PT1663186E

PT1663186E - Composição farmacêutica estável de composto flúor-éter para utilização anestésica, processo para estabilizar um composto flúor-éter, utilização de agente estabilizante para impedir a degradação de um composto fluoroéter

Info

Publication number: PT1663186E
Application number: PT04737744T
Authority: PT
Inventors: Ogari Pacheco; Elisa Russo; Valter Russo; Jose Antonio Martins; Maria Alice Bockelmann; Simone Rosatto
Original assignee: Cristalia Prod Quimicos Farm
Priority date: 2003-09-10
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2007-09-27
Also published as: US7816409B2; DE602004007149D1; US20060228383A1; DE602004007149T2; WO2005023175A3; EP1663186A2; PL1663186T3; MXPA06000803A; JP4253343B2; EP1663186B1; WO2005023175A2; JP2007505047A; WO2005023175B1; ES2289524T3; HK1108633A1; ATE365034T1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ESTÁVEL DE COMPOSTO FLÚOR-ÉTER PARA UTILIZAÇÃO ANESTÉSICA, PROCESSO PARA ESTABILIZAR UM COMPOSTO FLÚOR-ÉTER, UTILIZAÇÃO DE AGENTE ESTABILIZANTE PARA IMPEDIR A DEGRADAÇÃO DE UM COMPOSTO FLUOROÉTER" A presente invenção tem como objectivo a estabilização de um composto flúor-éter contra a degradação ocasionada por substâncias ácidas.

Em particular, a presente invenção refere-se à estabilização de compostos flúor-éter tendo propriedades anestésicas e a composições farmacêuticas estabilizadas de compostos flúor-éter para utilização em anestesia. Os estabilizadores utilizados são seleccionados de entre compostos farmacêuticos apropriados e são utilizados na preparação de composições farmacêuticas estabilizadas. A presente invenção também descreve um processo para prevenir a degradação de um composto flúor-éter e a utilização de agentes estabilizadores para prevenir a degradação de um composto flúor-éter, a referida degradação sendo provocada por substâncias ácidas.

Os compostos flúor-éter, com propriedades anestésicas, relacionados com a presente invenção, incluem o sevoflurano, desflurano, isoflurano, enflurano e metoxiflurano. De entre estes compostos flúor-éter, a presente invenção possui particular aplicação para o sevoflurano.

Substâncias ácidas, de acordo com o âmbito da presente invenção, refere-se a substâncias que apresentam um carácter 1 ácido e, em especial, a impurezas metálicas de carácter ácido que em condições diversas possam entrar em contacto com um composto flúor-éter, tal como o sevoflurano. A decomposição de compostos flúor-éter é um fenómeno pouco comum, sendo normalmente decorrente da combinação com substâncias que apresentam um perfil ou comportamento reactivo em relação a estes compostos.

De entre os tipos de decomposições conhecidas, é conhecida a degradação do composto flúor-éter sevoflurano, ocasionada por agentes absorventes de C02 (dióxido de carbono) normalmente utilizados nos circuitos de vaporização deste produto. Estes absorventes de C02 são bases relativamente fortes, como é o caso da soda lime (composta de hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio) e da baralime (composto de hidróxido de cálcio e hidróxido de bário), ambos os absorventes tendo um teor em água variando desde 14% a 19%, para proporcionar a absorção eficaz e eficiente de C02. 0 mecanismo de degradação envolve a remoção, por estas bases, de um protão ácido do sevoflurano, com a formação de uma olefina conhecida como Composto A (2-(fluorometoxi)-1,1,3,3,3-pentafluoro- propeno) , 0 qual é objecto de intenso debate devido à sua possível nefrotoxicidade em humanos [Royal College Of Anesthetics Newsletter - Janeiro 2000, Volume n°. 50, pg. 287- 289] . A fim de evitar este tipo de degradação pelos absorventes habituais de dióxido de carbono, a utilização do sevoflurano em circuitos abertos e empregando vaporização de fluxo reduzido, passou a ser a recomendação habitual aos especialistas e anestesistas para a utilização deste tipo de agente anestésico. 2

Também, a degradação do sevoflurano com a possível formação do Composto A em quantidades significativas motivou o desenvolvimento de absorventes de CO2 que pudessem evitar este tipo de degradação, como é o caso do AMSORB® [J.M. Murray et al., "Amsorb - a new carbon dioxide absorbent for use in anesthetic breathing systems" - Anesthesiology 1999].

Além do mecanismo de degradação do sevoflurano em presença de absorventes de C02, com maior probabilidade de ocorrências relacionadas apenas com os circuitos de vaporização do produto em procedimentos anestésicos, foi identificado um segundo mecanismo de degradação, sendo este resultante da presença de ácidos de Lewis em contacto com esta substância. Apesar deste mecanismo abranger qualquer composto flúor-éter apresentando o radical -C-O-C-F, o sevoflurano demonstra ser particularmente susceptível a este tipo de degradação. A Figura 1 apresenta o mecanismo de degradação do sevoflurano (S) catalisado por ácidos de Lewis, proposto no documento WO 98/32430. Nesse mecanismo proposto, a degradação do sevoflurano é catalisada por ácidos de Lewis (LA) presentes na composição dos frascos de vidro utilizados como embalagens de sevoflurano.

Quimicamente, o vidro é constituído por silicatos e contém uma pequena quantidade de óxidos de alumínio, entre outras substâncias. Após a sua manufactura, o vidro é tratado para inactivar a sua superfície, ou seja, para não existir a exposição de grupos hidroxilo livres ligadas à sílica. No entanto, a exposição destes grupos hidroxilo pode ocorrer através da presença de ranhuras ou desgaste na superfície do 3 vidro que podem ser provocadas em quaisquer etapas de sua fabricação ou durante a própria assepsia deste material. Estes grupos hidroxilo ligados à sílica, se expostos, entram em contacto com o sevoflurano desencadeando a sua degradação.

Este complexo mecanismo de degradação do sevoflurano, demonstrado na Figura 1, conduz à formação de substâncias voláteis tóxicas, entre elas o ácido fluorídrico ou outro composto derivado de sua reacção com o vidro, o SiF4 (tetrafluoreto de silício) sendo ambas substâncias extremamente corrosivas para o tracto respiratório.

Ainda de acordo com o mecanismo apresentado na Figura 1, é possível inferir que se trata de um mecanismo em cadeia, onde os produtos da degradação, especialmente o ácido fluorídrico, degenera a integridade do vidro (G) , através da reacção demonstrada na Figura 2, expondo mais ácidos de Lewis na superfície (LA), os quais irão reagir com uma nova molécula do sevoflurano reiniciando o mecanismo de degradação.

De entre os anestésicos para inalação actualmente disponíveis, o sevoflurano apresenta o melhor índice de aceitação pelos profissionais médicos e seus doentes. Desde o seu lançamento no Japão em 1990, este anestésico tem apresentado uma utilização crescente devido às suas qualidades sobre os demais anestésicos para inalação, principalmente pelo seu odor agradável e não pungente e pela rápida indução e recuperação da anestesia em adultos e em crianças.

