ES2289524T3 - Composicion farmaceutica estable de un compuesto de fluoroeter para uso anestesico, procedimiento para estabilizar un compuesto de fluoroeter, uso de un agente estabilizador para evitar la degradacion de un compuesto de fluoroeter. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto anestésico de fluoroéter seleccionado del grupo constituido por sevoflurano, desflurano, isoflurano, enflurano y metoxiflurano, y al menos un agente estabilizante empleado en una concentración en el intervalo de 0, 001% a 5% en peso de la composición final, siendo el agente estabilizante un polialcohol seleccionado del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1, 3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico alifático de 4 a 12 miembros sustituido con alquilo C1-C6 o no sustituido como mentol, o mezclas de los mismos.

Description

Composición farmacéutica estable de un compuesto de fluoroéter para uso anestésico, procedimiento para estabilizar un compuesto de fluoroéter, uso de un agente estabilizador para evitar la degradación de un compuesto de fluoroéter.

La presente invención tiene como objetivo la estabilización de un compuesto de fluoroéter frente a la degradación ocasionada por sustancias ácidas.

Particularmente, la presente invención se refiere a la estabilización de compuestos de fluoroéter que tienen propiedades anestésicas y a composiciones farmacéuticas estabilizadas de compuestos de fluoroéter para uso en anestesia. Los estabilizantes empleados se seleccionan de los compuestos farmacéuticos adecuados y se utilizan en la preparación de composiciones farmacéuticas estabilizadas. La presente invención describe también un procedimiento para impedir la degradación de un compuesto de fluoroéter y el uso de agentes estabilizantes para impedir la degradación de un compuesto de fluoroéter, estando ocasionada dicha degradación por sustancias ácidas.

Los compuestos de fluoroéter con propiedades anestésicas relacionados con la presente invención incluyen sevoflurano, desfluorano, isoflurano, enflurano y metoxiflurano. Entre estos compuestos de fluoroéter, la presente invención tiene aplicación particular para sevoflurano.

Las sustancias ácidas según el alcance de la presente invención designan sustancias que presentan carácter ácido, y en especial impurezas metálicas de carácter ácido que en diversas condiciones pueden entrar en contacto con un compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano.

La descomposición de compuestos de fluoroéter es un fenómeno poco común, estando originado generalmente por la combinación con sustancias que presentan un perfil o comportamiento reactivo con respecto a estos compuestos.

Entre los tipos de descomposición, es conocida la degradación del compuesto de fluoroéter sevoflurano ocasionada por agentes absorbentes de CO_{2} (dióxido de carbono) empleados habitualmente en el circuito de vaporización de este producto. Estos absorbentes de CO_{2} son bases relativamente fuertes como es el caso de "cal sodada" (compuesta por hidróxido de calcio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio) y de "Baralime" (compuesta por hidróxido de calcio e hidróxido de bario); ambos absorbentes tienen un contenido de agua en el intervalo de 14% a 19% para proporcionar una absorción efectiva y eficaz del CO_{2}. El mecanismo de degradación implica la eliminación de un protón ácido del sevoflurano por estas bases, con formación de una olefina conocida como el compuesto A (2-(fluorometoxi)-1,1,3,3,3-pentafluoro-propeno) que es objeto de un intenso debate debido a su posible nefrotoxicidad en seres humanos [Royal College of Anesthetics Newsletter, enero de 2000, ejemplar nº 50, pág. 287-289].

Para evitar este tipo de degradación por absorbentes de CO_{2} habituales, el uso de sevoflurano en circuito abierto y empleando una baja vaporización de flujo se ha convertido en la recomendación habitual para especialistas y anestesistas para utilizar este tipo de agente anestésico.

También, la degradación de sevoflurano con la posible formación del compuesto A en cantidades significativas motivó el desarrollo de absorbentes de CO_{2} que pudieran evitar este tipo de degradación, como es el caso de AMSORB® [J.M. Murray y cols., "Amsorb- a new carbon dioxid absorbent for use in anesthetic breathing systems", Anesthesiology, 1999].

Además del mecanismo de degradación de sevoflurano en presencia de absorbentes de CO_{2}, con alta probabilidad de aparición relacionada sólo con los circuitos de vaporización del producto en procedimientos anestésicos, se identificó un segundo mecanismo de degradación, siendo éste resultante de la presencia de ácido de Lewis en contacto con esta sustancia. Aunque este mecanismo cubre cualquier compuesto de fluoroéter que presente el radical -C-O-C-F, el sevoflurano demuestra ser particularmente sensible a ese tipo de degradación.

La Figura 1 presenta el mecanismo de degradación del sevoflurano (S) catalizado por ácido de Lewis propuesto en el documento WO 98/32430. En ese mecanismo propuesto, la degradación de sevoflurano está catalizada por ácidos de Lewis (LA) presentes en la composición de la botella de vidrio utilizada como envase de sevoflurano.

Químicamente, el vidrio está constituido por silicatos y contiene una pequeña cantidad de óxidos de aluminio entre otras sustancias. Después de su fabricación, el vidrio experimenta un tratamiento para inactivar su superficie, eso significa que no hay exposición de hidroxilos libres unidos a la sílice. Sin embargo, la exposición de dichos hidroxilos puede aparecer con ocasión de la presencia de muescas o desgaste sobre la superficie del vidrio, que pueden causarse en cualquiera de las etapas de fabricación o durante la asepsia de este material. Estos hidroxilos unidos a sílice, si están expuestos, entran en contacto con el sevoflurano conduciendo a su degradación.

El mecanismo complejo de degradación del sevoflurano demostrado en la Figura 1 conduce a la formación de sustancias volátiles tóxicas, entre ellas el ácido fluorhídrico u otro compuesto derivado de su reacción con el vidrio, el SiF_{4} (tetrafluoruro de sílice), siendo ambas sustancias extremadamente corrosivas para el tracto respiratorio.

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Además, según el mecanismo demostrado en la Figura 1, es posible deducir que es un mecanismo en cadena, en el que los productos de degradación, especialmente el ácido fluorhídrico, degeneran la integridad del vidrio (G) mediante la reacción demostrada en la Figura 2, exponiendo más ácido de Lewis sobre la superficie (LA), que reaccionará con una nueva molécula de sevoflurano reiniciando el mecanismo de degradación.

