SI8611035A8 - Postopek pripravljanja injekcijske raztopine, pripravljene za uporabo, ki vsebuje protitumorni, antraciklinski glikozid - Google Patents

Description

Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Pronalazak spada u oblast hemije, bliže farmaceutlke, a specifično u oblast izrade antitumornih rastvora antraciklinskih glikozida.

Tehnički problem

Tehnički problem je kako pripremiti antitumornl rastvor antraclkllnskog glikozida koji če biti spreman za neposrednu primenu, bez potrebe da se primenjuje 1iofi1izacija 111 rekonstitucija, t

Stanje tehnike

Antraclkllnska gllkozldna jedinjenja su dobro poznata klasa jedinjenja u antineoplastičnoj grupi sredstava, pri Čemu je doksorublcln tipičan 1 najšlre koriščen pretstavnik : Doxorub1c1n. Antlcancer Antlbiotics, Federlco Arcamone,

1981, Publ: Acaderaic Press, New York, Ν.Υ.; Adriamyc1n Rec1ew, EROTC International Symposium, Brussels, May, 1974, edlted by M. Staquet, Publ. Eur. Press. Medicon, Ghent, Belg.;

Resilts of Adr1amyc1n Therapy, Adriamyc1n Symposium at Frankfurt/Ma1n 1974 edlted by M. Ghione, J. Fetzer and H. Maler, publ.: Springer, Nev/ York, Ν.Υ.

/ Trenutno su antračikiinski glikozidni antitumorni lekovl, / naročito, n.pr., doksorubicin, jedino pristupačni u obliku liofllizlranih preparata, koji treba da se rekonstltuišu pre davanja.

- 2 I proizvodnja 1 rekonstltucija takvlh preparata Izlažu uključeno osoblje (radnlke, farmaceute, medicinsko osoblje, sestre) r1z1c1ma kontaminacije koji su naročito ozbiljni zbog toksičnosti antltumorne supstance.

Martindale Extra Pharmacopoeia 28th edltlon, strana 175 levi stubac, zaista objavljuje štetne efekte antlneoplastlčnlh lekova 1 preporučuje da se Njima mora rukovatl sa velikom pažnjom 1 kontakta sa očima 1 kožom treba da se Izbegava; ne treba da se udlšu. Mora da se obrati pažnja da se Izbegne prollvanje pošto mogu nastati bol 1 povreda tkiva.

Slično, Scand. J. Work Envlron Health vol. 10 (2), strane 71-74 (1984), kao 1 člancl u Chem1stry Industry, Issue July 4, 1983, strana 488, 1 Drug-Top1cs-Med1cal-Econom1cs-Co, Issue February 7, 1983, strana 99 objavljuju jako štetne efekte koji su žapaženl na medlclnskom osoblju koje je Izloženo koriščenju c1tostat1čk1h sredstava, uključujučl doksorublcln.

Za davanje 11of111z1ranog preparata potrebno je dvostruko rukovanje sa lekom, pri čemu 11of111z1ran1 kolač mora prvo t

da se rekonstltulše 1 onda daje 1, šravlše, u nekim slučajevima kompletno rastvaranje praha može zahtevati produženo mučkanje zbor problema oko rastvaranja.

Pošto b1 se r1z1cl u vezi sa proizvodnjo!» 1 rekonstltuci jom 11of111z1ranog preparata jako smanj111 ako b1 bio pslstupačan rastvor leka spreman za koriščenje, m1 smo razvili stabllan, terapeutskl prlhvatljlv rastvor za Intravenozne 1nekc1je antraciklinskog gllkozidnog leka, n.pr., doksorubicina, č1je pravljenje 1 davanje ne zahtevaju ni 11of1l1zac1ju ni rekonstituclju.

Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja

Prema sadašnjem pronalasku, obezbedjen je postupak za proizvodnju sterilnog rastvora antraciklinskog glikozida, bez pirogena, koji se suštinski sastoji u rastvaranju fiziološki prihvatljive soli nekog antracilinskog glikozida, pri čemu ova so nije u obliku liofilizata, u nekom fiziološki prihvatljivom rastvaraču za ovu so i u provodjenju dobivenog rastvora kroz filtar za sterilizaciju; pri čemu se postupak karakteriše time što se rastvor sa pH od 2.5 do 5.0 obezbedjuje rastvaranjem neke antraciklinske hlorovodonične glikozidne soli izabrane od soli doksorublcina, 4'-epi-doksorubicina, 4’-dezoksidoksorubicina, 4'-dezoksi-4'-jodo-doksorubicina, daunorubicina ili 4-demetoksi-daunorubicina u koncentraciji od 2 mg/ml do 200 mg/ml u nekom fiziološki prihvatljivom rastvaraču koji je izabran od vode, vode koja sadrži dekstrozu kao srestvo za podešavanje tonusnosti, fiziološki slanog rastvora, alifatičnih amida, alkohola, glikola, poliglikola i pirolidin derivata i, opciono, pre-propuštanja pomenutog dobivenog rastvora kroz filtar za sterilizaciju, doda se fiziološki prihvatljiva kiselina ili pufer da se pH podesi unutar pomenutog intervala, kada se tako želi.

Poželjno se rastvor iz pronalaska obezbedjuje u zatvorenom kontenjeru. 4'-epi-doksorubicin je epirubicin. 4'-deozoksi-doksorubicin je esorubicin. 4-demetoksidaunorubicin je idarubicin. Naročito poželjan antraciklinski glikozid je doksorubicin.

Rastvor iz pronalaska može takodje sadržati jednu ili više dopunskih komponenata kao što je sredstvo za pomaganje rastvaranja (koje može biti isto kao rastvarač), sredstvo za podešavanje tonusnosti i neki prezervans. Tipično se svaka takva komponenta dodaje pre provodjenja rastvora kroz filtar za sterilizaci ju. Primeri rastvarača, sredstava za pomaganje rastvaranja, sredstava za podešavanje tonusnosti i prezervanasa koja se mogu koristiti za pravljanje rastvora antraciklinskih glikozida navedeni su niže.

Podesni rastvarači, kao što je gore pomenuto, i sredstva za ko-solubizaciju mogu biti, na primer, voda; fiziološki slani rastvor; alifatični amidi, na pr., Ν,Ν-dimetiacetamid, Nhidroksi-2-etil-laktamid i slični; alkoholi, n. pr., etanol, benzilakohol i slični; glikoli, n. pr., propilenglikol, i slični; n pr. poliglikoli polietilenglikol 400, i slični; pirolidonski derivati, n. pr., 2-pirolidon, N-metil-2-pirolidon, polivinilpirolidon (samo kao sredstvo za ko-solubilizaciju) i slični;

Naročito poželjno sredstvo za ko-solubilizaciju je polivinil pirolidon.

\ v

Podesna sredstva za podešavanje tonusno'sti mopu biti, na primer, fiziološki prihvaljivi neorganski hloridi, n.· pr., natrijumhlorid, dekstroza, laktoza, mainitol i slična¹.

Prezervansi koji su podesni za fiziološkp davanje mogu biti, na primer, estri para-hidroksibenzoeve kiseline (n. pr., metil, etil, propil i butilestri, ili smeše ovih), hlorkrezol i slični.

Gore spomenuti rastvaraiči u sredstva za ko-solubilizaciju, sredstva za podešavanje tonusnosti i prezervansi mogu se koristiti samostalno ili kao smeša dva ili više od njih.

Primeri pozeljnih rastvarača su voda, fiziološki rastvori soli, etanol, polietilenglikol i dimetilacetamid kao i smeše ovih rastvarača u različitim odnosima. Voda i fiziološki rastvori soli su naročito poželjan rastvarač.

Za podešavanje pH unutar intervala od 2,5 do oko 5,0 može se prema potrebi dodati hlorovodonična kiselina ili glicin, formatni ili acetatni pufer.

Poželjan interval pH za rastvor, spreman za koriščenje, iz pro nalaska je od 2,5 do 5,0, naročito oko 2,62 do 3,14, a naročito poželjne vrednosti su pH Oko 3 i pH oko 5.

U rastvorima iz pronalaska koncentracija antraciklinskog glikozida može varirati unutar širokih intervala, od 2 mg/ml do 2,0 mg/ml.

t t

Ϊ

Najpozel/jniji intervali koncentracije mogu biti neznatno raziičiti ža različite antraciklinske glikozide. Tako, na primer, koncentracije za doksorubicin su od 2 mg/ml do 20 mg/ml, a naročito podesne vrednosti su 2 mg/ml i 5 mg/ml. Slične koncentracije takodje su poželjne za 4¹-epi-doksorubicin, 4'dezoksi-doksorubicin i 4'-dezoksi-4’-jodo-doksorubicin. Za daunorubicin i 4- demetoksi-daunorubicin naročito su odgovaraj če koncentracije 1 mg/ml i 5 mg/ml.

Podesno pakovanje za antraciklinske glikozidne rastvore mogu biti svi prihvačeni kontejneri namenjeni za parenteralno koriščenje, kao što su plastični i stakleni kontejneri, špricevi spremni za koriščenje i slično. Poželjno je kontejner zatvoreni stakleni kontejner, n. pr., fiola ili ampula.

Prema naročito poželjnoj karakteristici pronalaska, antraciklin glikozid je doksorubicin, fiziološki prihvatljiva so doksorubicina je naročito poželjno hlorhidrantne so.

Za gore naznačeno rešenje koje je poželjna karakteristika pronalaska podesni rastvarači, sredstva za ko-solubilizaciju, sredstva za podešavanje tonusnosti i prezervansi mogu biti· isti kao što je ranije navedeno u ovoj prijavi.\voda i fizio» loški rastvor soli su naročito poželjni rastvarači. } i

Takodje, fiziološki prihvatljiva kiselina koja se može dodati za podešavanje pH sa 2.5 na oko 5, može biti jedno od ranije specifikovanih. Hlorovodonična kiselina je naročito poželjna

I kiselina. Poželjne pH vrednosti za gore spomenute poželjne vrednosti iz pronalaska su od 2.5 do 4.o, naročito od oko 2,62 do oko 3,14 pri čemu su pH vrednosti 3 i 5 naročito poželjne.

Mada koncentracija doksorubicina u gornjoj poželjnoj karakteristici može varirati unutar širokog intervala od 2 mg/ml do 20 mg/ml: primeri naročito poželjnih koncentracija doksorubicina su od 2 mg/ml i 5 mg/ml.

Sa rastvorima iz pronalaska moguce je dobiti preparate koji imaju visoku koncentraciju antraciklinske glikozidne aktivne supstance čak 20 mg/ml. Ovo daje veliku prednost nad prethodno pristupačnim liofiliziranim preparatima gde se visoka koncentracija antraciklinskog glikozida može dobiti samo teško zbog problema oko rastvorijivosti na koje se nailazi u rekonstruisa nju, uglavnom sa rastvorom soli. Prisustvo sastojka, n. pr., laktoze, u liofiliziranom kolaču, i njegova uglavnom velika količina u odnosu na aktivnu supstancu, čak do 5 delova sastojka na jedan deo aktivne supstance, ima negativan efekat na solubilizaciju 'takp da mogu nastati teškoče u postizanju rastvaranjia liofiliziranog kolača, naročito za koncentracije antraciklinskog glikozida veče od 2 mg/ml.

i

Rastvori iz pronalaska karakterišu se dobrom stabilnošču. Nadjeno je da su rastvori u različitim rastvaračima i sa različitim pH i koncentracijama stabilni tokom dugih perioda na temperaturama koje su prihvačene za lagerovanje farmaceutskih preparata. Ovo je ilustrovana u Primerima koji slede.

Zbog dobro poznate anti-tumorne aktivnosti antraciklinske glikozidne aktivne lekovite supstance, farmaceutski preparati iz pronalaska korisni su za tretiranje tumora 1 na ljudskim i na životlnjskim pacljentima. Primeri tumora koji se mogu lečltl su, na primer, sarkorai, uključujuči osteogene 111 sarkome meklb tkiva, karcinomi, n.pr., grudi, pluča, mokračne bešike, štltne žljezde, prostate 1 jajnlka, limfoml, uključujuči Hodkin-ove 1 ne-Hodgkin-ove llmfome, neuroblastoml, melanomi, m1e1om1. W1lms tumor 1 leukemije, uključujuči akutnu limfoblastnu leukemlju 1 akutnu mleloblastnu leukemiju.

Primeri specifičnih tumora koji se mogu lečltl su Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascltes, čvrst Sarcoma 180, groš transplantlrajuča leukemlja, L 1210 leukemija 1 11mfoc1tna P 388 leukemlja.

Tako je prema pronalasku takodje obezbedjen postupak za Inhibiranje rasta tumora, naročito jednog od onih koji eu naznačeni gore, koji obuhvata davanje pacijentu koji pati od pomenutog tumora rastvora za inekcije prema pronalasku koji sadrži aktivnu lekovitu supstancu u zadovolJavajudoj količini za Inhibiranje rasta pomenutog tumora.

Rastvori za Inekcije iz pronalaska daju se brzom intravenoznom inekcijom 111 1nfuz1jom prema razllčitim rasporedlma za moguče doze. Podestan raspored doziranja za doksorubicin može biti, na primer, 60 do 75 mg aktivne lekovite supstance na m površine tela dat kao jedna brza Infuzija 1 ponavljan 21 dan; alter2 natlvan raspored može biti 30 mg/m na dan intravenoznim putem tokom 3čfana, svakih 28 dana. Podesne doze za 4’-ep1doksorubicin 1 4‘-dezoks1-doksorub1c1n mogu biti, na primer, do 90 mg/m date u jednoj Infuziji koja se ponavlja 21 dan, a slične doze mogu takodje biti korlsne za 4*-dezoksi-4^l-jododoksorubicin. Idarubicin, t.j., 4-demetoksi-daunorublcin, može 2 se davati, n.pr., u jednoj dozi od 13-15 mg/m svakih 21 dana u lečenju čvrstih tumora, dok je za lečenje leukemlja poželjan 2 raspored doziranja, n.pr., 10-12 mg/m na dan intravenoznim putem tokom 3 dana, i ponavlja se svakih 15-21 dana; slične doze mogu se, n.pr., koristiti takodje za daunorubicin.

Sledeči primeri llustruju ali nikako ne ograničavaju pronalazak.

U vezi sa prlmerima kontrole stabilnosti na rastvorlma, spremnim za koriščenje, vršene su pomoču tečne hromatograflje visokih performansi (HPLC) pod sledečim eksperimentalnim uslovima :

Tečan hromatograf

Spektrofotometrljski detektor Integracioni rekorder Ventil za 1nekt1ranje

Hromatografska kolona

Temperatura kolone Mobilna faza

Brzina protoka mobilne faze Analltlčka tal^sna dužina

Osetljivost rekordera za integraciju Brzina skaniranja : Varlan model 5010 : Knauer model 8700 : Varlan model CDS 401 : Rheodyne model 7125 opremljen sa kolom za uzorak od 10 mcl : Waters ^u-Bondapak C18 (dužina = 300 mm; unutrašnji prelnik = 3.9 mm; prosečna veličina deliča * 10 mcm) : obična (oko 22°C+2°C) : voda : acetonitrll (69:31 v/v) podešena na pH 2 sa fosfornom kiselinom, filtrovana (slnterovanl staklenl levak, poroznost 1 mcm 11i finlja) 1 deaer sana : 1.5 ml/m1n : 254 + 1 nm : 512 : 1 cm/m1n

Pod ovim uslovima, maksimum antracikiInskog glikozida pokazao je vreme zadrževanja oko 6 minuta.

Dobiveni rezultati navedeni su u Tablicama koje prate primere.

Ekstrapolacija analitlčklh podataka u cilju odredjivanja vremena kada se može očekivati 90% od početne vrednosti (tgg vrednost) vršena je na Arrhenius-ovom grafikonu.

Ovaj postupak tretiranja analitičkih podataka je dobro poznat 1 široko koriščen 1 opisan u tehnici : vidi, n.pr., Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Publ. John Miley and Sons, !Iew York,

Ν.Υ, 1979.

Termin teflon odnosi

TM se na Teflon .

J

U pridodanim crtezima u kojima E +3 označuje x lo : Slika 1 je ^Kofc_s”P^H profil za doksorubicin.HCl degradaciju na 55°C u sterilnoj vodi (Primer 14);

Slika 2 je Κθ^-ρΗ profil za doksorubicin.HCl degradaciju na 55°C u 5% dekstrozi (Primer (14);

Slika 3 je ^Kob_s”P^H profil za degradaciu doksorubicina.HCI na 55°C u 0.9% (fiziološkom) slanom rastvoru (Primer 14);

Slika 4 je ^κθΐ33”Ρ^Η profil za degradaciju epirubicin.HCI na 55°C u sterilnoj vodi (voda za injekcije) (Primer 2o);

Slika 5 je ^ΚΟ^₅Ρ^Η profil za degradaciju epirubicin-HCI na 55°C u 0.9% (fiziološkom) slanom rastvoru (Primer 2o) ; i

Slika 6 je ^Kobs“P^H profil za degrdaciju epirubicin.HCI na 55°C u 5% dekstrozi (Primer 2o).

Primer ι

Preparat	za 80 fiole	(za 1 fiolu)
Doksorubicin.HCl	0.8 g	(10 mg)
Hlorovodonična kiselina
0.1N q.s. do	pH = 3	(pH » 3)
Voda za inekcije
q.s. do	0.4 1	(5 ml)

Doksorubicin.HCl (0.8 g) se rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, deaerisane provodjenjem mehurova azota.

