PT98658B - Processo de obtencao de uma preparacao sob a forma de pulverizacao contendo nitroglicerina - Google Patents
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Description
SCHWARZ PHARMA AG.,
PROCESSO DE OBTENÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO SOB A FORMA DE PUL
VERIZAÇÃO CONTENDO NITROGLICERINA
referido processo é essencialmente caracterizado pelo se misturar 0,15 - 0,50% em peso de nitroglicerina, 24,50% - 24,85% em peso de etanol 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43% em peso de água purificada.
O presente invento diz respeito a uma pulverização de bombagem aquosa hidrófila, isenta de gás propulsor, contendo nitroglicerina, e à sua preparação.
A nitroglicerina, também designada trinitrato de glicerol (GTN) é uma substância activa para o tratamento de ataques de angina de peito, sendo, entre outras, utilizada em situações de emergência, em que a forma do medicamento deve permitir uma rápida entrada em acção.
As formas de medicamento utilizadas nesta indicação especial, tais como comprimidos sublinguais ou cápsulas de mastigar, têm desvantagens. Uma outra desvantagem reside também, entre outras coisas, no facto de, nestas formas de medicamentos, a substância activa ter que ser primeiramente libertada e distribuída após a ingestão, antes de estar dissolvida para a reabsorção. Além disso, quando do tratamento de ataques agudos, há uma perda de tempo desnecessária, se o medicamento tiver que ser primeiramente retirado da embalagem e do blister.
Para evitar as desvantagens destas formas de medicamentos, foram especialmente desenvolvidas pulverizações que contêm GTN, contendo gás propulsor.
A atomização da dose, que contém substância activa, na boca daerá garantir a colocação directa e rápida de uma solução da substância activa numa parte tão grande quanto possivel da mucosa oral, que deve reabsorver bem a substância activa GTN. Assim, desta maneira, deve abranger-se uma superfície grande, que acelere a difusão da substância activa.
«. λ ; .·. ·'
No entanto, as pulverizações que contêm gás propulsor têm inúmeras desvantagens.
Os alcanos inferiores de halogénio utilizados como gás propulsor têm efeitos nocivos sobre o ambiente. Formulam-se relações na utilização de cloro-fluorocarbonetos e na redução do teor de ozono das camadas superiores da atmosfera. Por esta razão, muitos paises estão a limitar a sua utilização como gás propulsor.
Belativamente ao campo da aplicação, quando se utilizam pulverizações de gás propulsor contendo GTN no tratamento de ataques agudos de angina de peito, os gases propulsores utilizados apresentam a desvantagem de provocar secagem. Dado que, quando de um ataque de angina de peito, a boca seca em qualquer dos casos, a acção de secagem dos gases propulsores é particularmente negativa.
Devido às características especificas da GTN, são descritos muitos preparados que contêm nitrogliceina, que contém um sistema de excipientes à base de gorduras e óleos.
Neste caso, é, no entanto, desvantajoso que estes preparados tenham de conter pelo menos um conservante, para que os ácidos gordos contidos nos triglicéridos não fiquem decompostos, oxidados ou rançosos. Aditivos deste tipo em medicamentos não são apenas indesejáveis pela sua própria natureza, mas também pelo facto de poderem provocar alergias.
ι
Além disso, os solventes lipófilos impedem que a substância activa GTN seja distribuída na mucosa hidrófila com a velocidade que se exige quando de ataques agudos de angina de peito.
No passado, para se aumentar a disponibilidade de substância activa em aerossois doseadores contendo gás propulsor, reduziu-se a quantidade dos solventes lipófilos utilizados. No entanto, a duração da difusão que se pode medir através da concentração máxima de plasma ( max) e pelo momento da concentração máxima max) apenas é ligeiramente influenciada.
Com efeito, P.M, Dewland e outros / em Herz & Gefaesse (Coração e vasos) 1,
536-544 (1987)_7, para três pulverizações de gTN, preparados com soluções lipófilas, com redução da quantidade das percentagens lipófilas da formulação, obtiveram valores
C t max mais elevados (quadro 1 a.a.O), no entanto, o max não apresenta uma diferença significativa.
Uma outra medida para aumentar a disponibilidade da substância activa é esclarecida em De 32 46 081.
