ES2197990T3 - Aerosol bucal no-polar para nitroglicerina. - Google Patents

Abstract

SE HA DESARROLLADO UNA PULVERIZACION DE AEROSOL BUCAL QUE EMPLEA UN SOLVENTE NO POLAR QUE PROPORCIONA NITROGLICERINA QUE SE ABSORBE RAPIDAMENTE A TRAVES DE LA MUCOSA DE LA BOCA, QUE HACIENDO UN RAPIDO EFECTO. LA PULVERIZACION DE AEROSOL DE LA INVENCION COMPRENDE: ENTRE UN 50 Y UN 90 % DE PROPULSOR, ENTRE UN 5 Y UN 50 % DE UN SOLVENTE NO POLAR, ENTRE UN 0.001 Y UN 15 % DE NITROGLICERINA Y ENTRE UN 0.05 Y UN 5% DE UN AGENTE AROMATIZANTE.

Description

Aerosol bucal no-polar para nitroglicerina.

Es sabido que ciertos compuestos biológicamente activos son absorbidos mejor a través de la mucosa oral que a través de otras vías de administración, como a través del estómago o del intestino. Sin embargo, las formulaciones adecuadas para tal administración por estás últimas vías presentan sus propios problemas. Por ejemplo, el compuesto biológicamente activo debe ser compatible con los otros componentes de la composición como propelentes, solventes, etc. Se han propuesto muchas de tales formulaciones. Klokkers-Bethke describe un pulverizador para administración a la mucosa oral que comprende nitroglicerina, etanol y otros componentes. En US-A-5,186,925 se describe un pulverizador de bomba administrado oralmente. En GB-A-2,082,457, US-A-3,155,574, US-A-5,011,678 y US-A-5,128,132 se describen composiciones de aerosol que contienen un propelente hidrocarbonado y un fármaco para administración a una superficie mucosa. Se debe notar que estas referencias de la disponibilidad biológica de soluciones por inhalación más a través de membranas a las cuales se administran.

En DE-A-3 246 081 se describe un pulverizador de nitroglicerina, que contiene nitroglicerina, aceite neutral, propelente y aditivos adicionales como éter y un agente flavorizante. Los propelentes descritos son dicloro difluorometano y dicloro tetrafluoroetano.

En FR-A-2 735 se describe una composición conteniendo un propelente, nitroglicerina, un densificador y un solvente. El propelente es un hidrocarburo bajo conteniendo flúor, cloro o flúor y cloro. Los propelentes descritos son dicloro difluorometano, dicloro monofluorometano y otros propelentes como cloroetilo, 1,1,1-tricloroetano, dicloro tetrafluoro metano o 1,1 difluoro etano. Las composiciones contienen solventes polares como etanol anhídrido y halógeno conteniendo hidrocarburos bajos.

Es un objeto de la invención revestir las membranas mucosas con gotitas extremadamente finas de una pulverización que contiene nitroglicerina.

Es también un objeto de la invención administrar a un mamífero con necesidad de la misma preferiblemente humano, una cantidad predeterminada de nitroglicerina mediante este método.

Un objeto adicional es un envase sellado de pulverizador aerosol conteniendo una composición de la formulación de pulverizador y una válvula medida adecuada para liberar desde dicho envase una cantidad predeterminada de dicha composición.

Las composiciones de pulverizador en aerosol bucal de la presente invención, para administración transmucósica de nitroglicerina soluble en un solvente no polar farmacológicamente aceptable se describen comprendiendo en % de peso de composición total: propelente farmacéuticamente aceptable que es un hidrocarburo C_{3-8} con una configuración lineal o ramificada 50-95%, solvente no polar 5-50%, nitroglicerina 0.2-3%, agente flavorizante 0.1-2.5%. Preferiblemente la composición comprende: propelente 55-85%, solvente no polar 15-45%, nitroglicerina 0.1-6.5%, agente flavorizante 0.05-5%; lo más adecuado propelente 60-80%, solvente no polar 19-32%, nitroglicerina 0.3-1.5%, agente flavorizante 1-2%.

Ahora se ha desarrollado un pulverizador de aerosol bucal que emplea solvente no polar el cual provee nitroglicerina para absorción rápida a través de la mucosa oral, dando como resultado un pronto principio de efecto.

Como el propelente se evapora tras la activación de la válvula del aerosol, se forma una neblina de finas gotitas que contiene solvente y nitroglicerina.

El propelente es un material sin freón, preferiblemente un hidrocarburo C_{3-8} con una configuración lineal o ramificada. El propelente debe ser sustancialmente no acuoso. El propelente produce una presión en el envase de aerosol de forma que en las condiciones normales de uso producirá suficiente presión para expeler el solvente del envase cuando se activa la válvula pero no una presión excesiva como para dañar al envase o a los sellos de válvula.

El solvente es un hidrocarburo no polar, preferiblemente un hidrocarburo C_{7-18} con una configuración lineal o ramificada, sus alcoholes y ésteres del mismo así como triglicéridos, como migliol. El solvente debe disolver a la nitroglicerina y ser miscible con el propelente, es decir, solvente y propelente deben formar una sola fase a 0-40ºC a una presión en el intervalo de 1-3 atm.

Las composiciones pulverizadoras de la invención están destinadas a ser administradas desde un envase hermético presurizado. A diferencia de un pulverizador de bomba, que permite la entrada de aire en el envase tras cada activación, el envase de aerosol de la invención es sellado al tiempo de la fabricación. Los contenidos del envase son liberados por activación de una válvula medida, no permitirán la entrada de gases atmosféricos con cada activación. Estos envases están disponibles comercialmente.

