuur tussen 2°C en 8°C.

. 87 C/ ' ' 4 44

S Ol CO

oo co * cm - στ r

i—I CO C\J

CM 'd' „, 00 r- CM «t CM 00 i—i σ> " σι oo * cd CM Λ 00 *1 Λ Li) Λ

I Η O' CM Τ-Η M3 CM

<υ -a TI co __ r-

o «d· <· CM I—I co CO

i— «d· OT «CD LO " CT) f~~ I-( A «i* Λ Λ 00 Λ

o t—I CT> CM τ—I Is CM

E

3 •r-

S- O

+j o c- co to 1—l σ> « σι c i—I ·> oo ·>

o sf CM

to s« • co ·σ co s -- <M 00 CM CO CO I 0— 0) C CO 0*0) t>* " OD 0*0) Ο) Φ «CD* ·>00 *> Λ1-Η·>

CO CM CD CM t-Η 00 CM *—1 Ό CM

CD cO

« TO

° ^ CO o _ o _

E TO CDCOcOU)OOLf)OcO

•i- ·ι-}«^· CD * CD « O) 0*0 ifM A CO ft Λ O * * O ft

r-iOCM ,-1 CM r-( CO CM

O

φ o

E CD CO CO

•i- 00 CM « O)

M A CSJ A

. r-l CO CM

X) S= 3 Φ J- S- 0 3 r-l __ x +j co σ> co

0 cd CM «3" * CD

OS- « «—L «

0) I—I Γ"· CM

r— a.

E E \ φ CD -P cm E <5j- co r·* c <—I ο- «στ cm a» « Ό * r-l oo cm c c ra φ

> TO

Γ-) .—1 Ο i—I O T—lO r-1 O

(Λ v- co « co co«Ln co «in co « lo

E 4-) O OOO OOO Ο ο O OOO

φ a O r « O - O r λΟλ

> CD CM r—( 00 CM 1—1 CO CM r—I 00 CM r-1 CO

(D Ό

O) C

(1) 0) 4-) 4-> 4-) 4-» CD i— (/) (/) (/) (/) (Dr— φ Ο) Φ Φ 4-» Ί- 4-» 4-> 4-» 4-)

•I— .C

fli U r—· t™“ r— 4-) (/) 04->0··-*0^->0+) •ί- S- X >- OC ·»“ X «“ X *r- ,— a/ αΦ#φ·φ·φ •r- > φ 4-> Ol4-> a>4-> 0)4-) XI E ·“ E *r- C ·>- C *“ (0·γ-5 ·ι- i— ·!- r- "r- ί— ·ι- r— 4- ) ·ι- u ·ι- Ο ·Γ“ (J ·>“ Ο ·<“

1/) X *ι— X *ι— X ·Γ— X ·ι— X

X r— (d Or—® Or® X r— D3

0) CD 3E+·* 3 E 4-> 3 E +-1 3 E -P

ΌΕ (/) S. '«s (/) S- ^. (/) S-~^.(D S- ^ CO

r— v- 4-) O CD OO) OIO) OO) 0)(0 (OXE^ X E X E cf-S X E δ«

C (/) Φ O XO X o X o X

(/) o t— TO · · Q- TO · · O. TO · · Q- TO · · CL

5- r— Φ a.

> o s- 1 3 3 Γ-. 4-» CM I (0 S- S- i— (0 Φ φ <0 0-0 o o o X S E ο ο ο o (0 φ φ ltd un co o t— CQ 4-) 00 'd· co co . 8 7 Q ί 45

Tabel 28 - Doxorubicine.HCl, 2 rag/ral, pH 3,0, oplossing in 0,9 gew.%'s NaCl.

Arrhenius-benadering. Pseudo-eerste orde reactieconstantes, Arrhenius-vergelijking, berekende tgo%-waarde.

. PSEUDü-EERSTE ORDE SNELHEIDSCüNSTANTES, WAARGENOMEN WAARDEN (Kobsi

Temperatuur K0es x 103 Correlatie- _ (1/dagen) coëfficiënten 35*C 3,89 0,965 45eC 21,61 0,987 55eC 75,90 0,996 60eC 164,9 0,998

. ARRHENIUS-VERGELIJKING UIT SNELhEIDSCONSTANTES BIJ 35eC, 45eC, 55eC en 60°C

15100 in K0bS = - —-— + 43,53 correlatiecoëfficient = 0,9986 . PSEUDO-EERSTE ORDE SNELHEIDSCONSTANTES, BEREKENDE WAARDEN (K)

Temperatuur K x 103 tgo% Betrouwbaarheids- _ (1/dagen) (dagen) grenzen 95%_ 4eC 0,017 6.166 (1.670 - 22.756) 8eC 0,037 2.838 ( 861 - 9.351 ) 15eC 0,137 768 ( 281 - 2.105 ) 27eC 1,112 94 ( 45 - 197 ) , l / i 1.' - "v 46

Voorbeeld V

Voorspelling van de houdbaarheid (t 90¾) van doxorubicine.HCl, oplossing van 2 mg/ml in steriel water, ingesteld op pH 3,0 en die 5 gew.% dextrose bevat.

5 Doxorubicine.hCl werd in een concentratie van 2 mg/ml opgelost in water voor injecties, dat 5 gew.% dextrose bevat, en ingesteld op ph 3,0 met 0,5N hCl. De oplossing werd onder stikstofdruk door een micro-poreus membraan met openingen van 0,22 /urn gefiltreerd. Aliquote hoeveelheden van 5,0 ml werden bewaard bij: 10 (a) 60eC gedurende 8 dagen, (b) 55°C gedurende 28 dagen, (c) 45°C gedurende 28 dagen, en (d) 35°C gedurende 28 dagen, in glazen flesjes van het glas type I met een maximale inhoud van 8 ml 15 en met een aluminium afsluiting met een met Teflon beklede chloorbutyl-rubberstop. De flesjes werden bij tevoren vastgestelde tijden geanalyseerd op doxorubicine.HCl en de pH. De resultaten zijn weergegeven in tabel 29.

De logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.HCl tegen 20 de tijd werd voor elke serie resultaten uitgezet. Er bleek een lineaire relatie te bestaan, die aangeeft dat de afbraak van het geneesmiddel bij een constante pH en temperatuur de pseudo-eerste orde kinetiek volgt. De waargenomen snel hei dsconstantes (Kobs) voor de afbraak werden Opnieuw berekend door lineaire regressie-analyse van een uitge-25 zette grafiek van de natuurlijke logaritme van de rest-concentratie van doxorubicine.hCl (|Dx|t) tegen de tijd zoals weergegeven door de eerdergenoemde vergelijking:

In |Dx|t = ln |Dx|0 - Kobs . t 30

De Arrhenius-vergelijking voor het afbraakproces werd berekend uit de Kobs, verkregen uit de verschillende temperaturen, die bij het testen in aanmerking zijn genomen (tabel 30). Bij toepassing van de vergelijking werden de reactieconstanten voor de pseudo-eerste orde-35 reacties bij 4°C, 8°C, 15°C en 27°C berekend tezamen met de verwachte houdbaarheid (tgo%) bij deze temperaturen. De voorspellingen van de tgo%-waarde in tabel 30 tonen aan, dat een aanzienlijke houdbaarheid kan worden toegekend aan doxorubicine.HCl 2 mg/ml oplossing in water met een pH van 3,0 indien het produkt bewaard wordt in een koel- 40 kast bij een temperatuur tussen 2eC en 8°C.

f v r · - .,· • u f i. .