Entre los anestésicos inhalados disponibles actualmente, el sevoflurano presenta el mejor índice de aceptación por los profesionales médicos y sus pacientes. Desde su lanzamiento en Japón en 1990, este anestésico ha estado presentando un uso creciente debido a sus cualidades frente a los otros anestésicos inhalados, principalmente su olor agradable y no picante y la inducción y recuperación más rápida de la anestesia en adultos y niños.

Desde su lanzamiento, este producto se comercializa en envases de vidrio, que son los envases de elección para varios anestésicos inhalados. En cuanto a la calidad del vidrio, con respecto a la presencia de una cantidad catalítica de ácido de Lewis unido a la superficie, es casi imposible de controlar; el desarrollo de una composición estabilizada o procedimiento para estabilizar sevoflurano es de fundamental importancia para una comercialización viable en este tipo de envase.

La clasificación de las sustancias con propiedades para actuar como ácido de Lewis es muy extensa y amplia. Según la teoría de Lewis, el ácido corresponde a una especie con un orbital vacío capaz de aceptar un par de electrones formando un enlace covalente. En resumen, el ácido es un receptor de pares de electrones y la base es un donante de pares de electrones [John B. Russel, "Química Geral", 1982, pág. 395]. Debido a la difusión de materiales que pueden incluirse en la clasificación de Lewis como ácidos, no sólo el vidrio representa un riesgo potencial para la estabilidad del sevoflurano, sino también varios otros envases, contenedores o materiales con los que podría ponerse en contacto el sevoflurano.

Hay varias referencias que tratan sobre la degradación de sevoflurano que proponen soluciones para las degradaciones causadas dado el caso por ácidos de Lewis. Es el caso, por ejemplo, del documento WO 98/32430, que describe el uso de inhibidores de ácido de Lewis para evitar la degradación de sevoflurano. Esta patente describe el uso de agua para evitar la degradación de sevoflurano, que se emplea en una concentración preferiblemente en el intervalo de 150 ppm a 1.400 ppm, es decir, de 0,0150% a 0,1400% en peso respecto al sevoflurano. Los experimentos llevados a cabo emplean altas cantidades de ácido de Lewis para demostrar la inhibición de la degradación de sevoflurano utilizando agua.

Aunque el documento WO 98/32430 indica supuestamente una inhibición de la degradación de sevoflurano por agua, realmente ese agente no demuestra ser eficaz, incluso cuando se emplea en las cantidades recomendadas para la inhibición de la degradación de sevoflurano, ya que la solución propuesta conduce a la formación de HFIP (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol), que conduce a una degradación adicional con formación de acetal (metilenglicol-bis-hexafluoroisopropiléter) y ácido fluorhídrico.

Otra referencia que tiene el fin de evitar la degradación de sevoflurano es la patente US 6.074.668, que propone un contenedor para almacenamiento de sevoflurano. Este contenedor está hecho de material diferente de vidrio para evitar la degradación por la presencia dado el caso de cantidades catalíticas de ácido de Lewis que conducen a la degradación de sevoflurano según el mecanismo anteriormente discutido. El material del contenedor es poli(naftalato de etileno) (PEN), que los autores sugieren como más adecuado que el vidrio para evitar la degradación de sevoflurano y la rotura de contenedor debida a posibles accidentes en los centros quirúrgicos (cirugía). El poli(naftalato de etileno) es un material de apariencia plástica considerablemente no permeable a ese anestésico, y puede emplearse como sustituto del vidrio para su almacenamiento. La desventaja principal de ese tipo de material como envase es su alto precio y la falta actual de vías de reciclado.

Ya que pocas referencias en la bibliografía proponen una solución para el problema de la degradación de compuestos de fluoroéter para uso anestésico, lo más particularmente de sevoflurano, existe la necesidad de desarrollo de suficientes modos eficaces para estabilizar este compuesto y para controlar su degradación por sustancias ácidas.

Otras referencias que sugieren el uso de envases de otros materiales, como materiales plásticos, presentan algunos inconvenientes como, por ejemplo, su permeabilidad a sustancias volátiles. Las opciones en el campo son plásticos especiales o materiales poliméricos como los descritos en la patente US 6.074.688, que además del precio caro, no pueden reciclarse conduciendo a un desecho contaminante, al contrario que los envases hechos de vidrio que se reciclan fácilmente constituyendo una alternativa ecológicamente apropiada. Otra desventaja de estos materiales es la posibilidad de migración de acetaldehído, sustancia producida durante el proceso de extrusión del envase, debido al calor del material y debido también a algunos mecanismos de degradación de los envases que contienen polímeros de polietileno.

El riesgo potencial de contaminación de sevoflurano con acetaldehído en envases de poli(naftalato de etileno) (PEN) se describe en la EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), monografía del producto SevoFlo®.

Además de esos inconvenientes, estos materiales pueden clasificarse también como ácidos de Lewis o pueden contaminarse durante cualquier etapa de fabricación o manipulación con ácidos de Lewis, lo que puede iniciar el mecanismo de degradación de sevoflurano cuando se ponen en contacto con él.

La solución descrita en el documento WO 98/32430 que propone al agua como inhibidor de la degradación de sevoflurano no demostró capacidad para asegurar una inhibición apropiada de la degradación de ese compuesto, puesto que la formación observada de HFIP (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol) es una evidencia convincente de que el mecanismo no está suficientemente inhibido para asegurar la no formación de otro subproducto de degradación, es decir, el ácido fluorhídrico. Además de esa evidencia, que está apoyada por el documento mismo, es también conocida la degradación de sevoflurano reseñada por Wallin y cols. [R.F. Wallin, B.M. Regan, M.D. Napoli, I.J. Stern, Anesthesia and Analgesia 1975, 54(6), 758], que describe que, en agua, el compuesto experimenta una hidrólisis ligera pero medible. La formación de HFIP y la información respecto a la hidrólisis de sevoflurano sugieren que el agua puede estar también implicada en el mecanismo de degradación de sevoflurano, lo que la hace una sustancia inapropiada como inhibidor fiable de la degradación de este agente anestésico.