Tada se ukapavanjem dodaje hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. Tada se doda još deaerisane vode za Inekcije da se rastvor dovede na njegovu finalnu zapremlnu (0.4 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 p pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora rasporede se u sbezbojne staklene fiole tipa I koje Imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa shlorobutil teflonom 1 zatvore se sa alum1n1jumsklm kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u flolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C 1 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°€)

12 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije visokih performansl (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 1 :

Tablica l

POgETNE VREDNOSTI

Koncentracija : 1.992 mg/ml pH = 3.0

Relativna Si vrednost ; 100.0

VREME___TEMPERATURA_____ (nedelje)____4°C_____35?C______45°C____55°C

Konc. Re1.*X Konc. Rel.Ž Konc. Rel.ž Konc. Rel.% mg/ml vrednost rog/ml vrednost mg/ml vrednost mg/ml vrednost

1	1.995	100.2	1.952	98.0	1.919	96.3	1.493	75.0
2			1.889	94.8	1.851	92.9	1.036	51.9
3			1.876	94.2	1.565	78.6	0.730	36.7
4	1.979	99.4	1.808	90.8	1.393	69.9
8
12	1.972	99.0

tgg (dani) ekstrapolisan prema Arrenius-ovoj jednačini tg_Q na 4°C « 3970 dana tg₀ na 8°C = 2000 dana

SliCnl podacl o stabilnosti mogu se takodje zapaziti za analogne rastvore koji sadrže 111 doksorubicin hlorhldrat u koncentraciji 5 mg/ml, 111 4*-ep1-doksorub1c1n, 4*-dezoks1 doksorubicin, 4'-dezoksi-4'-jodo-doksorub1c1n, daunorublcin 111 4-demetoksi-daunorub1c1n, ύ obliku hlorhidratnlh soli, u koncentraciji 2 mg/ml 1 u 5 mg/ml.

- 13 ··

Primer 2

Preparat	za 80 fiola	(ta 1 flolu)
Doksorubicin.HCl	8.0 g	(100 mg)
Hlorovodonična kiselina
0.1N q. s. do	pH - 3	(pH - 3)
Voda za inekcije
q.s. do	0.4 1	(5 ml)

Doksorubicin.HCI (8.0 g) se rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, deaerlsane provojdjenjem mehurova azota. Hlorovodonična kiselina se tada dodaje ukapavanjem da se pH rastvora podesi na 3. Tada se doda još deaerlsane vode za inekcije da se rastvor dovede na njegovu finalnu zapreminu (0.4 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 μ t

pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora rasporede se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvcre sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom 1 zatvore se sa aluminijumskim kapama.

Stabilnost rastvora u fiolama je testirana. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45&C 1 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 12 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici .2 :

Tablica 2

POCETNE VREDNOSTI

Koneentracija : 20.06 mg/ml pH = 2.95

Relativna % vrednost : 100.0

VREME________TEMPERATURA ,_________ (nedelje) 4°C 35°C 45°C 55°C

	Konc. Rel.% Konc. Rel.% mg/ml vrednost mg/ml vrednost	Konc. mg/ml	Rel.% vrednost	Konc. mg/ml	Rel.% vrednost
1	20.06 100.0	19.56	97.5	17.84	88.9	12.31	61.4
2		18.87	94.1	15.61	77.8	7.09	35.3
3		18.24	90.9	13.41	66.8	3.13	15.6
4	19.91 99.2	17.51	87.3	11.07	55.2

19.80 98.7 tg₀ (dani) ekstrapolisan prema Arrhenlus-ovoj jednačini : tgg na 4°C = 3700 dana tgQ na 8°C = 1780 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti za analogne rastvore koji sadrže 4'-frpi-doksorubic1n 111 4'-dezoks1doksorubicin, u obliku hlorhidratnih soli, u Istoj koncentraciji 20 mg/ml.

Primer 3

Preparat

Doksorubicin.HCl

Polivinilpirolidon

Voda za inekcije q.s. do za 80 fiola 0.83 g 20.00 g 0.40 1 (za 1 fiolu) (10.0 mg) (250.0 mg) (5.0 ml)

Doksorubicin.HCl (0.80 g) se rastvori u 30 procenata količine vode za inekcije, deaerisane provodjenjem mehurova vazduha. pH rastvora nije podešavan. Polivinilpirolidon se doda i rastvori sa mešanjem i provodjenjem mehurova azota. Doda se još deaerisane vode za inekcije da se rastvor dovede na njegovu finalnu zapreminu (0.4G 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 ji pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora se raspodele u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom i zatvore £ sa alujminijumskim kapama.

Stabilnost rastvora u fiolamaje testirana. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) 1 na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatograflje visokih performansl (HPLC) za odredjlvanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 3 _:

Tablica 3

POČETNE VREDNOSTI

Koncentracija : 1.986 mg/ml pH = 4.6

Relativna 'i vrednost : 100.0

VREME___TEMPERATURA__

(nedelje)	4cC	35°C	45°C	5S°C
	Konc. mg/ml	Rel.% vrednost	Konc. mg/ml	Rel.% vrednost	Konc. Rel.2 Konc. Rel.% mg/mlvrednost mg/ml vrednost
1	1.984	99.9	1.328	97.1	1.797 90.5	1.605 80.8
2			1.847	93.0	1.616 81.4	1.293 65.1
3			1.828	92.0	1.527 76.9	1.018 51.3
4	1.928	97.1	1.797	90.5	1.403 70.7
8	1.989	100.1

t₉Q (dani) ekstrapolisan prema Arrhenlus-ovoj jednačin1 : tgq ^na 4°C = 1460 dana tg₀ na 8°C «= 835 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti takodje za analogne rastvore koji sadrže ili doksorublcin hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, ili 4'-epi-doksorubicin, 4*-deoks1-doksorub1c1n, 4'-dezoksi-4'-jodo-doksorub1cin, daunorubicln 111 4-demetoksldaunorubicln, u obliku hlorhidratnlh soli, 1 za koncentraciju 2 mg/ml i za 5 mg/ml.

Primer 4

Preparat

Doksorubicin.HCl H ,N-Dimeti1acetamid Propilenglikol Etanol

Hlorovodonična kiselina C. 1N q.s. do Voda za inekcije q.s. do za 80 fiola (za 1 fiolu)

0.800 g 0.060 1 0.048 1 0.012 1 pH - 3 (10.00 mg) (0.75 ml) (0.60 ml) (0.15 ml) (pH = 3) (5.00 ml)

Doksorubicin.HCl (0.800 g) se rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, seaerisane provodjenjem mehurova azota. Kasnije se dodaju H,Ν-dimetilacetamid, propilenglikol i etanol pod mešanjem i provodjenjem mehurova azota. Tada se dodaje ukapavanjem hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. Tada se doda još vode za inekcije da se dovede rastvor na finalnu zapreminu (0.4CC 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora raspodele se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom 1 zatvore ee sa aluminljumskim kapama.

Zatim je testirana stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelja (55°C), 4 nedelje (45°C 1 35°C) i 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 4 :

Tablica ⁴

POCETNE VREDNOSTI

Koncentracija : 2.000 mg/ml pH = 3.03

Relativna % vrednost : 100.0

VREME_____________TEMPERATURA

(nedelje)	4°C	35°C	45°C	55°C
	Konc. Rel.% Konc. Rel.S Konc. Rel.% Konc. Rel.% mg/ml vrednost mg/ml vrednost mg/ml vrednost mg/ml vrednost
4 1		1.892 94.6	1.735 86.7	1.495 74.7
2	1.993 99.7	1.927 96.4	1.624 81.2	1.212 60.6
3		1.908 95.4	1.432 71.6	1.032 51.6
4	2.00 100.0	1.863 93.2	1.266 63.3
8	1.960 98.0

tg₀ (dani) ekstrapolisan prema Arrhenius-ovoj jednačlnl : tgg na 4°C = 4360 dana tg₀ na 8°C ·- 2200 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti takodje za analogne rastvore koji sadrže 111 doksorublcln hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, 111 4‘-ep1-doksorub1c1n, 4’-dezoks1doksorubidn, 4‘-dezoks1-4’-jodo-doksorub1c1n, daunorubldn ili 4-demetoksi-daunorubidn, u obliku hlorhldratnlh soli, i u koncentraciji 2 mg/ml i 5 mg/ml.

Τ9

Primer 5

Preparat	za 80 fiola	(za 1 fiolu)
Doksorubicin.HCl	0.8 g	(10.0 mg)
PoliviniIpi rolidon	20.0 g	(250.0 mg)
Hlorovodonična kiselina
0.1H q . s. do	pH - 3	(pH - 3)
Voda za inekcije
q.s. do	0.4 1	(5.0 ml)

Doksorubicin.HCl (U.S g) se rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, seaerisane provodjenjem mehurova azota.

Doda se polivinilpirolidon i rastvori pod mešanjem i provodjenjem mehurova azota. Tada se dodaje ukapaavanjem hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. Doda se još deaerissane vode za inekcije da se dovede rastvor na finalnu zapreminu (0.4 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 ji pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora se raspodele u bezbojne stalklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5Π ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom i zatvore se sa aluminijumskim kapama.

Stabilnost rastvora u fiolaraa je testirana. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici ⁵ :

Tablica 5

POCETHE VREDNOSTI

Koncentracija : 1.973 ng/ml pH 2.71

Relativna % vrednost : 100.0

VRLilt (nedelj				TEKP	ERATURA 45
e)	4°C	35°C	°C	55°C
	Konc. mg/ml	Rel.I Konc. vrednost mg/ml	Rel.% Konc. vrednost mg/ml	π. Ί v he i « « vrednost	Konc. , mg/ml	Rel.% vrednost
1	2.028	102.8	1.944	98.5	1.791	90.8	1.477	74.9
2			1,885	95.5	1.582	30.2	0.372	49.3
3			1.840	93.2	1.402	71.0	0.632	32.0
4	1.913	97.0	1.853	93.9	1.273	64.5
8	1.972	99.9
tg0 (dani) ekstrapolisan tgg na 4°C = 5560 dana tgg na 8°C = 2670 dana	prema Arrhenius	•ovoj jednačini

Slični podacl o stabilnosti mogu se zapaziti takodje za analogne rastvore koji sadrže 111 doksorubicin hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, ili 4'-epi-doksorubidn, 4'-dezoksl-dpksorubldn, 4^,-dezoksi-4‘-jodo-dok$orub1cin, daunorubicin ili 4-demetoksidaunorubicin, u obliku hlorhidratnih soli, i za koncentraciju 2 ng/ml i za 5 mg/ml.

~

Primer 6
Preparat	za 80 fiola	(za 1 fiolu)
Doksorubicin.HCl	8.00 g	(100.0 mg)
N,H-Dimetilacetam1d	0.12 1	(1.5 ml)
Hlorovodonična kiselina
0.1 N q.s. do	pH = 3	(pH = 3)
Voda za inekcije
q. s. do	0.40 1	(5.0 ml)
Doksorubicin.HCl (8.00 g) se	rastvori u 90	procenata količine
vede za inekcije, deaerisane	provodjenjem	mehurova azota.
Doda se H.H-dineti1acetamid	s a mešanjem i	porovodjenjem
mehurova azota. Tada se doda	je ukapavanjem	hlorovodonična
kiselina da se pH rastvora podesi na 3. Tada se doda još
deaerisane vode za inekcije	da se rastvor	dovede na finalnu

zapreminu (0.40 1).

Rastvor se filtruje kroz nikroporoznu membranu od 0.22 ,u pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora raspodele se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom i zatvore se sa aluminijuraskim kapama.

Stabilnost rastvora u fiolama je testirana. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) 1 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) za odredjlvanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 6 :

-- ζ2 Tablica 6

POČETNE VREDNOSTI

Koncentracija : 19.32 sig/ml pH - 2.96

Relativna i vrednost : 1CC-.0

VREME____________TEMPERATURA

(nedelj	s)	4cC		,-0,. 3:> C		45°C	55°	C
	Konc. mg, ml	Rel.% vrednost	Konc. mg,Cil	Rel.% vrednost	Konc.	Rel.% vrednost	Konc. mg/ml	fiel.% vrednost
1	20.1	1Γ3.5	19.14	99.1	17.34	89.8	15.57	80.6
2			19.20	92.4	15.77	31.6	12.94	67.0
3			18.06	93.5	14.85	76.9	11.61	60.1
4	20.03	103.7	17.81	92.2	13.78	71.3

19.93 103.5 tgg (dani) ekstrapolisan prema Arrhenius-ovoj jednačini : tgg na 4°C » 1310 dana tgg na 8°C « 770 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti za analogne rastvore koji sadrže 4'-epi-doksorubic1n 111 4‘-dezoks1-dokso rublcln, u obliku hlorhidratnih soli, u Istoj koncentraciji 20 mg/ml.

P_ri mer 7

Preparat	za 80 fiola	(za 1 fiolu)
Doksorubicin.KCl	0.80 g	(10.0 mg)
Etanol	0.12 1	(1.5 ml)
Hlorovodonična kiselina
0.1 H q.s. ao	pH - 3	(pH - 3)
Voda za inekcije
o.s. do	0.4 0 1	(5.C ml)

Doksorubicin.KCl (0.30 g) se rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, deaerisane sa provodjenjem mehurova azota. Joda se etanol sa mešanjem i provodjenjem mehurova azota.

Tada se dodaje ukapavanjem G.1P hlorovodonična kiselina da se pH rastvora podesi na 3. Konačno se doda deaerisana voda za inekcije da se rastvor dovede na finalnu zapreminu (0.40 1).

Rastvor se filtruje kroz raikropcroznu nembranu od 0.22 u pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ni rastvora raspodele se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom i zatvore se sa aluminijumskim kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 12 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne Kromatografije visokih performansi (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici ⁷.

Tablica 7

POČETHE VREDNOSTI

Koncentracija : 1.979 mg/nl pH - 3.11

Relativna % vrednost : 100.0

VREiiE ________________________TEMPERATup?.

(nadelje)	4°C	35°C	4c°f ‘TJ v	55°C
	Konc. mg/ml	Rel. % «rednost	Konc. mg,ral	r\ · /m nel .* vrednost	Konc. mg/ml	Rel Λ vrednost	Konc. mci/rcl	Rel.l vrednost
1	2.010	101.6	1.965	99.3	1.947	98.4	1.750	88.4
2			1.957	98.9	1.910	96.5	1.645	83.1
3			1.895	95.8	1.737	37.8	1.356	68.5
4	1.927	57.3	1.818	91.9	1.678	34.8
8
12	1.939	97.9

tgg (dani) ekstrapolisan prema Arrhenius-ovoj jednačini tgg na 4°C = 1270 dana tg_Q na 8°C = 730 dana

Slični podaci o stabilnesti mogu se takodje zapaziti za analog ne rastvore koji sadrže ili doksorubicin hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, ili 4'-epi-doksorub1cin, 4'-dezoksi-doksorubicin, 4’-dezoksi-4'-jodo-doksorubicin, caunorublcin ili 4-demetoksi-daunorubicin, u obliku hlorhidratnih soli, i u koncentraciji 2 rag/ml i u 5 mg/ml.

Primer 8

Preparat z

Doksnrubicin.HCl 8

M.M-PinetiTacetamid 0

Propilene!ikol 0

L t a no 1 0

Hlorovodonična kiselina 0.1 fl q.s. do p’r

Voda za inekcije

q. s. do 0 ,

80	flol a	(za 1 fiolu)
000	fl	(10C.00 mc)
060	1	(0.75 ml)
048	1	(C.6C ml)
012	1	(0.15 ml)
	'1 J	(pH 3)
40 0	1	(5.GO ml)

Doksorubicin.HCl (B.09G g) sa rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, deaerisane sa provodjenjem mehurova azota. Kasnije se dodaju N,Ν-dimetilacetamid, oropl1ennlikol i etanol sa mešanjem i sa provodjenjem mehurova azota. Tada se dodaje ukapavanjem hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. Tada se doda još deaerisane vode za inekcije da se rastvor dovede na njegovu finalnu zapreminu {0.400 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 .u z pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora se raspodele u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom 1 zatvore se sa alumin1jumskim kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se stokiraju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije visokih performansl (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici ⁸ :

2b Tablica 8

POčETRE VREDNOSTI

Koncentracija : 20.C7 ph « 2.£9

Relativna 2 vrednost : 1C0.O

VREME_____________ΤΕΜΡέΙίϊιϋΚΑ__________

(nedelje)		4°C	35°	H O	rrO □ J
	Konc. mg/ml	Rel.i Konc. vrednost mg/ml	Rel Λ Konc. Rel.% vrednost mg/ml vrednost	Konc. r.1y/ «il	Rel .% vrednost
1			19.14	95.4	17.81 83.7	14.84	73.9
2	19.97	99.5	19.07	95.C	16.27 81.1	12.36	61.6
			18.08	90.1	14.62 72.3	10.04	50.0
4	20.C6	99.9	18.03	89.8	13.23 65.5

19.69 98.1 tjjg (dani) ekstrapollsan prema ArrheniusOvoj jednačini na 4°C = 846 dana tgg na 8°C = 505 dana

Slični podaci rastvore koji doksorubicin, 20 mg/ml.

o stabilnosti mogu se zapaziti za analogne sadrže 4*-ep1-doksorubicin Ili 4’-dezoks1t u obliku hlorhidratnlh soli, u istoj koncentraciji

Prii.ier 9

Preparat	ze 80 fiola	(za 1 fiolu)
Doksorubicin.HCl	ύ · o g	(100.0 mg)
Polivinilpirolidon	23.d g	(250.0 mg)
Hlorovodonična kiselina
d. 1H q.s. do	p H = 3	(pH - 3)
yoda za inekcije
q.s. do	0.4 1	(5.0 ml)

Doksorubicin.HCl (t.O g) se rastvori u 90 procenata količine vode za inekcije, seaerisane provodjenjem mehurova azota.

Oooa se polivinilpirolidon i rastvori se sa mešanjem i provodjenjem azota. Tada se dodaje ukapavanjem hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. joda se tada još deaerisane vode za inekcije da se rastvor dovede na finalnu zapereminu (ϋ.4 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 ju z pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora raspodele se u bezbojne staklene fiole tipa 1 koje imaju kapacitet 5/7 ml.