Desde o seu lançamento, este produto é comercializado em embalagens de vidro, que são as embalagens de escolha para os diversos anestésicos para inalação. Como a qualidade do vidro, 4 no que respeita à presença de quantidades catalíticas de ácidos de Lewis liqados à superfície, é praticamente impossível de ser controlada, é de fundamental importância o desenvolvimento de uma composição estabilizada ou processo para a estabilização de sevoflurano, para a comercialização viável neste tipo de embalagem. A classificação de substâncias com propriedades para actuarem como ácidos de Lewis é muito extensa e abrangente. De acordo com a teoria de Lewis, o ácido corresponde a uma espécie com um orbital vazio, capaz de aceitar um par de electrões para formar uma ligação covalente. Em resumo, ácido é um receptor de pares de electrões e base um dador de pares de electrões [John B. Russel - Química Geral - 1982 pg.395]. Devido à abrangência dos materiais que podem ser inseridos na classificação de Lewis como ácidos, não somente o vidro representa um potencial risco à estabilidade do sevoflurano, mas também inúmeras outras embalagens, recipientes ou materiais com os quais o sevoflurano venha a ter contacto.

Existem algumas referências que tratam da degradação do sevoflurano, propondo soluções para eventuais degradações ocasionadas pelos ácidos de Lewis. É o caso, por exemplo, do documento WO 98/32430 que descreve a utilização de inibidores de ácidos de Lewis para inibir a degradação do sevoflurano. Esta patente descreve a utilização da água para evitar a degradação do sevoflurano, a qual é utilizada numa concentração, de um modo preferido, variando desde 150 ppm a 1.400 ppm, ou seja, desde 0,0150% a 0,1400% em peso relativamente ao sevoflurano. Os estudos realizados utilizam quantidades elevadas de ácidos de Lewis para demonstrar a inibição da degradação do sevoflurano pela utilização da água. 5

Apesar do documento WO 98/32430, supostamente indicar uma inibição da degradação do sevoflurano pela água, na realidade, esse agente não demonstra ser eficaz, mesmo quando utilizado nas quantidades recomendadas para a inibição da degradação do sevoflurano, pois a solução proposta conduz à formação de HFIP (1,1,1, 3, 3,3-hexafluoroisopropanol), o que desencadeia a degradação adicional com formação de acetal (éter bis-hexafluoroisopropílico de metilenoglicol) e ácido fluoridrico.

Outra referência que tem como objectivo evitar a degradação do sevoflurano é a patente US 6.074.668 e que propõe um recipiente para o armazenamento do sevoflurano. Este recipiente é feito de um material diferente do vidro, para evitar a sua degradação pela presença eventual de quantidades catalíticas de ácidos de Lewis, as quais levariam à degradação do sevoflurano de acordo com o mecanismo discutido. O material do recipiente é o naftalato de polietileno (PEN), que os autores sugerem ser mais adequado que o vidro, por evitar a degradação do sevoflurano, bem como evitar a possibilidade de quebra do recipiente oriunda de possíveis acidentes nos centros cirúrgicos (cirurgia) . 0 naftalato de polietileno é um material com aparência plástica, consideravelmente não permeável a este anestésico, podendo ser utilizado como um substituto do vidro para o seu armazenamento. A principal desvantagem da utilização deste tipo de material como embalagem é o seu elevado preço e sua actualmente inexistente reciclagem.

Diante das poucas referências existentes na literatura propondo uma solução para o problema da degradação de compostos flúor-éter para utilização como anestésico e mais particularmente, do sevoflurano, é necessário o desenvolvimento 6 de uma forma para estabilizar este composto que seja suficientemente eficaz em controlar a sua degradação por substâncias ácidas.

Outras referências sugerindo a utilização de embalagens de outros materiais, como os materiais plásticos, apresentam alguns inconvenientes como, por exemplo, a sua permeabilidade às substâncias voláteis. Opções da técnica envolvem materiais plásticos ou poliméricos especiais, como os descritos na patente US 6.074.688, os quais, além de serem muito caros, muitas vezes não podem ser reciclados gerando um residuo poluente, ao contrário das embalagens feitas em vidro que são facilmente recicladas, consistindo numa alternativa ecologicamente apropriada. Outra desvantagem decorrente da utilização destes materiais reside na possibilidade de migração de acetaldeido, substância produzida durante o processo de extrusão da embalagem devido ao aquecimento do material e, também, devido a alguns mecanismos de degradação de embalagens contendo polímeros de polietileno. O potencial risco de contaminação do sevoflurano com acetaldeido em embalagens de naftalato de polietileno (PEN) é descrito na monografia do produto SevoFlo® da EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products).

Além destes inconvenientes, estes materiais podem, também, ser classificados como ácidos de Lewis ou podem ser contaminados durante qualquer etapa de fabricação ou manipulação por ácidos de Lewis que, potencialmente, irão desencadear o mecanismo de degradação do sevoflurano quando entrarem em contacto com ele. 7 A solução descrita no documento WO 98/32430, propondo a água como inibidor da degradação do sevoflurano, não demonstrou ser capaz de garantir a apropriada inibição da degradação desse composto, uma vez que a observada formação de HFIP (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol) constitui um dado convincente de que o mecanismo não é suficientemente inibido para garantir a não formação de outro subproduto que acompanha esta degradação, ou seja, o ácido fluorídrico. Além deste dado que é suportado pelo próprio documento, é conhecida a degradação do sevoflurano, relatada por Wallin et al. [R.F.Wallin, B.M. Regan, M.D. Napoli, I.J.Stern Anesthesia and Analgesia 1975, 54(6), 758] que descreve que, em água, o sevoflurano sofre uma lenta mas mensurável hidrólise. A formação de HFIP e a informação referente à hidrólise do sevoflurano sugerem que a água pode, também, estar envolvida no mecanismo de degradação do sevoflurano, o que a torna uma substância inapropriada como um inibidor fiável da degradação deste agente anestésico.