47 en ο lo ιλ σι <ί ,—ιγ^<£> cn rs ιο οο oo1cr> «3· 1 σ ι-'· 1 σ cm ·> r·» ·» « ό “ 1 “

«—I CO CM 1-4 LO CM O CO CM

¢4- O I''»

ro lo ο 1—ι cn cd to CO TH

i—i σ>1σ lo 1 οι σ " σ CM Λ T-t " «Γ-Ι1 1 1

I i—4 CTl CM Η N cvl O ^ CM

Φ «Λ

O

S- <D 1—1

TJ

(Λ

'lo LO «ί1 CM

. i—( CO LO CO C'- LO --1 Ό ® » «ί- ο 1 σ lo 1 cx> ι-t σ m P «co « « σ « «CM «

σ> CM LO CM 1-4 CM i-|LOCM

LO

e •f1 C 1-l A <u f1 ο σι A Ctf m “ö

^ ^ q LO tD

j; 1rn m c\| Η· Γ1^. LO CO H Ol CNJ CM CO P** « H ro ο-σ co -σ «a- « σ σ> « σ

p CM σ CM H S CM -4 LO CM o Sf CM

0

• LO

Φ r~- r— lo c i-4 « cn •r- LO « LO « υ i—i lo cm •r- · jD E 3 Φ t- i" _+. α 00 co 9 ^ co ° co- r» i-i co lo σ σ οο 010 «a- ο«σ σ « σ> ρ» «σ co " σ

"°0 CM σ CM1 r-Γ Ο cm" Η CO Ν r-lOCM

ε ε "§>1-1 LO 04 ΙΟ Ë _ λ. " σ> C CM « CM a

CM Φ f—I CO CM

C E <0 Φ >'S ¢)- O 1o-o 10-0 O-o Ü) -r- !-4 « CM r-4 «CM Poro Hjo"o X: jj o ^-i o o r-4 0o ^hoo .-400 *n « o « « o «o« 1 o «

9? φ CM H CO CM 1-4 CO CM 1—4 CO CMi-tCO

OJ Ό % jj % % w « £ P JS 5 » $ S t O +> O 4f o £ o £ 1 Ϊ i 5 I I ί δ j 5

p o ·- o £ O 'S u S

\1 o .Q <r 1r- -Q '·" “2

— -° λ r- 18 Ja r- «8 JD i— «Ο -Φ 10 S

« g «, g ^ « g ^ « g f s | f - ω w Μ°Ε&« i^deT-oESixoese = ^ ο -§ · · a. § . · a. -§ · .US · · a.

5- r— φ CL.

> ° S- 3 3 S ,5 S 11.° .° -° i s $ « » s s . 87 r ? ' 1 4 48

Tabel 30 - Doxorubicine.HCl, 2 mg/ml, pH 3,0, oplossing in 5 gew.%'s dextrose.

Arrhenius-benadering. Pseudo-eerste orde reactieconstantes, Arrhenius-vergelijking, berekende tgo%-waarde.

. PSEUDO-EERSTE ORDE SNELHEIDSCONSTANTES, WAARGENOMEN WAARDEN (Kobs)

Temperatuur K0bs x 10^ Correlatie- _ (1/dagen) coëfficiënten 35eC 4,190 0,990 45 eC 14,55 0,995 55°C 58,11 0,998 60°C 102,6 0,999

. ARRHENIUS-VERGELIJKING UIT SNELHEIDSCONSTANTES BIJ 35% 45eC, 55°C en 60°C

13266 in Kobs " " ^ + 37,56 correlatiecoëfficient = 0,9993 . PSEUDO-EERSTE ORDE SNELnEIDSC0N3TANTES, BEREKENDE WAARDEN (K)

Temperatuur K x 10^ tgo% Betrouwbaarheids- _ (1/dagen) (dagen) grenzen 95¾_ 4eC 0,0326 3.218 (1.463 - 7.082) 8eC 0,0645 1.628 ( 792 - 3.344) 15°C 0,203 516 ( 281 - 949 ) 27eC 1,283 82 ( 53 - 128 ) 1 V / V : H· 49

Voorbeeld VI

Gegevens betreffende de stabiliteit op lange termijn voor doxorubicine.hCl -oplossingen met ph 3,7.

Er werd een oplossing bereid van doxorubicine.üCl (2 mg/ml) in 5 steriel water, dat 0,9 gew.% natriumchloride bevat (materiaal TF/23256, 10 mg). De oplossing werd met 0,1N waterstofchloride ingesteld op een pH van 3,7. De stabiliteitsgegevens voor de oplossing bij verschillende opslagtemperaturen worden weergegeven in tabel 31.

10 Tabel 31

Bewaar- Proeven Tijd (maanden) temperatuur_0__1_3_ 8eC doxorubicine.hCl 2,064 2,054 2,063 test (mg/ml) 15 % stabiliteit 100,0 99,3 100,0 _ph_3i7_3^7_3,6 15°C doxorubicine.hCl 2,064 2,073 2,029 test (mg/ml) % stabiliteit 100,0 100,5 98,4 20 _pH_3,7_3,7_3,6 27*C doxorubicine.hCl 2,064 1,888 1,545 test (mg/ml) % stabiliteit 100,0 91,5 74,9 ph_32_7_3j6_3,3 25

Voorbeeld VII

Stabiliteit van 4t-epi-doxorubicine (d.w.z. epirubicine) oplossingen.

Er werden oplossingen van epirubicine bereid op dezelfde wijze als de bovenbeschreven overeenkomstige doxorubicine-oplossingen. Ze werden 30 vervolgens op dezelfde wijze op stabiliteit beproefd. De resultaten worden aangegeven in de tabellen 32 tot 61 en toegelicht in de fig. 4 tot 6.

. 87 C": 1·' 50

s_ o <M «d* 1-H

Φ o ro (Ί 1^.00 σι s o 00

p CM PO "O LO * *si *3" * σι ΓΗ * PO

tg ,-4 * CO « * O' « «\CM* «PO*

5 ,—I LO CM Η N CM T-tt^CM r-4 LD PO

ω •Γ" s~

CU

p 00 CM rH CM

(/> i— cm oo <t σι cm co *σ·*ο CD " LD «en r-4 " 00 Γ0 0> «I PO Λ « CTl *\ flCOfl Λ CO «

•Γ- H Is- CM τ-Η Γ"· CM Η N OJ ι—I LO rO

o X • cu

t- D» σι LD

•Γ- OI S O CM O CO

o CM c0*0 r^. " <d" Γ". "CD LD " PO

>r_ |^« oPOn * Ρ*» · * PO " * PO *

Λ ?H CO CM H CO CM I—I CO CM Η N M

3 S- I— CL r-*

<U EC

OJ

r- S- LD PO «d- >d- _ E 3 cm σι cm r-' coco ooo \ ·—· oo r-~ * o co « uo p^ *> co lo " >d· 0¾ n LD n *i 0> λ λ LD « *» 00 « E Ό i—I CO CM t—I CO CM H 00 N Η N «

#rO

CM ·ρ- h-c to 1—I CO Γ'- *cp

E O P"~ CM CO T-4 OO CO CM

cu *d· co " ο σι *i ld σι " σι p'» " ·=σ- 31 cm λ σι λ * >d* « * po « «co « c 1—1 co cm ι-h σι cm «—4 σι cm «-icooo •r- t/l

CO

O

r—- a.

0 «d- cm co σι t— <} 1^ σι o γ·*· cm ^ c co co « o en * o " σι co " mp (3 η κ po n « σι « « r^* λ « σι *» > η σι cm η σι cm cm σι cm η co η ιο c

CU

> σι o po o ld o o φ O " CO" LD" *d· " co o o o o o o ld o o σι o o «m-

(/) · «I o Λ A O A Λ O A Μ Ο A

•PC CM 1—* CM CM i—l CM CM '—I CM CM H D

•r- <U φ TO •P E-•r- ca γ- Ό

r- 3 P P P P

XI I 10 CO 10 CO

ιβ I CU Φ cu cu

P ex P P P -P

co Φ I Γ— I— f—

»-» Ό o O o O

O c X X X X

0 0 · · · *

LD I— φ φ Φ CU

LD i- C C C C

—· *1— r— C ·ι— C ·ρ· C *r“ C

_C o T- O T- Ο ·Γ- (J ·!“ φο C‘r*r— σι ·τ— I— σι ·γ- ι— σι ·>— ι— σι

B to Φ JD E Φ X Ξ CU JOgCU X E <U

$- > 3 "-v. X 3 ^ X 3\X1 3 \ X

φ φ φ s_ σι s-σι S- σι s- σι „ C> O ·γ— E ‘r-ES^ ·Γ- E ·γ- E δ®

CO S-O. re CL X 3. X 3. X

s_ ·ι-} Ο.Φ · · CL Φ . · CL φ . · CL CU · · CL

φ -I-

> XI

1 o o y

XXX

CM I I I P

CO 10 CU CU CU CO

S_ O σ LOC O C LD to r— φ «v *r“ λ ·γ— *> ·ρ“ Λ

m 4- OJ U CVJ ü CO U COS

XI <ρ ->, >1 _ >1 k <α 3 χ ι— -χ ι— or '— χο Ι_ as "ο. σι α. σι ο. σι α,Μ- , 8 7 0 > , : ·, 51 s_ co ai o r>» · · +j cm in * σ» -°

