JPH02202822A

JPH02202822A - 肝細胞増殖促進剤

Info

Publication number: JPH02202822A
Application number: JP2356189A
Authority: JP
Inventors: Katsuatsu Tabuse; 克惇田伏
Original assignee: Kao Corp; Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kao Corp; Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1989-01-31
Publication date: 1990-08-10
Anticipated expiration: 2012-09-17
Also published as: JP2654518B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、肝細胞増殖促進剤、より詳しくはフルクトー
ス−１，６−ジホスフェート、フルクｉ〜−スー２，６
−ジホスフェート及び之等の薬理的に許容される塩から
なる群から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含
有する肝細胞増殖促進剤に関する。

従来技術とその問題点肝は胆汁の分泌、吸収栄養分の濾過と解毒、糖分の貯蔵
と血糖の調節等の生体内中間代謝の中心的役割を果す高
度に分化の進んだ原性器官でおると共に、フィブリノー
ゲン、ヘパリン、貧血阻止物質等の生成器官でもある。

該肝はまた他の臓器とは異なって、その一部の切除等に
よって残存肝に核分裂が生じ、盛んな増殖再生の起こる
ことが知られている。しかして肝障害患者の肝の再生促
進には、一般に例えばｌ−Ｉ　Ｇ　Ｆ　（ｈｅｐａｔｏ
ｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）　、インシュリ
ン、グルカゴン、ＰＧＥ＋等の肝の再生促進作用を有す
る薬剤を投与する方法が図られている。之等の薬剤は切
除された肝の再生を促進する効果は奏するものの、正常
な肝細胞や肝機能の低下した肝細胞の増殖を促進する効
果は実質的に有してあらず、之等に代る新しい肝細胞増
殖促進物質の研究開発が斯界で要望されている現状にお
る。

問題点を解決するための手段本発明の目的は、上記斯界の要望に合致する新しい肝細
胞増殖促進活性を有する物質乃至これを含む医薬品を提
供することにある。

本発明者は上記目的より鋭意研究を重ねた結果、従来よ
り動物細胞の解糖に重要な役割を果し、現在例えば抗ア
レルギー剤（特開昭５９２１６１７号公報〕、火傷患者治療剤（特開昭５７−１
３９０１６号公報〕等として実用性が研究段階にあり、
また既に市販されている糖代謝改善剤（Ｂｉｏｍｅｄｉ
ｃａ　Ｆｏｓｃａｍａ社）、強壮剤等の有効成分化合物
であるフルクトース−１，６−ジホスフェート（以下ｒ
　Ｆ−１，６−ＤＰＪという）及びフルクトース−２，
６−ジホスフェート（以下ｒ　Ｆ−２，６−ＤＰＪとい
う）に着目し、之等化合物について鋭意研究を重ねた。

その結果、実に驚くべきことに之等化合物を注射剤形態
で生体内に投与するときには、肝再生を促進するのみな
らず、正常肝細胞及び肝機能の低下した肝細胞の増殖を
も促進する作用を秦することを見出した。本発明はこの
知見に基づいて完成されたものでおる。

肌匪鹿登叢迭工支太叉匁Ｊ碧即ち、本発明によればＦ−１，６−ＤＰＳＦ−２，６−
ＤＰ及び之等の薬理的に許容される塩からなる群から選
ばれた少なくとも１種を有効成分として含有することを
特徴とする肝細胞増殖促進剤が提供される。

本発明の肝細胞増殖促進剤の有効成分であるＦ−１，６
−ＤＰ及びＦ−２，６−ＤＰは、いずれも公知化合物で
おる。また之等の薬理的に許容される塩としては、之等
各化合物にナトリウム、カリウム等のアルカリ金属が１
〜３個結合したモノ、ジ、トリーアルカリ金属塩等を具
体例として例示でき、之等の塩は常法に従い調製できる
。之等は本発明肝細胞増殖促進剤の有効成分として１種
単独で用いることもでき、２種以上を組合せて用いるこ
ともできる。