Testirana je stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatograf1je visokih performansi (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 9 :

----- 28 Tablica 9

POČETHE VREDNOSTI

Koncentracija : 19.57 mg/ml pH = 2.62

Relativna Ž vrednost : 100.0

VREME____________________T&iPERATVPA_________________ (nedelje) 4°C___35^____________45^6_________5S^C

	Konc. mg/ml	Rel.% Konc. vrednost mg/ml	Rel.« vrednost	Konc. mg/ml	Rel Λ vrednost	Konc. mg/ml	Rel.% vrednost
1	19.54	99.9	19.11	97.6	16.28	86.2	12.48	53.8
2			18.43	94.2	14.13	72.2 .	6.00	30.7
3			18.02	92.1	11.57	59.1	2.61	13.3
4	19.58	100.1	17.36	88.7	9.23	47.2

19.34 98.8 tgQ (dani) ekstrapolisan prema Arrhenius-ovoj jednačini : tgo oa 4°C = 2540 dana tg_Q na 8°C = 1290 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti za analogne rastvore koji sadrže 4'-epi-doksorubicin i 4'-dezoksi-doksorub1cin u obliku hlorhidratnlh soli, u istoj koncentraciji od 20 mg/ml l

- .29 Priner lo

Preparat	za 80 fiola	(za 1 flolu)
Doksorubid n.HCI	0.80 g	(10.0 mg)
K’, HD i m e t i 1 s c e t a m i d	0.12 1	(1 .5 ml)
Hlorovodonična kiselina
C . 1N q.s. do	pH = 3	(?H -= 3)
Voda za inekdje
q.s. do	0.45 1	(5.0 ni)
Ooksorubidn.HCl (0.80 g)	se rastvori u SG% količine vode za

inekdje, deaerisane provod jenjen: mehurova azota. Doda se N,N-dinetilacatamid sa mešanjem i provodjenjem mehurova azota. Tada se dodaje ukapavanjem 0.1N hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. Konačno se doda deaerisana voda za inekdje da se rastvor dovede na finalnu zapreminu (0.40 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu menbranu od 0.22 u pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora raspodele se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom 1 zatvore se sa alumi nijumskim kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tpkom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 8 nedelja (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatograflje visokih performafisi (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici io :

- ._5ο - --- -:Tablica Ιο

PQfiET?1E VREDNOSTI Koncentracija : 1.826 mg/ml Relativna * vrednost : 100.0 pH = 3.14

Vrtirtt__________TEMPeRATURA_ (nedelje) 4°C_____J5^C______________

	Konc. mg/ml	Rel .2 vrednost	Konc. Rel.‘X mg/ml vrednost	Konc. mg/ml	Rel.% Konc. vrednost mg/ml	Rel. 2 vrednost
1	1.830	100.2	1.812	S9.2	1.784	97.7	1.6G5	87.9
u	1.818	99.6	1.781	97.5	1.554	85.1	1.292	70.3
3			1.743	95.4	1.403	77.2	1.018	55.7
4	1.823	39.8	1.734	95.0	1.369	75.0

1.792 98.2 tgg (dani) ekstrapolisan prema Arrhen1us-ovoj jednačinl : t_so na 4°C « 5815 dana tgg na 8°C = 2920 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti takodje za analogne rastvore koji sadrže 111 doksorubicin hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, 111 4*-epi-doksorub1cin, 4‘-dezoks1doksorubldn, 4‘~epi-deZoks1-4,‘-jodo-dok$orub1dn, daunorubicln Ili 4-demetoksi-daunorubicin, u obliku hlorhidratnlh soli, u koncentraciji 2 mg/ml 1 u 5 mg/ml.

J

Fr ir.:er II

Preparat	za 80 fiola	(za 1 fiolu)
Doksorubicin.HCI	0.8G g	(10.C mg)
F ropi 1engli kol	0.12 1	(1.5 ml)
hlorovodonična kiselina
0.1 K q.s. do	pH -- 3	(pH - 3)
Voda za inekcije
q.s. do	0.40 1	(5.0 ml)
Doksorubicin.HCl (0.80 g)	se rastvori u S0%	količine vode

za inekcije deaerisane provodjen j n, e mehurova azota. Doda se propilenglikol sa mešanjem i provodjenjem mehurova azota.

Tada se dodaje ukapavanjem 0.1 H hlorovodonična kiselina tako da se podesi pH rastvora na 3. Konačno se deda deaerisana voda za inekcije da se dovede rastvor na finalnu zapreminu (0.40 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 u pod pritiskoa azota. Zapremine od 5 ml rastvora rasporede se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorobutil teflonom i zatvore se sa aluminijumskim kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) i na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) i 4 nedelje (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatograflje visokih performansl (HPLC) za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 11 :

/

Tablica li

PO ČL i i it VREDNOSTI

Koncentracija : 1.982 mg/ml pH ~ 3.11

Relativna % vrednost

VKLfiL				TBIPERATURA
(nedelje)		4°C		35°C		45°C	55°C
	Konc.	Rel.i	Konc.	Rel.%	Konc.	Rel.%	Konc.	Rel.%
	mg/ml	vrednost	mg/ml	vrednost	mg/ml.	vrednost	mg/ml vrednost
1	1.972	SS.5	1.934	97.6	1.809	95.3	1.705	86.0
2			1.952	98.5	1.785	90.6	1.433	74.8
*>			1.935	97.6	1.699	85.7	1.153	58.2
4	2.056	1C3.7	1.788	90.2	1.460	73.7

tg₀ (dani) ekstrapolisan prema Arrhenius-ovoj jeonačini t₉₀ na 4° C =1794 dana t_gg na 8°C = 1025 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti takodje za analogne rastvore koji sadrže Π1 doksorublcln hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, 111 4’-epi-doksorub1c1n, 4'-dezoksi-doksorub1cin, 4^,-dezoks1-4'-jodo-doks6rubic1n, daunorubicln ili 4-deraetoksldaunorubldn, u obliku hlorhldratnlh soli, i u koncentraciji 2 mg/ml 1 5 mg/ml.

Primer 1¾

Preparat	za 80 fiola	(za 1 flolu)
Doksorublcin.HCI	0.80 g	(10.0 mg)
Polietilenglikol 400	0.12 1	(1.5 ml)
Hlorovodonična kiselina
0.1 N q.s. do	pH * 3	(pH = 3)
Voda za inekcije
η.S. do	0.40 1	(5.0 ml)
Doksorublcin.HCI (9.80n)	se rastvori u 90Χ	količine vode

za Inekcije, seaerisane provodjenjem mehurova azota. Doda st polietilenglikol 400 sa mešanjem i provodjenjem mehurova azota. Tada se dodaje ukapavanjem 0.1 N hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 3. Konačno se doda deaerisana voda za Inekcije da se dovede rastvor na finalnu zapreminu (0,40 1).

Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 yU pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora rasporede so u bezbojne staklene fiole tipa 1 koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima koji su obloženi sa hlorobutll teflonom 1 zatvore se sa alumlnljumskim kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u fiolama. Fiole se lageruju na temperaturama 55°C, 45°C i 35°C (ubrzane kontrole stabilnosti) 1 na 4°C tokom 3 nedelje (55°C), 4 nedelje (45°C i 35°C) 1 4 nedelje (4°C).

Dobiveni podaci o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije visokih performansl (HPLC) za odredjivanje snage, mavedeni su u sledečo j Tabl te i 12 ·.

Tablica 12

POCtfht VREDNOSTI

Koncentracija : 1.907 mg/ml pH · 3.07

Relativna % vrednost : 100.0

Vktrtt__TEMPERATURA_______

(nedelje)	4°C	35°C	45°C	55°C
	Konc. mg/ml	Rel.ž Konc. vrednost mg/ml	Rel.% Konc. Rel.S Konc. Rel.S »rednost mg/ml vrednost mg/ml vrednost
1	1.871	98.1 1.797	94.2	1.668 87.5	1.484 77.8
2		1.710	89.7	1.608 84.3	1.237 64.9
3		1.739	91.2	1.551 81.3	1.007 52.8
4	1.873	98.2 1.693	88.8	1.453 76.2

t^ (dani) ekstrapollsan prema Arrhenius-ovoj jednačini : t_go na 4°C « 113G dana t_go na 8°C » 680 dana

Slični podaci o stabilnosti mogu se zapaziti takodje za analogne rastvore koji sadrže 111 doksorubicin hlorhidrat u koncentraciji 5 mg/ml, ili 4'-ep1-doksorubicin, 4'-dezoks1doksorublcin, 4'-dezoksi-4‘-Jodo-dosksorubicin, daunorubicin 111

4-demetoksi-daunorubicin, u obliku hlorhldratnih soli, 1 u koncentraciji 2 mg/ml 1 u 5 mg/ml.

35’ Primer 13

Preparat

Doksorubicin.HCl Hlorovodonična kiselina C. IN q.s. do

Voda zab inekcije q.s. do za 80 fiola 0.8 g pH - 3

0.4 1 (za 1 fiolu) (10 mg) (pH = 3) (5 ml)

Doksorubicin.HCl (O.fc g) se rastvori u 30 procenata količine vode za inekcije, daaerisane provodjenjem mehurova azota.

Tada se dodaje ukapavanjem hlorovodonična kiselina da se pH rastvora podesi na 3. Tada se doda još deaerisane vode za inekcije da se rastvor dovede na finalnu zapteuinu (0.4 1).

Rastvor se filtruje kroz mlkroporoznu membranu od 0.22 ^.u pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora rasporede se u bezbcjne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačlma obloženim sa hlorobutH teflonom 1 zatvore se sa aluminijumskim kapama.

Testirana je stabilnost rastvora u flolama. Fiole se lageruju na temperaturama 4°C 1 £°C tokom 6 meseci.

Dobiver.i podacl o stabilnosti, koriščenjem tečne hromatografije (HPLC) visokih per4?orroansi za odredjivanje snage, navedeni su u sledečoj Tablici 13 :

f

- 36 POČETNE VREDNOSTI

Koncentracija : 2.039 mg/ml pH » 3.OS

Relativna X vrednost : 100.0

VREME___TEMPERATURA_____.__ (mesed)4^C_____a^C

	Konc. mg/ml	Rel.X vrednost	Konc. mg/ml	Rel .X vrednost
1	1.983	97.3	1.959	96.1
3	1.934	97.3	1.983	97.3
6	2.012	98.7	2.002	98.2

Pod Istim uslovima slični podaci o stabilnosti mogu se uglavnom zapaziti 1 za druge rastvore koji su spomenutl u prethodnlm primerima.

Primer 14 : profil pH-stabilnosti na 55°C rastvora doksorubicina.HCl u sterilnoj vodi, 5% dekstrozi ili 0.9% Slanom rastvoru

Doksorubicin.HCl se rastvori u koncentraciji 2 mg/ml u sledečim I = 0.05 puferima :

(a) glicin.HCl pH 2.0, 2.5 i 3.0;

(b) formijat pH 3.5; i (c) acetat pH 4.0, 5.0 i 5.5.

Svaki rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 mikrometra pod pritiskom azota. 5.0 ml svakog rastvora lageruje se na 55°C u staklene fiole tipa stakla I, sa ukupnim kapacitetom fiole 8 ml, sa aluminijumskom zaptivkom za zavrtkom od kombinacije teflon (trgovačko ime) - naličje od hlorobutil gume. Svaki rastvor se analizira u predodredjenim periodima (do 120 časova) na doksorubicin.HCl i pH. Rezultati su prikazani u Tablicama 14, 15 i 16 koji daju rezidualnu koncentraciju doksorubicin.HCl i procenat stabilnosti na 55°C, pri različitim pH i vremenima lagerovanja za rastvore u sterilnoj vodi, 5% dekstrozi i 0.9% slanom rastvoru.

Doksorubicin.HCl testovi su proseči tri nezavisna odredjivanja koja su izvršena prema US farmakopeji (USP postupak za tečnu hromatograf!ju (HPLC) visokih performansi (USP XXI)). Za svaku pH vrednost, izračunate su konstante brzine pseudo-prvog reda (K_Qbs) ^za degradaciju linearnom regresionom analizom prirodnog logaritma rezidualne koncentracije doksorubicin.HCl (|DxJ_t) naspram vremena kao što je opisano sledečom jednačinom ;

ln |D_X|_t = ln |dx|_o - K_obs . t

Tablice 17, 18 i 19 daju zapažene konstante brzine (Κθ^) za degradacionu kinetiku doksorublcina.HCl na 55°C i pri različitim pH za rastvore u sterilnoj vodi, 5% dekstrozi i 0.9% rastvoru soli. Slike 1, 2 i 3 pridodanih crteža prikazuju K _bg - pH profil za degradaciju doksorubicin.HCl na 55° C u gore spomenutim sredinama.

Podaci iz Tablica 14-19 i Slika 1-3 demonstriraju da rastvori 2 mg/ml doksorubicina.HCl pokazuju na 55°C dobru stabilnost na pH 2.5 - 4.0 i maksimalnu stabilnost na pH 3.0 - 3.5 za sve tri testorane sredine. Tako je demonstrirano zajedničko ponašanje u pogledu stabilnosti za vodene rastvore uopšte, pošto nisu zapažene ; 3Έ __ praktične razlike u stabilnosti kada se ide od sterilne vode kao takve prema sterilnoj vodi koja sadrži sredstvo za podešavanje tonusnosti, ili jonsko, kao što je, n.pr., natrijum-hlorid, ili ne-jonsko, kao što je, n.pr., dekstroza.

- 39 Tablica 14 - Podaci o ubrzanoj (55°C) stabilnosti 2 ng/ml rastvora doksorubicin.HCl u sterilnoj vodi na različitim pH

Vreme (časovi)

Puferi Testovi 0_8_16 24 48 72 120

Doksorubicin.HCl test pH 2.0 . mg/ml 2.022 1.892 1.669 1.554 1.145 0.801 glicin-HCl . % stabilnosti 100.0 93.6 82.6 76.9 56.6 39.6 pH 2.00 2.01 2.02 2.01 2.01 2.02

pH 2.5 glicin-HCl	Doksorubicin.HCl test . mg/ml . % stabilnosti PH	1.992 1.926 1.835 1.718 1.557 1.00
100.0 96.7 2.51 2.50	92.1 2.50	86.2 2.52	78.2 2.51	50.2 2.52
	Doksorubicin.HCl test
pH 3.0	. mg/ml	2.003 1.958 1.881	1.831	1.696	1.525 1.258
glicin-HCl	. % stabilnosti	100.0 97.8	93.9	91.4	84.7	76.1 62.8
	P»	3.00 3.03	3.02	3.02	3.01	3.02 3.00
	Doksorubicin.HCl test
pH 3.5	. mg/ml	2.035 1.950 1.887	1.840 1.650 1.538 1.241
formijat	. % stabilnosti	100.0 95.8	92.7	90.4	81.1	75.6 61.0
	pH	3.51 3.51	3.51	3.51	3.52	3.52 3.51
	Doksorubicin.HCl test
pH 4.0	. mg/ml	2.032 1.788 1.681	1.561	1.167
acetat	. % stabilnosti	100.0 88.0	82.7	76.8	57.4
	P»	4.00 4.00	4.04	4.02	4.02
	Doksorubicin.HCl test
pH 5.0	. mq/m1	2.019 1.823 1.688 1.512	1.060
acetat	. % stabilnosti	100.0 90.3	83.6	74.9	52.5
	pH	5.03 5.05	5.04	5.04	5.05
	Doksorubicin.HCl test
pH 5.5	. ma/ml	2.047 1.808 1.427	1.228 0.903
acetat	. % stabilnosti	100.0 88.3	69.7	60.0	44.1
	PH	5.50 5.53	5.53	5.54	5.56

- 40 Tablica 15 - Podaci o ubrzanoj (55°C) stabilnosti 2 mg/ml rastvora doksorubicin.HCl u 5% dehstrozi na različitim pH o

cm

UD ©

CM co rt-

UD CO CO CO · i-l • CO · ι—I CO CM

CO πσιΐη un . _i • in . ι-4 r- CM co co io co rt- co r- ·«—i • co · O CO CM co

C-· ·—ι 1-4 O * CM • rt · ·—1 IO CM co co rt· rtco .1-4 • rt· · i-l CO CM m co co co i i-4 • CM · r-lOlCM

CO o © 1 rt

CJlOH . o · r-4 1-4 CM •H

-P e

•rl O n -rl * 2^ cV 2> n

S^E*_:

Š 8>^s r-4 ° 5

CM O •H m co i-i O · UD CO CO · • CO CM ©t CM «O ©i · un rt- *o .

• Γ·» CM cm tn o CO · UD CO IO · • CO CM o io co CO · IO r*·. © · • CO CM

CM CO CO CM · CO CO CM · • ©I CM r- rt- co ©I · IO CO co · • © CM o

co · co © O un 1—< ι—I CM * o.

g “TS

CM« •H co

O 1-1 o CM · »-<

• ι-H i 1-4 CO CO rt^- cfOm CO ·ι-Ι • CO · 1-1 co co o «© o IO «O • CO · 1—1 f» CO

IO •e co co CO · o . co · 1-1 CO CO

CM co «·- io co . o • CM · 1-1 ©I co

s.

• CO IO ©I · O • co · -4 © co io o Γ-» · rt ©oo • o · i—1 1-4 CO g

o g • ·Η «•H

CM

CM CO CO CM · CO • 1—1 · i-l CO CO rt

CM CO O CO · CO • io · i-l CO CO

CM

CM CO CO CO i CO

11—1 · i-l CO CO

CO — CO O CO · co • co ·

1-1 ©1 CO r*.

© r- ©c CO · IO • IO ·

1-1 © co

CO O co co © O IO • O < i—1 i—l CO

44» «J ιο ·η co p

CO ©t CM O · i—I

CO 1 i-l CO rt^-

CM i-l IO IO CO «i-l . IO · 1-1 CO rt rCO CM UD • rt · r-IIS^·

CO

CO 1-1 1-1 CO 11-1 • co · 1-1 CO rt

CO

1-1 CO 1-1 r* · i—1 • IO · —ICO rt

CO ,-l IO O © 11—1 • IO · —I © rt

CO O 0.0 O O 1-4

O i CM i-4 rt ° rt

-S x 2

Q_ CD

CO

CO CO rt i-4 i o • r- i 1-4 IO IO

CO i-4 ·© rrt »o • O · i-4 r>. m

S ©c co co · O • ©C i i-ι r- io co r- cm co co · o • co i i-4 co io co o r- co ©I 1 o «t· ·

1-1 ©ICO

CM O 1-4 · CO

O O O * O · CM 1-4 IO •rl

4-5 fM •rl n

f* • o.

