DE602004007149T2

DE602004007149T2 - Stabile pharmazeutische zusammensetzung einer fluorether-verbindung für die anästhesie, verfahren zur stabilisierung einer fluorether-verbindung, verwendung eines stabilisierungsmittels zum ausschluss des abbaus einer fluorether-verbindung

Info

Publication number: DE602004007149T2
Application number: DE602004007149T
Authority: DE
Inventors: Ogari Pacheco; Elisa Russo; Valter Russo; Jose Antônio 13976-110 Itapira MARTINS; Maria Alice Bockelmann; Simone Rosatto
Original assignee: Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos Ltda
Current assignee: Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos Ltda
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2024-08-21
Also published as: PT1663186E; US7816409B2; DE602004007149D1; US20060228383A1; WO2005023175A3; EP1663186A2; PL1663186T3; MXPA06000803A; JP4253343B2; EP1663186B1; WO2005023175A2; JP2007505047A; WO2005023175B1; ES2289524T3; HK1108633A1; ATE365034T1

Description

Die vorliegende Erfindung hat die Stabilisierung einer Fluoretherverbindung gegen den Abbau, der durch saure Substanzen verursacht wird, als Aufgabe.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Stabilisierung von Fluoretherverbindungen mit betäubenden Eigenschaften und stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzungen von Fluoretherverbindungen zur Verwendung in der Anästhesie. Die Stabilisatoren, die eingesetzt werden, sind aus den geeigneten pharmazeutischen Verbindungen ausgewählt und werden bei der Herstellung stabilisierter pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet. Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zum Ausschluss des Abbaus einer Fluoretherverbindung und die Verwendung von Stabilisierungsmitteln zum Ausschluss des Abbaus einer Fluoretherverbindung, wobei der Abbau durch saure Substanzen verursacht wird.
Fluoretherverbindungen mit betäubenden Eigenschaften, die mit der vorliegenden Erfindung in Zusammenhang stehen, umfassen Sevofluran, Desfluran, Isofluran, Enfluran und Methoxyfluran. Unter diesen Fluoretherverbindungen ist die vorliegende Erfindung besonders auf Sevofluran anwendbar.
Saure Substanzen gemäß dem Umfang der vorliegenden Erfindung betreffen Substanzen, die einen sauren Charakter aufweisen, und speziell metallische Verunreinigungen mit saurem Charakter, die unter verschiedenartigen Bedingungen mit einer Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, in Kontakt treten können.
Die Zersetzung von Fluoretherverbindungen ist ein wenig verbreitetes Phänomen, wobei es seine Ursache im Allgemeinen in der Kombination mit Substanzen hat, die ein reaktives Profil oder Verhalten in bezug auf diese Verbindungen aufweisen.
Unter den Zersetzungsarten ist der Abbau der Fluoretherverbindung Sevofluran bekannt, der durch CO₂-(Kohlendioxid-)-Absorptionsmittel verursacht wird, die gewöhnlich im Verdampfungskreislauf dieses Produkts eingesetzt werden. Diese CO₂-Absorptionsmittel sind verhältnismäßig starke Basen, wie im Fall von "Natronkalk" (zusammengesetzt aus Calciumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid) und "Bariumkalk" (zusammengesetzt aus Calciumhydroxid und Bariumhydroxid), wobei beide Absorptionsmittel einen Wassergehalt im Bereich von 14% bis 19% aufweisen, um eine wirksame und effiziente Absorption von CO₂ bereitzustellen. Der Mechanismus des Abbaus beinhaltet die Entfernung eines Säureprotons von Sevofluran durch diese Basen unter Bildung eines Olefins, das als Verbindung A (2-(Fluormethoxy)-1,1,3,3,3-pentafluorpropen) bekannt ist, die aufgrund ihrer möglichen Nephrotoxizität in Menschen Gegenstand einer heftigen Debatte ist [Royal College Of Anesthetics Newsletter – January 2000, Ausgabe Nr. 50, S. 287–289].
Um diese Art von Abbau durch die gewöhnlichen CO₂-Absorptionsmittel zu vermeiden, wurde Spezialisten und Anästhesisten gewöhnlich die Verwendung von Sevofluran in offenen Systemen und das Einsetzen von Niederflussverdampfung für die Verwendung dieser Art von Betäubungsmittel empfohlen.
Zudem motivierte der Abbau von Sevofluran unter möglicher Bildung der Verbindung A in bedeutsamen Mengen die Entwicklung von CO₂-Absorptionmitteln, die diese Art von Abbau vermeiden könnten, wie es der Fall ist bei AMSORB^® [J.M. Murray et al., "Amsorb – a new carbon dioxide absorbent for use in anesthetic breathing systems" – Anesthesiology 1999].
Zusätzlich zu dem Abbaumechanismus von Sevofluran in Gegenwart von CO₂-Absorptionsmitteln, wobei eine hohe Wahrscheinlichkeit des Auftretens nur in Zusammenhang mit Verdampfungskreisläufen des Produkts in Narkoseverfahren steht, wurde ein zweiter Abbaumechanismus identifiziert, wobei dieser das Resultat der Gegenwart einer Lewis-Säure ist, die in Kontakt mit dieser Substanz ist. Obwohl dieser Mechanismus eine beliebige Fluoretherverbindung erfasst, die den Rest -C-O-C-F aufweist, demonstriert das Sevofluran, besonders anfällig für diese Art von Abbau zu sein.
1 zeigt den Abbaumechanismus von Sevofluran (S), der von einer Lewis-Säure katalysiert wird, der in dem Dokument WO 98/32430 vorgeschlagen wird. In diesem vorgeschlagenen Mechanismus wird der Abbau von Sevofluran durch Lewis-Säuren (LA) katalysiert, die in der Zusammensetzung einer Glasflasche, die als Verpackung von Sevofluran verwendet wird, vorliegen.
Das Glas besteht chemisch aus Silicaten und enthält eine kleine Menge an Aluminiumoxiden neben anderen Substanzen. Nach seiner Herstellung wird Glas einer Behandlung unterzogen, um seine Oberfläche zu inaktivieren, das bedeutet, dass es keine Freilegung freier Hydroxyle, die an dem Siliciumdioxid gebunden sind, gibt. Die Freilegung derartiger Hydroxyle kann jedoch vorkommen, wenn Kerben oder Verschleiß auf der Glasoberfläche vorliegen, die in einem beliebigen der Herstellungsschritte oder während der Asepsis dieses Material verursacht werden können. Diese Hydroxyle, die an Siliciumdioxid gebunden sind, treten, wenn sie freigelegt sind, in Kontakt mit dem Sevofluran, was zu dessen Abbau führt.
Der komplexe Abbaumechanismus von Sevofluran, der in der 1 demonstriert ist, führt zu der Bildung toxischer flüchtiger Substanzen, unter ihnen die Fluorwasserstoffsäure oder eine andere Verbindung, die sich von ihrer Reaktion mit dem Glas ableitet, das SiF₄ (Siliciumtetrafluorid), wobei beide äußerst korrosive Substanzen für die Atemwege sind.
Des Weiteren ist es gemäß dem Mechanismus, der in der 1 demonstriert ist, möglich, zu schlussfolgern, dass es ein Kettenreaktionsmechanismus ist, wobei die Abbauprodukte, speziell die Fluorwasserstoffsäure, die Integrität des Glases (G) durch die Reaktion, die in der 2 demonstriert ist, degenerieren, was mehr Lewis-Säure (LA) an der Oberfläche freilegt, die mit einem neuen Molekül von Sevofluran reagiert, was den Abbaumechanismus erneut beginnt.
Unter den Inhalations-Betäubungsmitteln, die gegenwärtig verfügbar sind, weist Sevofluran bei Ärzten und ihren Patienten den besseren Akzeptanzindex auf. Seit seiner Einführung in Japan im Jahre 1990 hat dieses Betäubungsmittel aufgrund seiner Qualitäten gegenüber den anderen Inhalations-Betäubungsmitteln, vor allem seinem angenehmen und nicht stechenden Geruch und der schnelleren Einleitung der Anästhesie und Wiedererlangung des Bewusstseins bei Erwachsenen und Kind, zunehmend Verwendung gefunden.
Seit seiner Einführung wird dieses Produkt in Glasverpackungen vertrieben, die die Verpackungen der Wahl für verschiedene Inhalations-Betäubungsmittel sind. Da die Glasqualität mit bezug auf die Gegenwart einer katalytischen Menge an Lewis-Säure, die an der Oberfläche gebunden ist, fast unmöglich zu kontrollieren ist, ist die Entwicklung einer stabilisierten Zusammensetzung oder eines Verfahrens zum Stabilisieren von Sevofluran von grundlegender Bedeutung für einen praktikablen Vertrieb in dieser Art von Verpackung.