特に本発明では之等化合物及びその塩の内、Ｆ−１，６
−ＤＰ及びＦ−２，６−ＤＰのナトリウム塩を用いるの
が好ましい。

本発明肝細胞増殖促進剤は、通常−船釣な医薬製剤形態
に調製される。該製剤形態としては、経静脈内投与に適
した注射剤形態が最も一般的であるが、用時溶解用の粉
末剤等に調製することも可能でおる。上記注射剤の調製
方法としては、特に限定されず、従来公知の注射剤等と
実質的に同様の方法によることができ、例えば代表的に
は、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の希釈剤
中に有効成分化合物を混合溶解し、必要に応じて例えば
サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マンニトール
等の溶解補助剤、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム等の緩衝剤、ブドウ糖、ショ糖、塩化ナトリウム等の
等張剤、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、フェ
ノール等の保存剤、亜硫酸塩、システィン、アスコルビ
ン酸等の安定化剤、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、水酸化ナトリウム等のＩ）Ｈ調節剤、ブドウ糖、
グルコン酸カルシウム、塩酸プロ力イン等の無痛止剤、
その他の添加剤等を加えて、得られる水溶液を加熱滅菌
又は無菌濾過等により無菌化する方法により調製できる
。

また、用時溶解粉末剤の調製は、例えば有効成分化合物
の有効量を、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶
液等の希釈剤に溶解した後、必要に応じてカルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム等の
賦形剤、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、
フェノール等の保存剤、ブドウ糖、グルコン酸カルシウ
ム、塩酸プロ力イン等の無痛化剤、更に上記例示の安定
化剤、ｐＨ調節剤等を加え、常法に従い、混合物を凍結
乾燥することにより調製できる。かくして調製される用
時溶解粉末剤形態の本発明肝細胞増殖促進剤は、通常の
用時溶解粉末剤と同様にして、これを注射用蒸留水等に
溶解して投与することができる。

上記各方法により調製される本発明の詳細な説明殖促進剤は、通常そのｐＨ（用時溶解粉末剤の場合はこ
れを注射用蒸留水等に溶解した後の溶液のＤ　Ｈ）が約
３．０〜Ｂ、○、好ましくは約５．０〜７．５の範囲に
あるのがよく、また製剤中の有効成分化合物の濃度は通
常的５〜２０％（Ｗ／Ｖ％、以下同じ）、好ましくは約
８〜１２％であるのか適当である。

かくして得られる本発明製剤の投与量は、−日成人一人
当り有効成分化合物量が約１０ｍｇ〜１５ｑの範囲、好
ましくは約１００ｍ０〜１０ＣＩの範囲となる量を目安
とするのがよく、これは該製剤を投与すべき患者の病理
状態等、年齢、体重、併用薬剤の種類及び量等に応じて
、適宜増減させることができる。また本発明薬剤は、肝
切除等の手術を施すべき患者に対してこれを適用する場
合は、その手術前（即ち肝再生前）及び手術後の肝再生
時期のいずれの時期に投与することもでき、いずれの場
合も略々同等に本発明の所期の効果を奏し得る。また本
発明薬剤は肝再生促進効果を有する他の薬剤等と併用す
ることもでき、かかる併用によって２等薬剤の肝再生促
進効果を更に一層助長する効果もある。

発明の効果本発明の肝細胞増殖促進剤は、その生体内投与により、
肝再生を促進するのみならず、正常肝細胞及び肝機能の
低下した肝細胞の増殖をも促進する作用を秦する。また
これは肝再生促進効果を有する他の薬剤等との併用によ
り、之等併用薬剤の効果を助長し得る。

実　　　施　　　例以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明肝細胞
増殖促進剤の製剤例を実施例として挙げ、次に本発明薬
剤の有効成分化合物につき行なった薬理試験例を挙げる
。尚、之等各例において用いたＦ−１６−ＤＰトリナト
リウム塩及びＦ−２，６−ＤＰは、いずれもシグマ社（
Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　％の試薬で
ある。

実施例　１注射剤の調製静脈内投与に適する殺菌した水溶液形態の本発明薬剤を
下記処方に従い調製した。

成　　　　分　　　　　　　　　　　　　　　配　合　
量Ｆ−１，６−ＤＰ−３Ｎ８　　　　　３．２５ｇ（Ｆ
−１，６−ＤＰとして　　　　　　　　　２．７２ｇ＞
塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．２７０実施例１
と同様の方法により、下記組成の静脈内投与用注射剤を
調製し、これを５０ｍＱのバイアル瓶に分注した後、−
４０’Ｃで凍結乾燥し、バイアル瓶の空間部を窒素ガス
で置換し、施栓巻締して上記組成の用時溶解粉末剤を得
た。