^ O CM CO c C

φ •Γ* s- 0) «P , · *° CO J2 λ Λ c σι · · 4= c c «= o

JC

c co .ί: ίο σι cn Ί· * o cm σι * O co * o ,z. * r*. « λ co λ · 5 o *3· o «fr w c 3 S- •r* Q. ^ O «= Φ r- S- «-I 0O λι = 3 Ol— CO CM _ ·

•s. <—C0 CO · O CM * O -O

C31 M" « «· « «r-lo ·

£j. Ό H (O ^ —I CO LT> C

Ό cm · ι- ι- ε to

** CM r—C CO

r- « C-· Sf CO CM ^

φ "Cf «d«"0 LO-O

5) CM n i—I n n ra- « "2* J- ,—1 Γ-- *—t C"- LO r—I CO to •r* (Λ (Λ o r § co CO Sj· ° ^-o^cococnoo (- io co * o co “O r-» * “> 5 ,-i Kr_l* «O · * " 5 Ol «d- r-icnio H co m ΙΛ e Φ > o -I o «3- O [O o —im lO * LO * O) o o O O o o O ooto in . nOn «O " nO* 43c cm «-I CM H in CM H Lil •i- Φ O) T3 P s-

•r- «J

•f“ S -P «P +4 XJ I tn CO w ra = ω 0) o

<4_3 P P P

t/> _ ÖJ r“ r— *“ ^ “O o o o o C ^ -*Ξ '-1- β <Ü · * *

ΙΛ r— Φ Φ 9J

in r- = c c £ c »f— c *r C ·- (- (J ·«- O T- O «Γη· o E «r* r— O ·«- I— o* ··“ i— CJ> -Sw φ _α ε O) χιΞΦ «o E ω

i— s- > 3 -O 3\-Q 'Z

0 0) <d s- en s- σι ε σι E> o T- E ö« T- £&«_·>- E ^ . *e 'C. 't-> α φ · •’ω.φ’ · .3.2- · · o. φ > £ 1 _ - CO - « ^ +* +> !f ' ο s-o<e ο ra co ra ιι __ > φ η (0 η ra φ s- 4- ra- Ρ cn -Ρ co +4 · S ω 4- φ ω 9i ·° «>3=0 -3 0 =υ · ι_ —» co ο. ra ο. ra 3. ra ε . ε 7 c: . : 52

0 CO

. . co 003 «d- 0 0 <-l * «d· CM * 03 <^· · · Λ 10 Λ Λ O ·»

rH C C T-Η 1-0 CM <—I LO CM

-W co in Λ cn *« · CM Γ'· CO Cl «d" C0 . o -0 03 * 03 cm * *d· co "σι 5 CM * Λ * Λ rH ft ft LO ft

φ τ-\ C Ο ’S·' rH .-Η LO CM .-H 0 CM

cn σι t-t 03 _ co

i, . CM o -d" CO CO rH

o 0 JO .—I ,* O «d- " «d· 'd- *03 I ft d1 ft Λ ΟΙ Λ ft CM Λ

c C I—I 0 CM ,-H LO CM rH Γ'· CM

•I—

r— CM 0 CO

o · 00 CO 0 CM 0 o 3C CM 0 CM " O CO * <d" CO " 03 β Γ--. I n Η Λ Λ Ο Λ Λ rH λ

φ 3 H0CM Η«Ν HC0W

C

υ cm >—ι *d· ιο σ> co ^ co Is co ν η 00 0*0 0*0 ['«.“«d· C^ *03 3 d" * O η n 0 λ ft 0 ·> * 0 ft

S_ ΙΛ ,-H rt N CVI i—I CO CM i—I CO CM

•r- C

CL CD _ φ S> 0 l**> 03

3 <d-CO 0 00 · 0 CO

,_ ._. ,3- CM « 0 0*0 0 00*03 £ CO ·> 03 « · O) · · «O «

\ XJ r—| 10 i—l i—I CM c ,-H 03 CM

cn o ε £ cm O *d- cm r>. oo «d· o · co o «d· co*0 03*03 01 03*03 C CM «0« « (*) » · " «d- *

ra ,—| 0 ,—1 rH CD 0 C rH 03 CM

> c c ei 0 «d· Is» <—· „

φ XJ r-> co 03 O ra f"· 0 CO

cni. 0 0*0 03*03 cn*«d- 03*03 cnj 0 « o * «0«i «0Λ ·> «d· ·>

•r- <0 rt CO H ,—I 03 ,—i 1—I 03 CM >—I 03 CM

cn 5 (/) i o 0 0 0 CL · 0 <d" 00 · o. 0 o " o O " «d· 01 q φ co · λ c* « cy> ·> ·

XJ C CM 03 CM CM 03 CM C

C C Π3 CU

> t— (— I · · · (/) *1— 0 0 0 -0 c 0 «d- · · · φ O C C £= c > cn Φ t- _ cn <u 0 o i— O r-»o ra o φ > co* r-. * * 0« cn o o o 0 o o o oo«d- o o o yi *i—3 n O η n O * ·» O « « w ·»

0 !— CM 1—10 CM rHI CM CM η CM CM r-1 CO

•r- 0

CU

0 cn

•r- C

•I— cn +> 0 0 +-> 0 tn m cn cn cn cd o cu cu cu ω 0 1— 4-> 0 4-> +> cn o.

I o o o o o ω 0 = 0 0 o Ό · · · ·

LO T- Φ φ Φ O

LOS- C ςζ C ^ iZ ^

w O »r- C «p- C ·γ- C *r- C

r— O «r— O *r- O ,r* O *»" φ 0 C’r-r— 03 ·ι— r— 03 ·ι- i— O) *r- r— O»

T3U CU 0 E CU 0 E CU 0 E <U 0 E CU XJ

i— E >3^0 3 — 0 3^0 3^0 i— Φ 3 CU&-D) s-cn i- cn s.cn cd

c *r- o ·|“ E δ« «r- E 8« ·ι- E 8® ·(-£&« CO

cni- i-o. 03. 0Q. 0Q. 0 Q.

i.0 Q, QJ · ·3.φ · ·Ο.Φ · * Cl (U · »3. CU

O cO 42 ^ C r- r- r- 0 - O O o ® CO I I I c 0 cn i— φ Φ 03

S- 0 O o o 0C O c II

r— φ — ^ A !— A ‘r — ·Ι- φ q-r-cl CM υ CM Ο COC3 JO 0 γ- >> >» Ό 0 ns 3X0 X Γ- Γ0 r- 0 71 ·

(— CQ3.X 3.03 3.03 003 C

. f; : ·: / * t . T * 53 S ^ A A.

^ C C C

tn ** O -Q -Q -° s a c - = σ> σ' tS co · *

q" CO CM *> CM Λ -Q

c r-i co co c c •t— Γϊ 10 m m · ac cm co * cm =! * o» . r-» * o « · OJ " ,1

φ i—1 Γ'. CO r-( CO CO C

c "Π cv] CO _ α ΙΟ N o σι * "ö CO CO Λ CO CO "03 S · «P-I » «CO« · Η Λ n H N co c

T- C

ο. φ _ Φ 3 ^ co § CO *

._. 1^, * CO CO * 03 -Q

tr CO «CO·* * i " T3 .-I 00 CO i—l 00 CO c cn *rj E cn .,1- . · co co CM _Q JO Cf> «03 CM · · ·> CM ·> £ c c i-i r»- «a· <o > ·

μ Λ» _J ^ W

φ -o 03^· cn ^ _ co CO

S) s_ co oo «cm co " cn ^ J1 o = 5 r-t » cm · o - « 3; * .^(Ö 1—4 03 CO 1—4 03 CO η oo U)

w S

<Λ I _+ 0 = . . tn * *0. -Q -Q 03 « o ° ^ 00 C e ,—i 03 lo c c 2 ,2 CO Ol [Z · p- co ^t-o

O " Ch O " O

!2 -- -j. . «en « « £; *

= -g ^ c CM cn CO CM Ol LO

> ¥* 1 ® 5: °. S °- s σ> o o g ” °« o °. Ί 8

CM >-f CO CMr-4*d- CMt-CLO

•r- Λ ω _ +> D>

t* C

£ ω P P £ J3 W w W W| «o ω Φ Φ (/) a. ^ -> ? 5 ο Ο β° -g ^ ~ ·

Si Ma I c I C

•§5 φ Ξ £ ω Si® S i « 2

8! IIϊΐ IK |Κ_ I

£ £ £φ..ΛΦ.·α.ω··α· ω Φ η>

=- ο +J

I φ

co *σ> „ j£ 4-> C

Μ 'S $2 cn Φ ο « °« 11 s S ® co 1 ^ ρ to Ρ .