Die Klassifizierung der Substanzen mit der Eigenschaft, als Lewis-Säure zu wirken, ist sehr umfangreich und allgemein. Gemäß der Lewis-Theorie ent spricht die Säure einer Spezies mit einem leeren Orbital, das in der Lage ist, ein Elektronenpaar zu akzeptieren, wobei eine kovalente Bindung gebildet wird. Zusammengefasst ist die Säure ein Rezeptor von Elektronenpaaren und die Base ist ein Donor von Elektronenpaaren [John B. Russel – Quimica Geral – 1982 S.395]. Aufgrund des Umfangs der Materialien, die bei der Klassifizierung von Lewis als Säuren eingefügt werden können, stellt nicht nur Glas ein potentielles Risiko für die Stabilität von Sevofluran dar, sondern auch verschiedene andere Verpackungen, Behälter oder Materialien, die das Sevofluran kontaktieren könnte.
Es gibt einige Literaturquellen, die den Abbau von Sevofluran behandeln, die Lösungen für mögliche Abbaus, die von Lewis-Säuren verursacht werden, vorschlagen. Es ist zum Beispiel der Fall in Dokument WO 98/32430 , das die Verwendung von Lewis-Säure-Inhibitoren, um den Abbau von Sevofluran zu vermeiden, beschreibt. Diese Patentschrift beschreibt die Verwendung von Wasser, um den Abbau von Sevofluran zu vermeiden, das in einer Konzentration eingesetzt wird, die vorzugsweise im Bereich von 150 ppm bis 1.400 ppm liegt, das heißt von 0,0150 Gew.-% bis 0,1400 Gew.-% in bezug auf Sevofluran. Die Experimente, die ausgeführt wurden, setzen hohe Mengen an Lewis-Säure ein, um die Inhibierung des Sevofluranabbaus durch die Verwendung von Wasser zu demonstrieren.
Obwohl das Dokument WO 98/32430 angeblich auf eine Inhibierung des Sevofluranabbaus durch Wasser hindeutet, demonstriert dieses Mittel in Wirklichkeit nicht, effizient zu sein, selbst wenn es in den empfohlenen Mengen zur Inhibierung des Sevofluranabbaus eingesetzt wird, da die vorgeschlagene Lösung zu HFIP-(1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol)-Bildung führt, die zu weiterem Abbau unter Bildung von Acetal (Methylenglykol-bis-hexafluorisopropylether) und Fluorwasserstoffsäure führt.
Eine andere Literaturquelle mit dem Zweck, den Sevofluranabbau zu vermeiden, ist die Patentschrift US 6,074,668 , die einen Behälter zur Sevofluranlagerung vorschlägt. Dieser Behälter ist aus einem Material hergestellt, das verschieden von Glas ist, um den Abbau durch mögliche Gegenwart katalytischer Mengen an Lewis-Säure, die zu Sevofluranabbau nach dem oben besprochenen Mechanismus führen, zu vermeiden. Das Behältermaterial ist Polyethylennaphthalat (PEN), wobei die Autoren andeuten, dass es geeigneter ist als Glas durch Vermeiden des Sevofluranabbaus und des Brechens des Behälters aufgrund möglicher Unfälle in den chirurgischen Zentren (Operationssaal). Das Polyethylennaphthalat ist ein Material mit Kunststoffaussehen, das im Wesentlichen nicht durchdringbar für das Betäubungsmittel ist und als ein Glasersatz für seine Lagerung eingesetzt werden kann. Der Hauptnachteil dieser Art von Material als eine Verpackung ist sein hoher Preis und der derzeitige Mangel an Art und Weisen, es zu recyceln.
Da wenige Quellen in der Literatur eine Lösung für das Abbauproblem von Fluoretherverbindungen zur Verwendung als Betäubungsmittel, insbesondere von Sevofluran, vorschlagen, besteht die Notwendigkeit der Entwicklung hinreichend effizienter Art und Weisen, diese Verbindung zu stabilisieren und seinen Abbau durch saure Substanzen zu steuern.
Andere Literaturquellen, die die Verwendung von Verpackungen aus anderen Materialien, wie Kunststoffmaterialien, vorschlagen, weisen einige Schwierigkeiten auf, wie zum Beispiel ihre Durchlässigkeit für flüchtige Substanzen. Optionen auf dem Gebiet sind die speziellen Kunststoff- oder Polymermaterialien, wie die, die in der Patentschrift 6,074,688 beschrieben sind, die zusätzlich zu dem hohen Preis nicht recycelt werden können, was zu verunreinigtem Abfall führt, im Gegensatz zu den Verpackungen, die aus Glas hergestellt sind und leicht recycelt werden können, wobei darin eine ökologisch angemessene Alternative besteht. Ein anderer Nachteil dieser Materialien ist die Möglichkeit von Acetaldehydmigration, eine Substanz, die während des Extrusionsprozesses der Verpackung aufgrund der Materialwärme und auch aufgrund einiger Abbaumechanismen von Verpackungen, die Polyethylenpolymere enthalten, produziert wird.
Das potentielle Risiko einer Sevoflurankontamination mit Acetaldehyd in Verpackungen aus Polyethylennaphthalat (PEN) ist in der EMEA-(Europäische Zulassungsbehörde für medizinische Produkte)-Monographie des SevoFlo^®-Produkts beschrieben.
Zusätzlich zu diesen Schwierigkeiten können diese Materialien auch als Lewis-Säure klassifiziert werden oder während eines beliebigen Herstellungsschritts oder Manipulation durch eine Lewis-Säure kontaminiert werden, was den Abbaumechanismus von Sevofluran einleiten kann, wenn es damit in Kontakt kommt.
Die Lösung, die in dem Dokument WO 98/32430 beschrieben ist, das Wasser als Inhibitor des Sevofluranabbaus vorschlägt, demonstrierte nicht die Fähigkeit, eine hinreichende Inhibierung des Abbaus dieser Verbindung zu gewährleisten, da die beobachtete Bildung von HFIP (1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol) überzeugender Beweis dafür ist, dass der Mechanismus nicht genug inhibiert wird, um die Nichtbildung des anderen Unterprodukts des Abbaus, nämlich Fluorwasserstoffsäure, zu gewährleisten. Zusätzlich zu diesem Beweis, der von dem Dokument selbst unterstützt wird, ist auch der Sevofluranabbau, der von Wallin et al. berichtet wurde, [R.F. Wallin, B.M. Regan, M.D. Napoli, I.J. Stern Anesthesia and Analgesia 1975, 54(6), 758], die beschreiben, dass die Verbindung in Wasser eine leichte, jedoch messbare Hydrolyse erleidet, bekannt. Die Bil dung von HFIP und die Informationen in bezug auf Sevofluranhydrolyse weisen darauf hin, dass das Wasser ebenfalls in dem Mechanismus des Sevofluranabbaus involviert sein kann, was es eine ungeeignete Substanz als verlässlichen Inhibitor des Abbaus dieses Betäubungsmittels macht.
Um alle Schwierigkeiten des Standes der Technik zu bewältigen, beschreibt die vorliegende Erfindung eine beständige betäubende Zusammensetzung, die eine Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, und eine wirksame Menge wenigstens eines Stabilisierungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyalkoholen und gesättigten cyclischen Alkoholen, umfasst. Unter den geeigneten Polyalkoholen, die als Stabilisierungsmittel in der vorliegenden Erfindung einzusetzen sind, befinden sich Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol und 1,3-Butylenglykol. Ein Beispiel für geeignete gesättigte cyclische Alkohole, die in der vorliegenden Erfindung einzusetzen sind, ist Menthol.
Die Verbindung Sevofluran (CAS 28523-86-6) ist durch den chemischen Namen Fluormethyl-2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)ethylether identifiziert, wobei ihr Molekulargewicht 200,06 beträgt, die Molekularformel C₄H₃F₇O ist und die Strukturformel in der 1, mit dem Buchstaben S identifiziert, betrachtet werden kann.
Das Propylenglykol ist durch den chemischen Namen 1,2-Propandiol (CAS 57-55-6) identifiziert.
Das Polyethylenglykol (CAS 25322-68-3) entspricht einem Polymer der allgemeinen Formel H(OCH₂CH₂)_nOH, wobei n gleich oder größer als 4 ist. Polyethylenglykol folgt im Allgemeinen jeweils eine Zahl, die seinem mittleren Molekulargewicht entspricht.