このものは、用時注射用蒸留水５０ｍＧに溶解して用い
られる。

成　　　　分Ｆ−２，６−ＤＰ−３Ｎａ（Ｆ−２，６−ＤＰとしてマンニトール配合量５３、７Ｃ］４５、　ＯＣＩ＞２、０ＣＩａｔ］チ、上記注射用蒸留水ニ、Ｆ−１，６−ＤＰ　−
３Ｎ　ａ塩及び塩化ナトリウムを溶解させた後、無菌濾
過し、５０回のバイアル瓶に注入して空間部を窒素置換
した後、溶封して上記組成の注射剤を得た。

実施例　２用時溶解粉末剤の調製薬理試験例　１体重２５０〜３５０ＣＩのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）
系雄性ラットの尾静脈より、Ｆ−１，６−ＤＰトリナト
リウム塩を０．８ｍ　ｍｏｌ　／ｋｇとなる量で注射用
蒸留水に溶解して投与した（薬剤投与実験群）。

また対照群として生理食塩水の同量を投与した群を設け
た。

２等投与後、直ちに各群ラットの左外側葉を基部で切除
し、中間菓を踵状間膜の部で左外側を切除して、４０％
肝切除術を施した。尚、上記肝切除には、平和電子工業
株式会社製マイクロ波凝固装置［マイクロトロンＭＴ−
７ＰＪを用いた。

上記肝切除４５時間後に肝を摘出し、水冷ハンクス液に
浸した後、Ｑ、５ｍｍ巾にスライスして、下記■〜■の
スライス片標本（巾０．５ｍｍ、複数個）を作成した。

■・・・壊死又は凝固辺縁部 ■・・・上記辺縁部より３ｍｍ内部 ■・・・上記辺縁部より５ｍｍ内部 ■・・・右葉２５ｍ１エーレンマイヤーフラスコ中でダグラスら（Ｄ
ｏｕｇｌａｓ　　ｅｔ　ａｌ、）の方法（Ｊ、　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、　。

２４８．２７３−２８４　（１９７５））に準じて、上
記各スライス片標本を３日−チミジン２０μＣ及び１４
ｃｍロイシン１０μＣを含むハンクス液５．０ｍＱに浸
し、９５％０２＋５％ＣＯ２の条件で６０秒間前培養し
、その）麦フラスコに栓をし、３７℃で３時間振盪培養
を続けた。

肝切除後４８時間目にあける３Ｈ−チミジン取込み量（
ＤＮＡ合成活性、単位：ＤＰＭ／μｑＤＮＡ）及び１４
Ｃ−ロイシン取込み量（蛋白合成活性、単位：ＤＰＭ／
μｑ蛋白）の測定を行なった。之等はいずれも肝細胞の
増殖を反映する指標である。

本発明の薬剤投与実験群につき得られた結果を第１表（
１）（ＤＮＡ合成活性）及び同（２）（蛋白合成活性）
に、生理食塩水投与の対照群につき得られた結果を第２
表（１）（ＤＮＡ合成活性）及び同（２）（蛋白合成活
性）に示す。

第１表の（１）（単位：　ＤＰＨ／μＣｌＤＮＡ＞第１
表の（２）（単位：　ＤＰＨ／μｇ蛋白）第２表の（１
〉（単位：　ＤＰ）ｌ／μｇＤＮＡ）第２表のく２）（単位：　ＤＰＭ／μｇ蛋白〉上記第１表と第２表との対比より、本発明肝細胞増殖促
進剤有効成分化合物の利用によれば、肝切除術を施され
た肝細胞及び正常肝細胞のいずれも、それらの顕著な増
殖再生が認められることが判る。また切除術の際のマイ
クロ波による熱の影響を受けた肝細胞もまた同様に顕著
な増殖再生が認められることが明らかである。

また、上記においてＦ−１，６−ＤＰトリナ１〜リウム
塩に代えてＦ−２，６−ＤＰ　トリナトリウムを用いた
実験群を作成し、この群について同一試験を行なった結
果、第１表（１）及び同（２）と略々同様の結果が得ら
れた。

之等のことより、本発明肝細胞増殖促進剤は、優れた肝
臓細胞増殖促進効果を奏することが明らかでおる。

（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）フルクトース−１，６−ジホスフェート、フルク
トース−２，６−ジホスフェート及び之等の薬理的に許
容される塩からなる群から選ばれた少なくとも１種を有
効成分として含有することを特徴とする肝細胞増殖促進
剤。