Smul £ Φ Φ -Φ £^£□0.° a « σ- « c . 8 ? D 2 ς· Η 54 'd- co _

. (Tl co tO O r-t O

«a· JO o * <J1 OJ " OO 00 " CO

^J· · ft CO A Λ O Λ Λ li) Λ

ι-Η E i—I CO i—I i-H tO CM i—l tO M

OJ OJ

ift · to to · xi· 1-1 _ o JO OJ " ΟΙ 43 «d-*00 ^ CsJ · a «Η λ · λ rH a

• H C 1-H VO H C H r- CM

φ

cn LD O ^ «-Η CsJ

n o co σι oj oo too

LO to LO " «d- oo * <31 10"00 LO "CO

0> #1 Ο Λ Λ Γ** A Λ CSJ Λ Λ Ρ* A

c Ο CO t—I ιΗ VO rH ιΗΪ^-CSI 1-H CSJ

•1“ (— OJ si- __ <· o COCO Γ-» <- OJ'-t · x oj σι « <r ίο * σι to * oo ja • p-. A CO Λ A P** Λ Λ Γ"^· Λ · (U ο «—I ι-Η Γ>- i-c H Cvl c c ο σι _ σι co -Γ- · o o r-t «d· σι

42 CO XI CO " Ol CO "CO 0- * CO

3 ^3* * A CTi A A SO A A u) A

S_ E H ¢0 H rH 00 OJ H W N

•I- E

O. <U

<u i- oo oj to to _ Z3 H CO OJ to rH OJ too r- — id- 00 * σ 00*00 CO * 00 ¢= CO r Ol «ι *1 (Τι *1 9* tO * 1 Ν i \ Ό t—I LO i-H i—l C0 ι—| 1—I 00 OJ Η σι (Μ σι ·ι-> ε ·γ” t— σι σι σι σι oj >d· —ι lo^· ο r-- «d- i-Jι «d* to * *d· σι * σι σι * co σι * oo cc oj * η * * to * * ο * * to *

rd ι-H 00 τ-Η i-H σι -—I i—ι σι OJ I—ι σι OJ

> E OJ CO „ r-i «d- ^ CU CO O' toco OJ 00 T—I co on to ο- σι * σι σι * co σι * σι

C rH Α p·* A A SO A A tH a a A

•r- i-H co ι—ι i-H σι ι—ι i-H cn oj --Η σι oj C/l · to e 0 <u oj o ι— "o cj to · · σι «-ι a. i. σι * <d* -Q X2 σι * co 0(0 CO «<^λ · · * CO n ra i—ι σι ,—i e ε ι—ι σι oj c 5 (0 ι

> X

t · · · (A .Q JD -Ω e- φ H· · · · ·

φ T3 E E E E

> C

0) CD _ Π r OJ O 00 o LOO σι o φ I— 00" 00* O" OJ" σι *r— ο ο o id- ο ο σι ι—ι ο ο ο σι to X λ Ο * * Ο * λ ο * * ο *

4-1 U OJi-Ci-H OJ '—· ι—I OJt-HOJ OJnHCM

•r- C/l (U E 4-> CD

-ι- >

·<-> -P 4-> 4-> -P

η ·ρ- to to l/l (Λ

(0X3 (D CD CD CD

4-) -P 4-) -P -P

to σι Ε ι— i— r— r—

r— -r- Ο Ο Ο O

o to X X X X

6 (Λ · · · · LO O Φ Φ Φ Φ

LO r- E Ε Ε E

'—- O. -r- C -r— E · ι— Ε 'ι E

ο υ ι- o u ·(“ u ·>“ <u ι ε ι— ι— σι ·ι— i— σι *r— ι— σ> *i— i— σι ΌΦ CD 43 £ CD £ CD X £ CD 43 £ CD Ό i— co >3^v.xa σ \ xi σ \ X3 cj^-xa ιοί o cd S- σι s- σι s_ σι _ i. σι (8 CJ- O T- £ 5¾ *r-£&^ -r— Ε ίί ·Γ~ε&8 (0 tO P i-a. x a. xo. xo. x a.

s_ X Ο. α)··Ο.Φ··Ο.Φ··Ε.Φ··Ω. <D

CD CD X

^ (— ,- ,-4-)

1 Ο Ο O CD

X X X -r-

<8- ι I ι E

00 L/l n— CD CD CD

S- If) O O E 1X1 E O C II

(—> φ A A »r— A ·Γ— A ·ι— φ 4-,-11 CSJ O CSIU POO · 43 Ct- t— >, ΪΟ >> X> (0 3X0 X ι— X I— X (— · I— XQ.X a. σι am a σι e . ε 7 r i:: :4 55 • · *

Sc C C

_w O jÓ -Q -Q

*1 ïï c C C

I vo in o · ‘

Lf) vo co « cm “ Oï » Γ-- « · *

c H « to C C

c cm vo co -ö • rv. - o> « · * φ r-v r-- co c c c *0 '—· if · o o ·

xj 00 -° vn « ° -Q

•PW «t* · * fO *

g _ c -i r-. «a· C

S' | S» · S ~ „ ε υ n H* S n c H S ω σ> ·ό E i— *—I r— 2-c _. ^ in ^ 00 σ» 0*3· ^ «3- 00 «CO Γ» " Ο vo » ο

r- CM * «—( « «VO·· " σι A

)5 ,-tcnco h ® o· -hi^-lo > φ “ N * £> ” o £ i—i σ^ co C r-(00tn ΙΛ * J ·§ 5 <r> £ CM S » §· fc CO °ï. «? ^ °ï. **“ “ " o °» °φ ^ σ> co η σι co n ® w c 5 2* -i· «a- Ln -s . co in co vn ia' χι σ>«σισ> "θ "Λ, -j. . « in a «Ln» §j-o c η o> (O H oi U) > c

£>,2 ^ o vo o VOO

r? ΞΙ cm» in » cm» σι ·γ- o o o co o o o o o ^ ri f- n O « «O " t—1 "

Jj y CM <—I CO CMr-l^i· CM«-<tn 1- Vt +> Φ s? S * « « ^ a 5 5 in οι ^ __. o o o o i/i x x x Μ (Λ * · * ιο o ω φ ω “»a. £ c £ c £ c ° c £ - ο» £ r- ο -if η- » ΟΦ φ χι ε ω Χ1ΕΦ X ε g 2 __ (/) > 3 -Ω 3^.Χ5 ΓΖ 'Ζ ο Φί-ra ί-σ> S- σ> <8 c S. ο ·γ- ε ^ .«-ea« ·*- ε « oï+j s_ α. ic a. -ca. -Η- j_ ^ ο_φ . ·ο.φ · ·ο.φ · ·ο. Φ φ φ ·“ > Ό +j

' - I

°° ο 1- ιη φ ο « ° S 11 #»*r- λ<0 £ £ £ ~ “* g λ * > 3 ^ ° SS ϊ8 c • £ 7 ί ΐ: :

Tabel 35 - K0bs-waarden (1/dagen) voor de afbraak van epirubici- ne.HCl, oplossingen van 2 mg/ml in water voor injectie bij verschillende pH-waarden bij 55°C.