O 4-> • «

IO 4-> « x o

CU rt

CO rt

CM

O rrt rt co to co acetat . % stabilnosti 100.0 92.5 73.8 62.6 54.8

PH 5.56 5.54 5.48 5.50 5.46

- 41 Tablica 16 - Podaci o ubrzanoj (55°C) stabilnosti 2 mg/ml rastvora doksorubicin.HCl u 0,9% rastvoru soli na različitim pH

				CO CO CM	O co
				O «r-l	σ · co
				O O ·	r-l co ·
o				r 10 CO	σ rtf- CO
cm				rM	•
					o
				mri ri	co σ n-
				O · r-l	Γ- r CO
KO				CM O ·	r-l C0 ·
Ot				• CO CO	• IO co
				r—1	rl
	rH
	οποί		IO O CO	CO CM r-l
	r*	• v-H		P. · r—1	CM · CO
CM	•	tn ·		co σ r	co co ·
r»	OPIN		• co co	• CO CO
				rl	rl
	^H		CM
	co to o	CO r-l CM	r—1 CO C0 p- · o	CO CO CO
	cn	• CM	r-l < CO	r IO
00	•	CO .	• co ·	co co ·	IOS .
	OrPCSJ	t-C CO CM	• r» co	• r~ co
				r-l	·—
	γ·Η		CO				co
	CO <0 CM	CO CO CM				P·- co 10
	CM	• CM	CO · CO				CM · O
	•	rH ·	• O ·				• ^ ·
	r-l CO CM	rl P- CM				rl CO IO
	p.		CM			«i	CM	o
2	cn σι <0	O CO co	n z p*	CM CM CO	σ 00 r-l	•a- oo co	CO P* co
co	co	• ^H	co · co	P«. . o	· IO	IO »r-l	· o	co · m
K)	•	Ct ·	• CM ·	SCO · • co co	P- P*. ·	r O ·	• CM r	. tn .
^CM	rH	KO CM	r-l C0 CM	r 00 CO	r-l C0 Ii-	rl P** IO	rl co tn
CU				r-l	rl
S	o		O			ΓΟ	σ	Z
P	co	rH 00	p- co σ	co cm r^·	*! Tp CO	10 00 O	CO CM^· •a- · o	tn cn
> ko	tn	• ^H	CO · «o	r—1 · O	CM · IO	CO ' · r-l	tn . tn
•	Cl ·	• IO ·	00 r-l r	00 r-l r	• CO ·	• *rp r	• CO ·
rH		r* cm	r-l 00 CM	• σ CO	r σ co	r-1 00 rt	rl P^ 10	ri p- in
				r—1	rH
	r-		CO			C0	CM	P*
	ιησιιο	ΝΓοσι			CM P< O	CO CO CO	Tp co to
	co	• rH	co · co			00 r r-l	p» «O	Z · tn
	•	CM ·	• co ·			• CM - ·	• P* ·	• rl ·
00	r-l σ CM	r-l σ CM			~ rl C5	rl Z IO	n cn tn
						IO Z IO O CO · rl • CO · r-l σ It
	CO o	CO o	«a- o	r^.o	CM O	σ o	co o
	σ	•	· σ cn o io	σ r IO	σ r oo	p- «o.	P-. r 05 oo	CM · z
	σ	O rH	m o o	σ o io .	05 O rl	OOlfi
	•	O ·	• o ·	• o ·	• o ·	• o ·	• o ·	• o ·
o	»H	rH CM	r—1 r—1 CM	r-l r-l CO	r—1 r—1 CO	rl r-l	n rl IO	CM rl tn
						P..
	P		P	P	P	n	P	p
	n		n	n	n	υ	n o	CO
	o		d	υ	φ	P	v
	P		P	P	P		P	P
•rl	H £ • c •rl O •H n	•rl P I r—I •H •s	bicin.HCl ibilnosti	bicin.HCl ibilnosti	bicin.HCl ibilnosti	ubicin.HC] bilnosti	bicin.HCl bilnosti	□icin.HCl bilnosti
I	S	.s co	O^co		SI*	g eIS	SI* H 'P. B	g*s
n o	Sev*	S 01 S Bb*	8 e»«.	S O! Se#* -	S o> Sej*	S o? 8
gH		z	Ή Z	7S —C	75 Z	X z	75 Z	S z
	rS *	• o.	Q * * d	g · · o.	g · t o.	u · t o.	¢5 · a CL	g · t ct
		rl	P	rH
		υ	O	o
		s	z	z	P
Feri	o •	c >r|	IO J * »H		io .rt		O P • <0	tn p • n
CM	o	CM *3	CO 3	co S	< .2	IO P	tn p
S	Z Ct		ζίο o-^z	z Tj o	sl HH	_ o M	ω z o o. <o	Φ z o O. IO

- --42

Tablica 17 - Κ vrednosti (1/dani) za degradacij u 2 mg/ml rastvora doksorubicin.HCI u sterilnoj vodi na različitim pH na 55°C.

Pufer	£H	*obs x 10	95% granice sigurnosti
.Glicin-HCl (I = 0.05)	2.0	309.5	+ 12.7
.Glicin-HCl (I = 0.05)	2.5	138.3	+0.6
.Glicin-HCl (I = 0.05)	3.0	93.1	+ 4.6
.Formijat (I = 0.05)	3.5	96.7	+ 4.4
.Acetat (I = 0.05)	4.0	269.8	+ 18.7
.Acetat (I = 0.05)	5.0	322.6	+ 19.2
.Acetat (I = 0.05)	5.5	415.4	1 45.7

Tablica 18

- vrednosti (1/dani) za degradaciju 2 mg/ml rastvora doksorubicin.HCl u 5% dekstrozi na različitim pH na 55°C

Pufer pH . Glicin-HCl 2.0 (I = 0.05) . Glicin-HCl 2.5 (I = 0.05) . Glicin-HCl 3.0 (I = 0.05) . Formijat 3.5 (I = 0.05) . Acetat 5.0 (I = 0.05) . Acetat 5.5 (I = 0.05) «obs-*323.8

138.7

100.5

132.0

273.1

453.7

95% granice sigurnosti + 17.2 + 9.9 + 5.9 + 20.7 + 27.7 + 59.2

- 44Tablica 19 - ^κο^₃ vrednosti (1/dani) za degradaciju 2 mg/ml rastvora doksorubicin.HCl u 0.9% rastvoru soli na različitim pH na 55°C

Pufer

EH

K x 10' —ob s. Glicin-HCl 2.0 (I = 0.05) . Glicin-HCl 2.5 (I = 0.05) . Glicin-HCl 3.0 (I = 0.05) . Formijat 3.5 (I = 0.05) . Acetat 4.0 (I = 0.05) . Acetat 5.0 (I = 0.05) . Acetat 5.5 (I = 0.05)

362.4

276.5

133.2

148.1

215.7

301.2

430.3

95% granice sigurnosti + 19.4 + 30.2 + 8.0 + 11.1 + 11.1 + 60.1 + 59.9

Primer 15 : Predvidjeni vek na polici (t 90%) 2 mg/ml rastvora doksorubicina.HC1 u sterilnoj vodi podešenog na pH 3.0

Doksorubicin.HCl se rastvori u koncentraciji 2 mg/ml u vodi za inekcije i podesi se na pH 3.0 sa 0.5 N HC1. Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 mikrometra pod pritiskom azota Alikvoti od 5.0 ml stokiraju se na :

(a) 55°C tokom 21 dana, (b) 45°C i 35°C tokom 28 dana, i (c) 27°C tokom 90 dana.

u staklenim fiolama tip stakla I, sa ukupnim kapacitetom fiole 8 ml, sa alumini j umskom zaptivkom sa zavrtkom od kombinacije teflon - naličje od hlorobutil gume. U predodredjenim periodima fiole se analizira ju na test doksorubicin. HC1 i pH. Rezultati su prikazani u Tablici 2o.

Logaritam rezidualne koncentracije doksorubicina.HC1 naspram vremena nanet je grafički za svaki set rezultata. Otkriven je linearan odnos, što ukazuje da je degradacija leka prema kinetici pseudo-prvog reda na konstantnom pH i temperaturi. Zapašene konstante brzine (K_oj>_s) za degradacij u izračunate su opet linearnom regresionom analizom grafikona prirodnog logaritma rezidualne koncentracije doksorubicina.HC1 ( |Dx| ) naspram vremena kao što je opisano ranije navedenom jednačinom :

m |Dx|_t = in |dx|_o - K_obs. t

Arenijusova jednačina za postupak degradacije izračunata je iz ^Kobs koji je dobiven iz različitih temperatura uzetih u obzir za testiranje (Tablica 21). Primenom jednačine izračunate su konstante brzine za reakcije pseudo-prvog reda na 4°C, 8°C, 15°C i 27°C, zajedno sa očekivanim vekom trajanja na polici na ovim temperaturama. Predvidjanja t^g_% u Tablici 2'2 pokazuju da se značajan vek trajanja na polici može pripisati vodenom rastvoru 2 mg/ml doksorubicina.HC1 pri pH 3.0 ako se proizvod lageruje u frižideru izmedju 2°C i 8°C.

- 46 Tablica 20 - Podaci o ubrzanoj stabilnosti rastvora 2 mg/ml doksorubicina.HCl na pH 3-0 u sterilnoj vodi u različitim periodima i na različitim temperaturama o

*o eo cm

CM ® CM · «J σ' cm

Is* .in · σ> cm

U σ* cm

1”» θ' CM

SJ σ' © m * σ' «n .

N (M

Ό σ' m m co σ' cm eo eo eo θ' θ' CM σ* σ* o in σ' cm ° o σ* · X σ» © ® g cn r; cm cm ® · o> ~ σ' cm σ' .J σ* cm eo cn • σ'

CM in σ* o co σ>

. ® · _ σ' cm co 2 ® o^ »J σ' cm

2» ° o σ' · σ* © ® U g cn in «ΐ oo · t- CM

Ό CM cm in ® CM · en cm

E' tn p«»t · θ' σ' . σ' γμ ° o · sc σ' © o g cn g se cm 22 · eo g m cm £ o o 2? · 00 θ CM · ~ m cm θ' o .J P- CM

S ^s Z eo · 00 AJ © o σ* © . • o m

as •n

O •

CCM m

cn tn in

7-Tablica 21 - Arenijusov prilaz. Konstante brzine pseudo-prvog reda, Arenijusova jednačina, izračunato t^^_%

. KONSTANTE BRZINE PSEUDO-PRVOG REDA, ZAPAŽENE VREDNOSTI (K^)
Temperatura	KObG X 1θ3 (1/,dani)	Kojeficijent korelacije
27°C	0.850	0.985
35°C	3.506	0.983
45°C	12.790	0.995
55°C	49.340	0.995
. ARENUUSOVA JEDNAČINA IZ KONSTANTI BRZINE NA 27°C, 35°C, 45°C i 55°C
, „ _ _ 14083 taKobs - T	•r 39.95

korelacioni kojeficijent = 0.9988 . KONSTANTE BRZINE PSEUDO-PRVOG REDA, IZRAČUNATE VREDNOSTI (K)

Temperatura	K x 10^ (.1/dani)
4°C	0.019
8°C	0.038
15°C	0.130
27°C	0.918

90f <dalll>	95% cjranice sigurnosti
5,652	3,079-10,380
2,745	1,603-4,697
810	532-1,238
115	89-147

Primer 16: Dugotrajna stabilnost doksorubicinskin formulacija koje imaju pH od 2.5 do 3.5

Testirane partije, testirane formulacije i korištena pakovanja pokazana su na tablicama 22 do 24 i 31 do 33. Formulacije su pripremljene kao što sledi:

Doksorubicin.HCL se rastvori u oko 9o procenata navedene količine vode za injekcije ili rastvora soli, deaerisane provodjenjem azota. Hlorovodonična kiselina se dodaje ukapavanjem da se podesi pH rastvora na vrednosti koje su navedene u Tablici 22 ili 31. Tada se doda deaerisana voda za injekcije ili fiziološki rastvor soli sa ciljem da se dobije koncentracija doksorubicina.HCl od 2 mg/ml. Rastvori se filtruju kroz mikroporoznu membranu od 0.22 mikrometra pod pritiskom azota. Zapremina od 5 ml, lo ml i 25 ml rasporede se u bezbojne staklene fiole, tipa I, koje imaju ukupan kapacitet 8 ili lo ml, 14 ml i 39 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zatvaračima koji imaju kombinaciju hlorobutil-teflon i zatvore se sa aluminijumskim poklopcima. Tako napravljene formulacije testiraju se na izgled, bistrinu rastvora, pH, sterilnost (8°C, godišnje) i na sadržaj doksorubicina.HCl.

Postupci testiranja

Na izgled i bistrinu: vizuelna inšpekcija

Na pH SUSP XXI

Na sterilnost: USP XXI (filtracija kroz membranu)

Za sadržaj doksorubicina.HCl: HPLC postupak sa jonskim parom i USP HPLC postupak (USP XXI)

Kratak opis HPLC postupka sa jonskim parom za doksorubicin.

HCI test :

Punjenje kolone Mobilna faza

Brzina protoka mobilne faze reversna faza, Zorbax TMS voda : acetonitril : metanol (54 : 29 : 17 v/v/v) koja sadrži 2 ml/1 85% fosforne kiseline i 1 mg/ml natrijumlaurilsulfata (sredstvo za sparivanje) podešenog na pH 3.5 sa 2N NaOH.

1.5 ml/min (22°C +

2°C)

Temperatura kolone : obična

Analiztička talasna dužina : 254 nm

Parametri podesnosti sistema : faktor simetrije izmedju 0.7 i 1.2; broj teorijskih podova 7^2500; merenje reprodukti vnosti : kojeficijent variranja<1, n = 6; faktor razlaganja ^12

HPLC postupak sa jonskim parom za sadržaj doksorubicina.HCl poznat je po tačnosti, preciznosti, linearnosti, osetljivosti, specifičnosti i po stabilnosti.

Rezultati dobiveni za :

. procenat stabilnosti doksorubicina.HCl (postupak sa jonskim parom) i .. pH koji se odnose na fiole koje su lagerovane u uspravnom položaju dati su u :

Tablici 25 lagerovanje na -2O°C

Tablici 26 i 34 lagerovanje na +4°C

Tablici 27 i 35 lagerovanje na +8°C

Tablici 28 i 36 lagerovanje na +15°C

Tablici 29 i 37 lagerovanje na +27°C

Tablici 3o lagerovanje na loo i 25o stopnih sveča

Tablici 38 lagerovanje na 25o stopnih sveča.

Sadržaji doksorubicina.HCI dati u ovim Tablicama su prosek tri nezavisna odredjivanja. Efekat stabilizacije je takodje prikazan na tablici 39.

Sto se tiče drugih parametara proveravanih za vreme stabilnosti :

- bistrina rastvora bila je nepromenjena u svim kontrolama vrženim pod svim primenjenim uslovima lagerovanja

- izgled rastvora bio je : a) nepromenjen u svim kontrolama koje su vršene na uzorcima lagerovanim na 4°C i 8°C,

b) neznatno je potamnio posle : 9 meseci na 15°C, 3 meseca na 27°C, 3 meseca na 100 i 250 stopa svetlosti sveča

- sistem za zatvaranje bio je nepromenjen u sve tri kontrole koje su vršene pod svim uslovima za lagerovanje

- sterilnost je održavana posle 12 meseci na 8°C.

Rezultati kontrola vrženih na fiolama koje su lagerovane u izvrnutom položaju nisu se značajno razlikovali od onih na fiolama u uspravnom položaju.

Procenat stabilnosti doksorubicina.HCI za vrednosti dobivena sa USO HPLC postupkom nije se značajno razlikovao od onih dobivenih . sa HPLC postupkom sa jonskim parom koje su date u Tablicama 25-3o.

Dobiveni podaci o stabilnosti ukazuju da testirani rastvori doksorubicina.HCI koji imaju različite pH vrednosti unutar intervala od 2.5 do 3.5 dostižu donju granicu prihvatljivosti (90% od nominalne koncentracije) za oko 9 i 2-3 meseca na 15°C, odnosno 27°C, ali su stabilni do 12 meseca na 4°C i 8°C, t.j., na temperaturi koja je uobičajeno prihvačena za lagerovanje proizvoda koji se hlade. Ovo je suprotno sa doksorubicin.HCl rastvorima koji su dobiveni posle rekonstituisana komercijalnog suvo-zamrznutog preparata, čije pH vrednosti variraju izmedju

4.5 i 6 i koji pokazuju mnogo manju stabilnost. Zaista, preporučuje se da se rekonstituisani rastvori odbace posle samo 48 časova lagerovanja u frižideru.

-- 51

Η0001	8	8 n	«o j 'K O CD «C U.	8 4! OJ
LOOOl	8	«n o • n	an U ©4 4T 8 «D M b.	• (M
	O ©4	«1 ©4 « n	3 »-< X. w ! ©4 k.	8 w M
TF/23119	8	s • m	3 m w § ©4 k.	§
1* ©4 n (M v. t	8	t* 0) • (W	3 m «v c» § •4 k·	§
M h	O •4	8 • n	v4 U M w» O O » <-4 fc.	8 «»
M t	O ©4	©4 CD • CV	•1 ©4 i ©4 k.	8
Cl «M ** h	o *4	8 • r>	•1 M V. M 8 e M b.	I .
Karakteri- Partija . stike partije No.	«4 8 C ί -H i O *rl •sa as C Q &	X a	• δ (β •n •H ϋ 1 1	Φ 5*, & m a ss K) *w -H rH · 2 δ

Tablica 23 - Proučevanje stabilnosti. Atestirane formulacije.