De forma a superar todas essas inconveniências da técnica anterior, a presente invenção descreve uma composição anestésica estável compreendendo um composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, e uma quantidade eficaz de, pelo menos, um agente estabilizador seleccionado do grupo constituído por poliálcoois e álcoois cíclicos saturados. Entre os poliálcoois adequados para serem utilizados como estabilizador na presente invenção, estão o propilenoglicol, o polietilenoglicol, o hexilenoglicol e o 1,3-butilenoglicol. Exemplo de álcoois cíclicos saturados para serem utilizados na presente invenção, é o mentol. O composto sevoflurano (CAS 28523-86-6) é identificado pelo nome químico éter fluorometil-2,2,2-trifluoro-l-(trifluorometil)etílico, cujo peso molecular é 200,06, fórmula 8 molecular C4H3F7O e a fórmula estrutural pode ser observada na Figura 1 identificada pela letra S. 0 propilenoglicol é identificado pelo nome químico 1.2- propanodiol (CAS 57-55-6). 0 polietilenoglicol (CAS 25322-68-3) corresponde a um polímero de fórmula geral H (OCH2CH2) n0H, onde n é igual ou maior que 4. Em geral, cada polietilenoglicol é seguido por um número que corresponde ao seu peso molecular médio. 0 hexilenoglicol é identificado pelo nome químico 2-metil-2,4-pentanodiol (CAS 107-41-5). O 1,3-butilenoglicol é identificado pelo nome químico 1.3- butanodiol (CAS 107-88-0). O mentol é identificado pelo nome químico (lalfa,2beta,5alfa)-5-metil-2-(1-metiletil)ciclo-hexanol (CAS 89-78-1). A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada pela da adição de uma quantidade eficaz do agente estabilizador ao composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, ou pela a adição do composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, ao agente estabilizador para prevenir a degradação do composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, por substâncias ácidas. Substâncias ácidas de acordo com a presente invenção referem-se a substâncias apresentando um carácter ácido e, em especial, a impurezas metálicas de carácter ácido que em condições diversas possam entrar em contacto com um composto flúor-éter, tal como o sevoflurano. 9 A presente invenção também descreve um processo para a estabilição de um composto flúor-éter e, mais particularmente, um composto flúor-éter para utilização como anestésico, tal como o sevoflurano, que consiste em adicionar ou colocar em contacto uma quantidade eficaz de um agente estabilizador ao composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, de forma a prevenir sua degradação. Entre os estabilizadores adequados a serem utilizados no processo de estabilização proposto na presente invenção, destacam-se os poliálcoois e os álcoois cíclicos. De entre os poliálcoois adequados a serem utilizados no processo da presente invenção, particularmente proposto para a estabilização do sevoflurano, destacam-se o propilenoglicol, o polietilenoglicol, o hexilenoglicol, o 1,3-butilenoglicol ou suas misturas. De entre os álcoois cíclicos saturados adequados à utilização na presente invenção destaca-se o mentol.

De acordo com a presente invenção, um composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, pode ser estabilizado pela utilização de substâncias como poliálcoois, seleccionados de um grupo constituído por propilenoglicol, polietilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, hexilenoglicol ou suas misturas e os álcoois cíclicos saturados, de entre eles o mentol. Estas substâncias previnem completamente a formação de HFIP, HF e outros produtos de degradação do sevoflurano, sendo extremamente eficazes em proteger o sevoflurano de substâncias reactivas de carácter ácido. A presente invenção descreve ainda uma composição anestésica compreendendo sevoflurano que não se degrada na presença de substâncias ácidas devido à adição de substâncias estabilizadoras, como os poliálcoois e os álcoois cíclicos 10 saturados. Descreve também processos de preparação da composição anestésica estável de sevoflurano. A composição farmacêutica da presente invenção compreende o sevoflurano em quaisquer quantidades em peso em relação ao agente estabilizador. Para a utilização como anestésico para inalação, de um modo preferido, a composição farmacêutica da presente invenção compreende sevoflurano numa concentração variando de 95% a 99,999% em peso da composição final. 0 agente estabilizador utilizado na composição farmacêutica da presente invenção é uma substância capaz de impedir ou prevenir a degradação do sevoflurano em presença de substâncias reactivas de carácter ácido. Este agente estabilizador é seleccionado do grupo constituído pelos poliálcoois e álcoois cíclicos saturados. De entre os poliálcoois adequados à utilização como estabilizadores na presente invenção destacam-se o propilenoglicol, o polietilenoglicol, o hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol ou suas misturas. De entre os álcoois cíclicos saturados adequados à utilização na presente invenção destaca-se o mentol. 0 agente estabilizador para o composto flúor-éter e, mais particularmente, para o sevoflurano, é utilizado em concentrações variando de 0,001% em peso, em relação ao peso de sevoflurano, até o seu nível de saturação no sevoflurano, ou seja, na concentração máxima na qual ele permanece solúvel no sevoflurano. Dependendo do agente estabilizador utilizado e da temperatura, a quantidade utilizada para promover a sua saturação no sevoflurano pode ser elevada devido ao padrão de solubilidade entre estas substâncias. Este é o caso, por exemplo, do polietilenoglicol 400 que é livremente solúvel no sevoflurano. De uma forma geral, os estabilizadores descritos na 11 presente invenção são, de um modo preferido, utilizados em quantidades variando de 0,001% a 5,0% em peso em relação ao peso do sevoflurano. No entanto, quantidades superiores do estabilizador também fazem parte do âmbito da presente invenção, uma vez que o aqente estabilizador promove a estabilização da substância alvo em quaisquer quantidades.

De entre os poliálcoois adequados à estabilização do composto flúor-éter sevoflurano, são escolhidos o propilenoglicol, o polietilenoglicol, o hexilenoglicol e o 1,3-butilenoglicol. Estas substâncias são excipientes farmacêuticos adequados à utilização em composições farmacêuticas e os seus dados toxicológicos são bastante conhecidos. Conforme citado anteriormente, a quantidade utilizada destes agentes estabilizadores irá variar de uma concentração de 0,001% em peso até o seu nivel de saturação no sevoflurano. No caso específico do propilenoglicol, o seu nivel de saturação no sevoflurano é cerca de 2,5%, enquanto que o polietilenoglicol 400 é livremente solúvel. Portanto, de forma geral, os poliálcoois são, de um modo preferido, utilizados em quantidades variando de 0,001% a 5,0% em peso em relação ao peso do sevoflurano.

De entre os álcoois cíclicos saturados adequados à estabilização do sevoflurano, o preferido é o mentol. Esta substância é um excipiente farmacêutico adequado à utilização em composições farmacêuticas e os seus dados toxicológicos são bastante conhecidos. Conforme citado anteriormente, a quantidade utilizada deste agente estabilizador irá variar de uma concentração de 0,001% em peso até o seu nível de saturação no sevoflurano que é cerca de 6,8%, sendo, de um modo preferido, 12 utilizado em quantidades variando de 0,001% a 5,0% em peso em relação ao peso do sevoflurano.

Os agentes estabilizadores utilizados na presente invenção demonstram serem altamente eficazes na prevenção da degradação do sevoflurano em quaisquer quantidades utilizadas. Para a utilização em anestesia por inalação, é particularmente importante que o agente anestésico se encontre o mais puro possivel, pois a presença de substâncias diferentes do agente anestésico em quantidades elevadas pode proporcionar uma acção indesejada na máquina utilizada para a vaporização e administração do agente anestésico, como o depósito de resíduos no circuito ou mesmo a necessidade de calibração especial da máquina para a condição de vaporização desse produto.

Assim, numa forma de realização muito preferida da presente invenção, a quantidade utilizada do agente estabilizador para prevenir a degradação do sevoflurano por substâncias ácidas, situa-se numa gama desde 10 ppm a 2.000 ppm (desde 0,001% a 0,200% em peso do agente estabilizador em relação ao sevoflurano).