56

Buffer pH K0bS x 10^ 95¾ betrouwbaar- _ _ _ heidsgrenzen . glycine-HCl 2,0 79,0 ± 6,9 (I = 0,05) . glycine-hCl 2,5 55,1 ± 4,0 (I = 0,05) . glycine-HCl 3,0 66,8 ± 5,4 (I = 0,05) . formiaat 3,5 125,4 ± 17,1 (I = 0,05) . acetaat 4,0 376,7 ± 60,6 (I = 0,05) . acetaat 5,0 430,4 ± 42,8 (I = 0,05) a- «r i-s -1 f 4 t /Ui, : 4

Tabel 36 - K0bs-waarden (1/dagen) voor de afbraak van eplrubici ne.HC1, oplossingen van 2 mg/ml in 0,9 gew.%'s natriumchlo- ride-oplossing bij verschillende ph-waarden bij 55eC.

57

Buffer pH K0bs x 10^ 95¾ betrouwbaar- _ _ _ hei dsgrenzen . HC1-KC1 1,5 343,2 ± 51,1 (I = 0,05) . glycine-HCl 2,0 168,9 ± 10,2 (I = 0,05) . glycine-HCl 2,5 97,3 ± 6,4 (I = 0,05) . glycine-HCl 3,0 84,8 ± 6,5 (I = 0,05) . formiaat 3,5 124,5 ± 14,0 (I = 0,05) . acetaat 4,0 124,8 ± 13,6 (I = 0,05) . acetaat 5,0 318,1 ± 52,1 (I = 0,05) . 6 7 r ;

Tabel 37 - K05S-waarden (1/dagen) voor de afbraak van epirubici- ne.hCl, oplossingen van 2 mg/ml in 5 gew.%‘s dextrose-op- lossing bij verschillende pK-waarden bij 55°C.

58

Buffer pH K0bs x IQ3 95% betrouwbaar- _ _ _ heidsgrenzen . hCl-KCl 1,5 288,1 ± 23,1 (I = 0,05) . glycine-hCl 2,0 106,9 ± 7,7 (I = 0,05) . glycine-hCl 2,5 81,1 ± 6,6 (I = 0,05) . glycine-HCl 3,0 70,9 ± 4,8 (I = 0,05) . formiaat 3,5 89,1 ± 9,3 (I = 0,05) . acetaat 4,0 150,6 ± 17,0 (I = 0,05) . acetaat 5,0 225,7 ± 12,9 (I = 0,05) p y c * .

59

Tabel 38 - Stabiliteitsstudies. Materialen beproefd in 0,9 gew.%'s natriumchloride-oplossing.

Materiaal nr. TF/23274 TF/23275 6001LA

Materiaal- karakteristieken__ epirubicine.HCl per flesje (mg) 10 10 10 pH 2,9 3,5 3,0 formuleringsnummer FI7701/IL2 FI7701/IL2 FI7701/IL2 aantal flesjes van het materiaal 584 586 595 bereidingsschaal* Lab Lab S-i epirubicine.HCl materiaal nr._6Q16G669 6016G669 60166669

Materiaal nr. 6001LB 6001LC

Materiaal- karakteristieken_________ epirubicine.HCl per flejs (mg) 20 50 ph 3,1 2,7 formuleringsnummer FI7701/IL3 FI7701/IL4 aantal flesjes van het materiaal 500 760 berei di ngsschaal* S-i S-i epirubicine.hCl materiaal nr._6017G703 6017G703__ *Lab = laboratorium S-i = semi-industrieel . 8 7 ( 2 60

Tabel 39 - Stabiliteitsstudies. Materialen beproefd in 5%'s dextrose-oplossing.

Materiaal nr. TF/23270 TF/23273 6001MA

Materiaal- karakteristieken_ epirubicine.HCl per flesje (mg) 10 10 10 ph 2,7 3,5 2,9 formuleringsnumnier FI7701/IL5 FI7701/IL5 FI7701/IL5 aantal flesjes van het materiaal 564 573 553 bereidingsschaal* Lab Lab S-i epirubicine.HCl materiaal nr._6016G669 6Q16G669 6Q16G669

Materiaal nr. 6001MB 6001MC

Materiaal- karakteristieken_ epirubicine.HCl per flejs (mg) 20 50 pH 3,1 2,6 formuleringsnumnier FI7701/IL6 FI7701/IL7 aantal flesjes van het materiaal 500 751 bereidingsschaal* S-i S-i epirubicine.hCl materiaal nr._6Q17G7Q3 6Q17G7Q3_ *Lab = laboratorium S-i = semi-industrieel .8702914 61

Tabel 40 - Stabiliteitsstudies. Materiaal beproefd in water voor injectie.

Materiaal nr. TF/23176

Materiaal- karakteristieken_ epirubicine.HCl per flesje (mg) 10 pH 3,0 formuleringsnummer FI7701/IL1 aantal flesjes van het materiaal 430 bereidingsschaal* laboratorium epirubicine.HCl materiaal nr._50Q9D646 . 8 7 0, 14 62 Ό

CU

c · φ I- -Ρ r- ε >> φ .χ 3 σ» ο ΐί ε φ ·£ C _1 ι— Ε -Q Ε 3 ε -£-:=

</) Ο Μ >- &· C S

(/) Ο 05 Ο φ Ο 3 ο co co ο λ J— >— ,— I— JQ Μ- (Ο 3. r 3 0) ο Ο U Ρ φ φ -σ 4- φ (U 1 % φ οι r- +J ι— ε >> Φ -X 3 X CQ ι! Ε ϊ ·Γ •f- —ι γζγ 5 c 3 *“· ε -ρ · _ ·£ s- ο ι-· £ 4- ε ε ι~ι Ο ι^· Ο φ Ο 3 α» νο τη ο ^ 05 r— χ <4- f0 -ε 3 φ S. <-> 4- Ρ ο ο > Ό

η CU

r- ι φ ο '— ·*> t— ε :r φ ^ 3 . < -ρ ε <u τ- αι _3 ι— 3 χ c c r-ι ε -Ρ * ·£ •ρ- ο >—< S. s- ε ε ο ο ο Ο Φ Ο 3 •ρ- CO τΗ ο X r— Γη ρ- Ο Μ- β 3 X 3 Φ s_ υ s- Ρ •γ— ^ -3 ë . φ ο γ— +J γ— Ξ > ΙΛ >> φ .X 3 r-. ρ ε φ ,ρ" 05 CM ρ- 3 J3 c c γο ε ·? .* ρ- = .ρ- cm ι—ι &- s- c ε V/ χ ο Ο φ Ο 3 U. ι-Ι Ο XI ι— ι— 3 I— ι— X 4- 3 3. -Ε 3 Φ C · Ο 4. Ρ φ 35 > Ε φ (Λ Ό +J </) Φ Ο I Φ •γ- ι— ι— ρ ι— ε 3 α- ^ >> Φ -X 3 4. ο ρ ε φ ·ι- X I CM ι— 3 -Ο Ε φ Φ CO Ε J3 λ ·ι— (S Ό CM κ-ι 4-4-Εε .ρ- ο Ο φ Ο 3 • 4- U. ι-Ι Ο X ι— ι— C Ο I— ι— X Ρ <β φ γ- X 3 Φ ν/ X Ο 4. Ρ φ Ο ο ε Ν 3 4- ·ι- φ 4.

Ό Ρ · C <β Ε

Ο Ε C

(Λ Ρ <Λ I ι— •ι- - φ (Ö Φ as +j (β Ρ · <Β τ- •γ- 3 2 4- r- Φ •ι- 05 X Τ3 (0 05 3 4-> ·> Ο

00 Ο X

C

I 05 ·ι- 05 C Ε ι-Ι ·ι— φ Φ τ- *3· 3. γ— Ρ ν Φ >, φ <Β τι— Ιβ Ο Ρ η C Ε φ 3. ΙΛ (Λ t/1 'r D. ι— χ 4- φ 3 φ X Ο «Λ 3 Φ 1— Έ. '— J2 Ρ I— > L·. Ο) ü. Ε Λ *Χ . δ 7 G 2 Γ 1 4 63 X3 Φ C I Φ _ .Ε r— -Ρ γ— ε ^ *, φ -X 3 i % _ ^ Ε È Έ ^ ε ΐ C = ε W ο σ> Ο φ ο 3 ο «> ^ °Sï « >— χ: 3 Φ ο υ s- +» φ 1 3 % ή Ρ ί Ε ^ ·>, φ .X 3 £ £ r- <Ê * Ζ Έ

ϊ. S ~ ε I C § I

Λ ο -d- ο ω ° 3 ω *> - ® 5 5= « OT χ: 3 Φ j_ υ s- +» ο ο > -σ „ φ * ι Φ _ 77 I— +J r~ ε y >, ω .χ 3 «£ +? Ε Φ ·<-

Φ S r- 3 -Q C

C r-ι ε r- C

υ ο ° 2 ÏÏ ° 3 S * *"· ° 5 51 φ 3 -Ε 3 Φ ζ υ s- -Ρ •r- α.