Para superar todos los inconvenientes de la técnica anterior, la presente invención describe una composición anestésica estable que comprende un compuesto de fluoroéter, tal como sevoflurano, y una cantidad eficaz de al menos un agente estabilizante seleccionado del grupo constituido por polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para emplear como estabilizante en la presente invención están propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol y 1,3-butilenglicol. Es un ejemplo de alcoholes cíclicos saturados apropiados para emplear en la presente invención el mentol.

El compuesto sevoflurano (CAS 28523-86-6) se identifica por el nombre químico fluorometil-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etiléter, cuyo peso molecular es 200,06, la fórmula molecular es C_{4}H_{3}F_{7}O y la fórmula estructural puede observarse en la Figura 1 identificada con la letra S.

El propilenglicol se identifica por el nombre químico 1,2-propanodiol (CAS 57-55-6).

El polietilenglicol (CAS 25322-68-3) corresponde a un polímero de fórmula general H (OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en la que n es igual a o mayor que 4. En general, cada polietilenglicol es seguido por un número que corresponde a su peso molecular medio.

El hexilenglicol se identifica por el nombre químico 2-metil-2,4-pentanodiol (CAS 107-41-5).

El 1,3-butilenglicol se identifica por el nombre químico 1,3-butanodiol (CAS 107-88-0).

El mentol se identifica por el nombre químico (1-alfa,2-beta,5-alfa)-5-metil-2-(1-metiletil)ciclohexanol (CAS 89-78-1).

La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse añadiendo una cantidad eficaz de agente estabilizante al compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano o añadiendo el compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano al agente estabilizante para evitar la degradación del compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano por sustancias ácidas. Las sustancias ácidas según la presente invención designan sustancias de carácter ácido, y en especial impurezas metálicas de carácter ácido, que en diversas condiciones pueden entrar en contacto con un compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano.

La presente invención describe también un procedimiento para estabilizar un compuesto de fluoroéter, y lo más particularmente un compuesto de fluoroéter para uso anestésico tal como sevoflurano, que consiste en añadir o poner en contacto una cantidad eficaz de un agente estabilizante con el compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano para impedir su degradación. Entre los estabilizantes apropiados para emplear en el procedimiento de estabilización propuesto en la presente invención, se destacan los polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para emplear en el procedimiento de la presente invención, particularmente propuestos para estabilizar sevoflurano, se destacan propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o mezclas de los mismos. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para emplear en la presente invención, se destaca el mentol.

Según la presente invención, un compuesto de fluoroéter, tal como sevoflurano, puede estabilizarse utilizando sustancias como polialcoholes seleccionados de un grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, 1,3-butilenglicol, hexilenglicol o mezclas de los mismos y alcoholes cíclicos saturados, entre ellos el mentol. Estas sustancias evitan completamente la formación de HFIP, HF y otros productos de degradación de sevoflurano, siendo extremadamente eficaces para proteger al sevoflurano de sustancias reactivas de carácter ácido.

La presente invención describe además una composición anestésica que comprende sevoflurano que no se degrada en presencia de sustancias ácidas debido a la adición de sustancias estabilizantes como polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Describe también procedimientos para preparar composiciones anestésicas estables de sevoflurano.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende sevoflurano en cualquier cantidad en peso con respecto al agente estabilizante. Para utilizar como anestésico por inhalación, preferiblemente la composición farmacéutica comprende sevoflurano en una concentración en el intervalo de 95% a 99,999% en peso de la composición final. El agente estabilizante añadido a la composición farmacéutica de la presente invención es una sustancia capaz de evitar la degradación de sevoflurano en presencia de sustancias reactivas que tengan carácter ácido. Este agente estabilizante se selecciona de un grupo constituido por polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para utilizar como estabilizantes en la presente invención, se destacan propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o mezclas de los mismos. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para utilizar en la presente invención, se destaca el mentol.

El agente estabilizante para el compuesto de fluoroéter, y más particularmente para el sevoflurano, se emplea en una concentración en el intervalo de 0,001% en peso con respecto al peso de sevoflurano hasta su nivel de saturación en sevoflurano, es decir, la concentración máxima a la que se mantiene soluble en sevoflurano. La cantidad de agente estabilizante para conseguir su saturación depende del estabilizante y de la temperatura, y puede ser alta debido al perfil de solubilidad entre estas sustancias. Este es el caso, por ejemplo, del polietilenglicol 400 que es totalmente soluble en sevoflurano. Generalmente, los agentes estabilizantes en la presente invención se utilizan preferiblemente en cantidades en el intervalo de 0,001% a 5% en peso con respecto al peso de sevoflurano. Sin embargo, cantidades mayores de estabilizante forman parte también del alcance de la presente invención, puesto que los agentes estabilizantes promueven la estabilización de la sustancia diana en cualquier cantidad.

Entre los polialcoholes apropiados para la estabilización del compuesto de fluoroéter sevoflurano, se eligen propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol y 1,3-butilenglicol. Estas sustancias son excipientes farmacéuticos apropiados para uso en composiciones farmacéuticas, y sus datos toxicológicos son bien conocidos. Como se cita anteriormente, la cantidad de agente estabilizante estará en el intervalo de 0,001% en peso hasta su nivel de saturación en sevoflurano. En el caso específico del propilenglicol, su nivel de saturación en sevoflurano es de aproximadamente 2,5%, mientras que el polietilenglicol 400 es totalmente soluble en sevoflurano. Por lo tanto, de modo general, se emplean preferiblemente polialcoholes en cantidades en el intervalo de 0,001% a 5,0% en peso en relación con el peso de sevoflurano.

Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para la estabilización de sevoflurano, el preferido es el mentol. Esta sustancia es un excipiente farmacéutico apropiado para uso en composiciones farmacéuticas, y sus datos toxicológicos son bien conocidos. Como se cita anteriormente, la cantidad de este agente estabilizante estará en el intervalo de 0,001% en peso hasta su nivel de saturación en sevoflurano, es decir aproximadamente 6,8%, empleándose preferiblemente en cantidades en el intervalo de 0,001% a 5,0% en peso en relación con el peso de sevoflurano.