Um factor importante a ser realçado refere-se ao comportamento da substância estabilizadora em relação à sua concentração, pois dependendo do tipo de inactivação proporcionada pelo estabilizador e da concentração do degradante no meio, a sua concentração no produto final pode decrescer durante o período de armazenamento do produto final. Os agentes estabilizadores actuam eliminando ou inactivando a substância nociva à estabilidade do agente estabilizado que, no caso da presente invenção, corresponde a um composto flúor-éter, tal como o sevoflurano. A eficácia do estabilizador é directamente 13 relacionada à afinidade que ele possui em relação ao degradante, afinidade esta que deve superar em muitas vezes a afinidade que a substância a ser estabilizada apresenta por este mesmo degradante. 0 processo para a estabilização do sevoflurano da presente invenção consiste em adicionar ou colocar em contacto uma quantidade eficaz de um agente estabilizador do sevoflurano, de forma a prevenir completamente a formação de HFIP e HF. Podem ser adaptados diversos processos ao processo de estabilização proposto, mas são vantajosos e preferidos os processos práticos que permitam a formação de misturas homogéneas e quantitativamente estabelecidas entre o estabilizador e o sevoflurano. Entre os estabilizadores adequados a serem utilizados no processo de estabilização proposto na presente invenção, destacam-se os poliálcoois e os álcoois cíclicos. De entre os poliálcoois adequados a serem utilizados no processo proposto de estabilização do sevoflurano, destacam-se o propilenoglicol, o polietilenoglicol, o hexilenoglicol, o 1,3-butilenoglicol ou suas misturas. De entre os álcoois cíclicos saturados adequados à utilização na presente invenção destaca-se o mentol.

De forma geral, o agente estabilizador pode ser adicionado ao sevoflurano em qualquer etapa de sua preparação, tal como, por exemplo, nas embalagens industriais de armazenamento e transporte deste produto em grandes quantidades, no reservatório da máquina utilizada para o engarrafamento do produto farmacêutico acabado, nos frascos terminais de engarrafamento da composição farmacêutica final, enfim, em qualquer etapa da manipulação do sevoflurano. 14

De um modo preferido, o agente estabilizador é adicionado ao sevoflurano antes da embalagem do produto, por meio de aparelhos de medida quantitativos, para assegurar a adição da quantidade apropriada, relativa à quantidade de sevoflurano que se deseja estabilizar, e formação de uma mistura homogénea.

Alternativamente, de acordo com o processo de estabilização proposto para o sevoflurano, o agente estabilizador é adicionado ao recipiente de armazenamento antes de seu preenchimento com o sevoflurano.

Para evitar a exposição prévia do composto flúor-éter não estabilizado, tal como o sevoflurano, a superfícies que possam apresentar substâncias ácidas, o processo de estabilização da presente invenção propõe tratar estas superfícies com o agente estabilizador, por diversos processos, de forma a eliminar ou inactivar eventuais resíduos de substâncias ácidas. Numa variante do processo, o agente estabilizador é colocado em contacto com o recipiente como, por exemplo, um frasco de vidro, plástico, aço, ou outro material, por enxaguamento do mesmo com o estabilizador. Dependendo da característica física do estabilizador, este pode, ainda, ser nebulizado, vaporizado ou aspergido sobre a superfície interna do frasco ou recipiente para o armazenamento do sevoflurano, formando um filme sobre esta superfície. A maioria dos materiais de embalagem consiste de substâncias ou de misturas de substâncias possuindo um carácter ácido. Quando não contêm estas substâncias, eles podem, em alguma fase de sua manipulação, entrar em contacto com estas substâncias. Como a degradação do sevoflurano consiste de um mecanismo em cadeia, iniciado apenas pela presença de uma 15 quantidade catalítica de uma substância ácida, a sua exposição a agentes deste tipo pode ser prejudicial à sua estabilidade. Assim, a presente invenção oferece uma solução para evitar a degradação de um composto flúor-éter, tal como o sevoflurano, por substâncias ácidas, sendo a sua utilização adequada em qualquer tipo de embalagem na qual o sevoflurano venha a ser armazenado.

Como a presença de quantidades catalíticas de impurezas ácidas pode ser prejudicial ao sevoflurano, uma medida de segurança é utilizá-lo somente contendo o agente estabilizador. Desta forma a presente invenção é, numa outra variante, utilizada para estabilizar o sevoflurano que se encontre em embalagens não somente de vidro, mas de materiais plásticos, aços, resinas, polímeros diversos, enfim, qualquer material que potencialmente contenha impurezas ácidas ou que possa eventualmente ter tido contacto, com substâncias assim classificadas, durante o processamento, armazenamento, transporte, assepsia, manuseamento, etc. A presente invenção demonstra que substâncias como os poliálcoois e os álcoois cíclicos saturados possuem propriedades importantes actuando de forma a prevenir a degradação do sevoflurano, em que o aperfeiçoamento, em relação à técnica anterior propondo água como estabilizador, está em prevenir completamente a formação de HFIP e HF e outros produtos de degradação do sevoflurano quando em presença de substâncias ácidas. 0 desenvolvimento alcançado com a presente invenção introduz uma nova classe de substâncias que apresentam propriedades estabilizadoras para compostos como o sevoflurano e 16 outros compostos flúor-éteres semelhantes, que são capazes de sofrerem a mesma acção deletéria quando em contacto com substâncias ácidas.

Os estudos comparativos apresentados nos exemplos, demonstram a capacidade dos compostos apresentados na presente invenção em prevenir a degradação do composto flúor-éter sevoflurano, sendo a prevenção por eles proporcionada mais eficaz do que a demonstrada pela água, tal como a que se encontra descrita no documento WO 98/32430.

Ainda de acordo com os estudos apresentados nos exemplos, de um modo preferido, dirigidos para o composto flúor-éter sevoflurano, verifica-se que a presente invenção não se limita à estabilização do sevoflurano anidro.

Os resultados de análises em que amostras de "sevoflurano contendo água como agente estabilizador" foram expostas a uma substância tendo um carácter ácido, como a alumina, demonstraram que a estabilização não é eficaz, uma vez que se verificou a degradação da amostra com formação de HFIP e uma aumento no teor de fluoretos, indicando o baixo potencial de estabilização da água.

Amostras húmidas contendo os estabilizadores da presente invenção não degradam, indicando o elevado potencial de estabilização destas substâncias.

Conforme citado anteriormente o sevoflurano em água sofre uma pequena e mensurável hidrólise que foi evidenciada pelos estudos apresentados nos exemplos. Os compostos da presente 17 invenção previnem completamente essa degradação, uma vez que não se verifica um aumento no teor de HFIP e de fluoretos.