Φ -3 S. ω § Λ 4, ^ ε > s cn cm 'Ξ _ο , ·° ·5 c ρο ε ·? t ί Ζ <ί. ο Ο φ Ο 3 "5 Η_ t—ι ο xa r— I— -¾ Η; r— xa +- ra S ^ J= 3 Φ

2· O S- -P

Φ “ ï ij ι φ * r— £ £ ° § E ® £ xa <m c: 2 “ .- φ co ε " £

CX CM t-i 3 »“ S S

^ n! o O Φ o 3 • · ι» ^ O -Q Γ" *"*

Sc"· Ξ = § jj{ £ o S- -p aj u) o <Λ N o S- r— 0) Q.

"O O · c ι s- O φ £=

10 CO

4-> O I i— i- φ <a φ -P +-> <0

•p x SS T

t- Φ SS-

r— "O

*r- _, XI CO ^ ta - 5 +J iC o 00 cn -g ι cn σ>

cm Φ Φ TJ

*+ ^ Q. <“* * .χ Φ >) Φ J2 ,— (Ö ·Γ-3 +J *r-j £ -3 φ n. tO CO t0 'r“ O- r— xa s- φ ,-a φ x o «o id φ i— l— r— 2 _ Zr 1 >» u_ cn| u. ε »Λ *£ . C 7 Γ 2 : h 64 c σι c 'Γ ΙΑ ΙΛ Ο Ο.

Ο φ Ό αι 5- φ σ> *1— 3 6-ja Φ σ> $- ο ο >

A

Ο

X

• φ

C

I—

U

•γ— Λ 3 S- γ— Q.

Φ ί- Ο Ο > σ> c •r ai ai cd Q.

ί ο > φ Ό +J φ ai ι Φ _ 3 to Οκ φ ai 3

s_ Γ< -Ρ Ε Φ το Η 3 -Ω C

φ CO £ _Ω λ ‘ΓΟΟ CM 1—1 i- S- C Ε X Ο Ο φ Ο 3 • Ll_ ( Ο Ο r— ι— C I— ι— jQ 4- Cd φ £ 3 Φ _*ί U S- Ρ Φ Ο Φ Ν 'f- s- ρ Φ ο ο Φ · C Ό S-

ο C C

(Λ τ- Ρ I γ- •γ- I- φ cd φ ο +-> rd +> Ο Π3 ·ι— •γ- > S S.

•r- S- J3 Φ Τ3 (Ο Ρ 3 4-> <3 Ο οθ 3 -= I σ> ‘r- σι c = η ·γ- φ φ ·<- "d" ai ο. r- Ρ ai Φ >. φ <ο τι— (3 ‘Ό Ρ ·γ"5 Ε 3 φ Q_ </)(/)(/) ·γ- 3. ι— £ C. ΦιΟφΧΟ ΙΛ Π3 φ ι— r" r- cd Ρ 4— (— > Ll_ CT> Ll_ Ε 40 < . 87 01;:· 14

Tabel 44 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 4°C.

65

Rechtop staand bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 6 maanden

dosering CONTROLE

2,218 TF/23274 .. 100,0 n.b.

10 mg ... 2,7 _LLL;_2i9_ 2,223 TF/23275 .. 100,0 n.b.

10 mg ... 2,8 .... 3,5 2,155 2,266 6001LA .. 100,0 105,2 10 mg ... 1,9 3,3 _„„_3^0_3,0 1,961 2,013 6001LB .. 100,0 102,6 20 mg ... 1,2 3,3 _L1L!_34_3,1 2,072 2,086 6001LC .. 100,0 100,7 50 mg ... 1,4 3,0 _^_2J_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . 8 / & <:

Tabel 45 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 8°C.

66

Rechtop staand bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden 6 maanden

dosering CONTROLE

2,218 TF/23274 .. 100,0 n.b. n.b. n.b.

10 mg ... 2,7 _LL1!_2^9_ 2,223 TF/23275 .. 100,0 n.b. n.b. n.b.

10 mg ... 2,8 _...._3^5_ 2,155 2,165 2,143 2,182 6001LA .. 100,0 100,5 99,4 101,3 10 mg ... 1,9 3,8 2,9 3,7 _„„_3j0_yO_yO_3,0 1,961 1,983 1,949 6001LB .. 100,0 101,1 99,4 n.b.

20 mg ... 1,2 2,6 3,0 _11L;_yi_yi_yo_ 2,072 2,095 2,116 2,012 6001LC .. 100,0 101,1 102,1 97,1 50 mg ... 1,4 2,4 3,2 3,7 _ 2,7_y7_y7_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald , 6 7 0 2 I-' 1 4

Tabel 46 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.riCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 4°C.

67

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 6 maanden

dosering CQNTkOLE

2,218 2,247 TF/23274 .. 100,0 101,3 10 mg ... 2,7 4,1 __2^9_2,9 2,223 2,235 TF/23275 .. 100,0 100,5 10 mg ... 2,8 3,6 _...._3^5_3,6 2,155 2,219 6001LA .. 100,0 103,0 10 mg ... 1,9 3,5 _„„_3j0_3,0 1,961 1,955 6001LB .. 100,0 99,7 20 mg ... 1,2 2,8 __3J_3,1 2,072 2,154 6001LC .. 100,0 104,0 50 mg ... 1,4 3,0 _™_2J_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.hCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

. δ 7 0 ï Is 1 4

Tabel 47 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 8°C.

68

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden 6 maanden

dosering CONTROLE

2,218 2,223 2,139 2,227 TF/23274 .. 100,0 100,2 96,4 100,4 10 mg ... 2,7 2,5 3,9 3,7 _ 2,9_y_y_2,9 2,223 2,226 2,121 2,228 TF/23275 .. 100,0 100,1 95,4 100,2 10 mg ... 2,8 2,9 5,0 5,9 _...._y_y_y_3,5 2,155 2,220 2,156 2,215 60G1LA .. 100,0 103,0 100,0 102,8 10 mg ... 1,9 3,6 3,3 3,6 _™_y_y_y_3,0 1,961 2,019 1,951 1,980 6001LB .. 100,0 102,9 99,5 101,0 20 mg ... 1,2 2,8 3,5 3,6 _, _y_y_y_3,1 2,072 2,066 2,132 2,060 6001LC .. 100,0 99,7 102,9 99,4 50 mg ... 1,4 2,8 3,3 3,2 __y_y_y_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen % .... ph

,7 0 2 U H

Tabel 48 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 15°C.

69

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden 6 maanden

dosering CONTROLE

2,218 2,235 2,173 2,081 TF/23274 .. 100,0 100,8 98,0 93,8 10 mg ... 2,7 4,1 3,9 5,4 _LLL!_2^9_2^9_2^9_2,9 2,223 2,221 2,108 TF/23275 .. 100,0 99,9 94,8 n.b.

10 mg ... 2,8 3,2 5,0 _...._3j5_3j5_3^4_ 2,155 2,210 2,121 2,088 6001LA .. 100,0 102,5 98,4 96,8 10 mg ... 1,9 3,4 3,5 n.b.

_ 3,0_3j0_M_3,0 1,961 2,009 1,915 6001LB .. 100,0 102,4 97,6 n.b.

20 mg ... 1,2 3,6 3,7 __3J_3J_3^0_ 2,072 2,052 2,081 2,036 6001LC .. 100,0 99,0 100,4 98,3 50 mg ... 1,4 2,6 4,0 3,1 _ 2,7_2J_2j6_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . £ J ü l' ; ; 4

Tabel 49 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 27°C.