Na formulação descrita neste documento, a percentagem de gás propulsor é aumentada para 60-95% dos componentes da formulação.
Neste caso, o aumento da percnetagem de gás propulsor provoca uma concentração mais elevada da substância activa em solvente oleoso não volátil .
No entanto, ο medicamento só deverá continuar a difundir-se a partir da solução oleosa de substância activa para a mucosa, mas, por isso, em caso de a isque, a importante difusão de substância activa não pode ser reduzida de forma significativa. Do pon to de vista de uma maior consciência ambiental, um aumento da percentagem de gás propulsor apresenta desvantagens e, por isso, deve evitar-se.
Enquanto se mantiverem os solventes lipófilos em aerossois doseadores contendo gás propulsor, não é possivel uma melhoria nitida da qualidade das pulverizações em caso de ataque.
Uma outra medida para distribuir rapidamente a substância activa na mucosa hidrófila consiste na utilização de um solvente, que se mistura com a mucosa aquosa, neste caso, a formulação em pulverização deverá considerar que este solvente fegmatiza bastante a substância activa e, considerando as condições de produção deverá tecnicamente manusear-se com segurança.
uS-PS 3. 155, 574 descreve uma formulação em pulverização de nitroglicaina, contendo gás propulsor, para inalação â base de solvente hidrófilo, contendo a substância activa GTN. 1,2-propanodiol e etanol anidro.
A inalação é desnecessária porque a GTN é suficientemente reabsorvida através da mucosa oral, o que tal como a reabsorção através da redução do First Pass aumenta a bio disponibilidade. Além disso, em caso de ataque, inalar é extremamente difícil para o doente.
Análises de H. Laufen e outros em Therapiewoche (Semana Terapêutica) 34,
963-970 (1984) concluíram que, no caso de uma formulação hidrófila, em comparação com pulverizações de GTN de base lipófila, tanto o aparecimento da substância activa no sangue, como a quantidade da substância reabsorvrà é mais rápido ou respectivamente maior. No entanto, a composição da preparação e o sistema doseador não foram divulgados.
O EP 0 310 910 descreve uma fomrulação hidrófila em pulverização de GTN, que está isenta de cloro-fluorocarbonetos e que, além da substância activa, apenas contém etanol e água, como solvente.
Nesta formulação, a ausência de flegmatização da GTN é uma desvantagem. Se o solvente evapora, ficando o teor de etanol particularrnente reduzido, a GTN precipita-se como fase, oleosa, em forma de gotas no fundo da garrafa. Ao mesmo tempo, a formulação acima condiciona obrigatoriamente a utilização de GTN dissol vida em etanol, com a desvantagem desta matéria-prima ser combustível é perigosa.
O DE-OS 39 22 650 descreve como objecto do invento, um preparado de aerossol, isento de gás propulsor, contendo nitroglicetrina, composto pela substância activa GTN e 51 - 90% de um ou mais álcoois alifáticos com 2-4 átomos de carbono e 10 - 49% de polialquilenoglicois ou álcoois, apresentando 2-8 átomos de carbono de valência 1-3.0 sistema de doseamento utilizado não foi indicado.
Nesta formulação, também o elevado teor de um ou mais álcoois alifáticos com 2-4 átomos de carbono constitui uma desvantagem. O grau de evaporação do álcool e a volatilidade dos componentes da
formulação de bombas doseadoras correntes e elevado, de tal forma que, após uma prolongada nao utilização da pulverização, a composição altera-se e uma composição, não correspondente a formulação farmacêutica inicialmente existente no reservatório é aplicada em caso de ataque. Finalmente, e por questões de ordem económica, também a elevada percentagem de álcool castituiu uma desvantagem, porque o álcool é uma matéria-prima cara.
Na formulação, utilizam-se também polialquilenoglicois até 49%. No entanto, nas preparações farmacêuticas, sempre que possivel, devia prescindir-se de excipientes polimeros, pois eles contêm impurezas , tais como moléculas de iniciadores, dipolimeros e tripolimeros e resíduos de catalisadores. Estas impurezas são nocivas do pa±o de vista dos seus efeitos fisiológicos.
Além disso, atendendo ao actual estado da Técnica, as referidas formulações de pulverização contendo GTN apresentam a desvantagem de, por cada impulso de pulverização, produzirem quantidafes e concentrações de substância activa não uniformes.