Formulacija broj Preparat broj	n eeoa/m	F18BM/2L2	Fl «04/11.3	nesM/iL^	Π8ΒΜ/Β.5	Π8ΒΧ/Π.6
Doksorubicin.HCI β	10	20	so	10	20	50
Hlorovodonična kis. q.·. dopH	2.8 - 3.5	2.8- 3.5	2.8 - 3.5	2.6 - 3.5	2.8 - 3.5 •	2.8 - 3.5
Voda q.e. do al	5.0	10.0	25.0	5.0	10.0	25.0

..-:53--auauj.J4A-Oi-j.» zmuu.j^n.wcuija r

i ί

	w	39 ml	r-4 £ 1 t4 d) M4 Λ * E	•o g
8 S •C	II1 1 .
			rH	? ·	g
			•H	φ M-l	P
		'g		ŽUI	•ΓΊ ;g
f—1	H	•Ν'	8	3 $ P
				m	•g
			r-l	ζ 1	§
				φ M-l	•ΓΊ
r-H				•g
fi	H	0	8	S 3 P	1
s		•H		1	'g
			«—1	?.	g
cn			3	CD M-l U 0)	•ΓΊ 'g
r—		•g	I	Oc-P c
(N		cn	8	E Γ θ
£		cn		m	g
			·—1	e,	s
Γ-	H	•g	ΠΓ	•ΓΊ •g
cn	•^p			e
<N					P
E			5	l<85	*g
P			X!
			i—1	? ,	g
co			3 3	φ M4	ΓΊ
r- <3	H	•g		•g
CN \		00	8	S 3 P	g
P			0	p φ Q	r—1
P			«H	&><U 1-4	co
			Λ
Γ'			•H 2	i g. φ M4	•o
r~ c$	H	•g	5 8		g
CN		co	At ftf Q	c
>			0	P f* pj	P
£			2	SUs	*g
			rH		g
cn			+J	s •ΓΊ
3o4	H	•g	s as i> *» r*	g
CN		co	P	ro ce o	g
>			0	E c c	P
β			3	tUs	*g
• §		+1 iJ		A
ce		-H g &
J g Φ	m
«-j	a:
Pc 'P			40 ro <cn
§	ro _ +J ro ro	(0 %
0	»H	•-i cn	3		a
1 Pc	0 Oc	o	Oc
•H -r4 p +J	•H φ M-l E	ro N		a

Tablica 25 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicina.HCI.

Podaci o stabilnosti na -20°C (fiole lagerovane uspravno) posle 3 meseca

Vreme Meseci Partija Lagerovanje	0	1	3
• H0001	100	99.9	99.6
• · 10 mg	3.15	3.12	2.98
L0001	100	100.8	99.8
• · 20 »g	3.05	2.84	2.97

	•	100	100.7	101.0
noooi
	• ·	3.20	2.96	2.99
50 «g

. % stabilnosti doksorubicina.Hd .. pH

---55 : Tablica 26 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCI. Podaci o stabilnosti na 4°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 24 meseci

Partija Lagerova	Vreme Mespci nje	0	1	3	6	9	12	18 24
TF/23O49	♦	100	99.9	100.6	98.3	98.2	97.7	96.9 97.1
10 mg	* ·	3.06	3.10	3.09	3.10	3.05	2.97	3.07 3.00
TF/23077	«	100	101.7	99.3	97.9	98.0	99.8	96.4
10 mg	«·	2.81	2.86	2.75	2.65	2.67	2.76	2.70
TF/23078	♦	100	101.2	98.8	97.8	98.8	96.8	96.3
10 mg	♦ «	3.50	3.54	3.49	3.44	3.43	3.54	3.50
TF/23117	«	100	96.8	96.6	98.1	98.8	97.5	98.7
20 mg	« «	2.97	2.98	2.92	2.86	2.95	2.98	3.00
TF/23119	*	100	98.6	99.1	98.9	98.4	97.5	98.8
50 mg	**	3.08	2.98	2.98	2.89	2.99	3.00	3.00
H0001	«	100		97.6	99.2	99.6	100.4	98.6
10 mg	««	3.15	n.d.	3.06	3.22	3.20	3.10	3.20
L0001	«	100		98.8	98.4	99.2	99.4	99.9
20 mg	« «	3.05	n.d.	2.99	2.94	3.00	2.90	3.00
M0001	*	100		99.7	99.7	100.3	100.6	100.4
50 mg	«·	3.20	n.d.	3.00	3.04	3.10	3.00	3.10

n.d nije odredjivano * * stabilnosti-doksorubicina.HCI ♦♦ pH

Tablica 27 Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCl

Podaci stabilnosti na 8°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 24 meseci

Vreme Meseci	2	3	6	9	12	18	24
Part4 ja laoerovanje	0	1
TF/23049	*	100	99.7		100.1	96.5	96.1	96.5	95.4	91.0
10 mg	««	3.06	3.07		3.09	3.07	3.04	2.96	3.04	3.00
TF/23077	*	100	102.1		101.6	97.5	96.6	95.0	94.7
10 mg	««	2.81	2.81		2.74	2.65	2.67	2.75	2.70
TF/23078	«	100	98.3		97.7	96.5	95.9	98.8	92.8
10 mg	e «	3.50	3.59		3.47	3.27	3.43	3.51	3.40
TF/23117	«	100	95.7		95.8	97.8	96.2	95.5	95.9
20 mg	« *	2.97	2.97		2.92	2.85	2.96	2.98	3.00
TF/23119	«	100	97.6		97.8	96.2	97.3	96.8	97.2
50 mg	« «	3.08	2.94		2.94	2.87	2.99	3.00	3.00
H0001	*	100	98.2	99.4	96.4	96.7	98.0	98.9	96.7
10 mg	« *	3.15	3.12	3.16	3.05	3.23	3.20	3.10	3.20
L0001	♦	100	100.6	99.1	98.1	96.3	98.1	99.5	99.7
20 mg	♦ *	3.05	2.64	2.83	2.97	2.94	3.00	2.90	3.00
M0001	•	100	100.3	100.6	98.7	99.0	98.4	99.1	97.7
50 mg	««	3.20	2.96	2.97	3.01	3.03	3.10	3.00	3.10

« %stabilnosti doksorubicina.HCl ** pH

-57 Tablica 28 - Rastvor 2 mg/ml oksorubicin.HCl. Podaci o stabilizaciji na 15°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 12 meseci

Partija Lagerovanje	Vreme Meseci	0	0.5	1	2	3	6	9	12
TF/23049	*	100	97.8	98.9		97.1	92.7	92.9	90.2
10 mg	**	3.06	3.03	3.07		3.10	3.08	3.02	2.95
TF/23077	*	100	100.4	101.9		98.8	94.6	92.7	91.1
10 mg	**	2.81	2.81	2.85		2.71	2.63	2.67	2.74
TF/23078	*	100	101.4	98.4		95.3	94.6	91.9	90.7
10 mg	**	3.50	3.51	3.58		3.47	3.38	3.41	3.47
TF/23117	*	100	99.1	96.4		95.2	94.6	90.7	88.0
20 mg	**	2.97	2.95	2.95		2.90	2.81	2.95	3.00
TF/23119	*	100	97.4	97.1		95.9	92.7	90.6	87.4
50 mg	**	3.08	2.99	2.95		2.91	2.87	2.98	3.00
H0001	*	100		97.9	97.1	94.8	94.6	95.5	91.8
10 mg	**	3.15		3.12	3.16	3.06	3.23	3.10	3.00
L0001	A	100		100.5	98.7	96.3	95.5	96.3	93.2
20 mg	««	3.05		2.85	2.87	2.98	2.96	3.00	3.00
M0001	*	100		99.4	100.3	97.2	95.6	95.6	93.7
50 mg	**	3.20		2.96	2.94	3.01	3.04	3.00	3.00

* doksorubicin.HCl % stabilnosti ** pH

- 58 Tablica 29 - Rastvor 2 mg/ml deoksorubicin.Hcl. Podaci o stabilizaciji na 27°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 6 meseci

Vreme	0.5	1	2	3	6
Partija Lagerovanje	Meseci	0
TF/23049	*	100	97.2	95.8		87.9	73.6
10 mg	«* **	3.06	2.98	3.07		3.08	3.03
TF/23077	*	100	98.5	96.2		86.4	69.2
10 mg	**	2.81	2.80	2.85		2.71	2.64
TF/23078	*	100	101.2	94.5		80.5	71.1
10 mg	**	3.50	3.51	3.58		3.38	3.13
TF/23117	*	100	97.4	93.2		81.9	66.6
20 mg	**	2.97	2.95	2.94		2.88	2.77
TF/23119	*	100	96.0	93.3		85.3	66.8
50 mg	**	3.08	2.97	2.97		2.91	2.82
H0001	*	100		94.5	94.2	86.6
10 mg	**	3.15		3.10	3.09	3.01
L0001	*	100		97.2	94.3	89.3
20 mg	**	3.05		2.84	2.85	2.96
M0001	*	100		96.5	93.6	88.1
50 mg	**	3.20		2.95	2.95	2.99

* % stabilnosti doksorubicin.HCl ** pH

- 59 Tablica 30 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCl. Podaci o stabilnosti na 100 i 250 stopnih sveča (fiole lagerovane preokrenuto) posle do 3 meseca

Partija Laeerovanie	Vreme Meseci	100 stopnih	sveča	250 stopnih sveča
0	0.5	1	3	0.5	1	2	3
TF/23049	A	100	96.3	95.9	81.3	95.9	94.8
10 mg	AA	3.06	3.05	3.05.	3.06	2.99	3.04
TF/23077	A	100	98.3	98.1	87.7	97.3	94.5
10 mg	AA	2.81	2.79	2.84	2.70	2.79	2.84
TF/23078	A	100	99.6	96.4	88.0	97.8	89.7
10 mg	A A	3.50	3.50	3.58	3.39	3.47	3.53
TF/23117	A	100	96.8	96.7	91.7	98.1	94.6
20 mg	AA	2.97	2.93	2.95	2.87	2.95	2.93
TF/23119	A	100	96.9	96.7	89.6	96.4	95.0
50 mg	AA	3.08	2.96	2.95	2.93	2.96	2.97
H0001	A	100					95.2	93.7	87.8
10 mg	AA	3.15					3.10	3.06	2.97
L0001	A	100					96.5	93.0	86.5
20 mg	AA	3.05					2.84	2.85	2.97
M0001	A	100					97.8	91.5	85.3
50 mg	AA	3.20					2.95	2.94	2.99

* % stabilnosti doksorubicin.HCl aa pH

- 60 O o

o a

Tablica 31 - Proučevanje stabilnosti. Testirana partija

+) &

cu o

o o

σ o

o o

o.

O

X • co C E •S -h i-H t 5 gČ £ a o

CM

3.00	F16804/IL9	2,500
	co J t	O
	s.	O
o	v	cm
o	o
•	CD	CM
D	«D
O	«H Ib •J ♦H	O
O		O
•	V	•v
Γ5	O	•
	GO	ru
	ID 4H ib
	Φ	partije
	•o -r-i
	O	•d m
	<0	C 0
	•n E	Ή Ή <O +1 •H
X O.	S O X> u-i	Vel br.

•H

O <0 fH ε

H

O

M-l

V

C!

<0

M •H

4-1 tn

Φ

EP tn o

c •H

Λ «J +>

« tn

Φ •m

C <0 >

«β <O

O

M (U

I

CM n

Φ

O

XI tO

E-<

- 6i - -

	4/IL9	o	3.5	o •
	O	m	1	in
	co			CM
	10		co
Φ			•
u,		CM
•n
•H
0
(0
i—t
3	m
ε .	J		m
M	»H		•
0			to	O
M-l	v	O		•
	o	CM	1	o
-ΓΊ	co			rH
0	(0		co
M			•
CQ	(h		CM
	t
	u		in
	l-l		•
			co
	V	O		o
	o		1	•
	co			tn
	(0		co
			•
	b<		CM
			10
			C
			•H
			i—i	10
			Φ	.•0
			tn	•H
			-H	M
		rH	Λ	O
		u		r-l
		K	10	Λ
		«	c
	*	c	<υ	i φ
		•H	•H	TTIH
		a	C X	H HH
4J -H		•H	š*	m o ε
	XI	jy N
(0 f—1		oru mg	O	<0 Φ O
n 0		> 0	C ·ηΌ
t0 -H		O Ό	C
CUM-I Φ >4 0		tn 0	θ tn *	* Ή · 0> _ w • <0 ·
CU CU		a	* σ	o n cr

(Ο •η tO >

Ο λ;

(Ο ο, to c

φ χϋ <ω

-Η ο

•Η +>

ω ο

c

Λ +>

ω

Φ •ο

C tO >

ta <o α

ο

CU

I η

m tO υ

rH

Α

	^4 ο ο ο α	13	39 ml	lorobutil uma, prevuena teflonc	aluminijum
43	OKO
					E
					1 0
•					α c
3				rl	> o	E
43				-rl	Φ r-l	3
ιθ	^4 ΛΧ		rl C	Ut	pr ef	-n . -rl
-r •Η +J ki	ο ο ο	13	C V rl	o rob	+» K. to (0 E c	umi n
tO				r—1	3 φ	»—1
CU				χ:	OKO	(0
					E
					1 0
					0 c
				r-1	> o	E
				-rl	Φ rl	3
	ν*4			4J	M <H	•n
	ο		E	3	Οι Φ	Ή
	ο	13		43	+>	3
	ο		O	0		-rl
	β.		rl	M	10 10
				0	E 3	;>
				ι—1	3 Φ	r-l
				43	OKO	to
	Φ
	rl	Φ
	0	r-l
	-3	O
	«Μ	-rl
	<0	C
Φ	r-l	10 +>
•ο	Χ	r-( Φ			o
C	tO	tO -P	<O	tO
tO	+>	E -H		<0 >	Ol
>	0)	-rl O	<«	0
σ		« <0		3	rl
λ:	Οι	χ α		Ol	44
10	-rl	(0 (0		<0	0
Λ	+>	ΕΛ!		N	O:

-6 3' Tablica 34 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCI u Slanom rastvoru za injekcije na pH=3. Podaci o stabilnosti na 4°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 12 i 18 meseci

	Vreme -	meseci
ΓΟΙ VAJ	α						18
lagerovania	0	3	6	9	12
	doksorubicin.HCI					97.9
P0001	t stabilnosti	100	98.3	98.0	99.2
10 mg	pH	3.00	2.93	2.98	2.90	2.90
	doksorubicin.HCI
00001	stabilnosti	100	97.5	97.0	100.1	98.9
20 mg	PH	3.01	3.06	3.03	3.00	3.00
	doksorubicin.HCI
R0001	ί stabilnosti	100	99.8	100.7	101.2	101.7	100.9
50 mg	PH	3.02	3.08	3.15	3.14	3.10	3.10

Tablica 35 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCI u slanem rastvoru za injekcije na pH=3. Podaci stabilnosti na 8°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 12 i 18 meseci

Partija	Vreme - meseci
J.čKJ&TOVdn j G
		0	1	2	3	6	9 12	18
	doksorubicin. HCI
P0001	% stabilnosti	100	101.0	100.6	97.9	97.4	96.8 96,1
10 mg
	PH	3.00	2.93	2.89	2.91	3.00	2.90 3·θθ

	doksorubicin.HCI							96	.0
00001	ί stabilnosti	100	99.4	99.9	96.8	96.7	95.7
20 mg	P«	3.01	3.02	3.01	3.05	3.02	3.00	3.	00
	doksonibicin.HCI
R0001 50 mg	stabilnosti	100	99.8	99.8	98.4	98.5	99.5	100	.9 99.7
	PH	3.02	3.02	3.09	3.08	3.13	3.13	3.	10 3.10

Tablica 36 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCl u slanem rastvoru za injekcije na pH=3. Podaci o stabilnosti na 15°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 12 meseci

Partija Lagerovanje	Vreme - .meseci
0	1	2 99.9 2.89	95.9 2.90	6 94.0 2.99	9	12
P0001 10 mg	doksorubicln.HCl ί stabilnosti PH	100 3.00	100.6 2.93	69.1 2.90	89.7 2.90
Q00Q1	doksorubicin. HCl X stabilnosti	100	98.6	97.8	95.1	96.4	89.8	88 .3
20 mg	PH	3.01	3.01	3.01	3.04	3.01	3.00	3.00
R0001	doksorubicin.HCl ί stabilnosti	100	98.8	97.5	97.6	94.7	96.0	94.5
50 mg	pH	3.02	3.02	3.08	3.08	3.14	3.11	3.10

Tablica 37 - Rastvor mg/ml doksorubicin.HCl u slanem rastvoru za injekcije na pH=3. Podaci o stabilnosti na 27°C (fiole lagerovane uspravno) posle do 3 meseca

Partija lagerovanje	vrane - meseci
0	1	2	3
P0001 10 mg	doksorubicin.HCl j stabilnosti PH	100 3.00	98.3 2.93	95.0 2.89	84.9 2.88
Q0001	doksorubicin.HCl j stabilnosti	100	96.0	93.2	83.8
20 mg
	PH	3.01	3.01	2.99	3.03
R0001	doksorubicin.HC1 J .stabilnosti	100	95.6	92.2	88.7
50 mg
	PH	3.02	3.02	3.06	3.05

Tablica 38 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCI u slanom rastvoru za injekcije na pH=3. Podaci o stabilnosti na R.T.+25o f .c (fiole lagerovane uspravno) posle do 3 meseca

Partija	Vreme - Meseci
iagerovanje	0	1	2	3
P0001	doksoruhicin .HCI * stabilnosti	100	89.6	86.5	70.3
10 mg
	pH	3.00	2.92	2.86	2.84
Q0001	doksorubicin .HCI A stabilnosti	100	91.1	84.5	72.7
20 mg
	pH	3.01	2.99	2.97	2.98
R0001	doksorubicin .HCI ' stabilnosti	100	96.0	91.4	86.6
50 mg
	PH	3.02	3.01	3.04	3.02

Tablica 39- Efekti stabilizacije raznih agensa

Podaci o stabilnosti rastvora 2mg/ml doksorubicina i pH od 3.00 na 45° C

Stabilizacioni agens i njegove koncentracije voda dekstroza galaktoze 52 fruktoze

4? o-L(-)-. fukoze 4J a-D(-f)- fukoze 1? laktoze

J dekstranaMM 9,000 4 J dekstrana^ 506,000 4* o-ciklodekstrina 4J β-ciklodekstrina 41 γ. ciklodekstrina 52 manita

5? sorbita

0.5J tioglioerina 52 inozita 5J etanola 102 glicerina ^ne<^87.8

91.1

91.5

91.9

91.2 91.8

91.3

90.5 92.0

91.7

92.1

94.3

90.7

91.4

90.8 91.7

92.2 92.2

Pocetni %

2 ned.	2j ned.	8ned.
75.9	53-8	25.5
82.3	65-6	38.8
86.1	64.3	—
80.6	64.1	—
81.9	63.8	—
81.9	63.3	—
81.7	64.5	34.8
81.5	—	—
84.0	—	—
84.3	—	—
84.1	—	**
89.0	—	—
81.4	65.8	41.1
83.0	67.2	42.5
83.2	63.5	—
84.9	—	**
85.6	—
83.4	65.5	m«

Primedba:

Isti efekat stabilizacije ee može videti za gornje agense na nižim koncentracijama, tj. niže do 25-5o mas/%.