Los agentes estabilizantes utilizados en la presente invención demuestran ser altamente eficaces para impedir la degradación de sevoflurano en cualquier cantidad utilizada. En anestesia por inhalación, la pureza del agente anestésico es particularmente importante, ya que la presencia de diferentes sustancias en altas cantidades puede conducir a una acción indeseable en la máquina utilizada para la vaporización y administración del agente anestésico, tal como depósito de residuos en el circuito o incluso la necesidad de una calibración especial de la máquina a las condiciones de vaporización de ese producto.

Así, en la variante más preferida de la presente invención, la cantidad de agente estabilizante utilizada para impedir la degradación de sevoflurano por sustancias ácidas está en el intervalo de 10 ppm a 2.000 ppm (de 0,001% a 0,200% en peso de agente estabilizante con respecto a sevoflurano).

Un factor importante para destacar se refiere al comportamiento de la sustancia estabilizante con respecto a su concentración, puesto que dependiendo del tipo de inactivación y la concentración de agente degradante en el medio, su concentración en el producto final puede reducirse durante el periodo de almacenamiento del producto final. Los agentes estabilizantes actúan eliminando o inactivando la sustancia dañina para la estabilidad del agente estabilizado que, en el caso de la presente invención, es un compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano. La eficacia del estabilizante está directamente correlacionada con su afinidad por el agente degradante, esta afinidad debe superar varias veces la afinidad de la sustancia a estabilizar por el mismo agente degradante.

El procedimiento para estabilizar sevoflurano de la presente invención consiste en añadir o poner en contacto una cantidad eficaz de un agente estabilizante con sevoflurano para evitar completamente la formación de HFIP y HF. Pueden adaptarse varios procedimientos para el procedimiento de estabilización propuesto, pero son ventajosos y preferibles los procedimientos prácticos que conducen a la formación de mezclas homogéneas y cuantitativamente establecidas entre estabilizante y sevoflurano. Entre los agentes estabilizantes apropiados para emplear en el procedimiento de estabilización propuesto en la presente invención, se destacan los polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para emplear en el procedimiento de estabilización de la presente invención, se destacan propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o mezclas de los mismos. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para emplear en la presente invención, se destaca el mentol.

De modo general, el agente estabilizante puede añadirse al sevoflurano en cualquier etapa de su fabricación como, por ejemplo, en envases industriales de almacenamiento y transporte de ese producto en grandes cantidades, en el depósito de la máquina utilizada para rellenar el producto farmacéutico acabado, en la botella o relleno de la composición farmacéutica final o, por último, en cualquier etapa de la manipulación de sevoflurano.

Preferiblemente, el agente estabilizante se añade al sevoflurano antes del envasado del producto, mediante un aparato de medida cuantitativo para asegurar una adición de la cantidad apropiada respecto a la cantidad de sevoflurano para estabilizar, y la formación de una mezcla homogénea.

Como alternativa, según el procedimiento propuesto para estabilizar sevoflurano, el agente estabilizante se añade al recipiente de almacenamiento antes de su relleno con sevoflurano.

Para evitar la exposición anterior de compuesto de fluoroéter no estabilizado, tal como sevoflurano, a superficies que podrían presentar sustancias ácidas, el procedimiento de estabilización de la presente invención propone tratarlos con el agente estabilizante mediante diversos procedimientos para eliminar o inactivar eventuales trazas de sustancias ácidas. En una variante del procedimiento, el agente estabilizante se pone en contacto con el contenedor o recipiente en forma de, por ejemplo, una botella de vidrio, plástico, acero u otro material, aclarándolos con el estabilizante. Basándose en las características físicas del estabilizante, puede nebulizarse, vaporizarse o rociarse sobre la superficie interna de la botella o recipiente de almacenamiento de sevoflurano, formando una película sobre esa superficie.

La mayor parte de los materiales de envasado consisten en sustancias o mezclas de sustancias que tienen carácter ácido. Cuando no contienen dichas sustancias, pueden ponerse en contacto con ellas en cualquier etapa de su manipulación. Ya que la degradación de sevoflurano consiste en un mecanismo en cadena iniciado sólo por la presencia de una cantidad catalítica de una sustancia ácida, su exposición a este tipo de sustancia puede ser perjudicial para su estabilidad. Así, la presente invención ofrece una solución para impedir la degradación de un compuesto de fluoroéter, tal como sevoflurano, por sustancias ácidas, siendo adecuado su uso para cualquier tipo de envase para almacenar sevoflurano.

Como la presencia de cantidades catalíticas de sustancias impurezas ácidas puede ser perjudicial para el sevoflurano, una medida de seguridad es utilizarlo sólo conteniendo el agente estabilizante. De este modo, la presente invención se emplea, en otra variante, para estabilizar sevoflurano envasado en envases no sólo de vidrio, sino también de materiales plásticos, acero, resinas, polímeros y por último cualquier material que tenga potencialmente impurezas ácidas o que pueda haber entrado en contacto con sustancias que tengan carácter ácido durante el procesamiento, almacenamiento, transporte, asepsia, manipulación, etc.

La presente invención demuestra que las sustancias como polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados tienen propiedades importantes y actúan impidiendo la degradación de sevoflurano por sustancias ácidas, en las que la mejora, con respecto a la técnica anterior que propone agua como estabilizante, es impedir la formación de HFIP y HF y otros productos de degradación de sevoflurano cuando está en presencia de sustancias ácidas.

El desarrollo conseguido con la presente invención introduce una nueva clase de sustancias que presentan propiedades estabilizantes para compuestos como sevoflurano y otros compuestos de fluoroéter similares que pueden sufrir la misma acción nociva cuando están en contacto con sustancias que tienen carácter ácido.

Los estudios comparativos mostrados en los ejemplos de este documento demuestran la capacidad de los compuestos descritos en la presente invención para evitar la degradación del compuesto de fluoroéter sevoflurano, siendo la prevención proporcionada por ellos más eficaz que la proporcionada por el agua tal como la descrita en el documento WO 98/32430.

También según los estudios mostrados en los ejemplos, dirigidos preferiblemente al compuesto de fluoroéter sevoflurano, se verifica que la presente invención no está limitada a la estabilización de sevoflurano anhidro.

Los resultados de los análisis en los que se expone la muestra de "sevoflurano que contiene agua como agente estabilizante" a sustancia que tiene carácter ácido como alúmina, demuestran que la estabilización no es eficaz, puesto que se verifica una degradación de la muestra con formación de HFIP y aumento del contenido de fluoruros, indicando el bajo potencial de estabilización del agua.

