MXPA06000803A - Composicion farmaceutica estable del compuesto de fluoroeter para uso anestesico, metodo para estabilizar un compuesto de fluoroeter, uso del agente estabilizador para evitar la degradacion de un compuesto de fluoroeter. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a la estabilizacion de un compuesto de fluoroeter contra la degradacion por sustancias acidas. Los estabilizadores propuestos se seleccionan entre propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol y un alcohol ciclico saturado preferiblemente mentol y se usan para preparar composiciones farmaceuticas estables de un compuesto de fluoroeter. Tambien se describe un metodo para estabilizar en compuesto de fluoroeter y el uso de agentes estabilizadores para evitar la degradacion de un fluoroeter.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE DEL COMPUESTO DE FLUOROÉTER PARA USO ANESTÉSICO MÉTODO PARA ESTABILIZAR UN COMPUESTO DE FLUOROÉTER, USO DEL AGENTE ESTABILIZADOR PARA EVITAR LA DEGRADACIÓN DE UN COMPUESTO DE FLUOROÉTER CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene como objetivo la estabilización de un compuesto de fiuoroéter contra la degradación ocasionada por sustancias acidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Particularmente, la presente invención se refiere a la estabilización de compuestos de fluoroéter que tienen propiedades anestésicas y composiciones farmacéuticas estabilizadas de compuestos de fluoroéter para uso en anestesia. Los estabilizadores empleados se seleccionan a partir de los compuestos farmacéuticos adecuados y se usan en la preparación de composiciones farmacéuticas estabilizadas. La presente invención también describe, un método para evitar la degradación de un compuesto de fluoroéter y uso de agentes estabilizadores para evitar la degradación de un compuesto de fluoroéter, dicha degradación es ocasionada por sustancias acidas . Los compuestos de fluoroéter con propiedades anestésicas, relacionados con la presente invención, incluyen sevoflurano, desflurano, isoflurano, enflurano y etoxiflurano . Entre estos compuestos de fluoroéter la presente invención tiene aplicación particular para el sevoflurano . Sustancias acidas de conformidad con el alcance de la presente invención, se refieren a sustancias que presentan un carácter ácido y en especial a impurezas metálicas de carácter ácido las cuales en diversas condiciones, puede ponerse en contacto con un compuesto de fluoroéter tal como el sevoflurano. La descomposición de compuestos de fluoroéter es un fenómeno poco común, es generalmente originada a partir de la combinación con sustancias que presentan un perfil o comportamiento reactivo con relación a estos compuestos. Entre los tipos de descomposición, se conoce la degradación del compuesto de fluoroéter del sevoflurano, ocasionada por agentes absorbentes de C02 (dióxido de carbono) , usualmente empleados en el circuito de evaporación de este producto. Estos absorbentes de C02 son bases relativamente fuertes como el caso de "cal sodada" (compuesta de hidróxido de calcio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio) y de hidróxido de calcio baritado (compuesto de hidróxido de calcio e hidróxido de bario) , ambos absorbentes tienen contenido de agua que varía desde 14% hasta 19% para proporcionar absorción efectiva y eficiente de C02. El mecanismo de degradación involucra la remoción de un protón de ácido proveniente de sevoflurano por estas bases con formación de una olefina conocida como Compuesto A (2-fluorometoxi) -1, 1, 3, 3, 3-pentafluoro-propeno), el cual es sujeto de debate intenso debido a su posible nefrotoxicidad en humanos [Royal College Of Anesthetics Newsletter - Enero 2000, Emisión No. 50 páginas 287-189] . Para evitar este tipo de degradación por los absorbentes C02 usuales, el uso de sevoflurano en circuitos abiertos y el empleo de evaporación de bajo flujo, llega a ser la recomendación usual a especialistas y anestesistas para usar este tipo de agente anestésico. También, la degradación de sevoflurano con la posible formación del Compuesto A en cantidades significantes, motivó el desarrollo de absorbentes de C02 que podrían evitar este tipo de degradación corno es el caso de AMSORB® [J.M. Murray et al., Amsorb- a new carbón dioxide absorbent for use in anesthetic breathing systems" (por sus siglas en inglés, ,?Amsorb - un nuevo absorbente de dióxido de carbono para uso en sistemas de respiración del anestésico") - Anesthesiology 1999] . Además del mecanismo de degradación de sevoflurano en presencia de absorbentes C02f con alta probabilidad de incidencia relacionada únicamente con circuitos de evaporación del producto en procedimientos anestésicos, se identificó un segundo mecanismo de degradación, siendo este un resultado de la presencia de ácido Le is en contacto con esta sustancia. Aunque este mecanismo cubre cualquier compuesto de fluoroéter que presenta el radical -C-O-C-F, el sevoflurano demuestra ser particularmente susceptible para tal tipo de degradación. La Figura 1 representa el mecanismo de degradación de sevoflurano (S) catalizado por el ácido Lewis propuesto en el documento WO 98/32430. En tal mecanismo propuesto, la degradación de sevoflurano es catalizada por ácidos Lewis (LA) presentes en la composición de botellas de vidrio usadas como envases de sevoflura o. Químicamente, el vidrio está constituido de silicatos y contiene una cantidad pequeña de óxidos de aluminio entre otras sustancias. Después de su manufactura, el vidrio es sometido a tratamiento para inactivar su superficie, lo que significa que no hay exposición de hidroxilos libres unidos al sílice. Sin embargo, la exposición de tales hidroxilos puede ocurrir por ocasión de la presencia de ranuras o sobrantes en la superficie del vidrio, los cuales pueden ser causados en cualquiera de las etapas de manufactura o durante la asepsia de este material. Estos hidroxilos unidos al sílice, si se exponen, entran en contacto con el sevoflurano conduciendo a su degradación. El mecanismo complejo de degradación de sevoflurano demostrado en la Figura 1, conduce a la formación de sustancias volátiles tóxicas, entre ellas, el ácido fluorhídrico u otro compuesto derivado de su reacción con el vidrio, el SiF4 (tetrafluoruro de silicio) siendo ambos sustancias extremadamente corrosivas al tracto respiratorio. Además, de conformidad con el mecanismo demostrado en la Figura 1, es posible inferir que es un mecanismo de cadena, en donde los productos de degradación, especialmente el ácido fluorhídrico, degeneran la integridad del vidrio (G) a través de la reacción demostrada en la Figura 2, que expone más ácido Lewis (LA) en la superficie, la cual reaccionaría con una molécula nueva de sevoflurano que reinicia el mecanismo de degradación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Entre los anestésicos inhaiables actualmente disponibles, el sevoflurano presenta el mejor índice de aceptación por profesionales médicos y sus pacientes . Desde su lanzamiento en Japón en 1990, este anestésico ha estado presentando uso creciente debido a sus cualidades sobre los otros anestésicos inhalables, principalmente a su agradable y no penetrante olor y a la inducción y recuperación más rápida de anestesia en adultos y niños . Desde su lanzamiento, este producto es comercializado en envases de vidrio, los cuales son los envases de elección para varios anestésicos inhalables . Como la calidad del vidrio con referencia a la presencia de cantidad catalítica de ácido Lewis unido a la superficie es casi imposible de controlar, el desarrollo de una composición o método estabilizado para estabilizar sevoflurano es de importancia fundamental para la comercialización viable en este tipo de envase. La clasificación de sustancias con propiedades para actuar como ácido Lewis es muy extensiva y amplia. De conformidad con la teoría de Lewis, el ácido corresponde a especies con un orbital vacío capaz de aceptar un par de electrones que forman un enlace covalente. En resumen, el ácido es un receptor de pares de electrones y la base es un donador de pares de electrones (John B. Russel - Química General - 1982 , página 395] . Debido a la cobertura de materiales los cuales pueden ser insertados en la clasificación de Lewis como ácido, no solamente el vidrio representa un riesgo potencial para la estabilidad del sevoflurano, sino también para otros varios envases, recipientes o materiales en los cuales el sevoflurano podría estar en contacto. Existen algunas referencias que tratan sobre la degradación de sevoflurano proponiendo soluciones a degradaciones eventuales causadas por el ácido Lewis . Es el caso, por ejemplo, del documento WO 98/32430 que describe el uso de inhibidores de ácido Lewis para evitar la degradación de sevoflurano. Esta patente describe el uso de agua para evitar la degradación de sevoflurano, el cual es empleado en una concentración preferiblemente que varía desde 150 ppm hasta 1400 ppm, esto es, desde 0.0150% hasta 0.1400% en peso con relación al sevoflurano. Los experimentos llevados a cabo emplean altas cantidades de ácido Lewis para demostrar la inhibición de degradación de sevoflurano usando agua. Aunque el documento WO 98/32430 supuestamente indica una inhibición de degradación de sevoflurano por agua, de hecho aquel agente no demuestra ser eficiente, aún cuando se emplea en las cantidades recomendadas para inhibición de la degradación de sevoflurano, conforme la solución propuesta conduce a la formación de HFIP (1, 1,1, 3, 3, 3-hexafluoroisopropanol) , el cual conduce a degradación adicional con formación de acetal (éter de metilenglicol bis-hexafluoroisopropílico) y ácido fluorhídrico.