De acordo com a presente invenção os compostos propostos para a estabilização do sevoflurano são também eficazes em estabilizar o sevoflurano com um teor de água superior a 20 ppm, sendo estabilizadores eficazes quando utilizados no sevoflurano húmido apresentando teores de água de até seu nivel de saturação de cerca de 1400 ppm (0,14%). A presente invenção possui um alcance ilimitado no sentido de proporcionar uma estabilização eficaz do sevoflurano e compostos flúor-éteres com caracteristicas químicas semelhantes, sendo não só aplicável a composições, mas também, a diferentes soluções nas quais o sevoflurano ou o composto flúor-éter possam ser manufacturados ou guardados. A seguir está uma breve descrição das figuras citadas neste documento:

Figura 1: Esquema de degradação do sevoflurano (S) na presença de ácidos de Lewis (LA) ligados à superfície, com a formação dos derivados 1, 2, 3 e Acetal;

Figura 2: Esquema da reacção do ácido fluorídrico (HF) com a superfície intacta de vidro (V), expondo mais ácidos de Lewis sobre a superfície(LA);

Figura 3: Cromatograma de sevoflurano anidro (teor em água = 20 ppm) após aquecimento a 60 °C durante 22 horas, na ausência de alumina; 18

Figura 4: Cromatograma de sevoflurano anidro (teor em água = 20 ppm) após aquecimento a 60 °C durante 22 horas, na presença de 1 mg de alumina por mililitro de sevoflurano;

Figura 5: Esquema de degradação do sevoflurano em presença de alumina;

Figura 6: Efeito da água na estabilização do sevoflurano relativamente à degradação por alumina (1 mg por mililitro de sevoflurano), após aquecimento das amostras a 60 °C durante 72 horas;

Figura 7: Cromatograma do sevoflurano anidro contendo 50 ppm de propilenoglicol, após aquecimento a 60 °C durante 22 horas, na presença de 1 mg de alumina por mililitro de sevoflurano;

Figura 8: Efeito do propilenoglicol na estabilização do sevoflurano relativamente à degradação por alumina (1 mg por mililitro de sevoflurano), após aquecimento das amostras a 60 °C durante 22 horas;

Figura 9: Efeito do propilenoglicol na estabilização da impureza HFIP relativamente à degradação por alumina (1 mg por mililitro de sevoflurano), após aquecimento das amostras a 60 °C durante 22 horas;

Figura 10: Efeito do mentol na estabilização da impureza HFIP relativamente à degradação por alumina (1 mg por mililitro de sevoflurano), após aquecimento das amostras a 60 °C durante 22 horas; 19

Figura 11: Comparação do valor da impureza total média do sevoflurano anidro (cerca de 20 ppm de água) contendo 50 ppm de propilenoglicol ou 50 ppm de PEG 400, na ausência e na presença de 1 mg de alumina por mililitro de sevoflurano, após aquecimento das amostras a 60 °C durante 22 horas.

Figura 12: Comparação dos produtos de degradação do

sevoflurano contendo 50 ppm de água, propilenoglicol, PEG 400 ou mentol, após aquecimento das amostras a 60 °C durante 22 horas, na presença de 1 mg de alumina por mililitro de sevoflurano, em relação ao "zero" que corresponde ao resultado obtido para a amostra de sevoflurano contendo 50 ppm de água, após aquecimento a 60 °C durante 22 horas, na ausência de alumina. A presente invenção será descrita em maior detalhe pelos seguintes exemplos ilustrativos, mas não exaustivos, das diversas aplicações e possibilidades que compreendem ou derivam da presente invenção. Apesar da composição e do processo dos exemplos seguintes se encontrarem descritos em relação às suas variantes preferida, será evidente aos peritos na técnica que podem ser efectuadas várias modificações sem se desviar do espírito e do âmbito da presente invenção.

EXEMPLOS

Nos seguintes exemplos, todas as análises por cromatografia gasosa foram realizadas pela adição de 2 μΐ) de tolueno (padrão interno) em 10 mL da amostra de sevoflurano em estudo. As análises foram realizadas em duplicados e para cada cromatograma 20 obtido foi calculada a razão área de cada impureza/área do tolueno. Os valores apresentados nas tabelas representam a média da razão obtida nas análises cromatográficas em duplicado. EXEMPLO 1. Degradação do sevoflurano por substâncias ácidas.

Este estudo introdutório teve como objectivo seleccionar as condições de stress a serem utilizadas nos estudos subsequentes, utilizando diferentes substâncias estabilizadoras. A degradação do sevoflurano por substâncias ácidas pode ser observada, por exemplo, quando uma amostra de sevoflurano anidro é colocada em contanto com alumina (A1203) e é submetida a aquecimento a 60 °C durante 22 horas. O sevoflurano utilizado nos testes foi previamente seco com crivos molecular atingindo o teor de água de 20 ppm. A dois frascos de vidro do tipo III, com capacidade para 100 mL, foram adicionados 20 mL de sevoflurano anidro e, em um dos frascos, foi adicionado 20 mg de alumina, perfazendo um total de 1,0 mg de A1203 por mL de sevoflurano. Os frascos foram imediatamente fechados com tampa de borracha e tampa metálica de aperto e aquecidos em estufa a 60 °C durante 22 horas. Após este período, as amostras foram analisadas, em duplicado, por cromatografia gasosa, utilizando o processo da adição de padrão interno (tolueno). A Figura 3 mostra o cromatograma da amostra de sevoflurano anidro, aquecida sem alumina, condição na qual não é observada degradação. Os produtos de degradação do sevoflurano monitorizados por cromatografia gasosa, HFIP, Acetal, 2, 5, 7 e 21 8 estão presentes em quantidades elevadas na amostra de sevoflurano contendo alumina após o aquecimento, como apresentado na Figura 4. A Figura 5 apresenta o esquema de degradação do sevoflurano sob acção da alumina indicando as impurezas observadas e monitorizadas.

Como a quantidade de alumina activada utilizada foi suficiente para provocar uma degradação significativa do sevoflurano, essa quantidade foi utilizada nos estudos para a selecção de agentes estabilizadores do sevoflurano. EXEMPLO 2. Influência da água na estabilidade do sevoflurano.

Este exemplo mostra o estudo sobre a influência da água na estabilidade do sevoflurano. De acordo com o documento WO 98/32430, um conteúdo de água de 150 ppm a 1400 ppm presente no sevoflurano garantiria sua estabilização inibindo a formação dos produtos de degradação. O estudo foi realizado utilizando sevoflurano seco com crivos moleculares, para alcançar um teor em água inicial de 20 ppm. A determinação do grau de protecção ou degradação do sevoflurano, quando em contacto com alumina em presença de água, foi avaliada a partir de amostras de sevoflurano contendo diferentes quantidades de água, tratadas ou não com alumina na proporção de 1 mg/mL de sevoflurano. As amostras foram preparadas e colocadas em frascos de vidro tipo III e os frascos fechados com tampa e borracha e tampa metálica de aperto. 22

As amostras foram submetidas a duas condições de stress por aquecimento em estufa a 60 °C para um ciclo de 22 horas uma e de 72 horas a outra. A Tabela 1 abaixo apresenta os resultados da análise cromatográfica para as amostras: TABELA 1

Condição do estudo Água / ppm Impureza total1 HFIP2 0 mg de AI2O3 20 mg de AI2O3 0 mg de AI2O3 20 mg de AI2O3 60 °C durante 22 horas 0 0,2373 33,1675 0,0018 0,6613 260 0,3574 1,6294 0,0039 0,5925 600 0,3089 0,3315 0,0014 0,0189 1000 0,3221 0,3598 0,0035 0,0199 60 °C durante 72 horas 0 0,4281 41,110 0 1,2334 100 0,3901 50,1053 0 1,2075 260 0,4063 30,5679 0 1,7817 1Soma média das razões área de cada impureza/área do tolueno (padrão interno); 2média da razão área do HFIP/área do tolueno