Eliminando as desvantagens do actual estado da Técnica, cabe ao presente invento criar uma pulverização de bombagem aquosa, hidrófila, contendo nitroglicerina, que não contenha gases propulsores e que garanta uma concentração de sangue terapeuticamente eficaz no mais curto espaço de tempo, mesmo após uma longa interrupção ou repetição da aplicação, assim como um processo para preparação daquele.
Surpreendentemente, descobriu-se agora que uma preparação em pulverização com a composição de acordo com o invento, composta de 0,15 -0,50% em peso de trinitrato de glicerol, 24,50-24,85% em peso de etanol, 32,00% em peso de propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada, ajustada em pH 3-6, apresenta um comportamento farmaco-cinético extremamente favorável para o tratamento de ataques de angina de peito, com rápida difusão e elevada biodisponibilidade sendo a preparação extremamente estável sob o ponto de vista quimico. Mesmo a seguir a uma interrupção prolongada ou no caso da repetição de aplicação se verificar com intervalos curtos, é garantida uma composição corresponde à preparação farmacêutica. Devido ao seu teor definido de álcoois, a composição não deve ser conservada, apesar da água. Atendendo ao aumento de alergias, isto constitui uma outra vantagem desta formulação.
Quanto a vantagens, a preparação em pulverização contém 0,30% em peso de nitroglicerina, 24,70% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água ajustada no valor pH 6,0.
De preferência, a preparação em pulverização contém 0,40% em peso de nitroglicerina, 24,60% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada ajustada no valor pH 6,0.
Devido â sua pressão do vapor relativamente baixa, definida através da composição dos seus componentesde acordo com o invento, a preparação de acordo com o invento pode ser utilizada com sistemas doseadores de pulverização com bombagem. Existe, assim, uma ç^rantia de que as vantagens conhecidas da pulverização ιο-
de nitroglicerina, que contém CFC, tal como o doseamento seguro, independentemente da interrupção a seguir à ultima utilização, não são desperdiçadas.
Uma forma de execução da pulverização de acordo com o invento está ajustada ao valor pH 6 e apresenta a seguinte composição:
| trinitrato de glicerol | 0 ,30% |
| etanol | 24,70% |
| 1,2-propilenoglicol | 32,00% |
| água purificada | 43,00% |
Devido â composição qualitativa e quantitativa das misturas, esta preparação satisfaz as exigências de qualidade que se colocam ao medicamento. Mesmo com as habituais temperaturas de Inverno, não se verifica a precipitação do trinitrato de glicerol com o frio.
A formulação em pulverização de acordo com o invento pode ser preparada por meio de processos e tecnologias habituais da preparação de medicamentos .
Por esta razão, é objecto do presente invento também um processo para preparação da formulação em pulverização de acordo com o invento, que se caracteriza pelo facto de, de uma forma já conhecida, 0,15-0,50% em peso de trinitrato de glicerol, 24,50-24,85% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol,
assim como 43,00% em peso de agua purificada, serem misturados uns com os outros e a solução obtida é colocada na respectiva embalagem primária, contendo bombas doseadoras com cabeças pulverizadoras.
Em conformidade com uma forma conveniente de execução do processo de acordo com o invento, misturam-se 0,30% em peso de nitroglicerina,
24,70% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada, ajusta-se a sdução obtida no valor pH 6,0 e coloca-se na embalagem primária adequada.
Em coformidade com uma outra forma vantajosa de execução do processo de acordo com o invento, misturam-se 0,40% em peso de nitroglicerina, 24,60% em peso de etanol. 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada, ajusta-se a solução obtida no valor pH 6,0 e coloca-se na embalagem primária adequada.
-12Preparação
Exemplo de execução 1
a) 0,600 g de uma solução de trinitrato de glicerol contendo propilenoglicol, com a composição de 30 mg de trinitrato de glicerol e 570 mg de 1,2-propilenoglicol, foram misturados com 2,50 g de etanol, 2,630 g de 1,2-propilenoglicol e 4,300 de água purificada e agitados até ficarem homogeneizados.