Das Hexylenglykol ist durch den chemischen Namen 2-Methyl-2,4-pentandiol (CAS 107-41-5) identifiziert.
Das 1,3-Butylenglykol ist durch den chemischen Namen 1,3-Butandiol (CAS 107-88-0) identifiziert.
Das Menthol ist durch den chemischen Namen (1-alpha, 2-beta, 5-alpha)-5-Methyl-2-(1-methyl-ethyl)cyclohexanol (CAS 89-78-1) identifiziert.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Zugeben einer wirksamen Menge des Stabilisierungsmittels zu der Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, oder durch Zugeben der Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, zu dem Stabilisierungsmittel, um den Abbau der Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, durch saure Substanzen zu verhindern, hergestellt werden. Saure Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung betreffen Substanzen mit saurem Charakter und speziell metallische Verunreinigungen mit saurem Charakter, die unter verschiedenartigen Bedingungen mit einer Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, in Kontakt treten können.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zum Stabilisieren einer Fluoretherverbindung und insbesondere einer Fluoretherverbindung zur Verwendung als Betäubungsmittel, wie Sevofluran, das aus Zugeben bzw. in Kontakt bringen einer wirksamen Menge eines Stabilisierungsmittels zu bzw. mit der Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, um seinen Abbau auszuschließen, besteht. Unter den geeigneten Stabilisatoren, die in dem Stabilisierungsverfahren, das in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, einzusetzen sind, heben sich Polyalkohole und gesättigte cyclische Alkohole hervor. Unter den geeigneten Polyalkoholen, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, das insbesondere zum Stabilisieren von Sevofluran vorgeschlagen wird, einzusetzen sind, heben sich Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Mischungen derselben hervor. Unter den geeigneten gesättigten cyclischen Alkoholen, die in der vorliegenden Erfindung einzusetzen sind, hebt sich Menthol hervor.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, durch die Verwendung von Substanzen, wie Polyalkohole, ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Hexylenglykol oder Mischungen derselben, und gesättigte cyclische Alkohole, unter ihnen Menthol, stabilisiert werden. Diese Substanzen verhindern vollständig die Bildung von HFIP, HF und anderen Abbauprodukten von Sevofluran, wobei sie äußerst effizient beim Schutz des Sevoflurans vor reaktiven Substanzen mit saurem Charakter sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ferner eine betäubende Zusammensetzung, die Sevofluran umfasst, die sich aufgrund der Zugabe von Stabilisatorsubstanzen, wie die Polyalkohole und gesättigten cyclischen Alkohole, nicht in Gegenwart von sauren Substanzen abbaut. Sie beschreibt auch Verfahren zum Herstellen beständiger betäubender Zusammensetzungen von Sevofluran.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst Sevofluran in einer beliebigen Gewichtsmenge in bezug auf das Stabilisierungsmittel. Um als Inhalations-Betäubungsmittel verwendet zu werden, umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise Sevofluran in einer Konzentration im Bereich von 95 Gew.-% bis 99,999 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen. Das Stabilisierungsmittel, das zu der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zugegeben wird, ist eine Substanz, die in der Lage ist, den Sevofluranabbau in Gegenwart von reaktiven Substanzen mit saurem Charakter zu verhindern. Dieses Stabilisierungsmittel ist ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Polyalkoholen und gesättigten cyclischen Alkoholen. Unter den geeigneten Polyal koholen, die als Stabilisatoren in der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, heben sich Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol und 1,3-Butylenglykol oder Mischungen derselben hervor. Unter den geeigneten gesättigten cyclischen Alkoholen, die in der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind, hebt sich Menthol hervor.
Das Stabilisierungsmittel für die Fluoretherverbindung und insbesondere für das Sevofluran wird in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% in bezug auf das Gewicht von Sevofluran bis zu seinem Sättigungsniveau in dem Sevofluran, das heißt der maximalen Konzentration, bei der es in dem Sevofluran löslich bleibt, eingesetzt. Die Menge des Stabilisierungsmittels, um seine Sättigung zu erreichen, hängt von dem Stabilisator und der Temperatur ab und kann aufgrund des Löslichkeitsprofils unter diesen Substanzen hoch sein. Dies ist zum Beispiel der Fall für Polyethylenglykol 400, das in dem Sevofluran frei löslich ist. Die Stabilisierungsmittel werden im Allgemeinen in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in Mengen im Bereich von 0,001 Gew.% bis 5 Gew.-% in bezug auf das Gewicht von Sevofluran verwendet. Höhere Mengen des Stabilisators sind jedoch auch Teil des Umfangs der vorliegenden Erfindung, da die Stabilisierungsmittel die Stabilisierung der Zielsubstanz in einer beliebigen Menge fördern.
Unter den geeigneten Polyalkoholen für die Stabilisierung der Fluoretherverbindung Sevofluran werden Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol und 1,3-Butylenglykol gewählt. Diese Substanzen sind geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre toxikologischen Daten sind gut bekannt. Wie vorher angeführt, liegt die Menge des Stabilisierungsmittels im Bereich von 0,001 Gew.-% bis zu seinem Sättigungsniveau in Sevofluran. In dem speziellen Fall von Propy lenglykol liegt sein Sättigungsniveau in dem Sevofluran bei etwa 2,5%, wohingegen das Polyethylenglykol 400 in dem Sevofluran frei löslich ist. Die Polyalkohole werden daher im Allgemeinen vorzugsweise in Mengen im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-% in bezug auf das Gewicht von Sevofluran eingesetzt.
Unter den geeigneten gesättigten cyclischen Alkoholen für die Stabilisierung von Sevofluran wird Menthol bevorzugt. Diese Substanz ist ein geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoff für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und seine toxikologischen Daten sind gut bekannt. Wie vorher angeführt liegt die Menge dieses Stabilisierungsmittels im Bereich von 0,001 Gew.-% bis zu seinem Sättigungsniveau in Sevofluran, das heißt etwa 6,8%, wobei es vorzugsweise in Mengen im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-% in bezug auf das Gewicht von Sevofluran eingesetzt wird.
Die Stabilisierungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, demonstrieren, hocheffizient beim Ausschluss des Sevofluranabbaus in einer beliebigen verwendeten Menge zu sein. In Inhalations-Betäubungsmitteln ist die Reinheit des Betäubungsmittels besonders wichtig, da die Gegenwart verschiedener Substanzen in hohen Mengen zu einer unerwünschten Wirkung in der Maschine, die zur Verdampfung und Verabreichung des Betäubungsmittels verwendet wird, wie Ablagerung von Rückständen in dem Kreissystem, oder selbst der Notwendigkeit einer speziellen Maschinenkalibrierung auf die Verdampfungsbedingung dieses Produkts führen kann.
In einer am meisten bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung liegt daher die Menge des Stabilisierungsmittels, das verwendet wird, um den Sevofluranabbau durch saure Substanzen auszuschließen, im Bereich von 10 ppm bis 2.000 ppm (von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-% Stabilisierungsmittel in bezug auf Sevofluran).