Las muestras húmedas que contienen los estabilizantes de la presente invención no se degradan, indicando el alto potencial de estabilización de estas sustancias.

Como se cita anteriormente, el sevoflurano en agua experimenta una hidrólisis ligera y medible que se evidenció por los estudios mostrados en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención evitan completamente esa degradación, puesto que los contenidos de HFIP y fluoruros no aumentan.

Según la presente invención, los compuestos propuestos para la estabilización de sevoflurano son también eficaces para estabilizar el sevoflurano con un contenido de agua superior a 20 ppm, siendo estabilizadores eficaces cuando se utilizan en sevoflurano húmedo que presenta un contenido de agua de hasta su nivel de saturación de aproximadamente 1.400 ppm (0,14%).

La presente invención tiene un alcance ilimitado para proporcionar una estabilización eficaz de sevoflurano y compuestos de fluoroéter con características químicas similares, siendo no sólo aplicable a composiciones, sino también a diferentes disoluciones en las que el sevoflurano o compuesto de fluoroéter podría fabricarse o almacenarse.

A continuación, hay una breve descripción de las figuras citadas en este documento:

Figura 1: Esquema de degradación de sevoflurano (S) en presencia de ácido de Lewis (LA) unido a la superficie, con formación de los derivados 1, 2, 3 y acetal.

Figura 2: Esquema de reacción de ácido fluorhídrico (HF) con la superficie de vidrio intacta (V), exponiendo más ácido de Lewis sobre la superficie (LA).

Figura 3: Cromatograma de sevoflurano anhidro (contenido de agua: 20 ppm) después de calentar a 60ºC durante 22 horas en ausencia de alúmina.

Figura 4: Cromatograma de sevoflurano anhidro (contenido de agua: 20 ppm) después de calentar a 60ºC durante 22 horas en presencia de 1 mg de alúmina por ml de sevoflurano.

Figura 5: Esquema de degradación de sevoflurano en presencia de alúmina.

Figura 6: Efecto del agua en la estabilización de sevoflurano respecto a la degradación por alúmina (1 mg por ml de sevoflurano) después de calentar la muestra a 60ºC durante 72 horas.

Figura 7: Cromatograma de sevoflurano anhidro que contiene 50 ppm de propilenglicol después de calentar a 60ºC durante 22 horas en presencia de 1 mg de alúmina por ml de sevoflurano.

Figura 8: Efecto del propilenglicol en la estabilización de sevoflurano respecto a la degradación por alúmina (1 mg por ml de sevoflurano) después de calentar la muestra a 60ºC durante 22 horas.

Figura 9: Efecto del propilenglicol en la estabilización del contenido de la impureza HFIP respecto a la degradación por alúmina (1 mg por ml de sevoflurano) después de calentar la muestra a 60ºC durante 22 horas.

Figura 10: Efecto del mentol en la estabilización del contenido de la impureza HFIP respecto a la degradación por alúmina (1 mg por ml de sevoflurano) después de calentar la mezcla a 60ºC durante 22 horas.

Figura 11: Comparación del valor medio de impurezas totales de sevoflurano anhidro (aproximadamente 20 ppm de agua) que contiene 50 ppm de propilenglicol o 50 ppm de PEG 400, en ausencia o en presencia de 1 mg de alúmina por ml de sevoflurano, después de calentar las muestras a 60ºC durante 22 horas.

Figura 12: Comparación de los productos de degradación de sevoflurano que contiene 50 ppm de agua, propilenglicol, PEG 400 o mentol, después de calentar las muestras a 60ºC durante 22 horas, en presencia de 1 mg de alúmina por ml de sevoflurano, con respecto a "0" que corresponde al resultado obtenido con la muestra de sevoflurano que contiene 50 ppm de agua después de calentar a 60ºC durante 22 horas en ausencia de alúmina.

La presente invención se describirá con detalle en los siguientes ejemplos ilustrativos, pero no exhaustivos, de varias aplicaciones y posibilidades que comprenden o derivan de la presente invención. Aunque la composición y procedimiento de los siguientes ejemplos se describen con respecto a sus variantes preferidas, resultará evidente para expertos en la técnica que pueden hacerse varios cambios sin desviarse del alcance de la presente invención.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos, todos los análisis por cromatografía de gases se llevaron a cabo añadiendo 2 \mul de tolueno (patrón interno) en 10 ml de muestra de sevoflurano en estudio. Se realizó el análisis por duplicado, y para cada cromatograma obtenido se calculó la relación del área de cada impureza/área de tolueno. Los valores mostrados en las tablas representan la relación media obtenida a partir de los análisis cromatográficos duplicados.

Ejemplo 1 Degradación de sevoflurano por sustancias ácidas

Este estudio introductivo tenía como objetivo seleccionar las condiciones de estrés para utilizar en los siguientes estudios que emplean sustancias estabilizantes.

Puede observarse la degradación de sevoflurano por sustancias ácidas, por ejemplo, cuando se pone en contacto una muestra de sevoflurano anhidro con alúmina (Al_{2}O_{3}) y experimenta calentamiento a 60ºC durante 22 horas.

El sevoflurano utilizado en los ensayos se secó anteriormente con tamiz molecular, alcanzando un contenido de agua de 20 ppm. Se añadieron 20 ml de sevoflurano anhidro en dos botellas de vidrio de tipo III con capacidad para 100 ml, y en una de las botellas se añadieron 20 mg de alúmina, sumando 1,0 mg de Al_{2}O_{3} por ml de sevoflurano. Se cerraron ambas botellas con un tapón, y una tapa metálica a rosca y se calentaron en una estufa a 60ºC durante 22 horas. Después de ese periodo, se analizaron las muestras por duplicado mediante cromatografía de gases utilizando el procedimiento de adición de patrón interno (tolueno). La Figura 3 muestra el cromatograma de la muestra de sevoflurano anhidro calentada sin alúmina, condiciones en las que no se observa degradación. Los productos de degradación de sevoflurano controlados por cromatografía de gases, HFIP, acetal, 2, 5, 7 y 8, están presentes en altas cantidades en las muestras de sevoflurano que contienen alúmina después de calentar, como se presenta en la Figura 4.