Otra referencia que tiene el propósito de evitar la degradación de sevoflurano es la patente estadounidense 6.074.668, la cual propone un recipiente para almacenar sevoflurano. Este recipiente es elaborado de diferente material a partir del vidrio, para evitar la degradación por la presencia eventual de cantidades catalíticas de ácido Lewis las cuales conducen a la degradación de sevoflurano de conformidad con los mecanismos discutidos anteriormente. El material del recipiente es el naftalato de polietileno (PEN) , que los autores sugieren como más adecuado que el vidrio evitando la degradación de sevoflurano y el rompimiento del recipiente debido a accidentes posibles en los centros quirúrgicos (cirugía) . El naftalato de polietileno es un material con apariencia de plástico considerablemente no permeable a tal anestésico y puede ser empleado como un sustituto de vidrio para su almacenaje. La desventaja principal de tal tipo de material como un envase es su precio alto y la carencia actualmente de formas para reciclarlo . Pocas referencias en la literatura proponen una solución para el problema de degradación de compuestos de fluoroéter para uso anestésico, más particularmente de sevoflurano, existe una necesidad para el desarrollo de rutas bastante eficientes para estabilizar este compuesto y controlar su degradación por sustancias acidas.

Otras referencias que sugieren el uso de envases a partir de otros materiales, como los materiales plásticos, presentan algunos inconvenientes como por ejemplo, su permeabilidad a sustancias volátiles. Opciones en el área son el plástico especial o materiales poliméricos como aquellos descritos en la patente estadounidense No. 6.074.688, los cuales además del precio costoso, no pueden ser reciclados conduciendo a desechos contaminados, contrario a los envases elaborados de vidrio los cuales son fácilmente reciclados, consistiendo en una alternativa ecológicamente apropiada. Otra desventaja de estos materiales es la posibilidad de migración de acetaldehido, sustancia producida durante el proceso de extrusión del envase debido al calentamiento del material y también debido a algunos mecanismos de degradación de envases que contienen polímeros de polietileno. El riesgo potencial de contaminación de sevoflurano con acetaldehído en envases de naftalato de polietileno (PEN) es descrito en la monografía EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) (por sus siglas en inglés, La Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales) del producto SevoFlo®. Además de tales inconvenientes, estos materiales pueden también ser clasificados como ácido Lewis o pueden ser contaminados durante cualquier etapa de manufacturación o manipulación por ácido Lewis, el cual puede iniciar el mecanismo de degradación de sevoflurano cuando se pone en contacto con este . La solución descrita en el documento WO 98/32430 propone el agua como inhibidor de la degradación de sevoflurano que no demuestra capacidad para asegurar la inhibición apropiada de la degradación de tal compuesto, puesto que la formación observada de HFIP (1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol) es una evidencia convincente que el mecanismo no es lo suficientemente inhibido para asegurar la no formación de los otros sub-productos de degradación, esto es, el ácido fluorhídrico. Además de tal evidencia la cual es soportada por el mismo documento, se conoce también la degradación de sevoflurano reportada por Wallin et al.

[R.F. Wallin, B.M. Regan, M. D. Napoli, I. J. Stern Anesthesía and Analgesia 1975, 54(6), 758], la cual describe que en agua, el compuesto se somete a una ligera pero edible hidrólisis. La formación de HFIP y la información referente a la hidrólisis de sevoflurano, sugiere que el agua puede también estar involucrada en el mecanismo de degradación de sevoflurano, lo cual lo hace una sustancia inapropiada como inhibidor confiable de la degradación de este agente anestésico.