:-:69- -:::.

Primer 17 : Predvidjanje veka trajanja (t 90%) za sterilan vodeni rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCI podešen na pH 3.0 i koji sadrži 0,9% masenih natrijum-hlorida

Doksorubicin.HCl se rastvori pri koncentraciji 2 mg/ml u fiziološkom Slanom rastvoru i podesi se na pH 3.0 sa 0.5 N HCI. Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 ^um i pod pritiskom azota. Alikvoti od 5.0 ml lageruju se na :

(a) 60°C tokom 4 dana, (b) 55°C tokom 11 dana, (c) 45°C tokom 21 dana, i (d, 35°C tokom 28 dana u staklenim fiolama tipa stakla I, ukupnog kapaciteta 8 ml, sa zatvaračem od kombinacije teflonom prevučena - hlorobutil guma, i sa aluminijumskim poklopcem. ϋ predodredjenim periodima fiole se analiziraju na sadržaj doksorubicina.HCl i pH. Rezultati su prikazani u Tablici 4o.

Logaritam rezidualne koncentracije doksorubicina.HCl naspram vremena nanet je grafički za svaki set rezultata. Otkriven je linearan odnos, što ukazuje da degradacija leka ima kinetiku pseudo-prvog reda pri konstantnom pH i temperaturi. Zapažene konstante brzine (Κθ^) za degradaciju izračunate su opet linearnom regresionom analizom grafikona prirodnog logaritma rezidualne koncentracije doksorubicina.HCl (jDx)p naspram vremena kao što je opisano ranije navedenom jednačinom :

ln |dx| _t = ln Jdx(_o - K_Qbs. t

Arenijusova jednačina za proces degradacije izračunata je iz ^Kobs 3^{e d}°biven iz različitih temperatura uzetih u obzir za testiranje rezultata (Tablica 41 ). Primenom jednačine, izračunate su konstante brzine za reakcije pseudo-prvog reda na 4°C, 8°C, 15°C i 27°C, zajedno sa odgovarajučim vekom trajanja na polici (t_9Q%) na ovim temperaturama. Predvidjanja t_9Q% u Tablici 41 pokazuju se značajan vek trajanja na polici može pripisati vodenom rastvoru 2 mg/ml doksorubicin.HCI na pH 3.0 u 0.9% natrijum-hloridu ako se proizvod lageruje u frižideru izmedju 2°C i 8°C.

- 70 co

CM

Tablica 40 - Podaci o ubrzanoj stabilnosti 2 mg/ml doksorubicin.HCl u 0,9% natrijum-hloridu u razlicitim periodima i na razlicitim temperaturama

CM cn

Cm (0

Ή g

® σ' · f CD Γ4

CM cn

CM σ» ~ σ» cm «0 σ*_ ~ σ' cm

CM σ'

CM 00 s · σ'

CM er σ* cm

So® cm* 2 cn

S

4-3

u •

in cn

X cm cn 2» · σ* ιη · ~ Ό CM

ί. ω co ,2 fr- cm eo cm in co vO er cm

G ® g o o ® cm* 2 cn

u o

in

S * σ' σ» m .

CM £ · σ' . ® · .2 fr- CM

S

O _o· h in cm o

σ*

CM \x> eo • σ' . ™ · 2o Cj σ' ό • en co a fr- CM cm er *. aCO CM ° m S§® cm 2cn

So® ni 2

4^ co

0)

4-3

H g

I •S •H •O •rl

4->

r4 •H $3 n • i» u

• m

m

Ί Λ

Zablica 41 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCl na pH 3 P u 0.9% NaCl. Arenijusov prilaz.

Konstantne brzine pseudo-prvog reda. Arenijusova jednačina, izračunato t„„„.

. KONSTANTE BRZINE PSEUDO-PRVOG REDA, ZAPAŽENE VREDNOSTI (K^)

Temperatura	Kob- x 1°3-	(1/dani)	Kbeficijent korelacije
35°C	3.89		0.965
45°C	21.61		0.987
55°C	75.90		0.996
60°C	164.9		0.998
. ARENIJUSOVA JEDNAČINA IZ KONSTANTA BRZINE NA 35°C	:, 45°C, 55°C I 60°C
m r - 15100 117 Kobs T	r 43.53
koeficijent korelacije = 0.9986
. KONSTANTE BRZINE REAKCIJE PSEUDO-PRVOG REDA, IZRAČUNATE VREDNOSTI (K)
Temperatura	K χ 103 (1/dani)	tjo, (dani)	95% granice sigumos
4°C	0.017	6,166	(1,670 - 22,756)
8°C	0.037	2,838	( 861 - 9,351)
15°C	0.137	768	( 281 - 2,105)
27° C	1.112	94	( 45 - 197)

Primer 18 : Predvidjanja poluveka trajanja (t 90%) rastvora 2 mg/ml doksorubicin.HCl u sterilnoj vodi podešenog na pH 3.0 i koji sadrži 5% mas, dekstroze

Doksorubicin.HCl se rastvori u koncentraciji od 2 mg/ml u vodi za inekcije koja sadrži 5% mas. dekstroze i podesi se na pH 3.0 sa 0.5

N HCl. Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu membranu od 0.22 ,um pod pritiskom azota. Alikvoti od 5.0 ml lagerovani su na :

* o (a) 60 C tokom 8 dana, (b) 55°C tokom 28 dana, (c) 45°C tokom 28 dana, i (d) 35°C tokom 28 dana u staklenim fiolama, tip stakla I, ukupnog kapaciteta 8 ml, sa zatvaračem od kombinacije hlorobutil guma prevučena teflonom, i sa poklopcem od aluminijuma. U predodredjenim intervalima fiole se analiziraju na sadržaj doksorubicin.HCl i pH. Rezultati su prikazani u Tablici 42.

Logaritam rezidualne koncentracije doksorubicin.HCl naspram vremena nanet je grafički za svaki set rezultata. Otkriven je linearan odnos, što ukazuje da degradacija leka ima kinetiku pseudo-prvog reda na konstantnom pH i temperaturi. Zapažene konstante brzine (K_Qbs^ ^{za de}9^ra<3aciju izračunate su opet linearnom regresinom analizom prirodnog logaritma rezidualne koncentracije doksorubicin.HCl (. j^D*[_t) naspram vremena kao što je opisano rani je definisanom jednačinom:

ln (Dx|_t = ln !dx^_o - K_Qbs. t

Arenijusova jednačina za proces degradacije izračunata je iz dobivenog za različite temperature uzete u obzir za testiranje (Tablica ,43). Primenom jednačine, izračunate su konstante brzine za reakcije pseudo-prvog reda na 4°C, 8°C, 15°C i 27°C, zajedno sa očekivanim vekom trajanja (t_9Q%) na ovim temperaturama. Predvidjanja t_go% u Tablici 43- pokazuju da se značajan vek trajanja može pripisati vodenom rastvoru doksorubicin.HCl od 2 mg/ml koji sadrži 5% dekstroze ako se proizvod lageruje u frižideru izmedju 2°C i 8°C.

- 73 Tablica 42: Podaci o ubrzanoj stabilnosti rastvora 2 mg/ml doksorubicin.HCI na pH 3 u 5% dekstrozi u različitim vremenskim periodima na različitim temperaturama <D

CM

CM f\J

n) •n

JO . θ' co p- .

ro

JD <*» «o · θ'

CM in m

CM

O σ>

n.i *

1^8 O vfl ·

O CM ^Z§°· ro 2 cn •rt •P ⁵ J «o © r- Ό Z · σ* \O · ^2 \O CM ® in ό m .2 2 f» ro r- m (D J . σ* · c- ro in eo ® ® ro “o r_·

O σ* ro © ro ^Z§°ni 2 <*»

Ό σ' in σ* pm ro cn — JO · cn θ' ip .

n a- ro ό σ' Z · σ* . θ' · ~ in ro

JD σ' ro s· * vO f\J ® m m co ro

5Ss ro ·4J n

υ

4J in ro σ* oo σ' ro ~ r- ό Z · σ» . o · _ in ro

S σ' eo Sl .σ' cn m · ,2 ό ro ro θ' Ό in »- ro ~· oo ro ^ ©. ro

-o°. ro v 2 g

.5 o

I i

-H ®jS r« «s t o

in

u •

in m

•rt «P 'rt

E 'S e »j * o.

Tablica 43 - Rastvor 2 mg/ml doksorubicin.HCI u 5% dekstrozi na pH 3. Arenijusov prilaz. Konstante brzine pseudoprvog reda, Arenijusova jednačina, izračunato · . KONSTANTE BRZINE PSEUDO-PtVOG REDA, ZAPAŽENE VREDNOSTI (K_Qbs)

Temperatura Κθ^ x 10 (1/dani) Koeficijent korelacije

35°C 4.190 0.990

45°C 14.55 0.995

55°C 58.11 0.998

60°C 102.6 0.999 .ARENIJUSOVA JEDNAČINA IZ KONSTANTI BRZINA NA 35°C, 45°C, 55°C i 60°C ^{ln K}obs = + ³⁷’⁵⁶

Koeficijent korelacije = 0.9993 . KONSTANTE BRZINE PSEUDO-PRVOG REDA, IZRAČUNATE VREDNOSTI (K)

Temperatura K x 10_(1/dani) t^^(dani) 95% granice sigurnosti

4°C	0.0326	3,218	(1	,463 - 7,082)
8°C	0.0645	1,628	(	792 - 3,344)
15°C	0.203	516	(	281 - 949)
27°C	1.283	82	(	53 - 128)

- 75' -Primer 19: Podaci o dugotrajnoj srabilnosti za rastvor doksorubicin.HCl na pH 3.7

Pripremljen je rastvor doksorubicin.HCl (2mg/ml) u rastvoru sterilne vode koji sadrži 0,9 %/mas. natrijumhlorida (partija TF/23256, lo mg). Rastvor je sa 0,1 N hlorovodonične kiseline podešen na pH 3.7.

Podaci o stabilnosti rastvora na raznim temperaturama lagero vanja prikazani su na tablici 44 dole.

Tablica 44

Temperatura lagerovanja	Te s to vi	Vreme 0	(meseci) 1	3
8°C	doksorubicin .HCl	2.064	2.054	2.063
	test (mg/ml) % stabilnosti	100.0	99.3	100.0
	IPH	3.7	3.7	3.6
15°C	doksorubicin.HCl
	test (mg/ml) % stabilnosti	2.064 100.0	2.073 100.5	2.029 98.4
	pH	, 3·7	3.7	3.6
27°C	doksorubicin .HCl
	test (mg/ml j % stabilnosti	2.064 100.0	1.888 91.5	1.545 74.9
	pH	3.7	3.6	3.3

Primer 2o: Stabilnost 4'-epi-doksorubicin (tj. epirubicin) rastvora

Rastvori epirubicina su pripremljeni na isti način kao odgovara juči doksorubicin rastvori. Oni su onda na isti način testirani na stabilnost. Rezultati su prikazani nize na tablicama 45 do 74 i ilustrovani na crtežima 4 do 6.

- 77-:

Tablica 45 Podaci o ubrzanoj (55°C) stabilnosti 2 mg/ml rastvora epirubicin.HCl u sterilnoj vodi na različitim pH

Puferi	Testovi	0	16	24	Vreme 48	(čašovi)	120
72	96
	Epirubicin.HCl test
pH 2.0	. tg/»l	2.007	1.874	1.801	1.725	1.697	1.478	1.330
glicin.HCl	• X nocetni	100.0	93.4	89.7	85.9	83.7	73.7	66.3
	pH	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
	Epirubicin.HCl test
pH2.5	. »g/»l	2.033	1.972	1.923	1.823	1.777	1.622	1.572
glicin.HCl	• X pocetni	100.0	99.9	94.6	89.7	87.4	79.8	77.3
	P«	2.5	2.4	2.5	2.5	2.4	2.4	2.4
	Epi rubi cin.HCl test
pH 3.0	. »g/ftl	2.055	2.008	1.917	1.764	1.709	1.571	1.494
glicin.HCl	• * Pocetni	100.0	97.7	93.3	85.8	83.2	76.4	72.7
	pH	2.9-	2.9	2.9	2.8	2.9	2.9	2.9
	Epirubicin.HCl test
•H 3.5	, ng/nl	2.047	1.829	1.764	1.604	1.505	1.192	1.101
formi j at	. X pocetni	100.0	89.4	86.2	78.3	73.5	58.2	53.8
	P«	3.4	3.4	3.4	3.4	3.3	3.3	3.3
	Epirubicin.HCl test
pH 4.0	• ·8/βΙ	2.011	1.848	1.442	1.301	0.964		0.573
acetat	. I pocetni	100.0	91.9	71.7	64.7	47.9	n.d.	28.5
	pH	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0		3.9
	Epirubicin.HCI test
pH 5.0	. ng/nl	2.064	1.868	1.541	1.263	0.896
acetat	. X pocetni	100.0	90.5	74.6	61.2	43.4	n.d.	n.d.
	P«	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
	Epirubicin.HCl test
pH 5.5	. ng/nl	2.056	1.794	1.426
acetat	. X .pocetni	100.0	87.3	69.4	M.	n.d.	e.d.	a.d.
	P«	5.5	5.5	5.4

n.d. * : nije odredjivano

Tablica 46- Podaci o utrzanoj (55 C) stabilnosti 2 mg/fril rastvora epiruticin.ECI u injekciji 0,9% natrijumhlorida na različitim pK

Vreme (časovi)

Puferi	Testovi	0	4	8	16	24	34	48	72	96	120	144
	Epirubicin.HCl test
pH 1.5	• ·9,β1Λ	2.085			1.675	1.372	1.246	1.062
HC1-KC1	. χ pocetri	100.0	n. d.	n.d.	80.3	65.8	59.8	50.9	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.
	P«	1.6			1.5	1.5	1.6	1.6
	Epirubicin.HCl test
p« 2.0	’ ·9/β1 ~	2.077		2.065	1.994	1.940	1.657	1.587	1.282	1.121	0.928
glicinnci	. χ pocetni	100.0	n.d.	99.4	96.0	93.0	79.8	76.4	61.8	54.0	44.7	n.d.
	P«	2.0		2.0	1.9	1.9	2.0	2.0	2.0	2.0	1.9
	Epi rubi ti n.HCl test
«H 2.5	• •i7*1 ~	2.077		2.066	1.987			1.781	1.665	1.449	1.285	1.175
glicin^i	j pocetni	100.0	n.d.	99.5	95.7	n.d.	n.d.	85.7	80.2	69.8	61.9	56.6
	P«	2.4		2.4	2.4			2.4	2.4	2.4	2.4	2.4
	Epirubicin.HCl test
pK. 3,0	. »g/»l	2.056			1.951	1.934	1.869	1.784	1.668	1.483	1.349	1.253
glicrn^j	. χ -pocetni	100.0	n.d.	n.d.	94.8	94.0	90.8	86.7	81.0	72.1	65.5	60.9
	pH	3.0			2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9	2.9
	- Epirubitin.HCl test
e« 3.5	• »S/·! ~	2.047			1.891		1.711	1.662	1.360	1.265
formi jat	l pocetni	100.0	n.d.	n.d.	92.4	n.d.	83.6	81.2	70.5	61.8	n.d.	n.d.
	P«	3.3			3.2		3.3	3.3	3.2	3.2
	Epirubicin.HCl test
pH 4.0		2.068	2.073		1.892		1.699	1.606	1.454
acetat	. χ pocetni	100.0	99.3	n.d.	90.6	n.d.	81.3	76.9	69.4	n.d.	n.d.	n.d.
	P«	4.0	3.9		3.9		3.9	3.9	3.9
	Epirubitin.HCl test
pH 5.0	• ·9/β1α	2.114	2.049	1.954	1.782	1.535
acetat	. χ pocetni	100.0	97.0	92.4	84.3	72.6	a.d.	a.d.	R.d.	n.d.	n.d.	n.d.
	P«	S.O	5.0	5.0	5.0	4.9

».d. * nije oaredjivano

- 79 Tablica 47 - Podaci o ubrzanoj (55°C) stabilnosti 2mg/ml rastvora epirubicin.HCl u 5% dekstrozi na različitim pH

Vrene (časovi)