De acordo com os resultados da tabela, na presença de água e alumina, os valores da impureza total do sevoflurano e HFIP variam consideravelmente em função do estudo. Apesar dos resultados indicarem um efeito inibidor da degradação do sevoflurano por alumina a partir, somente, de 600 ppm de água, eles indicam também que os valores obtidos de HFIP permanecem relativamente elevados. A Figura 6 mostra a evolução dos principais produtos de degradação do sevoflurano nas condições de maior stress. De 23 acordo com os resultados, foi observada uma maior degradação do sevoflurano nas amostras contendo 100 ppm de água do que na amostra contendo 20 ppm de água, o que indica que a água pode ser importante para a ocorrência da degradação do sevoflurano, participando no mecanismo de degradação desta substância em condições ácidas e sendo somente um estabilizador, como descrito na patente WO 98/32430. É óbvio que a decomposição do sevoflurano foi inibida por concentrações maiores de água, como geralmente ocorre para muitas reacções orgânicas. Entretanto, como descrito em Wallin et al. [R. F. Wallin, B. M. Regan, M. D. Napoli, I. J. Stern Anethesia and Analgesia 1975, 54 (6), 758] o sevoflurano em água sofreu uma lenta mas mensurável hidrólise, o que é um resultado que apoia a hipótese de que a água pode estar envolvida em algum mecanismo que promova a degradação do sevoflurano e tal foi observado pelos resultados obtidos neste estudo. EXEMPLO 3. Estabilização do sevoflurano contra a degradação por alumina pela adição de um poliálcool ou um álcool cíclico saturado.

Neste exemplo a prevenção da degradação do sevoflurano pela alumina é efectuada pela utilização de um poliálcool e de um álcool cíclico saturado. As substâncias seleccionadas em cada grupo foram o propilenoglicol e o mentol, respectivamente.

As amostras foram preparadas para conterem 0, 50, 200, 600, 1000 e 1400 ppm do agente estabilizador. O sevoflurano utilizado 24 na preparação destas amostras foi previamente seco com crivos molecular, para atingir a quantidade de 20 ppm de água. O estudo compreende colocar o sevoflurano em contanto com uma substância ácida, submeter as amostras a um stress por aquecimento a 60 °C durante 22 horas e, por comparação, avaliar a pureza cromatográfica do sevoflurano após stress. A alumina activada foi utilizada como substância ácida numa quantidade constante de 1 mg/mL de sevoflurano.

Para frascos de vidro do tipo III, com capacidade para 100 mL, foram transferidos 20 mL de sevoflurano teste contendo quantidade determinadas do agente estabilizador (0, 50, 200, 600, 1000 e 1400 ppm) e 20 mg de alumina. Os frascos foram imediatamente fechados com tampas de borracha e tampas metálicas de aperto. Estes frascos foram aquecidos em estufa a 60 °C durante 22 horas. Após o stress, as amostras foram analisadas, em duplicado, por cromatografia gasosa, utilizando o processo da adição de padrão interno (tolueno). Em paralelo, foram realizados estudos com a quantidade determinada do estabilizador (0, 50, 200, 600, 1000 e 1400 ppm) sem alumina. A Tabela 2 resume os testes realizados com os agentes propilenoglicol e mentol, propostos para a estabilização do sevoflurano contra a degradação por alumina e os resultados para impureza total e para impureza HFIP obtidos com e sem alumina, após stress a 60 °C durante 22 horas. A impureza total é a soma das razões entre a área de cada impureza e a área do padrão interno (tolueno) e HFIP é a razão entre a área do HFIP e a área do tolueno, obtidas nos cromatogramas. 25 TABELA 2

Estabilizador Concentração de estabilizador (ppm) Impureza total1 HFIP2 0 mg de A1203 20 mg de ai2o3 0 mg de ai2o3 20 mg de A1203 PROPILENOGLICOL 0 0,3304 31,65325 0,04910 0,6680 50 0,3293 0,3925 0 0,05996 200 0,3546 0,2823 0,04474 0,04072 600 0,2925 0,3158 0,04694 0,04603 1000 0,3800 0,3189 0,04038 0,04353 1400 0,3061 0,3235 0,04159 0,04236 MENTOL 0 0,3083 37,5478 0,04080 0,8914 50 0,3174 1,0412 0,04541 0,6402 200 0,2918 1,0773 0,04228 0,5880 600 0,3319 1,0001 0,04445 0,4426 1000 0,3627 0,9486 0,04669 0,3787 1400 0,3644 1,0156 0,04325 0,3329 1 Média da somatória da razão área de cada impureza/área do tolueno (padrão interno); 2 média da razão área do HFIP/área do tolueno.

Os resultados da Tabela 2 mostram que sem alumina, os valores da média de impureza total das amostras contendo diferentes concentrações dos agentes estabilizadores permanecem muito próximos aos valores obtidos na ausência de estabilizador. Na presença de alumina, o alto valor da média de impureza total observado para o sevoflurano sem estabilizador é significativamente reduzido nas amostras de sevoflurano contendo propilenoglicol ou mentol como um estabilizador. A Figura 7 mostra que o sevoflurano com 50 ppm de propilenoglicol não se degradou na presença de alumina mesmo após stress a 60 °C durante 22 horas e, quando comparado com o exemplo 2, demonstra ser este último um estabilizador superior à água. 26 EXEMPLO 3.1. Evolução da impureza total do sevoflurano em função da concentração de estabilizador. A Figura 8 mostra um gráfico de barras comparando o valor da impureza total média do sevoflurano após stress a 60 °C durante 22 horas, em função da concentração do propilenoglicol, com ou sem 1 mg de alumina por mL. Esta figura demonstra a estabilização eficaz do sevoflurano pelo propilenoglicol contra a degradação por alumina, já em concentrações tão pequenas quanto 50 ppm e para todas as concentrações de propilenoglicol estudadas.

Os valores da impureza total média das amostras contendo propilenoglicol não se modificaram com ou sem alumina, demonstrando a sua eficaz estabilização do sevoflurano. O mentol também é eficiente na estabilização do sevoflurano contra a degradação por alumina e o efeito estabilizador é praticamente independente da sua concentração, Tabela 2. Apesar da impureza total média de sevoflurano com mentol ser ligeiramente superior aos valores obtidos sem alumina e nas amostras com propilenoglicol, é possivel observar que a estabilização proporcionada pelo mentol é tão ou mais eficaz do que a observada com água, Tabela 1. EXEMPLO 3.2. Evolução da impureza HFIP em função da concentração de estabilizador. A Figura 9 demonstra que 50 ppm de propilenoglicol são suficientes para prevenir a degradação do sevoflurano e a consequente formação da impureza HFIP, de modo diferente do 27 observado com água que não foi capaz de inibir completamente a degradação do sevoflurano na presença de alumina, mesmo a uma concentração de 2 60 ppm, com a amostra apresentando um teor de HFIP superior ao observado para a amostra sem alumina, Tabela 1. A aparente inibição proporcionada pela água é relativa, pois o valor da impureza HFIP aumenta cerca de dez vezes em relação à amostra sem alumina, confirmando a degradação do sevoflurano. Tal não é observado com propilenoglicol, onde os valores de HFIP permanecem inalterados na presença ou ausência de alumina.