Para superar todas las inconveniencias de la técnica anterior, la presente invención describe una composición anestésica adecuada, que comprende un compuesto de fluoroéter, tal como sevoflurano, y una cantidad efectiva de al menos un agente estabilizante seleccionado del grupo constituido de polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para ser empleados como estabilizadores en la presente invención están propilenglícol, polietilenglicol, hexilenglicol y 1, 3-butilenglicol. Ejemplo de alcoholes cíclicos saturados apropiados para ser empleados en la presente invención es mentó1. El compuesto de sevoflurano (CAS 28523-86-6) es identificado por el nombre químico éter 2, 2, 2-trifluoro-l- (trifluorometil) etílico de fluoro etilo, cuyo peso molecular es 200.06, la fórmula molecular es C4H3F70 y la fórmula estructural puede ser observada en la Figura 1 identificada por la letra S. El propilenglicol es identificado por el nombre químico 1,2-propanodiol (CAS 57-55-6) . El polietilenglicol (CAS 25322-68-3) corresponde a un polímero de fórmula general H(0CH2CH2)n0H en donde n es igual o mayor que 4. En general, cada polietilenglicol es seguido por un número que corresponde a su peso molecular promedio.

El hexilenglicol es identificado por el nombre químico 2-metil-2,4-pentanodiol (CAS 107-41-5). El 1,3-butilenglicol es identificado por el nombre químico 1, 3-butanodiol (CAS 107-88-0). El entol es identificado por el nombre químico (1-alfa, 2-beta, 5-alfa) -5-metil-2- (1-metiletil)ciclohexanol (CAS 89-78-1). La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada agregando una cantidad efectiva de agente estabilizante al compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano, o agregando el compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano al agente estabilizante, para prevenir la degradación del compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano por sustancias acidas. Las sustancias acidas de conformidad con la presente invención se refieren a sustancias de carácter ácido, y en especial, a impurezas metálicas de carácter ácido, las cuales en condiciones diversas, pueden ponerse en contacto con un compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Después, existe una breve descripción de las figuras citadas en este documento: Figura 1: Esquema de degradación del sevoflurano (S) en la presencia de ácido Lewis (LA) ligado a la superficie, con formación de los derivados 1, 2, 3 y acetal; Figura 2: Esquema de reacción de ácido fluorhídrico (HF) con la superficie de vidrio intacta (V) , exponiendo más de ácido Lewis en la superficie (LA) ; Figura 3: Cromatograma de sevoflurano anhidro (contenido de agua = 20 ppm) después del calentamiento a 60°C por 22 horas en la ausencia de alúmina; Figura 4 : Cromatograma de sevoflurano anhidro (contenido de agua — 20 ppm) después del calentamiento a 60°C por 22 horas en la presencia de 1 mg de alúmina por mililitro de sevoflurano; Figura 5: Esquema de degradación de sevoflurano en presencia de alúmina; Figura 6: Efecto de agua en la estabilización de sevoflurano con relación a la degradación por alúmina (1 mg por mililitro de sevoflurano) , después del calentamiento de la muestra a 60°C por 72 horas; Figura 7: Cromatograma de sevoflurano anhidro que contiene 50 ppm de propilenglicol después del calentamiento a 60°C por 22 horas en la presencia de 1 mg de alúmina por mililitro de sevoflurano; Figura 8: Efecto de propilenglicol en la estabilización de sevoflurano con relación a la degradación por alúmina (1 mg por mililitro de sevoflurano) , después del calentamiento de la muestra a 60°C por 22 horas; Figura 9: Efecto de propilenglicol en la estabilización del contenido de impurezas de HFIP con relación a la degradación por alúmina (1 mg por mililitro de sevoflurano) , después del calentamiento de la muestra a 60°C por 22 horas; Figura 10: Efecto de mentol en la estabilización del contenido de impureza de HFIP con relación a la degradación por alúmina (1 g por mililitro de sevoflurano) , después del calentamiento de la muestra a 60°C por 22 horas; Figura 11: Comparación del promedio del valor total de impureza de sevoflurano anhidro (aproximadamente 20 ppm de agua) , que contiene 50 ppm de propilenglicol o 50 ppm de PEG 400, en la ausencia o en la presencia de 1 mg de alúmina por mililitro de sevoflurano, después del calentamiento de las muestras a 60°C por 22 horas. Figura 12: Comparación de productos de degradación de sevoflurano que contienen 50 ppm de agua, propilenglicol, PEG 400 o mentol, después del calentamiento de las muestras a 60°C por 22 horas en la presencia de 1 mg de alúmina por mililitro de sevoflurano, con relación a "cero", que corresponde a los resultados obtenidos a la muestra de sevoflurano que contiene 50 ppm de agua después del calentamiento a 60°C por 22 horas en la ausencia de alúmina. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención también describe un método para estabilizar un compuesto de fluoroéter, y más particularmente, un compuesto de fluoroéter para uso anestésico tal como sevoflurano, el cual consiste en agregar o poner en contacto una cantidad efectiva de un agente estabilizante con el compuesto de fluoroéter tal como sevoflurano para evitar su degradación. Entre los estabilizadores apropiados para ser empleados en el método de estabilización propuesto en la presente invención, son suprimidos los polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para ser empleados en el método de la presente invención particularmente propuestos para estabilizar sevoflurano, son suprimidos propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o mezclas de los mismos. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para ser empleados en la presente invención, es suprimido el mentol. De conformidad con la presente invención, puede ser utilizado un compuesto de fluoroéter, tal como el sevoflurano, usando sustancias como polialcoholes seleccionados de un grupo constituido de propilenglicol, polietilenglicol, 1,3-butilenglicol, hexilenglicol o mezclas de los mismos y alcoholes cíclicos saturados, entre ellos el mentol. Estas sustancias previenen completamente la formación de HFIP, HF y otros productos de degradación de sevoflurano, son extremadamente eficientes en la protección de sevoflurano a partir de sustancias reactivas de carácter ácido. La presente invención además, describe una composición anestésica que comprende sevoflurano que no se degrada en la presencia de sustancias acidas debido a la adición de sustancias estabilizadoras como los polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. También describe métodos para preparar composición anestésica estable de sevoflurano. La composición farmacéutica de la presente invención comprende sevoflurano en cualquier cantidad en peso con relación al agente estabilizador. Para ser usada como anestésico de inhalación, preferiblemente la composición farmacéutica comprende sevoflurano en una concentración que varía desde 95% hasta 99.999% en peso de la composición final. El agente estabilizador agregado en la composición farmacéutica de la presente invención es una sustancia capaz de prevenir la degradación de sevoflurano en presencia de sustancias reactivas que tienen carácter ácido. Este agente estabilizador se selecciona de un grupo constituido de polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados a ser usados como estabilizadores en la presente invención, son suprimidos propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o mezclas de los mismos. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para ser usados en la presente invención, es suprimido el mentol. El agente estabilizador para el compuesto de fluoroéter, y más particularmente para el sevoflurano, es empleado en una concentración que varía desde entre 0.001% en peso con relación al peso de sevoflurano, hasta su nivel de saturación en el sevoflurano, esto es, la concentración máxima en la cual se mantiene soluble en el sevoflurano. La cantidad del agente estabilizador para lograr su saturación depende del estabilizador y temperatura, y puede ser alta debida al perfil de solubilidad entre estas sustancias . Este es el caso, por ejemplo, de polietilenglicol 400 que está libremente soluble en el sevoflurano. De forma general, los agentes estabilizadores en la presente invención son preferiblemente usados en cantidades que varían desde 0.001% hasta 5% en peso con relación al peso de sevoflurano. Sin embargo, cantidades superiores de estabilizadores también forman parte del alcance de la presente invención, puesto que los agentes estabilizadores promueven la estabilización de la sustancia objetivo en cualquier cantidad.