Ein wichtiger Faktor, der herausgestellt werden sollte, bezieht sich auf das Verhalten der Stabilisatorsubstanz in bezug auf ihre Konzentration, da in Abhängigkeit von der Inaktivierungsart und der Abbaukonzentration in dem Medium sich ihre Konzentration in dem Endprodukt während der Lagerungsdauer des Endprodukts reduzieren kann. Die Stabilisierungsmittel wirken durch Eliminieren oder Inaktivieren der schädlichen Substanz für die Stabilität des stabilisierten Mittels, das im Fall der vorliegenden Erfindung eine Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, ist. Die Effizienz des Stabilisators korreliert direkt mit seiner Affinität für das Abbaumittel, diese Affinität muss mehrere Male größer sein als die Affinität der Substanz, die zu stabilisieren ist, für das gleiche Abbaumittel.
Das Verfahren zum Stabilisieren von Sevofluran der vorliegenden Erfindung besteht aus dem Zugeben bzw. in Kontakt bringen einer wirksamen Menge eines Stabilisierungsmittels zu bzw. mit dem Sevofluran, um die Bildung von HFIP und HF vollständig zu verhindern. Mehrere Verfahren können an das vorgeschlagene Stabilisierungsverfahren angepasst werden, sie sind jedoch vorteilhafterweise und vorzugsweise die praktischen Verfahren, die zur Bildung homogener Mischungen führen, die quantitativ zwischen Stabilisierungsmittel und Sevofluran hergestellt werden. Unter den geeigneten Stabilisierungsmitteln, die in dem Stabilisierungsverfahren, das in der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, einzusetzen sind, heben sich Polyalkohole und gesättigte cyclische Alkohole hervor. Unter den geeigneten Polyalkoholen, die in dem Stabilisierungsverfahren der vorliegenden Erfindung einzusetzen sind, heben sich Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Mischungen derselben hervor. Unter den geeigneten gesättigten cyclischen Alkoholen, die in der vorliegenden Erfindung einzusetzen sind, hebt sich Menthol hervor.
Das Stabilisierungsmittel kann im Allgemeinen in einem beliebigen Herstellungsschritt zu dem Sevofluran zugegeben werden, zum Beispiel in industrielle Verpackungen für Lagerung und Transport dieses Produkts in großen Mengen, in den Vorratsbehälter der Maschine, die zum Abfüllen des fertigen pharmazeutischen Produkts verwendet wird, in die Abfüllflasche der endgültigen pharmazeutischen Zusammensetzung und schließlich in einen beliebigen Schritt der Sevofluranmanipulation.
Das Stabilisierungsmittel wird vorzugsweise zu dem Sevofluran vor der Produktverpackung mit Hilfe eines quantitativen Messapparats zugegeben, um die Zugabe einer angemessenen Menge in bezug auf die Menge des zu stabilisierenden Sevoflurans und die Bildung einer homogenen Mischung zu gewährleisten.
Alternativ wird gemäß dem vorgeschlagenen Verfahren zum Stabilisieren von Sevofluran das Stabilisierungsmittel zu dem Lagerungsgefäß vor seinem Füllen mit Sevofluran zugegeben.
Um eine vorherige Aussetzung nicht stabilisierter Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, zu Oberflächen, die saure Substanzen aufweisen könnten, zu vermeiden, schlägt das Stabilisierungsverfahren der vorliegenden Erfindung ihr Behandeln mit dem Stabilisierungsmittel durch verschiedene Verfahren vor, um mögliche Spuren saurer Substanzen zu eliminieren oder inaktivieren. In einer Variante des Verfahrens wird das Stabilisierungsmittel in Kontakt mit dem Behälter oder Gefäß, wie zum Beispiel einer Flasche aus Glas, Kunststoff, Stahl oder einem anderen Material, gebracht, indem diese mit dem Stabilisator ausgespült werden. Basierend auf den physikalischen Charakteristiken des Stabilisators kann er auf die innere Oberfläche der Flasche oder des Gefäßes für die Lagerung von Sevofluran aufgestäubt, aufgedampft oder diese damit besprengt werden, um einen Film auf dieser Oberfläche zu bilden.
Der größte Teil der Verpackungsmaterialien besteht aus Substanzen oder einer Mischung von Substanzen, die einen sauren Charakter aufweisen. Wenn sie derartige Substanzen nicht enthalten, können sie diese in einem beliebigen Schritt ihrer Manipulation kontaktieren. Da der Abbau von Sevofluran aus einem Kettenreaktionsmechanismus besteht, der durch die Gegenwart von nur einer katalytischen Menge einer sauren Substanz begonnen wird, kann seine Aussetzung zu dieser Art von Substanz nachteilig für seine Stabilität sein. Die vorliegende Erfindung bietet daher eine Lösung zum Ausschluss des Abbaus einer Fluoretherverbindung, wie Sevofluran, durch saure Substanzen, wobei ihre Verwendung angemessen für eine beliebige Art von Verpackung zur Lagerung von Sevofluran ist.
Da die Gegenwart katalytischer Mengen von Säureverunreinigungssubstanzen nachteilig für Sevofluran sein kann, besteht eine Sicherheitsmaßnahme darin, es nur zu verwenden, wenn es das Stabilisierungsmittel enthält. Auf diese Art und Weise wird die vorliegende Erfindung in einer anderen Variante eingesetzt, um Sevofluran zu stabilisieren, das in Verpackungen nicht nur aus Glas, sondern auch aus Kunststoffmaterialien, Stahl, Harzen, Polymeren und schließlich einem beliebigen Material, das potentiell Säureverunreinigungen aufweist oder das Kontakt mit Substanzen, die einen sauren Charakter aufweisen, während der Verarbeitung, Lagerung, dem Transport, der Asepsis, Manipulation, usw. gehabt haben kann, verpackt ist.
Die vorliegende Erfindung demonstriert, dass Substanzen wie die Polyalkohole und gesättigten cyclischen Alkohole wichtige Eigenschaften aufweisen und wirken, um den Abbau von Sevofluran durch saure Sub stanzen auszuschließen, wobei die Verbesserung in bezug auf den Stand der Technik, der Wasser als Stabilisierungsmittel vorschlägt, in dem Ausschluss der Bildung von HFIP und HF und anderer Abbauprodukte von Sevofluran in Gegenwart saurer Substanzen liegt.
Die Entwicklung, die mit der vorliegenden Erfindung erreicht wird, führt eine neue Klasse von Substanzen ein, die stabilisierende Eigenschaften für Verbindungen wie Sevofluran und andere ähnliche Fluoretherverbindungen, die in der Lage sind, die gleiche schädliche Wirkung zu erleiden, wenn sie in Kontakt mit Substanzen mit saurem Charakter kommen, aufweisen.
Die Vergleichsuntersuchungen, die in den Beispielen dieses Dokuments gezeigt sind, demonstrieren die Fähigkeit der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind, den Abbau der Fluoretherverbindung Sevofluran zu verhindern, wobei die Verhinderung, die durch sie bereitgestellt wird, wirksamer ist als die, die durch das Wasser bereitgestellt wird, wie die, die in dem Dokument WO 98/32430 beschrieben ist.
Gemäß der Untersuchungen, die in den Beispielen gezeigt sind, die vorzugsweise auf die Fluoretherverbindung Sevofluran gerichtet sind, wird ebenfalls bestätigt, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die Stabilisierung von wasserfreiem Sevofluran beschränkt ist.
Die Ergebnisse von Analysen, wobei eine Probe von "Sevofluran, das Wasser als Stabilisierungsmittel enthält" einer Substanz mit saurem Charakter, wie Aluminiumoxid, ausgesetzt wird, demonstrieren, dass die Stabilisierung nicht wirksam ist, da der Probenabbau unter Bildung von HFIP und Anstieg des Fluoridgehalts, was auf das geringe Stabilisierungspotential von Wasser hinweist, bestätigt wird.
Nasse Proben, die die Stabilisatoren der vorliegenden Erfindung enthalten, bauen sich nicht ab, was auf das hohe Stabilisierungspotential dieser Substanzen hinweist.
