JPH02202821A

JPH02202821A - 肝細胞増殖促進剤

Info

Publication number: JPH02202821A
Application number: JP2244089A
Authority: JP
Inventors: Katsuatsu Tabuse; 克惇田伏
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1989-01-31
Publication date: 1990-08-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、肝細胞増殖促進剤に関し、より詳しくは、グ
ルコース−１−リン酸、グルコース６−リン酸及びこれ
らの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少
なくとも１種を有効成分として含有する肝細胞増殖促進
剤に関する。

〔従来の技術およびその課題〕

肝は胆汁の分泌、吸収栄養分のｔ濾過と解毒、糖分の貯
蔵と血糖の調節等の生仁内中間代謝の中心的役割を果た
す高度に分化の進んだ原性器官であると共に、フィブリ
ノーゲン、ヘパリン、貧血阻止物質等の生成器官でもあ
る。該肝はまた他の臓器とは異なって、その一部の切除
等によって残存肝に核分裂が生じ、盛んな増殖再生の起
こることが知られている。このため、肝障害患者の肝の
再生促進には、一般に例えばグルカゴン、インスリンな
どの肝再生促進作用を有する薬剤、またはプロスタグラ
ンデインＥ１などの肝細胞保護作用を有する薬剤を投与
する方法が図られている。しかしながら、グルカゴン、
インスリンなどの投与は動物実験においては有効である
ものの、臨床ではその効果は充分には認められず、満足
できる薬剤とは言い難い。またプロスタグランデインＥ
、は血圧降下などの副作用があり、その投与量及び方法
には多くの制限があるなどの問題点を有している。

このような現状から、これらに代わる新しい肝細胞増殖
促進物質の開発が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は解糖系の中間体であり、安全性に優れたエネ
ルギー供給剤（ＵＳＰ３９３１４０２）などの用途が知
られているグルコース−１−リン酸（以下ｒＧ−１−Ｐ
Ｊという）及びグルコース−６−リン酸（以下ｒＧ−６
−ＰＪという）に着目し、これら化合物について鋭意研
究を重ねた結果、驚くべきことにこれらの化合物を注射
剤の形態で生体内に投与すれば、肝細胞の増殖が促進さ
れることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明はＧ−１−Ｐ、Ｇ−６−Ｐ及びこれら
の薬理的に許容される塩からなる群より遍−よく。　な
くとも１種を有効成分として含有することを特徴とする
肝細胞増殖促進剤を提供するものである。

本発明の肝細胞増殖促進剤の有効成分であるＧ−１−Ｐ
及びＧ−６−Ｐはいずれも公知化合物である。これらの
薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属などで
あり、例えば、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好
ましくはＧ−１−Ｐ及びＧ−６−Ｐのナトリウム塩であ
る。これらの化合物は、本発明肝細胞増殖促進剤の有効
成分として１種単独で用いることも、２種以上を組み合
わせて用いることもできる。

本発明肝細胞増殖促進剤は、通常−船釣な医薬製剤形態
に調製することができる。該製剤形態としては、経静脈
内投与に適した注射剤形態が最も一般的であるが、用時
溶解用の粉末剤等に調製することも可能である。上記注
射剤の調製方法としては、特に限定されず、従来公知の
注射剤と実質的に同様の方法によることができる。例え
ば代表的には、注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液
等の希釈剤中に有効成分化合物を混合溶解し、必要に応
じて例えばサリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マ
ンニトール等の溶解補助剤；クエン酸ナトリウム、リン
酸ナトリウム等の緩衝剤；ブドウ糖、ショ糖、塩化ナト
リウム等の等張剤；メチルパラベン、塩化ベンザルコニ
ウム、フェノール等の保存剤；亜硫酸塩、システィン、
アスコルビン酸等の安定化剤：塩酸、酢酸、乳酸、リン
ゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；ブ
ドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン等の無
痛化剤；その他の添加剤等を加え、得られた水溶液を加
熱滅菌又は無菌濾過等により無菌化する方法により調製
できる。

また、用時溶解粉末斉ｌＩＱノ調製は、例えば有効成分
化合物の有効量を、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液等の希釈剤に溶解した後、必要に応じてカルボ
キシメチルセルロース（ＣＭＣ）　、アルギン酸ナトリ
ウム等の賦形剤；ベンジルアルコール、塩化ベンザルコ
ニウム、フェノール等の保存剤；ブドウ糖、グルコン酸
カルシウム、塩酸プロカイン等の無痛化剤−更に上記例
示の安定化剤、ｐＨ調節剤等を加え、常法に従い、混合
物を凍結乾燥することにより調製することができる。か
くして得られた用時溶解粉末剤形態の本発明肝細胞増殖
促進剤は、通常の用時溶解粉末剤と同様にして、これを
注射用蒸留水等に溶解して投与することがで籾る。

上記各方法により調製される本発明の肝細胞増殖促進剤
は、通常そのｐｌ＋（用時溶解粉末剤の場合はこれを注
射用蒸留水等に溶解した後の溶液のｐＨ）が約３．０〜
８．０１特に約５．０〜７．５の範囲にあるのが好まし
く、また製剤中の有効成分化合物の濃度は通常約１〜３
０％（Ｗ／Ｖ％、以下同じ）、好ましくは約５〜１５％
である。