Entre los polialcoholes apropiados a la estabilización de sevoflurano del compuesto de fluoroéter, son elegidos propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol y 1, 3-butilenglicol . Estas sustancias son excipientes farmacéuticos apropiados para el uso en composiciones farmacéuticas y sus datos toxicológicos son bien conocidos. Como se citó anteriormente, la cantidad del agente estabilizador variará desde 0.001% en peso, hasta su nivel de saturación en sevoflurano. En el caso específico de propilenglicol, su nivel de saturación en el sevoflurano es alrededor de 2.5%, mientras que el polietilenglicol 400 es libremente soluble en el sevoflurano. Por lo tanto, en una forma general, los polialcoholes son preferiblemente empleados en cantidades que varían desde 0.001% hasta 5.0% en peso con relación al peso de sevoflurano. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para estabilización de sevoflurano, el preferencial es el mentol . Esta sustancia es un excipiente farmacéutico apropiado para el uso en composiciones farmacéuticas y sus datos toxicológicos son bien conocidos. Como se citó anteriormente, la cantidad de este agente estabilizador variará desde 0.001% en peso hasta su nivel de saturación en sevoflurano que es alrededor de 6.8%, siendo preferiblemente empleado en cantidades que varían desde 0.001% hasta 5.0% en peso con relación al peso de sevoflurano. Los agentes estabilizadores usados en la presente invención demuestran ser altamente eficientes en evitar la degradación de sevoflurano en cualquier cantidad usada. En anestesia por inhalación la pureza del agente anestésico es particularmente importante como la presencia de sustancias diferentes en altas cantidades puede conducir a una acción indeseable en la máquina usada para evaporación y administración del agente anestésico, tal como depósito de residuos en el circuito o incluso la necesidad de calibración de LA máquina especial para la condición de evaporación de tal producto . Así, en una variante más preferida de la presente invención, la cantidad del agente estabilizador usado para evitar la degradación de sevoflurano por sustancias acidas está en el intervalo desde 10 ppm hasta 2000 ppm (desde 0.001% hasta 0.200% en peso de agente estabilizador con relación al sevoflurano) . Un factor importante a ser resaltado es referente al comportamiento de la sustancia estabilizadora con relación a su concentración, puesto que depende del tipo de inactivación y concentración de degradación en el medio, su concentración en el producto final puede disminuir durante el periodo de almacenaje del producto final. Los agentes estabilizante actúan eliminando o inactivando la sustancia nociva para la estabilidad del agente estabilizado que, en el caso de la presente invención, es un compuesto de fluoroéter, tal como sevoflurano. La eficiencia del estabilizador está directamente correlacionada con su afinidad para la degradación, esta afinidad debe exceder varias veces la afinidad de la sustancia a ser estabilizadas por la misma degradación. El método para estabilizar sevoflurano de la presente invención consiste en agregar o poner en contacto una cantidad efectiva de un agente estabilizante al sevoflurano para prevenir completamente la formación de HFIP y HF. Varios procedimientos pueden ser adaptados al método de estabilización propuesto, pero son ventajosos y preferibles los procedimientos prácticos que conducen a la formación de mezclas homogéneas y cuantitativamente establecidas entre la estabilización y el sevoflurano. Entre los agentes estabilizantes apropiados para ser empleados en el método de estabilización propuesto en la presente invención, se suprimen los alcoholes y alcoholes cíclicos saturados. Entre los polialcoholes apropiados para ser empleados en el método de estabilización de la presente invención, son suprimidos el propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o mezclas de los mismos. Entre los alcoholes cíclicos saturados apropiados para ser empleados en la presente invención, es suprimido el mentol . En una forma general, el agente estabilizador puede ser agregado al sevoflurano en cualquier etapa de su manufactura como, por ejemplo, en envases industriales de almacenaje y transporte de tal producto en grandes cantidades, en el reservorio de la máquina usada para llenar el producto farmacéutico terminado en la botella de llenado de la composición farmacéutica final, al menos, en cualquier etapa de manipulación de sevoflurano. Preferiblemente, el agente estabilizante se agrega al sevoflurano previo al envasado del producto, a través de aparatos de medición cuantitativa, para asegurar la adición de la cantidad apropiada con relación a la cantidad de sevoflurano a ser estabilizado, y la formación de una mezcla homogénea. Alternativamente, de conformidad con el método propuesto para estabilizar sevoflurano, se agrega el agente estabilizador al recipiente de almacenaje antes de su llenado con sevoflurano. Para evitar la exposición previa de compuestos de fluoroéter no estabilizados, tal como sevoflurano a superficies que podrían presentar sustancias acidas, el método de estabilización de la presente invención propone tratarlos con el agente estabilizante por diversos procedimientos para eliminar o inactivar rastros eventuales de sustancias acidas. En una variante del método, el agente estabilizador es puesto en contacto con el contenedor o recipiente como por ejemplo, una botella de vidrio, plástico, acero u otros materiales, enjuagándolos con el estabilizador. Basado en las características físicas del estabilizador, puede ser nebulizado, vaporizado o asperjado en la superficie interna de la botella o recipiente para el almacenaje de sevoflurano, formando una película en tal superficie. La mayor parte de los materiales de envasado consisten de sustancias o mezclas de sustancias que tienen un carácter ácido. Cuando no contienen tales sustancias, pueden ponerse en contacto en cualquier etapa de su manipulación. Como la degradación de sevoflurano consiste en un mecanismo en cadena partiendo únicamente por la presencia de una cantidad catalítica de una sustancia acida, su exposición a este tipo de sustancia puede ser perjudicial para su estabilidad. Así, la presente invención ofrece una solución para evitar la degradación de un compuesto de fluoroéter, tal como sevoflurano, por sustancias acidas, siendo su uso adecuado para cualquier tipo de envases para almacenar sevoflurano. Como la presencia de cantidades catalíticas de sustancias de impurezas acidas puede ser perjudicial al sevoflurano, una medición de seguridad es únicamente usando el que contiene el agente estabilizador. En esta forma, la rßssiiLc invención es, en o_.ra vapan e, emp eaca para estabilizar el sevoflurano envasado en envases no solamente de vidrio sino también de materiales plásticos, acero, resinas, polímeros, menos, cuaxquier xnateriax potencialmente sue tiene unas impurezas acidas o sue pueden haber contactado con sustancias que tiene un carácter ácido durante el procesamiento, almacenaje, transporte, asepsia, manipulación.- etc. La presente invención demuestra que las sustancias como los polialcoholes y alcoholes cíclicos saturados tienen propiedades importantes y actúan para evitar la degradación de sevoflurano por sustancias acidas, en donde el mejoramiento, con relación a la técnica anterior, que propone el agua como estabilizante, es evitar la formación de HFIP y HF y otros productos de degradación de sevoflurano en presencia de sustancias acidas. El desarrollo logrado con la presente invención introduce una nueva clase de sustancias las cuales presentan propiedades estabilizantes para compuestos como sevoflurano y otros compuestos de fluoroéter similares, los cuales son capaces de sufrir la misma acción nociva cuando están en contacto con las sustancias que tienen carácter ácido.