No caso do sevoflurano contendo mentol, a Figura 10 mostra que a impureza HFIP diminui à medida que a concentração de mentol aumenta.

Os resultados de impureza total e de impureza individual (Exemplo 3.1 e 3.2, respectivamente) para o propilenoglicol mostram a sua adequada estabilização contra a degradação por alumina, principalmente mantendo inalterados os resultados para as impurezas na presença de alumina em comparação com os resultados sem alumina.

Os resultados mostram que o propilenoglicol pode ser considerado um melhor estabilizador do que a água, pois previne completamente a degradação do sevoflurano por uma substância ácida e principalmente previne a formação de HFIP que é um dos primeiros produtos da degradação do sevoflurano. EXEMPLO 4. Comparação do efeito de diferentes estabilizadores adicionados ao sevoflurano. 28 0 presente estudo compara os efeitos de estabilização do sevoflurano proporcionados pela água, propilenoglicol e polietilenoglicol, todos utilizados numa concentração de 50 ppm. A Tabela 3 apresenta os valores, após stress a 60 °C durante 22 horas, para impureza total e para uma impureza individual (HFIP) de amostras de sevoflurano contendo 50 ppm dos agentes estabilizadores água, propilenoglicol e polietilenoglicol, com ou sem alumina. TABELA 3

Impureza total1 HFIP* Estabilizador (ppm) 0 mg de 20 mg de 0 mg de 20 mg de AI2O3 AI2O3 AI2O3 AI2O3 Água 50 0,33504 12,09169 0,00206 0,82027 Propilenoglicol 50 0,32365 0,39628 0,00338 0,02051 PEG 400 50 0,34048 0,36273 0,00122 0,01717 1 Média dã somatóriadã razão área dê cada impureza/área do tolueno (padrão interno); 2 média da razão área do HFlP/área do tolueno 29 A Figura 11 mostra um gráfico de barras comparando o efeito dos diferentes estabilizadores na impureza total construído com dos resultados da Tabela 3. Foi observada a prevenção completa da degradação do sevoflurano catalisada por alumina, com poliálcoois, como o propilenoglicol e o PEG 400. O PEG 400, como o propilenoglicol, previne completamente a formação de HFIP, ao contrário da água que foi incapaz de inibir a formação do HFIP mesmo na concentração de 260 ppm. A Figura 12 mostra um gráfico de barras mostrando a evolução dos principais produtos de degradação do sevoflurano, em função do estabilizador numa concentração fixa de 50 ppm, construído com os resultados da tabela 2 (mentol) e tabela 3 (água, propilenoglicol ou PEG 400). Nas amostras contendo 50 ppm de água foi observada degradação com formação de HFIP, acetal, 2 e 5, enquanto que nas amostras contendo propilenoglicol ou PEG 400 é completamente impedida a degradação catalisada pela alumina. A água é incapaz de inibir completamente a degradação do sevoflurano por alumina levando a aumentos das impurezas HFIP e acetal, detectadas em todas as análises, que contribuem em grande parte para os resultados da impureza total média. EXEMPLO 5. Estabilização do sevoflurano contra a degradação por alumina. Impurezas, doseamento e limite de fluoreto.

Neste estudo a alumina foi utilizada numa concentração final de 1 mg por mililitro de sevoflurano. As amostras de sevoflurano foram preparadas de forma a apresentar 260 ppm de água ou 260 ppm de propilenoglicol, em frasco de vidro tipo III que foram fechados com tampas de borracha e tampas metálicas de aperto e submetidas a stress a 60 °C durante 22 horas. 30 A Tabela 4 mostra o resultado das análises por cromatografia gasosa de amostras contendo 260 ppm de água ou de propilenoglicol após o stress. Foi observada propilenoglicol a prevenção completa da degradação do sevoflurano com propilenoglicol e o produto contendo propilenoglicol cumpre com as especificações para impureza individual e total. No entanto, 260 ppm de água não inibiu a degradação do sevoflurano por alumina e o produto contendo água, após o stress, não atingiu as especificações para impureza individual e total. TABELA 4

Teste Especificação1 Sevoflurano anidro2 Sevoflurano contendo estabilizador Água(260 ppm) PG3 (260 ppm) Pureza Min. 99,97 % 99,9798 99,8944 99,9774 Composto A Max. 25 μς/ς 11,2 11,8 11,3 Impureza individual Máx. 100 μς/g 63,7 403 61,7 Impureza total Max. 300 μg/g 201,8 1056,1 226,3 1 Fórum da Farmacopeia USP Vol. 27 n° 3; 2 Resultados da análise inicial do sevoflurano anidro utilizado na preparação das amostras de sevoflurano contendo estabilizadores; 3 PG = propilenoglicol A degradação observada para a amostra contendo 260 ppm de água na presença de alumina é elevada e a amostra a não cumpre com as especificações do Fórum da Farmacopeia USP, no referente às análises de pureza cromatográfica e doseamento.

Outro factor importante observado no presente estudo é a quantidade de fluoreto na amostra submetida ao stress. A Tabela 5 mostra os resultados do sevoflurano utilizado nos testes e os resultados para as amostras submetidas às condições de stress: 31 TABELA 5

Sevoflurano Sevoflurano com Especificação1 anidro2 estabilizador Teste Água (260ppm) PG3 (260ppm) Limite de fluoreto Máx. 2 μg/mL 0,050 μg/mL 16,950 μg/mL 0,051 μg/mL 1 Fórum da Farmacopéia USP Vol. 27 n° 3; 2 Resultados da análise inicial do sevoflurano anidro utilizado na preparação das amostras contendo estabilizador; 3 PG = propilenoglicol

De acordo com a Tabela 5, a análise de quantificação de fluoreto apresenta um resultado elevado para a amostra com água como estabilizador. Na amostra após o stress a quantidade de fluoreto é 339 vezes maior que a amostra original analisada antes do stress e 8 vezes maior que o limite máximo estabelecido pelo processo, o que prova a sua perigosa degradação e a ineficácia da água como inibidor da degradação do sevoflurano. De uma forma diferente, a amostra de sevoflurano contendo 260 ppm de propilenoglicol não apresentou qualquer degradação na presença de alumina e cumpre as especificações descritas no Fórum da Farmacopeia USP Vol. 27 n° 3, incluindo o teor de fluoreto, o qual não apresentou variação em comparação com a amostra original. EXEMPLO 6. Estabilização de sevoflurano húmido pela utilização de poliálcoois

Este estudo ilustra o poder estabilizador de um poliálcool na prevenção da degradação do sevoflurano húmido. No exemplo 5 verificou-se a acentuada degradação do sevoflurano contendo água como agente de estabilização. A proposta deste estudo é demonstrar a estabilização do sevoflurano húmido por um 32 poliálcool, por exemplo, propilenoglicol, para prevenir a degradação do sevoflurano por substâncias ácidas.