La Figura 5 muestra el esquema de degradación de sevoflurano bajo la acción de la alúmina, indicando las impurezas observadas y controladas.

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Ya que la cantidad utilizada de alúmina activada era suficiente para provocar una degradación significativa del sevoflurano, se utilizó dicha cantidad en estudios para seleccionar los agentes estabilizadores para sevoflurano.

Ejemplo 2 Influencia del agua sobre la estabilidad del sevoflurano

Este ejemplo muestra la investigación sobre la influencia del agua sobre la estabilidad del sevoflurano. Según el documento WO 98/32430, un contenido de agua de 150 ppm a 1.400 ppm presente en el sevoflurano aseguraría su estabilización, inhibiendo la formación de productos de degradación.

Se llevó a cabo el estudio utilizando sevoflurano secado con tamices moleculares para alcanzar un contenido de agua inicial de 20 ppm. Se evaluó la protección o grado de degradación del sevoflurano, cuando está en contacto con la alúmina en presencia de agua a partir de muestras de sevoflurano que contienen diferentes contenidos de agua tratadas o no con alúmina en una proporción de 1 mg por ml de sevoflurano. Se prepararon las muestras y se dispusieron en botellas de vidrio de tipo III, se cerraron las botellas con tapón y tapa metálica a rosca.

Se sometieron las muestras a dos condiciones de estrés calentando en estufa a 60ºC durante un ciclo de 22 horas y otro de 72 horas.

La Tabla 1 siguiente muestra los resultados del análisis cromatográfico para las muestras:

TABLA 1

1

Según los resultados tabulados, en presencia de agua y alúmina los valores de impurezas totales y HFIP variaban considerablemente en función del estudio. A pesar de que los resultados indican una inhibición de la degradación de sevoflurano por alúmina a partir sólo de 600 ppm de agua, indican también que los valores obtenidos para HFIP permanecen relativamente elevados.

La Figura 6 muestra la evolución de los productos medios de degradación de sevoflurano en las condiciones de mayor estrés. Según los resultados, se observó una mayor degradación del sevoflurano en las muestras que contienen 100 ppm de agua que en la muestra que contiene 20 ppm de agua, lo que indica que el agua puede ser importante para la aparición de degradación del sevoflurano, participando en el mecanismo de degradación de esta sustancia en condiciones ácidas, no siendo sólo un estabilizante como se describe en la patente WO 98/32430. Resulta obvio que la descomposición del sevoflurano se inhibió por concentraciones mayores de agua como aparece generalmente para muchas reacciones orgánicas. Mientras tanto, como se describe por Wallin y cols. [R.F. Wallin, B.M. Regan, M.D. Napoli, I.J. Stern, Anesthesia and Analgesia 1975, 54 (6), 758], el sevoflurano en agua sufrió una hidrólisis lenta pero medible, que es una evidencia que apoya la hipótesis de que el agua puede estar implicada en algún mecanismo que promueve la degradación del sevoflurano, y esto se observó mediante los resultados obtenidos en el presente estudio.

Ejemplo 3 Estabilización del sevoflurano frente a la degradación por alúmina con la adición de un polialcohol o un alcohol cíclico saturado

En este ejemplo, se efectúa la prevención de la degradación de sevoflurano por alúmina empleando un polialcohol y un alcohol cíclico saturado. Las sustancias seleccionadas en cada grupo fueron propilenglicol y mentol, respectivamente.

Se preparó la muestra para contener 0, 50, 200, 600, 1.000 y 1.400 ppm de agente estabilizante. Se secó anteriormente el sevoflurano empleado para preparar estas muestras con tamices moleculares, alcanzando una cantidad de 20 ppm de agua. El estudio comprende poner en contacto sevoflurano con una sustancia ácida, someter las muestras a estrés calentando a 60ºC durante 22 horas y, por comparación, evaluar la pureza cromatográfica del sevoflurano después del estrés. Se empleó alúmina activada como sustancia ácida en una cantidad constante de 1 mg por ml de sevoflurano.

Se transfirieron 20 ml del sevoflurano de ensayo que contenía cantidades determinadas del agente estabilizante (0, 50, 200, 600, 1.000 y 1.400 ppm) y 20 mg de alúmina a una botella de vidrio de tipo III con capacidad para 100 ml. Se cerraron inmediatamente las botellas con un tapón y una tapa metálica a rosca. Se calentaron estas botellas en una estufa a 60ºC durante 22 horas. Después del estrés, se analizaron las muestras por duplicado mediante cromatografía de gases utilizando el procedimiento de adición de patrón interno (tolueno). En paralelo, se realizaron estudios con una cantidad determinada de estabilizante (0, 50, 200, 600, 1.000 y 1.400 ppm) sin alúmina.

La Tabla 2 resume los ensayos realizados con los agentes propilenglicol y mentol propuestos para la estabilización de sevoflurano frente a la degradación por alúmina y los resultados para impurezas totales y para la impureza individual HFIP obtenidos con y sin alúmina después de estrés a 60ºC durante 22 horas. Las impurezas totales son la suma de la relación entre el área para cada impureza y el área del patrón interno (tolueno) y HFIP es la relación entre el área de HFIP y el área de tolueno obtenida en los cromatogramas.

TABLA 2

2

Los resultados de la Tabla 2 muestran que, sin alúmina, los valores medios de impurezas totales para las muestras que contienen diferentes concentraciones de los agentes estabilizantes permanecen muy cercanos a los valores obtenidos sin el estabilizante. En presencia de alúmina, el alto valor medio de impurezas totales observado para sevoflurano sin estabilizante se reduce significativamente en las muestras que contienen propilenglicol o mentol como estabilizante. La Figura 7 muestra que el sevoflurano con 50 ppm de propilenglicol no se degradaba en presencia de alúmina después de estrés a 60ºC durante 22 horas y, cuando se compara con el ejemplo 2, se demuestra que es un estabilizante superior al agua.

Ejemplo 3.1

Evolución de las impurezas totales de sevoflurano en función de la concentración de estabilizante

La Figura 8 muestra una gráfica de barras que compara la media de impurezas totales de sevoflurano después de estrés a 60ºC durante 22 horas en función de la concentración de propilenglicol con o sin 1 mg de alúmina por ml. Esta figura demuestra la estabilización eficaz del sevoflurano por propilenglicol frente a la degradación por alúmina ya a una concentración tan baja como 50 ppm, y para todas las concentraciones estudiadas de propilenglicol.