Los estudios comparativos mostrados en los ejemplos de este documento, demuestran la capacidad de los compuestos descritos en la presente invención, en la prevención de la degradación del fluoroéter del compuesto de sevoflurano, siendo la prevención proporcionada por ellos más efectiva que aquella proporcionada por el agua tal como aquella descrita en el documento WO 98/32430. También, de conformidad con los estudios mostrados en los ejemplos, preferiblemente dirigidos al fluoroéter del compuesto de sevoflurano, se verifica que la presente invención no se limite a la estabilización del sevoflurano anhidro. Los resultados de análisis en donde la muestra de "agua que contiene sevoflurano como agente estabilizador" es expuesta a una sustancia que tiene carácter ácido como alúmina, demuestran que la estabilización no es efectiva puesto que es verificada la degradación de la muestra con la formación de HFIP e incrementa el contenido de fluoruros, indicando el bajo potencial de estabilización del agua. Muestras húmedas que contienen los estabilizadores de la presente invención no degradados, indican el alto potencial de estabilización de estas sustancias. Como se cita anteriormente, el sevoflurano en agua se somete a una hidrólisis ligera y medible que fue evidenciada por los estudios mostrados en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención previenen completamente tal degradación, puesto que los contenidos de HFIP y fluoruros no se incrementan. De conformidad con la presente invención, los compuestos propuestos para estabilización de sevoflurano son también eficientes para estabilizar el sevoflurano con contenido de agua superior a 20 ppm, siendo estabilizadores eficientes cuando se usan en el sevoflurano húmedo que presenta contenido de agua de hasta su nivel de saturación de aproximadamente 1400 ppm (0.14%) . La presente invención tiene un alcance ilimitado para proporcionar una estabilización efectiva de sevoflurano y compuestos de fluoroéteres con características químicas similares, siendo no solamente aplicables a composiciones, sino también a soluciones diferentes en las cuales el sevoflurano o el compuesto de fluoroéter podrían ser manufacturados o almacenados . La presente invención se describirá en detalle por los siguientes ejemplos ilustrativos, sin ser exhaustivos, de varias aplicaciones y posibilidades las cuales comprenden o derivan de la presente invención. Aunque la composición y método de los siguientes ejemplos se describen con relación a sus variantes preferidas, será evidente para personas expertas en la técnica que pueden hacerse varios cambios sin desviarse del alcance de la presente invención.

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, todos los análisis se llevaron a cabo por cromatografía en gas, agregando 2 µL de tolueno (estándar interno) en 10 mL de muestra de sevoflurano en estudio. Los análisis se realizaron por duplicado y para cada cromatograma obtenido, se calculó la relación del área de cada impureza/área de tolueno. Los valores mostrados en las tablas, representan la relación promedio obtenida a partir del análisis cromatográfico duplicado.

EJEMPLO 1. Degradación de sevoflurano por sustancias acidas. Este estudio preliminar tiene como objetivo, seleccionar las condiciones de estrés para ser usadas en los siguientes estudios empleando sustancias estabilizadoras. La degradación de sevoflurano por sustancias acidas puede ser observada, por ejemplo, cuando una muestra de sevoflurano anhidro se pone en contacto con alúmina (A1203) y se somete a calentamiento a 60°C por 22 horas. El sevoflurano usado en las pruebas fue previamente secado con tamiz molecular alcanzando el contenido de agua de 20 ppm. En dos botellas de vidrio de tipo III con capacidad de 100 mL, se agregó 20 mL de sevoflurano anhidro y en una de las botellas se agregó 20 mg de alúmina totalizando 1.0 mg de A1203 por mL de sevoflurano. Ambas botellas fueron cerradas con un tapón y una tapa metálica de rosca y calentadas en una estufa a 60°C por 22 horas. Después de tal periodo, las muestras fueron analizadas por duplicado por cromatografía de gas usando el método de adición estándar interno (tolueno) . La Figura 3 muestra el cromatograma de muestra de sevoflurano anhidro calentado sin alúmina, condición en la cual no se observa la degradación. Los productos de degradación de sevoflurano se monitorearon por cromatografía de gas, HFIP, Acetal, 2, 5, 7 y 8, están presentes en altas cantidades en las muestras de sevoflurano que contienen alúmina después del calentamiento, como se presenta en la Figura 4. La Figura 5, muestra el esquema de degradación de sevoflurano bajo la acción de la alúmina que indica las impurezas observadas y monitoreadas . Como la cantidad usada de alúmina activada fue suficiente para provocar una degradación significante de sevoflurano, tal cantidad fue usada en los estudios para seleccionar los agente estabilizadores para el sevoflurano.