Em seguida, adicionou-se gota a gota, 0,1 n de ácido clorídrico, até o valor pH ficar ajustado em 6.
A solução obtida foi filtrada através de um filtro PVDF (tamanho dos poros 0,22 vm) da firma Millipore. Depois, colocou-se a solução numa garrafa de vidro castanha, à qual se aparafusou uma bomba doseador com cabeça pulverizadora.
b) Em alternativa, a solução pode ser colocada numa garrafa de vidro com sistema aerossol, à qual é aplicado uma bomba doseadora com cabeça pulverizadora.
X'
Exemplo de execução 2
a) 0,600 g de uma solução alcoolica de trinitrato de glicerol, com a composição de 30 mg de trinitrato de glicerol e 570 mg de etanol, foram misturados com 1,900 g de etanol (Merck), 3,200 g de 1,2-propilenoglicol e 4,300 de água purificada e agitados até ficarem homogeneizados. Em seguida adicionou-se gota a gota, 0,1 n de ácido clorídrico, até o valor pH ficar ajustado em 6.
A solução obtida foi filtrada através de um filtro PVDF (tamanho dos poros 0,22 pm) da firma Millipore. Depois colocou-se a solução numa garrafa de vidro castanha, à qual se aparafusou uma bomba doseadora com cabeça pulverizadora.
b) Em alternativa, a solução pode ser colocada numa garrafa de vidro com sistema aerossol, à qual é aplicada uma bomba doseadora com cabeça pulverizadora.
Exemplo de execução 3
a) 0,800 g de uma solução alcoolica de trinitrato de glicerol, com a composição de 40 mg de trinitrato de glicerol e 760 mg de etanol anidro, foram misturados com 1,700 g de etanol (Merck), 3,200 g de 1,2-propilenoglicol e 4,300 g de água purificada e agitados até fiarem homogeneizados.
Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 0,1 n de ácido clorídrico, até o valor pH ficar ajustado em 6.
A solução obtida foi filtrada através de um filtro PVDF (tamanho dos poros 0,22 çm) da firma Millipore. Depois, colocou-se a solução numa garrafa de vidro castanha, à qual se aparafusou uma bomba doseadora com cabeça pulverizadora.
b) Em alternativa, a solução pode ser colocada numa garrafa de vidro com sistema aerossol, à qual é aplicada uma bomba doseadora com cabeça pulverizadora.
A pulverização de bombagem de acordo com o invento tem as seguintes vantagens:
- não é poluente, pois não contém gases propulsores,
- não provoca alergias porque não contém conservantes,
- não contém componentes polímeros, pelo que não existem moléculas de iniciadores ou residuos de catalisadores, cujos efeitos fisiológicos são nocivos,
- apresenta uma elevada estabilidade de armazenagem,
- garante uma descarga constante com composição constante, a seguir a uma interrupção prolongada ou várias aplicações umas a seguir às outras.
As caracteristicas positivas da pulverização de bombagem de acordo com o invento foram confirmadas através de exames fármaco-cinéticos.
Num estudo de bio-disponibilidade aplicou-se 15 examinandos, em cross over feito ao acaso, 0,10 ml de pulverização de acordo com o invento,
0,10 ml da preparação anidra em pulverização B, assim como a mesma dose de um comprimido sublingual corrente e
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 20, 30 minutos após a aplicação determinou-se a concentração do sangue. O comprimido sub(R) lingual corrente Nitropen era composto de 0,3 mg de GTN e dos auxiliares habituais em comprimidos. O spay anidro B tinha a composição 0,377% em peso de trinitrato de gliceról 89,523% em peso de etanol e 10,0% em jbso de 1,2-propilenoglicol. A pulverização A apresenta a composição descrita de acordo com o exemplo de execução 2.
Os resultados do estudo de bio-disponibilidade são apresentados no quadro 1:
Quadro 1 - Dados característicos farmaco-cinéticos
| AUC /_mg/ml7 | C max /~mg/ml7 | t max / Min7 | |
| Comprimido sublingual | 23,40 8 | 3,053 | 5,667 |
| Pulverização (A) de acordo com o invento | 24,797 | 2,938 | 3,667 |
| Pulverização anidro (B) | 22,601 | 3,633 | 4,333 |
no estudo farmaco-cinético pulverização A de acordo com o invento atinge o mais curto tempo de difusão max mais curto), enquanto que o comprimido sublingual apresenta a difusão mais lenta e o tmax mais longo. A pulverização B que não contém água, situa-se entre as duas formulações.
os resultados deste estudo mostram, no entanto, que, surpreendentemente, a velocidade de difusão é nitidamente influenciável pelas características da solução da formulação para a substância activa pelo que, em caso de ataque, o doente fica rapidamente sem dores.