かくして得られる本発明製剤の投与量は、日成人−人当
り有効成分化合物量が約１０ｍ８〜３０ｇの範囲、好ま
しくは約１００ｍｇ〜１５ｇの範囲となる量を目安とす
るのがよく、これは該製剤を投与すべき患者の病理状態
等、年齢、体重、併用薬剤の種類及び量等に応じて、適
宜増減させることができる。また本発明製剤は、肝切除
等の手術を施すべき患者に対してこれを適用する場合は
、その手術前（即ち肝再生前）及び手術後の肝再生時期
のいずれの時期に投与することもてき、いずれの場合も
略々間等の所期の効果を奏し得る。

本発明肝細胞増殖促進剤は、更に肝再生促進効果を有す
る他の薬剤等と併用することもでき、かかる併用によれ
ば、これら薬剤の肝再生促進効果が更に一層助長される
傾向にある。

〔発明の効果〕

本発明の肝細胞増殖促進剤は、優れた肝細胞増殖促進効
果を示し、特に肝切除術を施した肝細胞において、肝の
再生を促進させるのに有用である。

（実施例〕以下、本発明をさらに詳しく説明する。尚、以下の実施
例において用いたＧ　　Ｉ　　Ｐすｌ・リウム塩は、常
法に従いデンプンとリン酸塩をホスホリラーゼの存在化
で反応させた後、精製したものである。

実施例１注射剤の調製：静脈内投与に適する殺菌した水溶液形態の本発明薬剤を
、下記処方に従い調製した。

Ｇ−１−Ｐジナトリウム塩　　　　　３．１８ｇ（Ｇ−
１−Ｐとして　　　　　　　　２．７２ｇ　）塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　０２７ｇ全　　　　　　量０ｍＪＩＬ即ち、上記注射用蒸留水に、Ｇ−１−Ｐジナトリウム塩
及び塩化ナトリウムを溶解させた後、無菌ろ過し、５０
ｍｆｔのバイアル瓶に注入して空気部を窒素置換した後
、溶封して注射剤を得た。

実施例２　用時溶解粉末剤の調製；実施例１と同様の方法により、下記組成の静脈内投与用
注射剤を調製し、これを５０ｍｆｔのバイアル瓶に分注
した後、−４０℃で凍結乾燥し、バイアル瓶の空間部を
窒素ガスで置換し、施栓巻締して用時溶解粉末剤を得た
。

このものは、用時注射用蒸留水５０ｍｕに溶解して用い
られる。

Ｇ−１−Ｐジナトリウム塩　　　　　５２．６　ｇ（Ｇ
−１−Ｐとして　　　　　　　　４５．０ｇ　）マンニ
トール　　　　　　　　　　　２．０ｇ全　　　　　　
量５００ｎ＋Ｑ薬理試験例１体重２５０〜３５０ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
雄性ラットの尾静脈よりＧ−１−Ｐジナトリウム塩０．
８ｍｍｏ℃／ｋｇを投与（薬剤投与実験群）し、また対
照群として生理食塩水の同量を投与した群を設け、これ
らを投与した後、直ちに各群ラットの左外側葉を基部で
切除し、中間葉を鎌状間膜の部で左外側を切除して、４
０％肝切除術を施した。尚、上記肝切除には、平和電子
工業株式会社製マイクロ波凝固装置「マイクロトロンＭ
Ｔ−７ＰＪを用いた。

上記肝切除４５時間後に肝を摘出し、水冷ノ＼ンクス液
に浸した後、０．５ｍｍ巾にスライスして、下記■〜■
のスライス片標本（巾０．５ｍｍ、複数個）を作成した
。

■・・・壊死又は凝固辺縁部 ■・・・上記辺縁部より３ｍｍ内部 ■・・・上記辺縁部より５ｍｍ内部 ■・・・右葉２５ｍｕエーレンマイヤーフラスコ中でダグラスら（Ｄ
ｏｕｇｌａｓ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ、）の方法（Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２４８，２７３（１９７５））に準
じて、上記各スライス片標本を３Ｈ−チミジン２０μＣ
を含むハンクスｉ５．ｏｍｉに浸し、９５％０２＋５％
ＣＯ７の条件で６０秒間前培養し、その後フラスコに栓
をして、３７℃で３時間振盪培養を続けた。

肝切除後４８時間目における３Ｈ−チミジン取り込み量
（ＤＮＡ合成活性）について測定を行った。ＤＮＡ合成
活性は肝細胞の増殖を反映する指標である。

本発明の薬剤投与実験群について得られた結果を表１に
、生理食塩水投与の対照群について得られた結果を表２
に示す。

表１表２３Ｈ−チミジン取り込み量３Ｈ−チミジン取り込み量（ＤＰＭ／μｇＤＮＡ）（ＤＰＭ／μ　ｇＤＮＡ）上記表１と表２との対比から明らかなように、本発明の
肝細胞増殖促進剤を用いると、肝切除術を施された肝細
胞において特に顕著な増殖促進効果が認められた。また
、肝切除術による影響を受けていない正常肝細胞におい
ても、促進の傾向が認められた。

また、上記においてＧ−１−Ｐジナトリウム塩に代えて
Ｇ−６−Ｐジナトリウム塩を用いた実験群を作成し、こ
の実験群について同一試験を行った結果、表１とおおよ
そ同様の結果が得られた。

これらのことより、本発明肝細胞増殖促進剤は、優れた
肝細胞増殖促進効果を示すことが明らかである。

以　　上

Claims

【特許請求の範囲】

１、グルコース−１−リン酸、グルコース−６−リン酸
及びこれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選
ばれる少なくとも１種を有効成分として含有することを
特徴とする肝細胞増殖促進剤。