La media de impurezas totales para las muestras que contienen propilenglicol no cambió con o sin alúmina, demostrando su muy eficaz estabilización de sevoflurano.

El mentol es también eficaz en la estabilización de sevoflurano frente a la degradación por alúmina, y el efecto de estabilización es prácticamente independiente de su concentración, Tabla 2. A pesar de que la media de impurezas totales del sevoflurano con mentol es un poco superior a los valores obtenidos sin alúmina y en las muestras con propilenglicol, es posible observar que la estabilización proporcionada por el mentol es tan eficaz o más como la observada con agua, Tabla 1.

Ejemplo 3.2

Evolución de la impureza HFIP en función de la concentración del estabilizante

La Figura 9 demuestra que 50 ppm de propilenglicol son suficientes para evitar la degradación de sevoflurano y la consiguiente formación de HFIP, a diferencia de lo observado con agua, que no era capaz de inhibir completamente la degradación de sevoflurano en presencia de alúmina incluso a una concentración de 260 ppm, mostrando la muestra un valor mayor de HFIP que el observado para la muestra sin alúmina (Tabla 1).

La inhibición aparente proporcionada por el agua es relativa, ya que el valor de la impureza HFIP aumenta aproximadamente 10 veces con respecto a la muestra sin alúmina, atestiguando la degradación del sevoflurano. Esto no se observa con propilenglicol, cuyos valores de HFIP permanecen sin cambios en presencia o ausencia de alúmina.

En el caso de sevoflurano que contiene mentol, la Figura 10 muestra que la impureza HFIP se reduce a medida que aumenta la concentración de mentol.

Los resultados de impurezas totales e individual (ejemplos 3.1 y 3.2, respectivamente) para propilenglicol muestran su efecto de estabilización adecuado frente a la degradación por alúmina, manteniendo principalmente sin cambios los resultados de impureza en presencia de alúmina con respecto a los resultados sin alúmina.

Los resultados muestran que el propilenglicol puede considerarse un mejor estabilizante que el agua, evita por lo tanto completamente la degradación del sevoflurano por una sustancia ácida y evita principalmente la formación de HFIP, que es uno de los primeros productos de degradación de sevoflurano.

Ejemplo 4 Comparación del efecto de diferentes estabilizantes añadidos al sevoflurano

El presente estudio compara los efectos de la estabilización del sevoflurano proporcionada por agua, propilenglicol y polietilenglicol, empleados todos en una concentración de 50 ppm.

La Tabla 3 muestra los resultados, después de estrés a 60ºC durante 12 horas, de las impurezas totales y de una impureza individual (HFIP) de muestras de sevoflurano que contienen 50 ppm del agente estabilizante agua, propilenglicol y polietilenglicol, con y sin alúmina.

TABLA 3

3

La Figura 11 muestra una gráfica de barras que compara los efectos de los estabilizantes en las impurezas totales, construida con los resultados de la Tabla 3. Se observó la prevención completa de la degradación de sevoflurano catalizada por alúmina con polialcoholes como propilenglicol y PEG 400. El PEG 400, como el propilenglicol, evita completamente la formación de HFIP al contrario que el agua, que era incapaz de inhibir la formación de HFIP incluso a una concentración de 260 ppm.

La Figura 12 muestra una gráfica de barras que muestra la evolución de los productos principales de degradación de sevoflurano en función del estabilizante a una cantidad fija de 50 ppm, construida con los resultados de la tabla 2 (mentol) y la tabla 3 (agua, propilenglicol o PEG 400). En las muestras que contienen 50 ppm de agua, se observó degradación con formación de HFIP, acetal, 2 y 5, mientras que en la muestra que contiene propilenglicol o PEG 400, se impidió completamente la degradación catalizada por alúmina. El agua es incapaz de inhibir completamente la degradación del sevoflurano por alúmina, conduciendo a aumentos de las impurezas HFIP y acetal, detectados en todos los análisis, que contribuyen a gran escala a los resultados de media de impurezas totales.

Ejemplo 5 Estabilización de sevoflurano frente a la degradación por alúmina. Impurezas, ensayo y límite de fluoruro

Se empleó en este estudio alúmina a una concentración final de 1 mg por ml de sevoflurano. Se prepararon las muestras de sevoflurano para presentar 260 ppm de agua o 260 ppm de propilenglicol en botellas de vidrio ámbar de tipo III que se cerraron con un tapón de plástico y una tapa metálica a rosca, y después se sometieron a estrés de 60ºC durante 22 horas.

La Tabla 4 muestra los resultados del análisis de cromatografía de gases de las muestras que contienen 260 ppm de agua o propilenglicol después del estrés. Se observó el impedimento completo de la degradación de sevoflurano con propilenglicol, y el producto que contiene propilenglicol cumple las especificaciones de impurezas individual y total. Sin embargo, 260 ppm de agua no inhibieron la degradación de sevoflurano por alúmina, y el producto que contiene agua después del estrés no cumplía la especificación de impurezas individual y total.

TABLA 4

4

La degradación observada para la muestra que contiene 260 ppm de agua en presencia de alúmina es elevada, y la muestra no cumplía el artículo Pharmacopeial Forum USP referente al análisis de pureza y ensayo cromatográfico.

Otro factor importante observado en el presente estudio es la cantidad de fluoruro en la muestra sometida a estrés. La Tabla 5 muestra los resultados para sevoflurano anhidro empleado en los ensayos y los resultados para las muestras sometidas a condiciones de estrés.

TABLA 5

5

De acuerdo con la Tabla 5, el análisis de cuantificación de fluoruro presenta un alto resultado para la muestra con agua como estabilizante. En esta muestra estresada, la cantidad de fluoruro es 339 veces mayor que en la muestra original analizada antes del estrés y 8 veces mayor que el límite máximo establecido por el procedimiento, lo que prueba su peligrosa degradación y la ineficacia del agua como inhibidor de la degradación de sevoflurano. De forma diferente, la muestra de sevoflurano con 260 ppm de propilenglicol no mostró degradación en presencia de alúmina y cumplió las especificaciones descritas en el artículo Pharmacopeial Forum vol. 27, nº 3, incluyendo el contenido de fluoruro que no presentó variaciones comparado con la muestra original.