Wie vorher angeführt, erleidet Sevofluran in Wasser eine leichte und messbare Hydrolyse, die durch die Untersuchungen, die in den Beispielen gezeigt sind, bewiesen wurde. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindern diesen Abbau vollständig, da der HFIP- und Fluoridgehalt nicht ansteigt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, die zur Stabilisierung von Sevofluran vorgeschlagen werden, auch effizient darin, das Sevofluran mit einem Wassergehalt höher als 20 ppm zu stabilisieren, wobei sie effiziente Stabilisatoren sind, wenn sie in dem nassen Sevofluran, das einen Wassergehalt bis zu seinem Sättigungsniveau von etwa 1400 ppm (0,14%) aufweist, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung hat einen unbeschränkten Umfang, um eine wirksame Stabilisierung von Sevofluran und Fluoretherverbindungen mit ähnlichen chemischen Charakteristiken bereitzustellen, wobei sie nicht nur auf Zusammensetzungen anwendbar ist, sondern auch auf verschiedene Lösungen, in denen Sevofluran oder die Fluoretherverbindung hergestellt oder gelagert werden könnte.
Im Folgenden befindet sich eine kurze Beschreibung der Figuren, die in diesem Dokument angeführt sind:
1: Abbauschema von Sevofluran (S) in Gegenwart einer Lewis-Säure (LA), die an der Oberfläche gebunden ist, unter Bildung der Derivate 1, 2, 3 und Acetal;
2: Reaktionsschema von Fluorwasserstoffsäure (HF) mit der intakten Glasoberfläche (V), wobei mehr Lewis-Säure (LA) an der Oberfläche freigelegt wird;
3: Chromatogramm von wasserfreiem Sevofluran (Wassergehalt = 20 ppm) nach Erwärmen bei 60 °C für 22 Stunden in Abwesenheit von Aluminiumoxid;
4: Chromatogramm von wasserfreiem Sevofluran (Wassergehalt = 20 ppm) nach Erwärmen bei 60 °C für 22 Stunden in Gegenwart von 1 mg Aluminiumoxid pro Milli liter Sevofluran;
5: Abbauschema von Sevofluran in Gegenwart von Aluminiumoxid;
6: Wirkung von Wasser bei der Stabilisierung von Sevofluran in bezug auf den Abbau durch Aluminumoxid (1 mg pro Milliliter Sevofluran) nach Erwärmen der Probe bei 60 °C für 72 Stunden;
7: Chromatogramm von wasserfreiem Sevofluran, das 50 ppm Propylenglykol enthält, nach Erwärmen bei 60 °C für 22 Stunden in Gegenwart von 1 mg Aluminiumoxid pro Milliliter Sevofluran;
8: Wirkung von Propylenglykol bei der Stabilisierung von Sevofluran in bezug auf den Abbau durch Aluminumoxid (1 mg pro Milliliter Sevofluran) nach Erwärmen der Probe bei 60 °C für 22 Stunden;
9: Wirkung von Propylenglykol bei der Stabilisierung des HFIP-Verunreinigungsgehalts in bezug auf den Abbau durch Aluminumoxid (1 mg pro Milliliter Sevofluran) nach Erwärmen der Probe bei 60 °C für 22 Stunden;
10: Wirkung von Menthol bei der Stabilisierung des HFIP-Verunreinigungsgehalts in bezug auf den Abbau durch Aluminumoxid (1 mg pro Milliliter Sevofluran) nach Erwärmen der Probe bei 60 °C für 22 Stunden;
11: Vergleich des durchschnittlichen Gesamtverunreinigungswerts von wasserfreiem Sevofluran (etwa 20 ppm Wasser), das 50 ppm Propylenglykol oder 50 ppm PEG 400 enthält, in Abwesenheit oder Gegenwart von 1 mg Aluminiumoxid pro Milliliter Sevofluran nach Erwärmen der Probe bei 60 °C für 22 Stunden;
12: Vergleich der Abbauprodukte von Sevofluran, das 50 ppm Wasser, Propylenglykol, PEG 400 oder Menthol enthält, nach Erwärmen der Probe bei 60 °C für 22 Stunden in Gegenwart von 1 mg Aluminiumoxid pro Milliliter Sevofluran in bezug auf "Null", was dem Ergebnis entspricht, das für die Sevofluranprobe, die 50 ppm Wasser enthält, nach Erwärmen auf 60 °C für 22 Stunden in Abwesenheit von Aluminiumoxid erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung wird ausführlich anhand der folgenden veranschaulichenden, jedoch nicht erschöpfenden Beispiele der verschiedenen Anwendungen und Möglichkeiten, die die vorliegende Erfindung umfassen oder sich davon ableiten, beschrieben. Obwohl die Zusammensetzung und das Verfahren der folgenden Beispiele in bezug auf ihre bevorzugten Varianten beschrieben sind, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Veränderungen gemacht werden können, ohne von dem Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
BEISPIELE
In den folgenden Beispielen wurden alle Analysen durch Gaschromatographie ausgeführt, indem 2 μl Toluen (innerer Standard) zu 10 ml zu untersuchende Sevofluranprobe zugegeben wurden. Die Analyse wurde zweifach ausgeführt und für jedes erhaltene Chromatogramm das Verhältnis des Flächeninhalts jeder Verunreinigung/Flächeninhalt des Toluens berechnet. Die Werte, die in den Tabellen gezeigt sind, stellen das durchschnittliche Verhältnis dar, das aus der zweifachen chromatographischen Analyse erhalten wurde.
BEISPIEL 1. Sevofluranabbau durch saure Substanzen.
Das Ziel dieser einführenden Untersuchung ist die Auswahl der Belastungsbedingungen, die in den folgenden Untersuchungen, die Stabilisatorsubstanzen einsetzen, zu verwenden sind.
Der Sevofluranabbau durch saure Substanzen kann zum Beispiel beobachtet werden, wenn eine Probe von wasserfreiem Sevofluran in Kontakt mit Aluminiumoxid (Al₂O₃) gebracht wird und Erwärmen bei 60 °C für 22 Stunden unterzogen wird.
Das Sevofluran, das in den Prüfungen verwendet wurde, wurde vorher mit Molekularsieb getrocknet, wobei der Wassergehalt von 20 ppm erreicht wurde. In zwei Glasflaschen vom Typ III mit einer Kapazität von 100 ml wurden 20 ml wasserfreies Sevofluran gegeben und in eine der Flaschen wurden 20 mg Aluminiumoxid gegeben, was insgesamt 1,0 mg Al₂O₃ pro ml Sevofluran ergab. Beide Flaschen wurden mit einem Stopfen und metallischen Schraubverschluss verschlossen und in einem Ofen bei 60 °C für 22 Stunden erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurden die Proben zweifach durch Gaschromatographie unter Verwendung des Verfahrens der Zugabe eines inneren Standards (Toluen) analysiert. 3 zeigt das Chromatogramm einer wasserfreien Sevofluranprobe, die ohne Aluminiumoxid erwärmt wurde, eine Bedingung, wobei Abbau nicht beobachtet wird. Die Abbauprodukte von Sevofluran, die mittels Gaschromatographie überwacht wurden, HFIP, Acetal, 2, 5, 7 und 8 liegen in hohen Mengen in den Proben von Sevofluran, die Aluminiumoxid enthalten, nach dem Erwärmen vor, wie in 4 gezeigt.
5 zeigt das Abbauschema von Sevofluran unter der Wirkung von Aluminiumoxid, das die Verunreinigungen, die beobachtet und überwacht wurden, angibt.
Da die Menge, die an aktiviertem Aluminiumoxid verwendet wurde, ausreichend war, um einen bedeutsamen Abbau von Sevofluran hervorzurufen, wurde eine derartige Menge in den Untersuchungen, um die Stabilisierungsmittel für Sevofluran auszuwählen, verwendet.
BEISPIEL 2. Einfluss von Wasser auf die Stabilität von Sevofluran.
Dieses Beispiel zeigt die Erforschung des Einflusses von Wasser auf die Stabilität von Sevofluran. Gemäß dem Dokument WO 98/32430 würde ein Wassergehalt von 150 ppm bis 1400 ppm, der in Sevofluran vorliegt, seine Stabilisierung gewährleisten, wobei die Bildung von Abbauprodukten inhibiert wird.
Die Untersuchung wurde unter Verwendung von Sevofluran, das mit Molekularsieb getrocknet wurde, um einen anfänglichen Wassergehalt von 20 ppm zu erreichen, ausgeführt. Der Grad des Schutzes bzw. Abbaus von Sevofluran, wenn es in Kontakt mit Aluminiumoxid in Gegenwart von Wasser war, wurde an Sevofluranproben, die einen unterschiedlichen Wassergehalt enthielten und mit Aluminiumoxid im Anteil von 1 mg pro ml Sevofluran behandelt oder nicht behandelt waren, bewertet. Die Proben wurden hergestellt und in Glasflaschen vom Typ 111 gegeben und die Flaschen mit einem Stopfen und metallischen Schraubverschluss verschlossen.
Die Proben wurden zwei Belastungsbedingungen durch Erwärmen im Ofen bei 60 °C für einen Zyklus von 22 Stunden und einen weiteren für 72 Stunden unterworfen.