70

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden

doseri ng CONTROLE

2,218 2,111 1,941 TF/23274 .. 100,0 95,2 87,5 10 mg ... 2,7 5,4 7,1 _ 2,9_2J_2,9 2,223 2,041 1,729 TF/23275 .. 100,0 91,8 77,8 10 mg ... 2,8 6,5 15,3 _...._3^5_3^5_3,2 2,155 2,144 1,938 60Q1LA .. 100,0 99,5 89,9 10 mg ... 1,9 5,2 9,9 _„„_3^_3^0_3,0 1,961 1,867 1,738 6001LB .. 100,0 95,7 88,8 20 mg ... 1,2 4,1 8,5 _^_3J_3J._3,0 2,072 2,009 1,866 6001LC .. 100,0 96,9 90,1 50 mg ... 1,4 4,1 9,1 _ 2,7_2_2,6 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

.8702914 71

Tabel 50 - Stabiliteitsgeyevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9%'s natriumchloride-oplossing, 250 voetkaarsen.

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden

dosering CONTROLE

2,218 2,059 1,764 TF/23274 .. 100,0 92,8 79,5 10 mg ... 2,7 5,3 11,3 __2^9_2^9_2,9 2,223 1,974 1,363 TF/23275 .. 100,0 88,8 61,3 10 mg ... 2,8 11,3 15,1 _...._3^5_3,5_3,1 2,155 1,984 1,667 60Q1LA .. 100,0 92,1 77,4 10 mg ... 1,9 5,0 12,6 __^0_M_3,0 1,961 1,864 1,626 6001LB .. 100,0 95,0 82,9 20 mg ... 1,2 5,9 10,7 __3J._3i0_2,9 2,072 2,118 2,002 6001LC .. 100,0 102,2 96,6 50 mg ... 1,4 2,6 5,9 _ 2,7_2J__2,6 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen % .... pn # £ / i l .

Tabel 51 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 0,9¾1s natriumchloride-oplossing, -2Q°C.

72

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden

dosering CONTROLE

2,218 TF/23274 .. 100,0 n.b. n.b.

10 mg ... 2,7 _ 2,9_ 2,223 TF/23275 .. 100,0 n.b. n.b.

10 mg ... 2,8 _...._3^5_ 2,155 2,185 2,131 6001LA .. 100,0 101,4 98,9 10 mg ... 1,9 2,8 3,0 __3^0_3j0_3,0 1,961 1,991 1,958 6001LB .. 100,0 101,5 99,8 20 mg ... 1,2 3,0 3,3 _LLL;_311_3^0_3,0 2,072 2,049 2,184 6001LC .. 100,0 98,9 105,4 50 mg ... 1,4 2,9 3,3 _...._2,7_2,7_2,7_ . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . 8 7 e k

Tabel 52 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.hCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, 4eC.

73

Rechtop staand bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 6 maanden

dosering CONTROLE

2,178 TF/23270 .. 100,0 n.b.

10 mg ... 3,7 _ ...._2^7_ 2,132 TF/23273 .. 100,0 n.b.

10 mg ... 3,1 .... 3,5 2,131 2,173 6001MA .. 100,0 102,0 10 mg ... 2,0 4,0 _1!JL;_3j0_3,0 1,973 1,917 6001MB .. 100,0 97,5 20 mg ... 1,7 4,0 __ 3,1_3,1 2,091 2,183 6001MC .. 100,0 104,4 50 mg ... 1,1 3,3 _LLL:_2J_2,7 . epirubicine.hCl test (mg/ml) .. epirubicine.hCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . t / v c, :

Tabel 53 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossiny, 8eC.

74

Rechtop staand bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden 6 maanden

dosering CONTROLE

2,178 TF/23270 .. 100,0 n.b. n.b. n.b.

10 mg ... 3,7 _ 2,9_ 2,132 TF/23273 .. 100,0 n.b. n.b. n.b.

10 mg ... 3,1 _...._3^5_ 2,131 2,133 2,185 2,152 6001MA .. 100,0 97,8 102,5 101,0 10 mg ... 2,0 2,9 3,1 4,4 _„„_^0_3*0_3*0_3,0 1,973 1,979 1,936 1,934 6001MB .. 100,0 100,3 98,1 98,4 20 mg ... 1,7 2,2 3,3 3,3 _„„_3*1_3*1_3*0_3,1 2,091 2,093 2,073 2,053 60Q1MC .. 100,0 100,1 99,1 98,2 50 mg ... 1,1 3,3 2,5 3,3 _ 2,7_2*6_2*6_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . 87Ö2?1<·

Tabel 54 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, 4°C.

75

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 6 maanden

doseri ng CONTROLE

2,178 2,171 TF/23270 .. 100,0 99,7 10 mg ... 3,7 4,3 __ 2,7_2,7 2,132 2,214 TF/23273 .. 100,0 103,8 10 mg ... 3,1 n.b.

_...._3*5_3,5 2,131 2,241 60Q1HA .. 100,0 105,2 10 mg ... 2,0 3,6 ______3*0_3,0 1,973 1,899 6001MB .. 100,0 96,6 20 mg ... 1,7 2,9 _„„_3*1_3,1 2,091 2,128 6001MC .. 100,0 101,8 50 mg ... 1,1 3,0 __2*7_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . 8 7 0 2 S 1 4

Tabel 55 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.hCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, 8°C.

76

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden 6 maanden

dosering CONTROLE

2,178 2,207 2,201 2,228 TF/23270 .. 100,0 101,3 101,0 102,3 10 mg ... 3,7 3,9 3,8 2,6 _ 2,7_2J_2j7_2,7 2,132 2,189 2,143 2,149 TF/23273 .. 100,0 102,7 100,5 100,8 10 mg ... 3,1 3,2 4,3 2,8 _...._y5_3j5_y4_3,5 2,131 2,184 2,179 2,227 6001MA .. 100,0 100,1 99,9 104,4 10 mg ... 2,0 3,2 3,0 3,6 _„„_yo_yo_yo_3,0 1,973 1,964 1,913 1,893 6001MB .. 100,0 99,5 97,0 96,3 20 mg ... 1,7 2,3 3,6 3,5 _„„_^1_^0_^0_3,1 2,091 2,060 2,078 2,161 6001MC .. 100,0 98,5 99,4 103,3 50 mg ... 1,1 2,9 2,9 3,5 _ll;j_y7_y6_y6_2,7 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.hCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

. 87 C 2 : <:

Tabel 56 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, 15eC.

77

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden 6 maanden

dosering CONTROLE

2,178 2,219 2,170 2,237 TF/23270 .. 100,0 101,9 99,6 102,7 10 mg ... 3,7 3,4 4,3 2,7 _ 2,7_2J_2^6_2,7 2,132 2,153 2,079 2,119 TF/23273 .. 100,0 101,0 97,5 99,4 10 mg ... 3,1 3,4 4,5 n.b.

_...._3j5_3,5 _3,4_3,4 2,131 2,158 2,155 2,133 60Q1MA .. 100,0 98,9 98,8 100,1 10 mg ... 2,0 3,3 2,4 4,5 __3i0_3^0_3j0_3,0 1,973 1,978 1,893 6001MB .. 100,0 100,2 95,9 n.b.

20 mg ... 1,7 2,0 3,7 _^_34_34_3^0_ 2,091 2,121 2,066 2,061 6001MC .. 100,0 101,4 98,8 98,5 50 mg ... 1,1 3,2 2,9 5,1 _ 2,7_24>_2J_2,7 . epirubicine.hCl test (mg/ml) .. epirubicine.hCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . £?

Tabel 57 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, 27°C.

78

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden

dosering CONTROLE

2,178 2,113 2,052 TF/23270 .. 100,0 97,0 94,2 10 mg ... 3,7 4,7 4,7 _ 2,7_2,7_2,7 2,132 2,068 1,944 TF/23273 .. 100,0 97,0 91,2 10 mg ... 3,1 6,0 7,5 _...._3j5_3j5_3,3 2,131 2,144 2,033 6001MA .. 100,0 96,9 93,2 10 mg ... 2,0 3,2 7,3 __3^0_3^0_3,0 1,973 1,919 1,796 6001MB .. 100,0 97,3 91,1 20 mg ... 1,7 2,1 6,2 _LLL:_3jl_3^0_3,0 2,091 2,096 1,896 6001MC .. 100,0 100,6 90,7 50 mg ... 1,1 3,0 6,6 __2J_2j6_2,6 . epirubicine.NCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

. 8 7 0 2 8 1 79

Tabel 58 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.hCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, 250 voet-kaarsen.