Ejemplo 6 Estabilización de sevoflurano húmedo empleando polialcoholes

Este estudio ilustra la capacidad de estabilización de un polialcohol para impedir la degradación de sevoflurano húmedo. En el ejemplo 5, se verificó una degradación acentuada del sevoflurano que tiene agua como agente estabilizante. El fin de este estudio es demostrar la estabilización de sevoflurano húmedo por un polialcohol, por ejemplo, propilenglicol, para evitar la degradación de sevoflurano por sustancia ácida.

Se empleó alúmina a una concentración final de 1 mg por ml de sevoflurano. Se prepararon las muestras de sevoflurano para presentar 260 ppm de agua o una mezcla de 260 ppm de propilenglicol en botellas de vidrio ámbar de tipo III que se cerraron con un tapón de plástico y una tapa metálica a rosca, y después se sometieron a estrés a 60ºC durante 22 horas.

Se realiza este estudio para verificar la capacidad de estabilización del propilenglicol frente a la degradación observada en muestras húmedas de sevoflurano.

Los resultados de los análisis de cromatografía de gases y límite de fluoruro para las muestras se exhiben en la Tabla 6:

TABLA 6

6

Según el estudio anterior, la protección proporcionada por el agua frente a la degradación del sevoflurano por alúmina era inadecuada cuando se empleaba agua a 260 ppm.

En el presente estudio, puede ratificarse no sólo la eficacia del propilenglicol para proporcionar una protección eficaz frente a la degradación de sevoflurano anhidro catalizado por sustancia ácida, sino también la protección eficaz de sevoflurano húmedo, mostrando la no interferencia del agua con su capacidad de estabilización.

Los estudios aquí mostrados que demuestran la eficacia de la presente invención son sólo ilustrativos y no limitativos del alcance de la presente invención, que se aplica a diferentes tipos de compuestos de fluoroéter utilizados como anestésico, tales como los indicados anteriormente en la memoria descriptiva.

Claims (31)

1. Composición farmacéutica estable caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto anestésico de fluoroéter seleccionado del grupo constituido por sevoflurano, desflurano, isoflurano, enflurano y metoxiflurano, y al menos un agente estabilizante empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 5% en peso de la composición final, siendo el agente estabilizante un polialcohol seleccionado del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico alifático de 4 a 12 miembros sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o no sustituido como mentol, o mezclas de los mismos.

2. Composición farmacéutica anestésica estable caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y al menos un agente estabilizante empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 5% en peso de la composición final, siendo el agente estabilizante un polialcohol seleccionado del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico alifático de 4 a 12 miembros sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o no sustituido como mentol, o mezclas de los mismos.

3. Composición farmacéutica anestésica estable según la reivindicación 2, en la que el agente estabilizante es propilenglicol empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso de la composición
final.

4. Composición farmacéutica anestésica estable según la reivindicación 2, en la que el agente estabilizante es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en la que n es igual a o mayor que 4, empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso de la composición final.

5. Composición farmacéutica anestésica estable según la reivindicación 4, en la que el agente estabilizante es polietilenglicol 400.

6. Composición farmacéutica anestésica estable según la reivindicación 2, en la que el agente estabilizante es mentol.

7. Composición farmacéutica anestésica estable según la reivindicación 6, en la que el mentol se utiliza en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso de la composición final.

8. Composición farmacéutica anestésica estable caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y propilenglicol en una concentración en el intervalo de 0,005% a 0,100% en peso de la composición final.

9. Composición farmacéutica anestésica estable caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y polietilenglicol 400 en una concentración en el intervalo de 0,005% a 0,100% en peso de la composición final.

10. Composición farmacéutica anestésica estable caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y mentol en una concentración en el intervalo de 0,005% a 0,100% en peso de la composición final.

11. Procedimiento para estabilizar sevoflurano caracterizado por utilizar al menos un agente estabilizante en una concentración en el intervalo de 0,001% a 5% en peso con respecto al peso de sevoflurano, siendo el agente estabilizante un polialcohol seleccionado del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico alifático de 4 a 12 miembros sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o no sustituido como mentol, o mezclas de los mismos.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el agente estabilizante es propilenglicol empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al peso de sevoflurano.

13. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el agente estabilizante es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en la que n es igual a o mayor que 4, empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al peso de sevoflurano.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el agente estabilizante es polietilenglicol 400.

15. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el agente estabilizante es mentol empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al peso de sevoflurano.

16. Procedimiento para estabilizar compuestos de fluoroéter anhidros caracterizado porque utiliza al menos un agente estabilizante empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 5% en peso con respecto al peso del compuesto de fluoroéter, siendo el agente estabilizante un polialcohol seleccionado del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico alifático de 4 a 12 miembros sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o no sustituido como mentol.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el agente estabilizante es propilenglicol.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que se utiliza propilenglicol en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter.

19. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el agente estabilizante es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH en la que n es igual a o mayor que 4.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el agente estabilizante es polietilenglicol 400.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que se utiliza polietilenglicol 400 en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter.

22. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que se utiliza mentol en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter.

23. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el compuesto de fluoroéter anhidro es sevoflurano.

24. Procedimiento para estabilizar un compuesto de fluoroéter que presenta un contenido de agua de 0,002% a 0,14%, caracterizado porque utiliza al menos un agente estabilizante empleado en una concentración en el intervalo de 0,001% a 5% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter, siendo el agente estabilizante un polialcohol seleccionado del grupo constituido por propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico alifático de 4 a 12 miembros sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o no sustituido como mentol.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el agente estabilizante es propilenglicol.

26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el propilenglicol se utiliza en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter.

27. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el agente estabilizante es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, en la que n es igual q o mayor que 4.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el agente estabilizante es polietilenglicol 400.

29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el polietilenglicol 400 se utiliza en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter.

30. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el mentol se utiliza en una concentración en el intervalo de 0,001% a 0,200% en peso con respecto al compuesto de fluoroéter.

31. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el compuesto de fluoroéter que presenta un contenido de agua en el intervalo de 0,002% a 0,14% es sevoflurano.