Puferi	Testovi	0	4	a	16	24	34	48	72	96	120	144
	Epirubicin.HCI test
pH 1.5	. ag/nl	2.032		1.922	1.782	1.649	1.418		0.982	0.625
HCI-KC1	. Z početni	100.0	n. d.	M.6	87.7	81.1	69.8	1Ι·4·	48.3	30.7	n.d.	n.d.
	PH	1.4		1.4	1.4	1.4	1.4		1.4	1.4
	Epirubicin.HCI test
,P« 2.0	• •S'*1 Λ	2.033			1.968	1.959	1.822	1.109	1.574	1.380	1.252	1.094
glicin t4C1	. 2 početni	100.0	n.d.	l.d.	96.8	96.4	89.6	89.0	77.4	67.9	61.6	53.8
	P«	1.9			1.9	1.9	1.9	1.9	1.9	1.9	1.9	1.9
	Epirubicin.HCI test
pH 2.5	. ag/al	2.105			1.921	1.909	1.815	1.819	1.624	1.521		1.264
glicin	. 2 početni	100.0	n.d.	.d.	91.3	90.7	86.2	86.4	77.1	72.3	n.d.	60.0
	P«	2.4			2.3	2.3	2.3	24	2.3	2.3		2.3
	Epirubicin.HCI test
J« 3,.0		2.029		1.990	1,914	1.949	1.866	1.743		1.562	1.442	1.318
glicin	2 početni	100.0	n.d.	90.1	94.3	96.1	92.0	85.9	n.d.	77.0	71.1	65.0
	P«	2.9		2.8	2.9	2.8	2.8	24		2.8	2.8	2.8
	Epirubicin.HCI test
pH 3.5	• “9/‘L	2.024		1.949	1.938	1.851	1.807		1.613	1.356
formijat	. 2 početni	100.0	n.d.	96.3	95.7	91.4	89.3	a.d.	79.7	67.0	n.d.	n.d.
	P«	3.3		3.3	3.3	3.3	3.3		3.3	3.2
	Epirubicin.HCI test
pH 4.0	• ·5/β1 *	2.056	1,964	1.937		1.787		1.501
acetat	. 2 početni	100.0	95.5	94.2	n.d.	86.9	n.d.	73.0	n. d.	n.d.	n.d.	n.d.
	P«	4.0	3,9	3.9		4.0		44
	Epirubicin.HCl test
pH 5.0	• ·8/Βΐ~	2.026	1.935	14»	1.734	1.608	1.279
acetat	. 2 početni	100.0	95.5	90.8	64.3	79.4	62.2	*4.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.
	P«	5.1	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0

®.d. · nije odredjivano

- 8ο: Tablica 48 - vrednosti (1/dani) za degradaciju 2mg/ml rastvora epirubicin.HCl u vodi za injekcije na različitim pK na 55°C

Pufer

P«

K x 10 abs

121 granice sigurnosti .glicin-HCl (1 « 0.05)

2.0

77.0 i 6.7 .glicin-HCl <ί= 0.05)

2.5

55.1 i 4.0 .glicin-HCl <1 « 0.05)

3.0 bb.b t 5.4 .formi j at (I « 0.05)

3.5 125.4 i 17.1 . Acetat (I » 0.05)

4.0

376.7 ♦ 60.6 . Acetat <!·« 0.05)

5.0 430.4 i 42.6

Tablica 49 - vrednosti (1/dani) za degradaciju 2mg/ml· rastvora epirubicin.HCl u injekciji o,9% natrijuthlorida na različi tim pH na 55°C

Puferi

PH

K « ίο 95Ϊ granice sigurnosti obt

. HCl-KCl (1 » 0.05)	1.5	343.2	4	51.1
.glicin-HCl (1 = 0,05)	2.0	168.9	4	10.2
.gliciiHKl (1 » 0.05)	2.5	97.3	4	6.4
.glicin-HCl (1 = 0.05)	3.0	64.6	4	6.5
. foimijat (I 8 0.05)	3.5	124.5	4	14.0
. Acetat (1 8 0.05)	4.0	124. B	4	13.6
. Acetat (1 8 0.05)	5.0	316.1	4	52.1

- 82: - :

Tablica 5o - K , vrednosti obs epirubicin. HGl u 5% (1/dani) za degradaciju rastvora 2 mg /ni rastvoru dekstroze na tazličitim pH na 55°C

Pufer

P«

K « 10 951 granice sigurnosti ebt . HC1-KC1 (I « 0.05)

1.5 288.1

23.1

Glicin-Hci (1 = 0.05) 2.0

106.9

7.7 j31icin-HCl (1 = 0.05) 2.5 81.1 ί 6.6 .Glicin-HCl (1 = 0.05 ) 3.0 70.9 1 4.8 . Formi j at (I = 0.05 ) 3.5 89.1 i 9.3 . Acetil (I = 0.05)

4.0 150.6 t 17.0 . Acetat (I = 0.05) 5.0 225.7 i 12.9

-83 Tablica 51 - Proučevanje stahilnosti. Partije testirane u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

Partija br. Karakteristika partije	TF/23274	TF/23275	6001LA
Epirubicin.HCl
po fioli (mg)	10	10	10
pH	2.9	3.5	3.0
Formulacija br.	FI7701/IL2	FI7701/IL2	FI7701/IL2
veličina partije
broj fiola	584	586	595
opseg *
proizvodnje	Lab	Lab	S-i
Epirubicin.HCl
partija br.	6016G669	6016G669	6016G669
partija tr.	6001LB	6001LC
karakteri stike
partije
Epirubicin.HCl
po fioli (mg)	20	50
pH	3.1	2.7
Formulacija br.	FI7701/IL3	FI7701/IL4
veličina partije
broj fiola	500	760
opseg *
proizvodnje	S-i	S-i
Epirubicin.HCl
partija br.	6017G703	6017G703

Lab ® laboratorija

S-i « polu-industrijški

-84 -Tablica 52 - Proučevanje stabilnosti. Partije testirane u 5% rastvoru dekstroze

Partija br. Karakteristika partije	TF/23270	TF/23273	6001ΜΆ
Epirubicin.HCl
p5 fioli (mg)	10	10	10
pH	2.7	3.5	2.9
Formulacija tr.	FI7701/IL5	FI7701/IL5	FI7701/IL5
veličina partije
broj fiola	564	573	553
opseg *
proizvodnje	Lab	Lab	S-i
Epirubicin.HCl
partija br.	6016G669	6016G669	6016G669
partija br.	6001MB	6001MC
karakteristike
partije
Epirubicin.HCl
po fioli (mg)	20	50
PH	3.1	2.6
Formulacija br.	FI7701/IL6	FI7701/IL7
veličina partije
troj fiola	500	751
opseg
proizvodnje	S-i	S-i
Epirubicin.HCl
partija br.	6017G703	6017G703

Lab « laboratorija

S-i = polu-industrijški : :-: 85; -⁷ ’ :~.

Tablica 53 - Proucavanje stabilnosti. Partije testirane u vodi za injekcije

Partija br. Karakteristika partije	TF/23176
Epirubicin.HCl
po fioli (mg)	10
PH	3.0
Formulacija br.	F17701/IL1
veličina partije
broj fiola	430
opseg *
proizvodnje	Laboratorija
Epirubicin.HCl
partija br.	5009D646

- 86 Tablica 54 - Proucavanje stabilnosti. Pakovanja za .upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

6001LC		• R	H Se U or 3 <0 C £ s	aluminijum
A	•rt«	«r	1—| <0 +3 §F 3 <0 C λ 3C 0 ©ΜΗ J4 d •C cu-	•o a 1
U	-	ΐ O	»-H <0 •H G E «U ως pl aO	•o •s rH <ύ
10 g i		« O	3 s i +> φ ζ tl > r 0 <U ΜΗ M 4 Λ CU +	-Pi •s 1
«r it Li		ΐ O	3 Se •s^ Q .© « & +	§ •ΓΊ t
Partija b Pakovanje	wo E-kw	§ +1 c *H -H 0 © « <0 rH N & 0 3 «5 -H S Ni Ή	<8 <w • prt N	Ϊ L

Tablica 55 - Proučavanje stabilnosti. Pako vanj a za upotrebu spremnog rastvora ppi m bi ni n, 5% dekstrozi g

»t

-P s

cu cu «J r-1 t

W Φ ss

H M-l

-P

Q φ «H n

u 5 ι—i 0 Φ M-l H PO -C Ck-P

n) <0 •m •H

C

I—I «J

P S C 3<O C Ib ?o o ω <Q <0 <W <0 co iO o

Zablica 56 - Proucavanje stabilnosti - Pakovanja za upotrebu spremnog epirubicin.HCl u vodi za injekcije

-85-:

Tablica 57 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCI u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

Fiole lagerovane uspravno

4‘C

Partija lagerovanja	PCČETNA KONTROLA	6 mes. 9 mes. I2mes. 18 mes. 24 mes. 30 mes.
•	2.218
TF/23274	100.0	n.d.
10 ng	2.7
• · · ·	2.9
•	2.223
TF/23275	100.0	τι. d.
10 ng	2.8
• · · ·	3.5
	2.155	2.266
6001LA	100.0	105.2
10 ng	1.9	3.3
• « · ·	3.0	3.0
•	1.961	2.013
6001LB	100.0	102.6
20 ng	1.2	3.3
• « · «	3.1	3.1
«	2.072	2.086
6001LC	100.0	100.7
50 ng	1.4	3.0
• · · ·	2.7	2.7

epirubicin.HCl ttesfcjng/nl) »pi rubi c in. HCI Z /pocetni srodne. substanče %

P«

n.d. * nije Odredjivano

- 9ο: -- :

Tablica 58 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natri juiihlorida

Fiole lagerovane uspravno

B*C

Partija lagerovanja	POČETNA KONTROLA	1 mes.	3mes.	4 mes. f ines. ^mes. u mes. 24 mes. 3omes.
	•	2.218
7F/23274	• ·	100.0	n.d.	n.d.	n.d.
10 ng	• · ·	2.7
	• · ·	2.9
	«	2.223
7F/23275	• ·	100.0	n.d.	n. d.	n.d.
10 ng	• * ·	2.6
	n · · ·	3.5
	•	2.155	2.165	2.143	2.162
6001LA	• n	100.0	100.5	99.4	101.3
10 ng	• · e	1.9	3.6	2.9	3.7
	• « · ·	3.0	3.0	3.0	3.0
	•	1.961	1.963	1.949
6000	• n	100.0	101.1	99.4	n.d.
20 ng	• · ·	1.2	2.6	3.0
	• «It	3.1	3.1	3.0
	•	2.072	2.095	2.116	2.012
6001LC	• n	100.0	101.1	102.1	97.1
50 ng	• n ·	1.4	2.4	3.2	3.7
	«· « ·	2,7	2.7	2.7	2.7

. epirubicin.HCl te:St(»g/»ll .. epirubicin.HCl Z 'pocetni ... srodne substance % ··«· pH

«.d. « .nije odredjivano

Tablica 59 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

Fiole lagerovane preokrenuto

VC

Partija lAgero vanja	POČEINA KONTROLA	4 nies. 9 mes. 12 mes. I8mes.	24 mes. 30mes.
	•	2.218	2.247
TF/23274	• ·	100.0	101.3
10 eg	• · ·	2.7	4.1
	....	2.9	2.9
	•	2.223	2.235
Tr/23275	e ·	100.0	100.5
10 ag	• · ·	2.8	3.6
	e · · ·	3.5	3.6
	•	2.155	2.219
6001LA	• ·	100.0	103.0
10 ag	• a a	1.9	3.5
*	• a » ·	3.0	3.0
	•	1.961	1.955
6001LB	a ·	100.0	99.7
20 ag	• · ·	1.2	2.8
	a · · ·	3.1	3.1
	•	2.072	2.154
6001LC	• ·	100.0	104.0
50 ag	e · ·	1.4	3.0
	e« a a	2.7	2.7

. epirubicin.HCl test(ag/al) .. epirubicin.HCl l . početni ... srodne supstance % • «•e

F«

92--Tablica 60 - Podaci stabilnosti za upotrebu spremrog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrij ur. hlorida

Fiole lagerovane preokrenuto rc

Partija lagerovanja	poCeena KONTROLA	1 mes.	3 mes.	6 mes. 9 mes. I2mes. 18mes. 24mes. 30mes.
	•	2.218	2.223	2.139	2.227
TF/23274	• «	100.0	100.2	96.4	100.4
10 ag	• · ·	2.7	2.5	3.9	3.7
	• · · e	2.9	2.8	2.9	2.9
	•	2.223	2.226	2.121	2.228
TF/23275	• ·	100.0	100.1	95.4	100.2
10 »g	• · ·	2.8	2.9	5.0	5.9
	a a a a	3.5	3.5	3.5	3.5
	•	2.155	2.220	2.156	2.215
6001LA	a ·	100.0	103.G	100.0	102.8
10 ag	• · ·	1.9	3.6	3.3	3.6
	« · a a	3.0	3.0	3.0	3.0
	•	1.961	2.019	1.951	1.980
6001LB	• ·	100.0	102.9	99.5	101.0
20 »g	• · e	1.2	2.8	3.5	3.6
	• · · ·	3.1	3.1	3.0	3.1
	•	2.072	2.066	2.132	2.060
6001LC	• ·	100.0	99.7	102.9	99.4
50 »g	• a a	1.4	2.8	3.3	3.2
	• · a a	2.7	2.7	2.6	2.7

. epirubicin.HCl test

.. epirubicin.HCl t pocetni

... srodne substance %

.... pH

Tablica 61 - Fosaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

Fiola lagerovane preoJcrenuto ^····

15’C

Partija lagerovanja	PCČETNA KONTROLA	1 mes.	3mes.	6mes. 9mes. 12 mes
•	2.216	2.235	2.173	2.061
IF/23274	100.0	100.6	98.0	93.6
10 »g	2.7	4.1	3.9	5.4
• · · k	2.9	2.9	2.9	2.9
»	2.223	2.221	2.106
TF/23275	100.0	99.9	94.8	n. d.
10 »g	2.6	2.2	5.0
• · · ·	3.5	3.5	3.4
•	2.155	2.210	2.121	2.066
6001l.fi	100.0	102.5	96.4	96.8
10 *g	1.9	3.4	3.5	n.d.
• · · ·	3.0	3.0	3.0	3.0
•	1.961	2.009	1.915
6000 ’ ..	100.0	102.4	97.6	n.d.
20 *g	1.2	3.6	3.7
II««	3.1	3.1	3.0
•	2.072	2.052	2.061	2.036
6001LC	100.0	99.0	100.4	96.3
50 tg	1.4	2.6	4.0	3.1
• · · ·	2.7	2.7	2.6	2.7

. epirubicin.HCl ^test(kg/al)

.. epirubicin.HCl Z pocetni

... srodne substance % ···· pH

--94

Tablica 62 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

Fiole lagerovane preokrenuto

27‘C

Partija lagerovanja	foCetoa KONTROLA	4mes·	3mes.
	•	2.218	2.111	1.941
TF/23274	• ·	100.0	95.2	67.5
10 «g	e « ·	2.7	5.4	7.1
	• · a a	2.9	2.9	2.9
	«	2.223	2.041	1.729
Tf/23275		100.0	91.8	77.6
10 ag	• · ·	2.8	6.5	15.3
	• · · ·	3.5	3.5	3.2
	«	2.155	2.144	1.936
6001LA	• ·	100.0	99.5	69.9
10 ag	a · a	1.9	5.2	9.9
	e · « a	3.0	3.0	3.0
	•	1.961	1.867	1.738
6001LS	• a	100.0	95.7	66.6
20 J g	• · a	1.2	4.1	6.5
	« a a ·	3.1	3.1	3.0
	a	2.072	2.009	1.666
6001LC	e e	100.0	96.9	90.1
50 ag	• · a	1.4	4.1	9.1
	• a a ·	2.7	2.7	2.6

P« . epirubicin.HCl test (»g/tl)

.. epirubicin.HCl Xpočetni

... srodne substance %

Tablica 63 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrij trohlorida

Fiole lagerovane preokrenuto

250 stepnih sveča ^···

Partija lagerovanja	poCetna Λ3ϊ5ΓΚ?ΙΑ	1 mes.	3 mes.
	«	2.216	2.059	1.764
TF/23274	··	100.0	92.8	79.5
10 ag	• · ·	2.7	5.3	11.3
	• ••a	2.9	2.9	2.9
	•	2.223	1.974	1.363
TF/23275	« «	100.0	66.6	61.3
10 ag	• · ·	2.6	11.3	15.1
	• · ·	3.5	3.5	3.1
	•	2.155	1.964	1.667
6001LA	• ·	100.0	92.1	77.4
10 ag	• a *	1.9	5.0	12.6
	• a · a	3.0	3.0	3.0
	«	1.961	1.664	1.626
6000	« a	100.0	95.0	62.9
20 ag	··*	1.2	5.9	10.7
	·· · a	3.1	3.0	2.9
	•	2.072	2.118	2.002
6001LC	• a	100.0	102.2	96.6
50 ag	• · ·	1.4	2.6	5.9
	• · a ·	2.7	2.7	2.6

. «piruMcin.HCl . Jag/al) .. «pirubitin.HCl X pooetni ··· srodne substance % ·«·· pH

- 96 ~

Tablica 64 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u injekcijama 0,9% natrijumhlorida

Fiole lagerovane preokrenuto

- 20*C

Partija lagerovanja	POCETNA kONTFOIA	1 mes.	3 mes.
	•	2.218
7F/23274	• ·	100.0	n.d.	n.d.
10 ag	• · ·	2.7
	• · · ·	2.9
	•	2.223
TF/23275	• «	100.0	n.d.	n.d.
10 «g	• «	2.6
	• · ·	3.5
	•	2.155	2.185	2.131
6000	• ·	100.0	101.4	98.9
10 »g	• · ·	1.9	2.8	3.0
	• · · ·	3.0	3.0	3.0
	•	1.961	1.991	1.958
6001LB	• ·	100.0	101.5	99.8
20 ag	• · ·	1.2	3.0	3.3
	« · · «	3.1	3.0	3.0
	•	2.072	2.049	2.184
6001LC	• ·	100.0	96.9	105.4
50 ag	• · *	1.4	2.9	3.3
• · ··	2.7	2.7	2.7