EJEMPLO 2. Influencia de agua en la estabilidad de sevoflurano. Este ejemplo muestra la investigación acerca de la influencia de agua en la estabilidad de sevoflurano. De conformidad con el documento WO 98/32430, un contenido de agua de 150 ppm hasta 1400 ppm presente en sevoflurano podría asegurar su estabilización, inhibiendo la formación de productos de degradación. El estudio se llevó a cabo usando sevoflurano secado con tamiz molecular para alcanzar el contenido de agua inicial de 20 ppm. La protección o grado de degradación de sevoflurano, cuando se pone en contacto con alúmina en presencia de agua, se evaluó a partir de muestras de sevoflurano que contienen diferente contenido de agua tratada o no con alúmina, en la proporción de 1 mg por mL de sevoflurano. Las muestras fueron preparadas y colocadas en botellas de vidrio tipo III y las botellas fueron cerradas con un tapón y una tapa metálica de rosca. Las muestras fueron proporcionadas a dos condiciones de estrés calentándolas en una estufa a 60°C por un ciclo de 22 horas y otro de 72 horas. La Tabla 1 abajo muestra los resultados de análisis cromatográficos para las muestras : 1 Suma promedio de las áreas de relación de cada impureza/área de tolueno (estándar interno) ; 2 Promedio de las relaciones de área de HFIP/área de tolueno.

De acuerdo con los resultados de la tabla en la presencia de agua y alúmina, los valores para impureza total y HFIP variaron considerablemente como una función del estudio . A pesar de los resultados que indican una inhibición de la degradación de sevoflurano por alúmina, partiendo solamente con 600 ppm de agua, también indican que los valores obtenidos para HFIP permanecen relativamente elevados. La Figura 6 muestra el desprendimiento de productos medios de degradación de sevoflurano en las condiciones de estrés mayores. De acuerdo con los resultados, se observó una degradación superior de sevoflurano en las muestras que contienen 100 ppm de agua, que en la muestra que contiene 20 ppm de agua, lo cual indica que el agua puede ser importante para la incidencia de degradación de sevoflurano que participa en el mecanismo de degradación de esta sustancia en una condición acida, no siendo solamente un estabilizador como se describe en la patente WO 98/32430. Obviamente, tal descomposición de sevoflurano fue inhibida por concentraciones superiores de agua como generalmente ocurre para muchas reacciones orgánicas. Mientras tanto, como se describe por Wallin et al . , [R. F. Wallin, B. M. Regan, M. D. Napoli, I. J. Stern Anesthesia and Analgesia 1975, 54 (6), 758], el sevoflurano en agua sufre una hidrólisis lenta pero medible, lo cual es una evidencia que soporta la hipótesis que el agua puede ser desarrollada en algunos mecanismos los cuales promueven la degradación de sevoflurano y esto se observó por los resultados obtenidos en el presente estudio.

EJEMPLO 3. Estabilización de sevoflurano contra la degradación por alúmina con la adición de un polialcohol o un alcohol cíclico saturado. En este ejemplo, la prevención de la degradación de sevoflurano por alúmina es efectuada empleando un polialcohol y un alcohol cíclico saturado. Las sustancias seleccionadas en cada grupo fueron propilenglicol y mentol, respectivamente.

La muestra se preparó para contener 0, 50, 200, 600, 1000 y 1400 ppm del agente estabilizador. El sevoflurano empleado para preparar estas muestras fue previamente secado con tamices moleculares para lograr la cantidad de 20 ppm de agua. El estudio comprende poner sevoflurano en contacto con una sustancia acida, someter las muestras a un estrés calentándola a 60°C por 22 horas y, evaluar por comparación la pureza cromatográfica de sevoflurano después del estrés. La alúmina activada fue empleada como sustancia acida en una cantidad constante de 1 mg por mL de sevoflurano. En botellas de vidrio de tipo III con capacidad de 100 mL, se transfirieron 20 mL de sevoflurano de prueba que contiene cantidades determinadas del agente estabilizador (0, 50, 200, 600, 1000 y 1400 ppm) y 20 mg de alúmina. Las botellas son inmediatamente cerradas con un tapón y una tapa metálica de rosca. Estas botellas fueron calentadas en una estufa a 60°C por 22 horas. Después del estrés, las botellas fueron analizadas por duplicado por cromatografía de gas usando el método de adición estándar interno (tolueno) . Por paralelo, se realizaron estudios con la cantidad determinada del estabilizador (0, 50, 200, 600, 1000 y 1400 ppm) sin alúmina. La Tabla 2 resume las pruebas realizadas con los agentes propilenglicol y mentol propuestos para la estabilización de sevoflurano contra la degradación por alúmina y los resultados para las impurezas totales y para las impurezas de HFIP solo, obtenidas con y sin alumina después del estrés a 60°C por 22 horas. La impureza total es la suma de la relación entre el área para cada impureza y el área del estándar interno (tolueno) y HFIP es la relación entre el área de HFIP y el área de tolueno obtenido en los cro atogramas . TABLA 2 1 Suma promedio de las relaciones de áreas de cada impureza/área de tolueno (estándar interno) ; 2 Promedio de las relaciones de área de HFIP/área de tolueno.

Los resultados de la Tabla 2 muestran que sin alumina, los valores del promedio total de impureza para las muestras que contienen concentraciones diferentes de los agentes estabilizadores permanecen cerca de los valores obtenidos sin el estabilizador. En la presencia de alúmina, los altos valores del promedio total de impureza observados para sevoflurano sin estabilizador, son significantemente reducidos en las muestras que contienen propilenglicol o mentol como un estabilizador. La Figura 7 muestra que el sevoflurano con 50 ppm de propilenglicol no se degrada en la presencia de alúmina después del estrés a 60°C por 22 horas y, cuando se compara con el ejemplo 2, demuestra ser un estabilizador superior que agua.

EJEMPLO 3.1. Desprendimiento total de impureza de sevoflurano como función de la concentración del estabilizador. La Figura 8 muestra una gráfica de barras que compara el promedio total de impurezas de sevoflurano después del estrés a 60°C por 22 horas como función de la concentración de propilenglícol con o sin 1 mg de alúmina por mL. Esta figura demuestra la estabilización efectiva de sevoflurano por propilenglicol contra la degradación por alúmina ya en concentración tan pequeña como 50 ppm y para todas las concentraciones estudiadas de propilenglicol.

El promedio total de impureza para las muestras que contienen propilenglicol no cambia con o sin alúmina que demuestra su estabilización muy eficiente de sevoflurano. El mentol también es eficiente en la estabilización de sevoflurano contra la degradación por alúmina y el efecto de estabilización es prácticamente independiente en su concentración, Tabla 2. No obstante el promedio total de impureza de sevoflurano con mentol es poco superior a los valores obtenidos sin alúmina y en las muestras con propilenglicol, es posible observar que la estabilización proporcionada por el mentol es como o más eficiente como la observada con agua, Tabla 1.