Tabelle 1 unten zeigt die Ergebnisse der chroma tographischen Analyse für die Proben: TABELLE 1

Untersuchungsbedingungen	Wasser /ppm	Gesamtverunreinigung¹	HFIP²
Untersuchungsbedingungen	Wasser /ppm	0 mg Al₂O₃	20 mg Al₂O₃	0 mg Al₂O₃	20 mg Al₂O₃
60°C für 22 Stunden	0	0,2373	33,1675	0,0018	0,6613
	260	0,3574	1,6294	0,0039	0,5925
	600	0,3089	0,3315	0,0014	0,0189
	1000	0,3221	0,3598	0,0035	0,0199
60 °C für 72 Stunden	0	0,4281	41,110	0,000	1,2334
	100	0,3901	50,1053	0,000	1,2075
	260	0,4063	30,5679	0,000	1,7817
¹Durchschnittliche Summe der Verhältnisse von Flächeninhalt jeder Verunreinigung/Flächeninhalt von Toluen (innerer Standard); ²Durchschnitt der Verhältnisse von Flächeninhalt von HFIP/Flächeninhalt von Toluen.

In Übereinstimmung mit den tabellierten Ergebnissen in Gegenwart von Wasser und Aluminiumoxid variierten die Werte für Gesamtverunreinigung und HFIP beträchtlich als eine Funktion der Untersuchung. Obwohl die Ergebnisse auf eine Inhibierung des Abbaus von Sevofluran durch Aluminiumoxid hindeuten, die mit nur 600 ppm Wasser beginnt, deuten sie auch darauf hin, dass die Werte, die für HFIP erhalten wurden, verhältnismäßig hoch bleiben.
6 zeigt die Entwicklung der Hauptprodukte des Sevofluranabbaus unter den größeren Belastungsbedingungen. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen wurde ein höherer Sevofluranabbau in den Proben beobachtet, die 100 ppm Wasser enthielten, als in der Probe, die 20 ppm Wasser enthielt, was darauf hindeutet, dass das Wasser für das Auftreten des Sevofluranabbbaus wichtig sein kann, wobei es an dem Abbaumechanismus dieser Substanz unter einer sauren Bedingung mitwirkt, und nicht nur ein Stabilisator ist, wie in der Patentschrift WO 98/32430 beschrieben. Es ist offensichtlich, dass die Zersetzung von Sevofluran durch höhere Konzentrationen an Wasser, wie sie im Allgemeinen für viele organische Reaktionen auftreten, inhibiert wurde. Wie von Wallin et al. [R.F. Wallin, B.M. Regan, M.D. Napoli, I.J. Stern Anethesia and Analgesia 1975, 54 (6), 758] beschrieben, erlitt Sevofluran währenddessen eine langsame, jedoch messbare Hydrolyse, die ein Beweis ist, der die Hypothese unterstützt, dass das Wasser in einem Mechanismus verwickelt ist, der den Sevofluranabbau fördert, und dies wurde anhand der Ergebnisse, die in der vorliegenden Untersuchung erhalten wurden, beobachtet.
BEISPIEL 3. Stabilisierung von Sevofluran gegen den Abbau durch Aluminiumoxid mit Hilfe der Zugabe eines Polyalkohols oder eines gesättigten cyclischen Alkohols.
In diesem Beispiel wird die Verhinderung des Sevofluranabbaus durch Aluminiumoxid durch das Einsetzen eines Polyalkohols und eines gesättigten cyclischen Alkohols bewirkt. Die Substanzen, die in jeder Gruppe gewählt wurden, waren Propylenglykol bzw. Menthol.
Die Probe wurde so hergestellt, dass sie 0, 50, 200, 600, 1000 und 1400 ppm des Stabilisierungsmittels enthielt. Das Sevofluran, das eingesetzt wurde, um diese Proben herzustellen, wurde vorher mit Molekularsieb getrocknet, um die Menge von 20 ppm Wasser zu erzielen. Diese Untersuchung umfasste Sevofluran in Kontakt bringen mit einer sauren Substanz, die Proben einer Belastung durch Erwärmen bei 60 °C für 22 Stunden unterwerfen und, durch Vergleich, Bewerten der chromatographischen Reinheit des Sevoflurans nach der Belastung. Das aktivierte Aluminiumoxid wurde als saure Substanz in einer konstanten Menge von 1 mg pro ml Sevofluran eingesetzt.
In eine Glasflasche vom Typ III mit einer Kapa zität von 100 ml wurden 20 ml des zu prüfenden Sevoflurans transferiert, das bestimmte Mengen des Stabilisierungsmittels (0, 50, 200, 600, 1000 und 1400 ppm) und 20 mg Aluminiumoxid enthielt. Die Flaschen wurden sofort mit einem Stopfen und einem metallischen Schraubverschluss verschlossen. Diese Flaschen wurden in einem Ofen bei 60 °C für 22 Stunden erwärmt. Nach der Belastung wurden die Proben zweifach durch Gaschromatographie unter Verwendung des Verfahrens der Zugabe eines inneren Standards (Toluen) analysiert. Parallel wurden Untersuchungen mit der bestimmten Menge des Stabilisators (0, 50, 200, 600, 1000 und 1400 ppm) ohne Aluminiumoxid durchgeführt.

Tabelle 2 fasst die Prüfungen zusammen, die mit den Mitteln Propylenglykol und Menthol ausgeführt wurden, die zur Stabilisierung von Sevofluran gegen den Abbau durch Aluminiumoxid vorgeschlagen wurden, und die Ergebnisse für die Gesamtverunreinigung und für die Einzelverunreinigung HFIP, die mit und ohne Aluminiumoxid nach Belastung bei 60 °C für 22 Stunden erhalten wurden. Die Gesamtverunreinigung ist die Summe des Verhältnisses zwischen dem Flächeninhalt für jede Verunreinigung und dem Flächeninhalt des inneren Standards (Toluen) und HFIP ist das Verhältnis zwischen dem Flächeninhalt von HFIP und dem Flächeninhalt von Toluen, der in den Chromatogrammen erhalten wurde. TABELLE 2

Stabilisator	Stabilisatorkonzentration ^ppm	Gesamtverunreinigung¹		HFIP²
Stabilisator	Stabilisatorkonzentration ^ppm	0 mg Al₂O₃	20 mg Al₂O₃	0 mg Al₂O₃	20 mg Al₂O₃
PROPYLENGLYKOL	0	0,3304	31,65325	0,04910	0,6680
	50	0,3293	0,3925	0	0,05996
	200	0,3546	0,2823	0,04474	0,04072
	600	0,2925	0,3158	0,04694	0,04603
	1000	0,3800	0,3189	0,04038	0,04353
	1400	0,3061	0,3235	0.04159	0.04236
	0	0,3083	37,5478	0,04080	0,8914
MENTHOL	50	0,3174	1,0412	0,04541	0,6402
	200	0,2918	1,0773	0,04228	0,5880
	600	0,3319	1,0001	0,04445	0,4426
	1000	0,3627	0,9486	0,04669	0,3787
	1400	0,3644	1,0156	0,04325	0,3329
¹Durchschnittliche Summe der Verhältnisse von Flächeninhalt jeder Verunreinigung/Flächeninhalt von Toluen (innerer Standard); ²Durchschnitt der Verhältnisse von Flächeninhalt von HFIP/Flächeninhalt von Toluen.

Die Ergebnisse von Tabelle 2 zeigen, dass ohne Aluminiumoxid die Werte der durchschnittlichen Gesamtverunreinigung für die Proben, die verschiedene Konzentrationen der Stabilisierungsmittel enthielten, sehr dicht an den Werten blieben, die ohne den Stabilisator erhalten wurden. In Gegenwart von Aluminiumoxid ist der hohe Wert der durchschnittlichen Gesamtverunreinigung, der für Sevofluran ohne Stabilisator beobachtet wurde, wesentlich reduziert in den Proben, die Propylenglykol oder Menthol als einen Stabilisator enthielten. 7 zeigt, dass Sevofluran mit 50 ppm Propylenglykol sich nicht in Gegenwart von Aluminiumoxid nach Belastung bei 60 °C für 22 Stunden abbaute, und, verglichen mit Beispiel 2, demonstriert es, ein besserer Stabilisator als Wasser zu sein.
BEISPIEL 3.1. Entwicklung der Gesamtverunreinigung von Sevofluran als Funktion der Konzentration des Stabilisators.
8 zeigt ein Säulendiagramm, das die durchschnittliche Gesamtverunreinigung von Sevofluran nach Belastung bei 60 °C für 22 Stunden als Funktion der Konzentration von Propylenglykol mit oder ohne 1 mg Aluminiumoxid pro ml vergleicht. Diese Figur demonstriert die wirksame Stabilisierung von Sevofluran durch Propylenglykol gegen den Abbau durch Aluminiumoxid bereits bei einer Konzentration ab 50 ppm und für alle untersuchten Konzentrationen von Propylenglykol.
Die durchschnittliche Gesamtverunreinigung der Proben, die Propylenglykol enthielten, veränderte sich mit oder ohne Aluminiumoxid nicht, was seine sehr effiziente Stabilisierung von Sevofluran demonstriert.
Menthol ist ebenfalls effizient bei der Stabilisierung von Sevofluran gegen den Abbau durch Aluminiumoxid und die Stabilisierungswirkung ist so gut wie unabhängig von seiner Konzentration, Tabelle 2. Obwohl die durchschnittliche Gesamtverunreinigung von Sevofluran mit Menthol wenig besser ist als die Werte, die ohne Aluminiumoxid und in den Proben mit Propylenglykol erhalten wurden, ist es möglich zu beobachten, dass die Stabilisierung, die durch Menthol bereitgestellt wird, genauso oder effizienter ist als die, die mit Wasser beobachtet wurde, Tabelle 1.
BEISPIEL 3.2. Entwicklung der Verunreinigung HFIP als Funktion der Konzentration des Stabilisators.
9 demonstriert, dass 50 ppm Propylenglykol hinreichend sind, um den Sevofluranabbau und die daraus resultierende Bildung von HFIP anders zu verhindern als dies mit Wasser beobachtet wurde, das nicht in der Lage war, den Sevofluranabbau in Gegenwart von Aluminiumoxid selbst bei Konzentrationen von 260 ppm vollständig zu inhibieren, wobei die Probe einen höheren Wert für HFIP zeigte als der, der für die Probe ohne Aluminiumoxid beobachtet wurde (Tabelle 1).
Die scheinbare Inhibierung, die durch Wasser bereitgestellt wird, ist relativ, da der Wert der Verunreinigung HFIP um etwa ein 10-faches ansteigt in bezug auf die Probe ohne Aluminiumoxid, was den Abbau von Sevofluran bestätigt. Dies wird nicht beobachtet mit Propylenglykol, dessen HFIP-Werte in Gegenwart oder Abwesenheit von Aluminiumoxid unverändert bleiben.
Im Fall von Sevofluran, das Menthol enthielt, zeigt 10, dass die Verunreinigung HFIP mit zunehmender Mentholkonzentration abnimmt.
Die Ergebnisse der Gesamt- und Einzelverunreinigung (Beispiel 3.1 bzw. 3.2) für Propylenglykol zeigen seine ausreichende Stabilisierungswirkung gegen den Abbau durch Aluminiumoxid, wobei die Verunreinigungsergebnisse in Gegenwart von Aluminiumoxid in bezug auf die Ergebnisse ohne Aluminiumoxid größtenteils unverändert bleiben.
Die Ergebnisse zeigen, dass Propylenglykol als ein besserer Stabilisator angesehen werden kann als Wasser, da er den Abbau von Sevofluran durch eine saure Substanz vollständig verhindert und die Bildung von HFIP, das eines der ersten Produkte des Sevofluranabbaus ist, größtenteils verhindert.
BEISPIEL 4. Vergleich der Wirkung verschiedener Stabilisatoren, die zu Sevofluran zugegeben werden.
Die vorliegende Untersuchung vergleicht die entsprechenden Wirkungen der Stabilisierung von Sevofluran durch Wasser, Propylenglykol und Polyethylenglykol, die alle in einer Konzentration von 50 ppm eingesetzt wurden.