Surpreendentemente, a formulação A de acordo com o invento, nos ensaios de funcionamento co pulverizadores doseadores por bombagem, correntes, apresentou-se superior à formulação B:
Posição de armazenamento perdas por evaporação, em 50 dias de pulverização à temperatura ambiente
| Pulverização acordo com o /_mg7 | A de Pulveriza- invento ção de com- paração B /“mg7 | ||
| em pé | 3,6 | ± 37 | 30,6 ± 26,1 |
| deitado | 12,2 | ± 6,8 | 118,5 ± 37,6 |
| na cabeça | 12,2 | ± 7,5 | 58,9 ± 30,1 |
A pulverização A de acordo com o invento, com o periodo de conservação de 3 anos, habitual para um medicamento, na posição de armazenagem mais desfavorável, provoca, calculando muito por alto, uma insignificante perda de peso de cerca de 270 mg. Pelo contrário, a pulverização de comparação B em 3 anos, pode sofrer uma perda de peso de 2,6 g o que encurta o periodo de conservação do medicamento.
Com um volume de enchimento de cerca de 10 - 20 g de solução/recipiente da pulverização só com a solução A de acordo com o invento se pode conseguir suficiente estabilidade do medicamento, quer do ponto de vista qualitativo quer quantitativo.
Aos pulverizadores doseadores para bombagem de soluções para casos vitais, como o tratamento do ataque de angina de peito, deverão colocar-se exigências especiais: ao contrário, por exemplo, de desinfectantes ou produtos semelhantes, a disponibilidade da dose deverá ser garantida mesmo a seguir a um intervalo
após a última utilização da pulverização. A maior parte das bombas doseadoras correntes, após uma interrupção de em parte, apenas 1 dia, terão de ser bombeadas várias vezes pois o conteúdo da câmara doseadora não está fechado e evapo ra facilmente. Com uma bomba doseadora que, já pelo tipo de construção, feche a câmara doseadora, pode suprimir-se a bombagem.
A exigência de, independentemente do tempo da não utilização de pulverização após a última aplicação aplicar a dose completa no primeiro impulso de pulverização, pode ser conseguida com a solução A de acordo com o invento: com efeito, apesar do fecho da câmara doseadora, consoante as tensões da superfície da solução a ser doseada e em função ch sua pressão do vapor e da sua acção de inchamento e de esvaziamento sobre as peças da bomba, podem verificar-se perdas por evaporação. Isto aplica-se particularmente a formulações tradicionais em pulverização.
Um exame comparativo entre a formulação A de acordo com o invento e as tradicionais formulações era pulverização comprovou que, com a formulação em pulvaização A, mesmo 36 dias após a não utilização, a dosagem necessária foi atingida no primeiro impulso de pulverização. Ela é de 81,8% ± 6,8% da quantidade de descarga média, apurada em dose (12) pulverizaçõesde bombagem.
Claims (3)
- REIV INDICAÇÕES:la. - Processo para a obtenção de uma preparação sob a forma de pulverização aquosa, hidrófila, contendo nitroglicerina e um ou mais produtos auxiliares habituais caracterizado pelo facto de, se misturar 0,15-0,50% em peso de nitroglicerina, 24,50-24,85% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada, a solução obtida ser ajustada em pH 3-6 e ser colocada numa embalagem de matéria prima adequada.
- 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se misturar 0,30% em peso de nitroglicerina, 24,70% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada, a solução obtida ser ajustada no pH 6,0 e ser colocada numa embalagem de matéria prima.
- 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se misturar 0,40% em peso de nitroglicerina, 24,60% em peso de etanol, 32,00% em peso de 1,2-propilenoglicol e 43,00% em peso de água purificada, a solução obtida ser ajustada no pH 6,0 e ser colocada numa embalagem de matéria prima adequada.
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