Foi utilizada alumina numa concentração final de 1 mg por mL de sevoflurano. As amostras de sevoflurano foram preparadas para apresentar 260 ppm de água ou uma mistura de 260 ppm de água e 260 ppm de propilenoglicol, em frascos de vidro de cor âmbar tipo III, fechados com tampa de borracha e tampa metálica de aperto e, depois, submetidas a stress a 60 °C durante 22 horas.

Este estudo foi realizado para verificar o poder estabilizador do propilenoglicol contra a degradação observada em amostras húmidas de sevoflurano.

Os resultados das análises por cromatografia gasosa e o limite de fluoreto para as amostras são apresentados na Tabela 6: TABELA 6

Teste Especificação1 Sevoflurano anidro2 Sevoflurano contendo estabilizador Água (260 ppm) PG3 + Água (260:260 ppm) Pureza Min. 99, 97 (%) 99,9907 99,8899 99,9874 Impureza individual Máx. 100(pg/g) 42,1 422,8 44,1 Impureza total Máx. 300 {\\,q/q) 93,0 1101,3 125, 6 Limite de Fluoreto Máx. 2 μg/ml 0,072 15,340 0,153 1 Fórum da Farmacopeia USP Vol. 27 n° 3; 2 Resultados da análise inicial do sevoflurano anidro utilizado na preparação das amostras contendo estabilizadores; 3 PG = propilenoglicol 33

De acordo com o estudo anterior, a protecção proporcionada pela água contra a degradação do sevoflurano por alumina foi inadequada quando foi utilizada água a 260 ppm.

No presente estudo, pode ractificar-se não apenas a eficiência do propilenoglicol em proporcionar uma protecção eficaz contra a degradação do sevoflurano anidro catalizada por uma substância ácida, mas também a protecção eficaz do sevoflurano húmido, demonstrando que a água não interfere no seu poder estabilizador.

Os estudos aqui apresentados para demonstrar a eficácia da presente invenção, são apenas ilustrativos e não limitativos do âmbito da presente invenção, a qual se aplica aos diversos tipos de compostos flúor-éter utilizados como anestésico, tal como anteriormente indicado na descrição.

Lisboa, 14 de Setembro de 2007 34

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica estável, caracterizada por compreender uma quantidade de um composto anestésico de flúor-éter seleccionado do grupo constituído por sevoflurano, desflurano, isoflurano, enflurano e metoxiflurano e, pelo menos, um agente estabilizador utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 5% em peso da composição final, sendo o agente estabilizador um poliálcool seleccionado do grupo constituído por propilenoglicol, polietilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, ou um alquiloCi-C6 substituído ou um álcool carboxílico alifático de 4-12 membros, não substituído, como o mentol, ou as suas misturas.
2. Composição farmacêutica anestésica estável caracterizada por compreender uma quantidade de sevoflurano e, pelo menos, um agente estabilizador, utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 5% em peso da composição final, sendo o agente estabilizador um poliálcool seleccionado do grupo constituído por propilenoglicol, polietilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, ou um alquiloCi-C6 substituído ou um álcool carboxílico alifático de 4-12 membros não substituído, como o mentol, ou as suas misturas.
3. Composição farmacêutica anestésica estável de acordo com a reivindicação 2, em que o agente estabilizador é o propilenoglicol utilizado numa faixa de concentração de 0,001% a 0,200% em peso da composição final. 1
4. Composição farmacêutica anestésica estável de acordo com a reivindicação 2, em que o agente estabilizador é um polietilenoglicol de fórmula geral H (OCH2CH2) n0H em que n é igual ou maior que 4, utilizado numa faixa de concentração de 0,001% a 0,200% em peso da composição final.
5. Composição farmacêutica anestésica estável de acordo com a reivindicação 4, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol 400.
6. Composição farmacêutica anestésica estável de acordo com a reivindicação 2, em que o agente estabilizador é o mentol.
7. Composição farmacêutica anestésica estável de acordo com a reivindicação 6, em que o mentol é utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 0,200% em peso da composição final.
8. Composição farmacêutica anestésica estável caracterizada por compreender uma quantidade de sevoflurano e propilenoglicol numa concentração variando desde 0,005% a 0,100% em peso da composição final.
9. Composição farmacêutica anestésica estável caracterizada por compreender uma quantidade de sevoflurano e polietilenoglicol 400 numa concentração variando desde 0,005% a 0,100% em peso da composição final.
10. Composição farmacêutica anestésica estável caracterizada por compreender uma quantidade de sevoflurano e mentol numa concentração variando desde 0,005% a 0,100% em peso da composição final. 2
11. Processo para a estabilização de sevoflurano caracterizado pela utilização de, pelo menos, um agente estabilizador numa concentração variando desde 0,001% a 5% em peso em relação ao peso do sevoflurano, sendo o agente estabilizador um poliálcool seleccionado do grupo constituído de propilenoglicol, polietilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, ou um alquiloCi-Cê substituído ou um álcool carboxílico alifático de 4-12 membros não substituído, como o mentol, ou as suas misturas.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o agente estabilizador é o propilenoglicol utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do sevoflurano.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol de fórmula geral H (OCH2CH2) n0H onde n é igual ou maior a 4, utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do sevoflurano.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol 400.
15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o agente estabilizador é o mentol, utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do sevoflurano. 3
16. Processo para a estabilização de compostos flúor-éter anidros caracterizado pela utilização de, pelo menos, um agente estabilizador utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 5% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter, sendo o agente estabilizador um poliálcool seleccionado do grupo constituído de propilenoglicol, polietilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, ou um alquiloCi-C6 substituído ou um álcool carboxílico alifático de 4-12 membros, não substituído, como o mentol.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o agente estabilizador é o propilenoglicol.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que o propilenoglicol é utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol de fórmula geral H(OCH2CH2) n0H onde n é igual ou maior que 4.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol 400.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que 0 polietilenoglicol 400 é utilizado numa concentração variando desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter. 4
22. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o mentol é utilizado numa concentração desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter.
23. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o composto flúor-éter anidro é o sevoflurano.
24. Processo para estabilizar um composto flúor-éter apresentando um conteúdo em água desde 0,002% a 0,14% caracterizado pela utilização de, pelo menos, um agente estabilizador utilizado numa concentração desde 0,001% a 5% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter, sendo o estabilizador um poliálcool seleccionado do grupo constituído de propilenoglicol, polietilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, ou um alquiloCi-C6 substituído ou um álcool carboxílico alifático de 4-12 membros, não substituído, como o mentol.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o agente estabilizador é o propilenoglicol.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que o propilenoglicol é utilizado numa concentração desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter.
27. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol de fórmula geral H(OCH2CH2)nOH onde n é igual ou maior que 4.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que o agente estabilizador é o polietilenoglicol 400. 5
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que o polietilenoglicol 400 é utilizado numa concentração desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter.
30. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o mentol é utilizado numa concentração desde 0,001% a 0,200% em peso em relação ao peso do composto flúor-éter.
31. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o composto flúor-éter apresentando um conteúdo de água variando desde 0,002% a 0,14% é o sevoflurano. Lisboa, 14 de Setembro de 2007 6