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse nach Belastung bei 60 °C für 12 Stunden für die Gesamtverunreinigung und für eine Einzelverunreinigung (HFIP) von Sevofluranproben, die 50 ppm der Stabilisierungsmittel Wasser, Propylenglykol und Polyethylenglykol mit und ohne Aluminiumoxid enthielten. TABELLE 3

Stabilisator (ppm)	Gesamtverunreinigung¹	HFIP²
Stabilisator (ppm)	0 mg Al₂O₃	20 mg Al₂O₃	0 mg Al₂O₃	20 mg Al₂O₃
Wasser 50	0,33504	12,09169	0,00206	0,82027
Propylenglykol 50	0,32365	0,39628	0,00338	0,02051
PEG 400 50	0,34048	0,36273	0,00122	0,01717
¹Durchschnittliche Summe der Verhältnisse von Flächeninhalt jeder Verunreinigung/Flächeninhalt von Toluen (innerer Standard); ²Durchschnitt der Verhältnisse von Flächeninhalt von HFIP/Flächeninhalt von Toluen.

11 zeigt ein Säulendiagramm, das die Wirkungen der Stabilisatoren bei der Gesamtverunreinigung vergleicht und das mit Ergebnissen von Tabelle 3 erstellt wurde. Eine vollständige Verhinderung des Sevofluranabbaus, der durch Aluminiumoxid katalysiert wird, wurde mit Polyalkoholen wie Propylenglykol und PEG 400 beobachtet. PEG 400, wie Propylenglykol, verhindert die Bildung von HFIP vollständig, im Unterschied zu Wasser, das nicht in der Lage war, die Bildung von HFIP selbst bei der Konzentration von 260 ppm zu inhibieren.
12 zeigt ein Säulendiagramm, das die Entwicklung der Hauptprodukte des Sevofluranabbaus als Funktion des Stabilisators in einer festgesetzten Menge von 50 ppm zeigt, das mit den Ergebnissen von Tabelle 2 (Menthol) und Tabelle 3 (Wasser, Propylenglykol oder PEG 400) erstellt wurde. In den Proben, die 50 ppm Wasser enthielten, wurde Abbau unter Bildung von HFIP, Acetal, 2 und 5 beobachtet, während in der Probe, die Propylenglykol oder PEG 400 enthielt, der Abbau, der durch Aluminiumoxid katalysiert wird, vollständig ausgeschlossen ist. Das Wasser ist nicht in der Lage, den Sevofluranabbau durch Aluminiumoxid vollständig zu inhibieren, was zu Anstiegen der Verunreinigungen HFIP und Acetal führt, die in allen Analysen nachgewiesen wurden, die in großem Ausmaß zu den Ergebnissen der durchschnittlichen Gesamtverunreinigung beitragen.
BEISPIEL 5.Stabilisierung von Sevofluran gegen Abbau durch Aluminiumoxid. Verunreinigungen, Prüfung und Grenzwert von Fluorid.
In dieser Untersuchung wurde Aluminiumoxid in einer Endkonzentration von 1 mg pro ml Sevofluran eingesetzt. Die Sevofluranproben wurden so hergestellt, dass sie 260 ppm Wasser oder 260 ppm Propylenglykol aufwiesen, in Typ III bernsteinfarbenen Glasflaschen, die mit einem Kunststoffstopfen und einem metallischen Schraubverschluss verschlossen und dann bei 60 °C für 22 Stunden belastet wurden.

Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der gaschromatographischen Analyse der Proben, die 260 ppm Wasser oder Propylenglykol enthielten, nach der Belastung. Der vollständige Ausschluss des Sevofluranabbaus wurde mit Propylenglykol beobachtet und das Produkt, das Propylenglykol enthält, erfüllt die Spezifikationen für Einzel- und Gesamtverunreinigung. 260 ppm Wasser inhibierten den Sevofluranabbau durch Aluminiumoxid jedoch nicht und das Produkt, das Wasser enthielt, erfüllte nach der Belastung nicht die Spezifikation für Einzelund Gesamtverunreinigung. TABELLE 4

Prüfung	Spezifikation¹	wasserfreies Sevofluran²	Sevofluran mit Stabilisator
Prüfung	Spezifikation¹	wasserfreies Sevofluran²	Wasser(260 ppm)	PG³(260 ppm)
Reinheit	Min. 99,97 %	99,9798	99,8944	99,9774
Verbindung A	Max. 25 μg/g	11,2	11,8	11,3
Einzelverunreinigung	Max. 100 μg/g	63,7	403	61,7
Gesamtverunreinigung	Max. 300 μg/g	201,8	1056,1	226,3
¹Pharmacopeial Forum USP Vol. 27 Nr. 3; ²anfängliche Analyseergebnisse für wasserfreies Sevofluran, eingesetzt bei der Herstellung der Proben, die Stabilisatoren enthielten; ³PG = Propylenglykol.

Der Abbau, der für die Probe, die 260 ppm Wasser enthielt, in Gegenwart von Aluminiumoxid beobachtet wurde, ist hoch und die Probe erfüllte nicht die Spezifikation von Pharmacopeial Forum USP in bezug auf die Analyse der chromatographischen Reinheit und Prüfung.

Ein weiterer wichtiger Faktor, der in der vorliegenden Untersuchung beobachtet wurde, ist die Menge an Fluorid in der Probe, die der Belastung unterworfen wurde. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse für das wasserfreie Sevofluran, das in den Prüfungen eingesetzt wurde, und die Ergebnisse für die Proben, die den Belastungsbedingungen unterworfen wurden: TABELLE 5

Prüfung	Spezifikation¹	wasserfreies Sevofluran²	Sevofluran mit Stabilisator
			Wasser (260 ppm)	PG3 (260 ppm)
Grenzwert von Fluorid	Max. 2 μg/ml	0,050 μg/ml	16,950 μg/ml	0,051 μg/ml
¹Pharmacopeial Forum USP Vol. 27 Nr. 3; ²anfängliche Analyseergebnisse für wasserfreies Sevofluran, eingesetzt bei der Herstellung der Proben, die Stabilisatoren enthielten; ³PG = Propylenglykol.