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden

dosering CONTROLE

2,178 2,132 2,003 TF/23270 .. 100,0 97,9 92,0 10 mg ... 3,7 6,7 9,2 _ 2,7_2J_2,7 2,132 2,046 1,796 TF/23273 .. 100,0 96,0 84,2 10 mg ... 3,1 5,8 10,3 _„„_3^5_30_3,2 2,131 2,079 1,988 6Q01MA .. 100,0 95,3 91,1 10 mg ... 2,0 3,7 8,2 __3j0_^0_3,0 1,973 1,894 1,803 6001MB .. 100,0 96,0 91,4 20 mg ... 1,7 2,0 5,6 _L11:_30_3^0_3,0 2,091 2,022 1,988 6001MC .. 100,0 96,7 95,1 50 mg ... 1,1 4,0 4,2 _ 2,7_2^6_2,6 . epirubicine.hCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen % .... ph

. 8 7 0 ‘l i U

Tabel 59 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in 5%'s dextrose-oplossing, -20°C.

80

Omgekeerd bewaarde flesjes

Materiaal BEGIN 1 maand 3 maanden

dosering CONTROLE

2,178 TF/23270 .. 100,0 n.b. n.b.

10 mg ... 3,7 _ 2,7_ 2,132 TF/23273 .. 100,0 n.b. n.b.

10 mg ... 3,1 _ 3,5_ 2,131 2,168 2,162 6001KA .. 100,0 99,4 99,1 10 mg ... 2,0 2,2 3,3 _LLL:_34_3j0_3,0 1,973 1,985 1,994 6001MB .. 100,0 100,6 101,4 20 mg ... 1,7 2,6 3,8 _1LL!_34_34_3,0 2,091 2,114 2,090 6001MC .. 100,0 101,9 99,9 50 mg ... 1,1 2,5 2,6 _LLI_;_24_24_2,6 . epirubicine.HCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . 87 02 ? 1 4 81

Tabel 60 - Stabll1teltsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in water voor injectie, materiaal TF/23176.

Rechtop staand bewaarde flesjes

Bewaar- Proeven Tijd (maanden) temperatuur_0 1 2 3 6 9 12 2.079 2,061 2,059 -20eC .. 100,0 99,1 n.b. 99,0 n.b. n.b.

... 4,0 3,8 4,9 _.... 3,0 3,1_3^2_ 2.079 2,062 2,061 1,976 4eC .. 100,0 n.b. n.b. 99,2 99,1 n.b. 95,0 4.0 3,7 3,4 6,7 _ 3,0_3,2 3,2_3,1 2.079 2,041 2,043 1,995 1,986 1,950 8eC .. 100,0 98,2 98,3 96,0 95,5 n.b. 93,8 4.0 3,6 3,8 4,0 3,4 6,7 _ 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2_3,1 2.079 2,001 1,989 1,990 1,923 1,757 15eC .. 100,0 96,2 95,7 95,7 92,5 n.b. 84,5 ... 4,0 3,7 3,9 3,9 3,5 8,8 _.... 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2_3,1 2.079 1,977 1,879 1,830 1,480 27eC .. 100,0 95,1 90,4 88,0 71,2 n.b.

4.0 5,0 6,8 6,9 9,0 _3,0 3,0 3,1 3,1 3,1_ . epirubicine.hCl test (mg/ml) .. epirubicine.HCl % begin ... verwante stoffen %

.... pH

n.b. = niet bepaald . B7 oK :·, •4 82

Tabel 61 - Stabiliteitsgegevens van epirubicine.HCl, voor gebruik gerede oplossing in water voor injectie, materiaal TF/23176.

Omgekeerd bewaarde flesjes

Bewaar- Proeven Tijd (maanden) temperatuur_0_1_2_3_6_9_12 2.079 2,052 2,060 -20eC .. 100,0 98,7 n.b. 99,1 n.b. n.b. n.b.

4.0 3,7 4,6 _ 3,0 3,1_3^2_ 2.079 2,045 2,067 4°C .. 100,0 n.b. n.b. 98,4 99,4 n.b. n.b.

4.0 3,6 2,9 _.... 3,0_3,2 3,2_ 2.079 2,033 2,039 2,022 1,977 8°C .. 100,0 97,8 98,1 97,3 95,1 n.b. n.b.

4.0 3,5 3,8 3,7 3,1 _3,0 3,0 3,0 3,1 3,2_ 2.079 1,992 1,994 1,994 1,934 1,759 15°C .. 100,0 95,8 95,9 95,9 93,0 n.b. 84,6 4.0 3,6 3,9 4,6 4,4 8,6 _ 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2_3,1 2.079 1,964 1,836 1,779 1,568 27 °C .. 100,0 94,5 88,3 85,6 75,4 4.0 5,0 7,9 6,9 7,4 _.... 3,0 3,0 3,1 3,1 3,1_ 2.079 1,923 1,778 K.T. + .. 100,0 92,5 n.b. 85,5 100 V.K. ... 4,0 4,8 7,5 _ 3,0 3,1_3jl_ 2.079 1,886 1,493 K.T. + .. 100,0 90,7 n.b. 71,8 250 V.K. ... 4,0 6,6 13,5 _ 3,0 3,0_3j0_ . epirubicine.KCl test (mg/ml) n.b. = niet bepaald .. epirubicine.HCl % begin K.T. = kamertemperatuur ... verwante stoffen % V.K. = voetkaarsen

.... pH

* 8 7 y Z I · s-

Claims (10)

1. Bij opslag stabiele, steriele, pyrogeenvrije, injecteerbare an-tracyclineglycoside-oplossing, in hoofdzaak bestaande uit een fysiologisch aanvaardbaar zout van een antracyclineglycoside opgelost in een 5 fysiologisch aanvaardbaar oplosmiddel daarvoor, en die niet opnieuw is samengesteld uit een lyofilisaat, met het kenmerk, dat de pH van de oplossing is ingesteld op een waarde van 2,5 tot 4,0.

2. Oplossing volgens conclusie 1 in een afgesloten houder.

3. Oplossing volgens conclusie 1 of 2, waarbij het antracycline- 10 glycoside doxorubicine of 4'-epi-doxorubicine is.

4. Oplossing volgens een der voorgaande conclusies met een pH van 2,5 tot 3,7.

5. Oplossing volgens conclusie 4, waarbij de pH 2,6-3,5 bedraagt.

6. Oplossing volgens een der voorgaande conclusies, welke dextro- 15 se, lactose, sorbitol of mannitol als stabiliseermiddel en/of als middel voor het regelen van de toniciteit bevat.

7. Oplossing volgens een der voorgaande conclusies, waarbij het fysiologisch aanvaardbare oplosmiddel water of een fysiologische zoutoplossing of een 5%'s dextrose-oplossing in water is.

8. Oplossing volgens een der voorgaande conclusies met een pri van ongeveer 3.

9. Werkwijze voor het bereiden van een oplossing volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men de volgende stappen uitvoert: 25 (1) oplossen van het fysiologisch aanvaardbare zout, welk zout zich niet in de vorm van een lyofilisaat bevindt, in het fysiologisch aanvaardbare oplosmiddel daarvoor; (ii) eventueel toevoegen van een of meer formuleringsadjuvantia gekozen uit co-oplosbaar makende middelen, stabiliseermiddelen, midde- 30 len voor het regelen van de toniciteit, conserveermiddelen en farmaceutisch aanvaardbare cheleermiddelen; en (iii) toevoegen van een fysiologisch aanvaardbaar zuur of een fysiologisch aanvaardbare buffer voor het naar wens regelen van de pH op een waarde van 2,5 tot 4,0, waarbij de werkwijze op zodanige wijze 35 wordt uitgevoerd dat de verkregen oplossing steriel en pyrogeenvrij is.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de oplossing na stap {iii) door een steriliserend filter wordt geleid. +++++++ .8702514