EJEMPLO 3.2. Desprendimiento de la impureza HFIP como función de la concentración del estabilizador. La Figura 9 demuestra que 50 ppm de propilenglicol es suficiente para prevenir la degradación de sevoflurano y la consecuente formación de HFIP diferentemente de la observada con agua la cual no es capaz de inhibir completamente la degradación de sevoflurano en la presencia de alúmina aún en una concentración de 260 ppm, con la muestra que enseña un valor superior de HFIP que aquel observado por la muestra sin alúmina (Tabla 1) .

La aparente inhibición proporcionada por el agua es relativa, como el valor de HFIP de impurezas incrementa aproximadamente 10 veces con relación a la muestra sin alúmina, certificando la degradación de sevoflurano. Esto no se observa con el propilenglicol cuyos valores de HFIP permanecen invariables en la presencia o ausencia de alúmina. En el caso de sevoflurano que contiene mentol, la Figura 10 muestra que la impureza de HFIP disminuye conforme la concentración de mentol se incrementa. Los resultados de impurezas totales y únicas (ejemplo 3.1 y 3.2, respectivamente) para propilenglicol, muestran su efecto de estabilización adecuado contra la degradación por alúmina, principalmente manteniendo sin cambio los resultados de impurezas en la presencia de alúmina con relación a los resultados sin alúmina. Los resultados muestran que el propilenglícol puede ser considerado un mejor estabilizador que el agua, por lo tanto, previene completamente la degradación de sevoflurano por una sustancia acida y principalmente previene la formación de HFIP, el cual es uno de los primeros productos de degradación de sevoflurano.

EJEMPLO 4. Comparación del efecto de di eren es estabilizadores agregados al sevoflurano. El presente estudio compara los efectos de estabilización de sevoflurano proporcionado por agua, propilenglicol y polietilenglicol, todos empleados en una concentración de 50 ppm. La Tabla 3 muestra los resultados, después del estrés a 60°C por 12 horas, para impureza total y para una impureza única (HFIP) de muestras de sevoflurano que contienen 50 ppm de los agentes estabilizadores, agua, propilenglicol y polietilenglicol con y sin alúmina.

TABLA 3 1 Suma promedio de las relaciones de área de cada impureza/área de tolueno (estándar interno) ; Promedio de las relaciones de área de HFIP/área de tolueno.

La Figura 11 muestra una gráfica de barras que compara los efectos de los estabilizadores en la impureza total construida con los resultados de la tabla 3. La prevención completa de la degradación de sevoflurano catalizado por alúmina se observó con polialcoholes similares al propilenglicol y PEG 400. El PEG 400, similar al propilenglicol, previene completamente la formación de HFIP distinta del agua, el cual es incapaz de inhibir la formación de HFIP aún en la concentración de 260 ppm. La Figura 12 muestra una gráfica de barras que muestra el desprendimiento de los productos principales de la degradación de sevoflurano como función del estabilizador en una cantidad fija de 50 ppm, construida con los resultados de la tabla 2 (mentol) y tabla 3 (agua, propilenglicol o PEG 400) . En las muestras que contienen 50 ppm de agua, se observó la degradación con formación de HFIP, acetal, 2 y 5, mientras en la muestra que contiene propilenglicol o PEG 400, la degradación catalizada por alúmina es completamente evitada. El agua es capaz de inhibir completamente la degradación de sevoflurano por alúmina, conduciendo al incremento de las impurezas de HFIP y acetal, detectado en todos los análisis, los cuales contribuyen en gran escala para los resultados del promedio total de impurezas.

EJEMPLO 5. Estabilización de sevoflurano contra la degradación por alúmina. Impurezas, ensayos y límites de fluoruro. En este estudio, la alúmina se empleó en una concentración final de 1 mg por mL de sevoflurano. Las muestras de sevoflurano fueron preparadas para presentar 260 ppm de agua o 260 ppm de propilenglicol, en botellas de vidrio ámbar tipo III, las cuales se cierran con un tapón de plástico y una tapa metálica de rosca, y después se someten a estrés a 60°C por 22 horas. La Tabla 4 muestra los resultados de análisis cromatográficos de gas de las muestras que contienen 260 ppm de agua o propilenglícol después del estrés. La completa prevención de la degradación de sevoflurano se observó con propilenglicol y el producto que contiene propilenglicol que cumple con las especificaciones de impurezas únicas y totales. No obstante, 260 ppm de agua no inhiben la degradación de sevoflurano por alúmina, y el producto que contiene agua después del estrés, no cumple con las especificaciones de impurezas únicas y totales.

TABLA 4 1 Farmacopea Forum USP Vol. 27 n° . 3; 2 Resultados de análisis inicial de sevoflurano anhidro empleado en la preparación de las muestras que contienen estabilizadores; 3 PG = propilenglicol.

La degradación observada para la muestra que contiene 260 ppm de agua en la presencia de alúmina es elevada y la muestra no cumple con la Farmacopea Foru USP, referente al análisis de pureza cromatográfica y ensayo. Otro factor importante observado en el presente estudio es la cantidad de fluoruro en la muestra sometida a estrés . La Tabla 5 muestra los resultados para el sevoflurano anhidro empleado en las pruebas y los resultados para las muestras sometidas a las condiciones de estrés: TABLA 5 Farmacopea Forum ÜSP Vol. 27 n° 3, Resultados de Análisis inicial de sevoflurano anhidro empleado en la preparación de las muestras que contienen estabilizadores; 3 PG = propilenglicol.

De acuerdo con la Tabla 5, el análisis de cuantificación de fluoruro presenta altos resultados para la muestra con agua como el estabilizador. En esta muestra sometida a estrés, la cantidad de fluoruro es 339 veces superior que la muestra original analizada antes del estrés y 8 veces superior que el límite máximo establecido por el método, el cual proporciona su degradación peligrosa y la ineficacia del agua como inhibidor de la degradación de sevoflurano. De forma diferente, la muestra de sevoflurano con 260 ppm de propilenglicol no muestra alguna degradación en la presencia de alúmina y cumple con las especificaciones en la Farmacopea vol. 27 n° 3, que incluye el contenido de fluoruro el cual no presenta variación comparada con la muestra original .