In Übereinstimmung mit Tabelle 5 weist die Analyse der quantitativen Bestimmung von Fluorid ein hohes Ergebnis für die Probe mit Wasser als Stabilisator auf. In dieser belasteten Probe ist die Fluoridmenge 339-mal höher als in der ursprünglichen Probe, die vor der Belastung analysiert wurde, und 8-mal höher als der maximale Grenzwert, der durch das Verfahren ermittelt wurde, was ihren gefährlichen Abbau und die Unwirksamkeit von Wasser als Inhibitor des Sevofluranabbaus beweist. Im Gegensatz dazu zeigte die Sevofluranprobe mit 260 ppm Propylenglykol keinerlei Abbau in Gegenwart von Aluminiumoxid und erfüllte die Spezifikationen, die in Pharmacopeial Forum Vol. 27 Nr.3 beschrieben sind, dies umfasste den Fluoridgehalt, der keine Variation aufwies, verglichen mit der ursprünglichen Probe.
BEISPIEL 6. Stabilisierung von nassem Sevofluran durch Einsatz von Polyalkoholen.
Diese Untersuchung veranschaulicht das Stabilisierungsvermögen eines Polyalkohols beim Ausschluss des Abbaus von nassem Sevofluran. In dem Beispiel 5 wurde der akzentuierte Abbau von Sevofluran mit Wasser als Stabilisierungsmittel bestätigt. Der Zweck dieser Untersuchung besteht darin, die Stabilisierung von feuchtem Sevofluran durch einen Polyalkohol, zum Beispiel Propylenglykol, um den Sevofluranabbau durch eine saure Substanz zu verhindern, zu demonstrieren.
Aluminiumoxid wurde in einer Endkonzentration von 1 mg pro ml Sevofluran eingesetzt. Die Sevofluranproben wurden so hergestellt, dass sie 260 ppm Wasser oder eine Mischung von 260 ppm Wasser und 260 ppm Propylenglykol aufwiesen, in Typ III bernsteinfarbenen Glasflaschen, die mit einem Kunststoffstopfen und einem metallischen Schraubverschluss verschlossen und dann bei 60 °C für 22 Stunden belastet wurden.
Diese Untersuchung wird durchgeführt, um das Stabilisierungsvermögen von Propylenglykol gegen den Abbau, der in nassen Proben von Sevofluran beobachtet wird, zu bestätigen.

Die Ergebnisse der gaschromatographischen Analysen und der Grenzwert von Fluorid für die Proben sind in Tabelle 6 wiedergegeben: TABELLE 6

Prüfung	Spezifikationen¹	wasserfreies Sevofluran²	Stabilisator
Prüfung	Spezifikationen¹	wasserfreies Sevofluran²	Wasser (260 ppm)	PG³+ Wasser (260:260ppm)
Reinheit	Min. 99,97(%)	99,9907	99,8899	99,9874
Einzelverunreinigung Gesamtverunreinigungen	Max. 100(μg/g) Max. 300(μg/g)	42,1 93,0	422,8 1101,3	44,1 125,6
Grenzwert von Fluorid	Max. 2 μg/ml	0,072	15,340	0,153
¹Pharmacopeial Forum USP Vol. 27 Nr. 3; ²anfängliche Analyseergebnisse für wasserfreies Sevofluran, eingesetzt bei der Herstellung der Proben, die Stabilisatoren enthielten;³PG = Propylenglykol.

Gemäß der früheren Untersuchung war der Schutz, der durch Wasser gegen den Sevofluranabbau durch Aluminiumoxid bereitgestellt wurde, unzureichend, wenn Wasser in einer Konzentration von 260 ppm eingesetzt wurde.
In der vorliegenden Untersuchung können wir nicht nur die Effizienz von Propylenglykol, einen wirksamen Schutz gegen den Abbau von wasserfreiem Sevofluran, der durch eine saure Substanz katalysiert wird, bereitzustellen, sondern auch den wirksamen Schutz von nassem Sevofluran bestätigen, wobei gezeigt wird, dass Wasser keinen Einfluss auf sein Stabilisierungsvermögen hat.
Die Untersuchungen, die hier gezeigt sind, um die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung zu demonstrieren, sind nur veranschaulichend und beschränken den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht, der die verschiedenen Arten von Fluoretherverbindungen, die als Betäubungsmittel verwendet werden, wie vorher in der Patentschrift angegeben, umfasst.

Claims

Beständige pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge einer betäubenden Fluoretherverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sevofluran, Desfluran, Isofluran, Enfluran und Methoxyfluran und mindestens einen Stabilisator umfasst, der in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-% auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, verwendet wird, wobei der Stabilisator ein Polyalkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder ein durch C₁-C₆-Alkyl substituierter oder unsubstituierter aliphatischer 4 – 12-gliedriger carbocyclischer Alkohol wie Menthol oder Mischungen derselben ist.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge Sevofluran und mindestens einen Stabilisator umfasst, der in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, verwendet wird, wobei der Stabilisator ein Polyalkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder ein durch C₁-C₆-Alkyl substituierter oder unsubstituierter aliphatischer 4 – 12-gliedriger carbocyclischer Alkohol wie Menthol oder Mischungen derselben ist.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Stabilisator Propylenglykol ist, das in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, verwendet wird.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Stabilisator Polyethylenglykol der allgemeinen Formel H(OCH₂CH₂)_nOH ist, wobei n gleich oder größer als 4 ist, das in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, verwendet wird.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Stabilisator Polyethylenglykol 400 ist.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der Stabilisator Menthol ist.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei Menthol in einer Konzentration im Bereich von 0,001 bis 0,200 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, verwendet wird.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge Sevofluran und Propylenglykol in einer Konzentration im Bereich von 0,005 Gew.-% bis 0,100 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, umfasst.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge Sevofluran und Polyethylenglykol 400 in einer Konzentration im Bereich von 0,005 Gew.-% bis 0,100 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, umfasst.
Beständige betäubende pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Menge Sevofluran und Menthol in einer Konzentra tion im Bereich von 0,005 Gew.-% bis 0,100 Gew.-%, auf die endgültige Zusammensetzung bezogen, umfasst.
Verfahren zum Stabilisieren von Sevofluran, gekennzeichnet durch die Verwendung von mindestens einem Stabilisator in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-% mit bezug auf das Gewicht von Sevofluran, wobei der Stabilisator ein Polyalkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder ein durch C₁-C₆-Alkyl substituierter oder unsubstituierter aliphatischer 4 – 12-gliedriger carbocyclischer Alkohol wie Menthol oder Mischungen derselben ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Stabilisator Propylenglykol ist, das in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf das Gewicht von Sevofluran, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Stabilisator ein Polyethylenglykol der allgemeinen Formel H (OCH₂CH₂)_nOH ist, wobei n gleich oder größer als 4 ist, das in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, auf das Gewicht von Sevofluran bezogen, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei der Stabilisator Polyethylenglykol 400 ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Stabilisator Menthol ist, das in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf das Gewicht von Sevofluran, verwendet wird.
Verfahren zum Stabilisieren von wasserfreien Fluoretherverbindungen, gekennzeichnet durch die Verwendung von mindestens einem Stabilisator, der in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew. -% mit bezug auf das Gewicht der Fluoretherverbindung verwendet wird, wobei der Stabilisator ein Polyalkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder ein durch C₁-C₆-Alkyl substituierter oder unsubstituierter aliphatischer 4 – 12-gliedriger carbocyclischer Alkohol wie Menthol oder Mischungen derselben ist.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Stabilisator Propylenglykol ist.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei Propylenglykol in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbindung, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Stabilisator ein Polyethylenglykol der allgemeinen Formel H(OCH₂CH₂)_nOH ist, wobei n gleich oder größer als 4 ist.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei der Stabilisator Polyethylenglykol 400 ist.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei Polyethylenglykol 400 in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbindung, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei Menthol in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbindung, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei die wasserfreie Fluoretherverbindung Sevofluran ist.
Verfahren zum Stabilisieren einer Fluoretherverbindung, die einen Wassergehalt von 0,002 % bis 0,14 % aufweist, gekennzeichnet durch die Verwendung von mindestens einem Stabilisator, der in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbindung, verwendet wird, wobei der Stabilisator ein Polyalkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Hexylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder ein durch C₁-C₆-Alkyl substituierter oder unsubstituierter aliphatischer 4 – 12-gliedriger carbocyclischer Alkohol wie Menthol ist.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Stabilisator Propylenglykol ist.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei Propylenglykol in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbindung, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Stabilisator ein Polyethylenglykol der allgemeinen Formel H(OCH₂CH₂)_nOH ist, wobei n gleich oder größer als 4 ist.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei der Stabilisator Polyethylenglykol 400 ist.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei Polyethylenglykol 400 in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbindung, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei Menthol in einer Konzentration im Bereich von 0,001 Gew.-% bis 0,200 Gew.-%, mit bezug auf die Fluoretherverbin dung, verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die Fluoretherverbindung, die einen Wassergehalt im Bereich von 0,002 % bis 0,14 % aufweist, Sevofluran ist.