La figura es un diagrama esquemático que muestra vías de absorción y proceso de substancias farmacológicamente activas en un sistema mamífero.

La nitroglicerina es soluble en los solventes no polares de la invención en concentraciones útiles. Estas concentraciones pueden ser menores que la dosis estándar aceptada para estos compuestos porque hay una absorción mejorada de los compuestos a través de la mucosa oral. Este aspecto de la invención es especialmente importante porque hay un gran efecto de primer paso (40-99.99%).

Se pueden emplear como propelentes para las pulverizaciones propano, N-butano, isobutano y neopentano y mezclas de los mismos. El N-butano y el isobutano, como gases únicos, son los propelentes preferidos. Es admisible que el propelente tenga un contenido de agua de no más de 0.2%, típicamente 0.1-0.2%. (Todos los porcentajes aquí son en peso a menos que se indique otra cosa). También es preferible que el propelente sea producido sintéticamente para minimizar la presencia de contaminantes que son perjudiciales para la nitroglicerina. Estos contaminantes incluyen agentes oxidantes, agentes reductores, ácidos o bases Lewis y agua. La concentración de cada uno de estos debe ser menor de 0.1%, excepto para el agua que puede ser tan alta como 0.2%.

El disolvente puede ser uno seleccionado del grupo compuesto por hidrocarburos C_{7-18} con una configuración lineal o ramificada, los alcoholes de los mismos, los ésteres de alcanoilo C_{2-6} y triglicéridos de ácidos carboxílicos C_{7-18} con una configuración lineal o ramificada.

Los agentes flavorizantes preferidos son aceite sintético o natural de menta, aceite de menta verde, aceite cítrico, sabores de frutas, edulcorantes (azúcar, aspartame, sacarina, etc.) y combinaciones de los mismos.

Aunque aquí dentro se establecen ciertas formulaciones, las cantidades reales a administrar al mamífero o humano necesitado de las mismas deben ser determinadas por el médico que trata.

La invención se define adicionalmente por referencia a los ejemplos siguientes, que se tiene la intención de que sean ilustrativos y no limitativos.

Ejemplo 1 Pulverizador de nitroglicerina

Un pulverizador de la invención comprende la formulación siguiente:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  Cantidad  \+  Cantidad Preferida  \+  Cantidad más
Preferida \cr  Propelente \+ 50-95% \+
55-85% \+ 65-80%\cr  Solvente no
polar \+ 5-50% \+ 15-45% \+
20-35%\cr  Nitroglicerina \+
0.12-10% \+ 0.25-6.25% \+
0.25-5%\cr  Agente Flavorizante \+
0.05-3% \+ 0.1-2.5% \+
1-2%\cr}

Ejemplo 2 Pulverizador de nitroglicerina

Es particularmente preferido formular el pulverizador liberando 0.4 mg de nitroglicerina/activación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  Cantidad \cr  n-butano \+ 67%\cr  Migliol
\+ 30.75%\cr  Nitroglicerina \+ 1.25%\cr  Aceite de Menta \+
1.0%\cr}

Ejemplo 3 Pulverizador de nitroglicerina

Es particularmente preferido formular el pulverizador liberando 0.4 mg de nitroglicerina/activación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  Cantidad \cr  isobutano \+ 67%\cr  Migliol \+ 30.75%\cr 
Nitroglicerina \+ 1.25%\cr  Aceite de Menta \+
1.0%\cr}

Ejemplo 4 Pulverizador de nitroglicerina

Es particularmente preferido formular el pulverizador liberando 0.1 mg de nitroglicerina/activación:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  Cantidad \cr  n-butano \+ 33.75%\cr 
isobutano \+ 33.75%\cr  Migliol \+ 31.19%\cr  Nitroglicerina \+
0.31%\cr  Aceite de Menta \+
1.0%\cr}

Claims (8)

1. Una composición de pulverizador aerosol bucal para administración transmucósica de una nitroglicerina farmacológicamente soluble en un solvente no polar farmacológicamente aceptable comprendiendo en % de peso de composición total:

propelente farmacológicamente aceptable que es un hidrocarburo C_{3-8} con una configuración lineal o ramificada 50-95%, solvente no polar 5-50%, nitroglicerina 0.1-6.5%.

2. La composición de la reivindicación 1 comprendiendo adicionalmente , en peso de composición total: agente flavorizante 0.05-5%.

3. La composición de la reivindicación 2 comprendiendo: propelente 60-80%, solvente no polar 19-32%, nitroglicerina 0.3-1.5%, agente flavorizante 1-2%.

4. La composición de la reivindicación 1 donde el propelente es propano, N-butano, isobutano, N-pentano, isopentano o neopentano y mezclas de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 1 donde el propelente es N-butano o isobutano y tiene un contenido en agua de no más del 0.2% y un contenido de agentes oxidantes, agentes reductores, y ácidos o bases Lewis en una concentración menor de 0.1%.

6. La composición de la Reivindicación 1 donde el solvente es seleccionado del grupo compuesto por hidrocarburos C_{7-18} con una configuración lineal o ramificada, los ésteres de alquilo C_{2-6} y triglicéridos de ácidos carboxílicos C_{7-18} con una configuración lineal o ramificada.

7. La composición de la Reivindicación 2 donde los agentes flavorizantes se seleccionan del grupo compuesto por aceite sintético o natural de menta, aceite de menta verde, aceite cítrico, sabores de frutas, edulcorantes y combinaciones de los mismos.

8. Un envase pulverizador aerosol hermético conteniendo una composición de la reivindicación 1 y una válvula medida apropiada para liberar de dicho envase una cantidad predeterminada de dicha composición.