EJEMPLO 6. Estabilización de sevoflurano húmedo empleando polialcoholes. Este estudio ilustra el poder de estabilización de un polialcohol para evitar la degradación de sevoflurano húmedo. En la muestra 5, se verificó la degradación acentuada de sevoflurano que tiene agua como agente estabilizador. El propósito de este estudio es demostrar la estabilización de sevoflurano húmedo por un polialcohol, por ejemplo, propilenglicol, para prevenir la degradación de sevoflurano por sustancia acida. La alúmina se empleó en una concentración final de 1 mg por mL de sevoflurano. Las muestras de sevoflurano fueron preparadas para presentar 260 ppm de agua o una mezcla de 260 ppm de agua y 260 ppm de propilenglicol, en botellas de vidrio ámbar tipo III las cuales se cerraron con un tapón de plástico y una tapa metálica de rosca, y después se sometieron a estrés a 60°C por 22 horas. Este estudio se realizó para verificar el poder de estabilización de propilenglicol contra la degradación observada en muestras húmedas de sevoflurano. Los resultados de análisis cro atográficos de gas y límite de fluoruro para las muestras se muestran en la Tabla 6: TABLA 6 1 Farmacopea Forum USP Vol. 27 n° 3; 2 Resultados de análisis inicial de sevoflurano anhidro empleado en la preparación de las muestras que contienen estabilizadores; 3 PG = propilenglicol.

De conformidad con el primer estudio, la protección proporcionada por el agua contra la degradación de sevoflurano por alúmina es inadecuada cuando el agua fue emplea en 260 ppm. En el presente estudio, se puede ratificar no solamente la eficiencia de propilenglicol para proporcionar una protección efectiva contra la degradación de sevoflurano anhidro catalizada por sustancia acida, sino también la protección efectiva de sevoflurano húmedo, que muestra la no interferencia de agua en su poder de estabilización. Los estudios en este documento, ilustrados para demostrar la eficacia de la presente invención, son solamente ilustrativos y no limitativos del alcance de la presente invención, los cuales aplican a los diferentes tipos de compuestos de fluoroéter usados como anestésicos, tales como se indica primero en la especificación.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA. INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVIND1CACI0NES 1. Composición farmacéutica estable, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto anestésico de fluoroéter seleccionado del grupo constituido de sevoflurano, desflurano, isoflurano, enflurano y metoxiflurano, y al menos un agente estabilizador empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 5% en peso de la composición final, siendo el agente estabilizador un polialcohol seleccionado del grupo constituido de propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico de 4-12 elementos alifático sustituido o no sustituido de alquilo C?-Cs, similar al mentol, o mezclas de los mismos. 2. Composición farmacéutica anestésica estable, caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y al menos un agente estabilizador, empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 5% en peso de la composición final, siendo el agente estabilizador un polialcohol seleccionado del grupo constituido de propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico de 4-12 elementos alifático sustituido o no sustituido de alquilo C?-C3, similar al mentol, o mezclas de los mismos. 3. Composición farmacéutica anestésica estable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente de estabilización es propilenglicol empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso de la composición final. . Composición farmacéutica anestésica estable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente estabilizador es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH2CH2)nOH, en donde n es igual o mayor que 4 empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso de la composición final. 5. Composición farmacéutica anestésica estable de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente estabilizador es polietilenglicol 400. 6. Composición farmacéutica anestésica estable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente estabilizante es mentol. 7. Composición farmacéutica anestésica estable de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque se usa mentol en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso de la composición final. 8. Composición farmacéutica anestésica estable, caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y propílenglicol en una concentración que varía desde 0.005% hasta 0.100% en peso de la composición final. 9. Composición farmacéutica anestésica estable, caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y polietilenglicol 400 en una concentración que varía desde 0.005% hasta 0.100% en peso de la composición final. 10. Composición farmacéutica anestésica estable, caracterizada porque comprende una cantidad de sevoflurano y mentol en una concentración que varía desde 0.005% hasta 0.100% en peso de la composición final. 11. Método para estabilizar sevoflurano, caracterizado porque usa al menos un agente estabilizador en una concentración que varía desde 0.001% hasta 5% en peso con relación al peso de sevoflurano, siendo el agente estabilizador un polialcohol seleccionado del grupo constituido de propílenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1, 3-butilenglicol, o un alcohol carbocíclico de 4-12 elementos alífático sustituido o no sustituido de alquilo Ci-Ce, similar al mentol, o mezclas de los mismos. 12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente estabilizador es propilenglicol empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso con relación al peso de sevoflurano. 13. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente estabilizador es un políetilenglicol de fórmula general H(OCHCH2) n0H, en donde n es igual o mayor que 4, empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso con relación al peso de sevoflurano. 14. Método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el agente estabilizador es polietilenglicol 400. 15. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente estabilizador es mentol empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso, con relación al peso de sevoflurano. 16. Método para estabilizar compuestos de fluoroéter anhidro, caracterizado porque se usa al menos un agente estabilizador empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 5% en peso, con relación al peso del compuesto de fluoroéter, siendo el agente estabilizador un polialcohol seleccionado del grupo constituido de propílenglicol, políetilenglicol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol, o un alcohol carbocíclico de 4-12 elementos alifático sustituido o no sustituido de alquilo Ci-Cg similar al mentol. 17. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente estabilizador es propilenglicol . 18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el propilenglicol se usa en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso con relación al compuesto de fluoroéter. 19. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente estabilizador es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH2CH2)nOH, en donde n es igual o mayor que 4. 20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el agente estabilizador es polietilenglicol 400. 21. Método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el polietilenglicol 400 se usa en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso, con relación al compuesto de fluoroéter. 22. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el mentol se usa en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso, con relación al compuesto de fluoroéter. 23. Método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de fluoroéter anhidro es sevoflurano . 24. Método para estabilizar un compuesto de fluoroéter que presenta contenido de agua desde 0.002% hasta 0.14%, caracterizado porque se usa al menos un agente estabilizador empleado en una concentración que varía desde 0.001% hasta 5% en peso, con relación al compuesto de fluoroéter, siendo el estabilizador un polialcohol seleccionado del grupo constituido de propilenglicol, polietilenglicol, hexilenglicol, 1, 3-butilenglicol o un alcohol carbocíclico de 4-12 elementos alifático sustituido o no sustituido de alquilo C?-C6, similar al mentol. 25. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente estabilizador es propilenglicol. 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el propilenglicol se usa en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso, con relación al compuesto de fluoroéter. 27. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente estabilizador es un polietilenglicol de fórmula general H(OCH2CH2)nOH, en donde n es igual o mayor que 4. 28. Método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente estabilizador es polietilenglicol 400. 29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque se usa polietilenglicol 400 en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso con relación al compuesto de fluoroéter. 30. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque se usa mentol en una concentración que varía desde 0.001% hasta 0.200% en peso con relación al compuesto de fluoroéter. 31. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto de fluoroéter que presenta un contenido de agua que varía desde 0.002% hasta 0.14% es sevoflurano.