. «pirubicin.HCl ^estlig/nl) .. «pirubicin.HCl X pocetni ... srodne supstance %

a.d. * nije odredjivano

Tablica 65 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u 5% rastvoru dekstroze

- -q₇ - - ---Fiole lagerovane uspravno

4*C

Partija lagerovanja	POCETNA KONTROLA	6 mes. 9 mes. 12 mes. 16 mes. 24 mes. 30 mes.
		2.176
7F/23270	• a	100.0	n. d.
10 ag	• · ·	3.7
	• · · ·	2.7
		2.132
TF/23273	• ·	100.0	n.c.
10 ag	• · «	3.1
	a a a ·	3.5
		2.131	2.173
6001KA	• «	100.0	102.0
10 ag	• a ·	2.0	4.0
	• · · ·	3.0	3.0
-		1.973	1.917
6001MB	a ·	100.0	97.5
20 ag	a · ·	1.7	4.0
	a « « «	3.1	3.1
		2.091	2.163
6001MC	• a	100.0	104.4
50 ag	• « a	1.1	3.3
	• a a a	2.7	2.7

. cpirubicin.HCl test (ag/il) .. tpirubitin.HCl X Pocetni ... srodne supstance %

n.d. » nije odredjivano

Tablica 66 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremncg rastvora epirubicin.HCI u 5% rastvoru dekstroze

Fiole lagerovane uspravno

8‘C

Partija lagerovanja	POCEINA ΚΟΝΤηΠΤΑ	1 mes.	3 mes.	6mes. 9 mes. 12 mes. 18 mes. 24mes·. 30 mes
	•	2.178
TF/23270	• ·	100.0	n. d.	n. d.	e.d.
10 »g	• · e	3.7
	··« ·	2.9
	•	2.132
TF/23273	• ·	100.0	n. d.	n. d.	n.d.
10 »5	• · ·	3.1
	• · · ·	3.5
	•	2.131	2.133	2.165	2.152
6001MA	• ·	100.0	97.8	102.5	101.0
10 eg	• · e	2.0	2.9	3.1	4.4
	····	3.0	3.0	3.0	3.0
	•	1.973	1.979	1.936	1.934
6001M3	• ·	100.0	100.3	98.1	98.4
20 eg	<· e ·	1.7	2.2	3.3	3.3
	• · · ·	3.1	3.1	3.0	3.1
	•	2.091	2.093	2.073	2.053
6001MC	• ·	100.0	100.1	99.1	98.2
50 eg	• · ·	1.1	3.3	2.5	3.3
	« « · ·	2.7	2.6	2.6	2.7

n. d. * nije odrediivano • epirufcicin.HCltesty (*g/»l)

.. «pirufcicin.HCl Z pocetni

... srodne supstance %

Tablica 67 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnoa rastvora enirubicin.HCl u 5% rastvoru dekstroze £9'-J

Fiole lagreovane preokrenuto

4’C

Partija lagerovanja	poCetoa KONTROLA	6 mes. 9 mes. 12 meš. 18 mes. 24 .mes. 30 mes.
	•	2.178	2.171
IF/23270	• ·	100.0	99.7
10 »g	« · ·	3.7	4.3
	• « *	£.7	2.7
		2.132	2.214
7F/23273	• ·	100.0	103.6
10 »J	• · ·	3.1	n. d.
	« « · ·	3.5	3.5
	•	2.131	2.241
600‘HA	• ·	100.0	105.2
10 tg	• · ·	2.0	3.6
	• · · ·	3.0	3.0
	•	1.973	1.899
6001KB	• ·	100.0	96.6
£0 tg	• « «	1.7	2.9
	• · · ·	3.1	3.1
	•	2.091	2.126
6001MC	« ·	100.0	101.8
50 *g	• · ·	1.1	3.0
	• · · ·	2.7	2.7

. «pirubicin.HCl test (ig/il) .. epirubicin.HCl 2 pocetni ... srodne supstance %

Tablica 68 - Podaci ο stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u 5% rastvoru dekstroze

-..ίσο ~ .Fiole lagerovane preokrenuto

6’C

Partija lagerovanja	poCeina KONTROLA	tmes.	3 mes.	6 nes. 9 mes. 12 mes. limes. Z4mes. 30mei
	«	2.176	2.207	2.201	2.226
TF/23270	• ·	100.0	101.3	101.0	102.3
10 ag	• · ·	3.7	3.9	3.6	2.6
	• · a	2.7	2.7	2.7	2.7
	•	2.132	2.169	2.143	2.149
TF/23273	• «	100.0	102.7	100.5	100.6
10 ag	• · ·	3.1	3.2	4.3	2.8
	• · · ·	3.5	3.5	3.4	3.5
	•	2.131	2.164	2.179	2.227
6001MA	• ·	100.0	100.1	99.9	104.4
10 ag	• · a	2.0	2.2	3.0	3.6
	« ♦ · ·	3.0	3.0	3.0	3.0
	«	1.973	1.964	1.913	1.693
6001HB	• ·	100.0	99.5	97.0	96.3
20 ag	• ·	1.7	2.3	3.6	3.5
*	a · · ·	3.1	3.0	3.0	3.1
	•	2.091	2.060	2.078	2.161
6001HC	• ·	100.0	98.5	99.4	103.3
50 ag	• · a	1.1	2.9	2.9	3.5
	• · · ·	2.7	2.6	2.6	2.7

•pirubitin.HCl epirubicin.HCl ϊ pocetni sroone supstance % pH

Tablica 69 Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u 5% rastvoru dekstroze

Fiole lagerovane oreokrenuto

15’C

Partija lagerovanja	PCČETNA KONTROLA	1 me.3.	3 mes.	6 mes. 9mes. 12 mes
«	2.178	2.219	2.170	2.237
7F/23270	100.0	101.9	99.6	102.7
10 ng	3.7	3.4	4.3	2.7
• « · ·	2.7	2.7	2.6	2.7
«	2.132	2.153	2.079	2.119
7F/23273	100.0	101.0	97.5	99.4
10 ng	3.1	3.4	4.5	n.d.
• · · ·	3.5	3.5	3.4	3,4
•	2.131	2.158	2.155	2.133
6001MA	100.0	9B.9	98.8	100.1
10 ng	2.0	3.3	2.4	4.5
n n « n	3.0	3.0	3.0	3.0
n	1.973	1.978	1.893
6001HS-	100.0	100.2	95.9	n.d.
20 ng	1.7	2.0	3.7
• · n ·	3.1	3.1	3.0
•	2.091	2.121	2.066	2.061
6001KC	100.0	101.4	98.8	98.5
50 ng	1.1	3.2	2.9	5.1
• n · ·	2.7	2.6	2.7	2.7

··· , epirubicin.HCl test Ing/ni)

.. epirubicin.HCl t pocetni srodne supstance % • P«

Tablica 7ο - Podaci ο stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HC u 5% rastvoru dekstroze

Fioje lagerovane preokrenuto

- -1ο2

Z7*C

Partija lagerovanja	POČETNA kONTPOLA	1 mes.	3 mes.
	•	2.178	2.113	2.052
TF/23270	• a	100.0	97.0	94.2
10 ag	• a a	3.7	4.7	4.7
	eaaa	2.7	2.7	2.7
		2.132	2.068	1.944
TF/23273	• ·	100.0	97.0	91.2
10 ag	a a ·	3.1	6.0	7.5
	a a a ·	3.5	3.5	3.3
		2.131	2.144	2.033
6001HA	a a	100.0	96.9	93.2
10 ag	a a a	2.0	3.2	7.3
	a a a a	3.0	3.0	3.0
		1.973	1.919	1.796
6001HB		100.0	97.3	91.1
20 ag	a a a	1.7	2.1	6.2
	e a a a	3.1	3.0	3.0
		2.091	2.096	1.896
6001HC		100.0	100.6	90.7
50 ag	a a «	1.1	3.0	6.6
	a a · ·	2.7	2.6	2.6

. epirubicin.HCl test(ag/«ll .· epirubicin.HCl Z početni

... srodne supstance %

.... pH

Tablica 71 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u 5% rastvoru dekstroze

1ς»3:

Fiole lagerovane preokrenuto

250 stepnih sveča

Partija lagerovanja	FOCETNA KONTROLA	imes.	3mes.
		2.178	2.132	2.003
TF/23270	• ·	100.0	97.9	92.0
10 «g	• · ·	3.7	6.7	9.2
····	2.7	2.7	2.7
		2.132	2.046	1.796
TF/23273	• ·	100.0	96.0	64.2
10 ng	• * «	3.1	5.8	10.3
• · n ·	3.5	3.4	3.2
		2.131	2.079	1.988
6001KA	• ·	100.0	95.3	91.1
10 ng	• · ·	2.0	3.7	6.2
« ♦ · ·	3.0	3.0	3.0
		1.973	1.894	1.603
6001KB	• «	100.0	96.0	91.4
20 »g	• · ·	1.7	2.0	5.6
	·· · ♦	3.1	3.0	3.0
		2.091	2.022	1.968
6001HC	• ·	100.0	96.7	95.1
50 ng	• · ·	1.1	4.0	4.2
	• « · «	2.7	2.6	2.6

. tpiruhinn.HCl testieg/il) .. *pirubicin. HC11 pocetni

... srodne supstance %

.... pH

Ιο4

Tablica 72· - Podaci ο stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u 5% rastvoru dekstroze

Fiole lagerovane preokrenuto

- 20’C

Partija lagerovanja	poCetna ΚΟΝΤΚΟΤΑ	1 mes.	3 mes.
	•	2.176
TFZ23270	• ·	100.0	n.d.	n.d.
10 »9	• · ·	3.7
	«••n	2.7
	•	2.132
TFZ23273	• n	100.0	n.d.	n.d.
10 ag	• · ·	3.1
	• · · ·	3.5
	•	2,131	2.168	2.162
6001HA	• ·	100.0	99.4	99.1
10 ag	• · ·	2.0	2.2	3.3
	• · · n	3.0	3.0	3.0
	•	1.973	1.985	1.994
6O01HB	• n	100.0	100.6	101.4
20 ag	• · «	1.7	2.6	3.6
	• e n n	3.1	3.0	3.0
	•	2.091	2.114	2.090
6001PIC	• ·	100.0	«1.9	99.9
50 ng	• · ·	1.1	2.5	2.6
	• a · ·	2.7	2.6	2.6

. epirubicin.HCl test (agZal) .. epirubicin.HCl t pocetni srodne supstance % ·«· pH

«.d. « nije odredjivano

- 1ο5 Tablica 73 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u voai za injekcije Partija ΊΓ/23176

Fiole lagerovane uspravno

Temperatura lagerovanja Testovi

Vreme (meseci)

20‘C

0	1	2	3	6	9
2.079	2.061		2.059
100.0	99.1	n.d.	99.0	n.d.	n. d.
4.0	3.6		4.9
3.0	3.1		3.2

• ·

4*C	• • · • · · • · · a	2.079 100.0 4.0 3.0	n.d.	2.062 2.061	1.976 95.0 6.7 3.1
n.d.	99.2 .3.7 3.2	99.1 3.4 3.2	n.d.
		•	2.079	2.041	2.043	1.995	1.986		1.950
6*C		• ·	100.0	96.2	98.3	9e.O	95.5	n.d.	93.6
		• « ·	4.0	3.6	3.6	4.0	3.4		6.7
		• · · ·	3.0	3.0	3.0	3.1	3.2		3.1
		•	2.079	2.001	1.989	1.990	1.923		1.757
15’C		• «	100.0	96.2	95.7	95.7	92.5	n.d.	64.5
		• · ·	4.0	3.7	3.9	3.9	3.5		6.6
		• · · ·	3.0	3.0	3.0	3.1	3.2		3.1
		•	2.079	1.977	1.879	1.630	1.460
Z7’C		• ·	100.0	95.1	90.4	66.0	71.2	n.d.
		• « ·	4.0	5.0	6.6	6.9	9.0
		• · · «	3.0	3.0	3.1	3.1	3.1

. epirubicin.HCl test (fig/nll .. epirubicin.HCl X pooetni ... srodne substance %

.... pH

n.d. * nije odredjivano

Tablica 74 - Podaci o stabilnosti za upotrebu spremnog rastvora epirubicin.HCl u vodi za injekcije Partija TF/23176

Fiole lagerovane preokrenuto

Tenperatura lagerovanja Testovi	0	1	2	3	Vreme 6 9	(meseci) 12
•	2.079	2.052		2.060
- 20’C	100.0	98.7	n.d.	99.1	ti. d. Tud.	n.d.
* * *	4.0	3.7		4.6
• · e ·	3.0	3.1		3.2

4’C	• « « • · · • · · ·	2.079 100.0 4.0 3.0	2.045 2.067
n.d.	n.d.	98.4 3.6 3.2	99.4 2.9 3.2	n. d.	n.d.
	•	2.079	2.033	2.039	2.022	1.977
8‘C	• ·	100.0	97.8	98.1	97.3	95.1	n. d.	n.d.
	« · ·	4.0	3.5	3.8	3.7	3.1
	• · · ·	3.0	3.0	3.0	3.1	3.2
	•	2.079	1.992	1.994	1.994	1.934		1.759
15’C	• ·	100.0	95.8	95.9	95.9	93.0	n. d.	84.6
	• · ·	4.0	3.6	3.9	4.6	4.4		8.6
<	• · · ·	2.0	3.0	3.0	3.1	3.2		3.1
	*	2.079	1.964	1.836	1.779	1.566
27‘C	• ·	100.0	94.5	88.3	85.6	75.4
	• · ·	4.0	5.0	7.9	6.9	7.4
	• n · ·	3.0	3.0	3.1	3.1	3.1			*
	•	2.079	1.923		1.778
«J.«	• ·	100.0	92.5	n.d.	85.5
100 F.C.	• · ·	4.0	4.8		7.5
	• · · ·	3.0	3.1		3.1		-
	•	2.079	1.886		1.493
R.T.*	• ·	100.0	90.7	n.d.	71.8
250 F.C.	• « «	4.0	6.6		13.5
	• · · ·	3.0	3.0		3.0

. epirubicin.HCl test (ng/nl) .. epirubicin.HCl 1 početni srodne substance %

.... pH

n.d. * nije odredjivano

NAVOD Ο NAJBOLJEM NAČINU ZA PRIVREDNU UPOTREBU PRIJAVLJENOG PRONALASKA

Najbolji način za privrednu upotrebu prijavljenog pronalaska je sledeči:

Uzima se preparat za 80 fiola (za 1 fiolu)

Doksorubicin.HCI 0.8 g (10 mg)

Hlorovodonična kiselina

0.1N q.s. do pH=3 (pH=3)

Voda za injekcije

q.s. do 0.4 1 (5 ml)

Doksorubicin.HCI (0.8 g) se rastvori u 90 procenata količine vode za injekcije, deaerisane provodjenjem mehurova azota. Tada se dodaje ukapavanjem hlorovodonična kiselina da se pH rastvora podesi na 3. Tada se doda još deaerisane vode za injekcije da se rastvor dovede na finalnu zapreminu (0.41). Rastvor se filtruje kroz mikroporoznu merrbranu od 22 u pod pritiskom azota. Zapremine od 5 ml rastvora rasporede se u bezbojne staklene fiole tipa I koje imaju kapacitet 5/7 ml. Fiole se tada zatvore sa gumenim zapušačima obloženim sa hlorcbutilteflcncm i zatvore se sa aluminijumskim kapama.

Fiole se lageruju na temperaturama 4°C i 8°C tekem 6 meseci, a dobiveni •podaci o stabilnosti ovakvih rastvora navedeni su u tablici 13 opisa prijave.

Claims (7)

1. Postupak za pravljenje rastvora za injekcije, spremnog za koriščenje, koji sadrži antitumorni, antraciklinski glikozid koji je sterilan i bez pirogena i koji se suštinski sastoji od rastvaranja fiziološki prihvatljive soli antraciklinskog glikozida, koja nije u obliku liofilizata, u nekom fiziološki prihvatljivom rastvaraču za njega i od propuštanja dobivenog rastvora kroz sterilizovani filtar, naznačen time, što se podesi pH rastvora od 2.5 do 5.0 rastvaranjem soli antraciklinskog glikozida, izabrane od hlorovodonične soli doksorubicina,

4*-epi·? doksorubicina, 4’-dezoksi-doksorubicina, 4'-dezoksi4’-jodo-doksorubicina, daunorubicina, ili 4-demetoksidaunorubicina, pri koncentraciji od 2 mg/ml do 20 mg/ml, u fiziološki prihvatljivom rastvaraču izabranom iz vode, vode koja sadrži dekstrozu kao sredstvo za podešavanje tonusnosti, slanog fiziološkog rastvora, alifatičnih amida, alkohola, glikola, poliglikola, derivata pirolidona i opciono pre propuštanja rastvora kroz sterilizovani filtar dodaje hlorovodonična kiselina ili glicin, formatni ili acetatni pufer da bi se po želji pH rastvora podesio na dati opseg.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se proizvedeni rastvor antracillinskog glikozida obezbedjuje u zatvorenom konte jneru.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je pH od 2.5 do 4.0.

4. Postupak prema zahtevu 3, naznačent ime, što je pH od 2.62 do 3.14.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što je pH oko 3.

6. Postupak prema makom od zahteva 1-5, naznačen time, što se fiziološki prihvatljiv rastvarač za antracillinski glikozid bira iz grupe koja sadrži vodu, fiziološki slani rastvor, etanol, polietilenglikol, dimetilacetamid i njihove smeše.

-Αοΰ1. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je antraciklinski glikozid doksorubicin a koncentracija je 2 mg/ml ili 5 mg/ml.

8. Postupak prema makom od zahteva 1-7, naznačen time, što se polivinilpiroli'don kao sredstvo za pomaganje rastvaranja, dodaje u rastvor pre provodjenja rastvora kroz sterilizovani filtar.