CN101180250B - 含水量可忽略的七氟烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种经过很长时间后仍保持基本上不降解的七氟烷麻醉剂产品及其制备方法。所述产品包括在玻璃容器中含水量小于130ppm的七氟烷。所述方法包括：将含水量大于130ppm的七氟烷干燥至含水量小于130ppm。优选的干燥方法包括：将含水量大于130ppm的七氟烷组合物与含氧化铝的分子筛接触以使含水量降低至小于130ppm。
Description
相关申请交叉参照
申请人要求于2005年4月18日提交且发明名称为“Preparation of SevofluraneWith Negligible Water Content”的美国专利临时申请60/672,334的优先权，其内容引用于此，作为参考。
技术领域
本发明涉及吸入麻醉剂领域，更具体地，本发明涉及含水量可忽略的七氟烷的制备方法。
背景技术
化合物七氟烷(1，1，1，3，3，3-六氟异丙基氟甲基醚或六氟异丙基氟甲基醚或(CF3)2CHOCH2F)是广泛使用的吸入麻醉剂，尤其适用于门诊手术。因此，非常需要经济有效的方法来制备稳定的七氟烷。
已描述了许多制备七氟烷的方法，其中许多商业应用价值有限。美国专利3,683,092描述了四种制备方法，其中三种从1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲基醚开始(在环丁砜中与氟化钾反应或与三氟化溴反应)，一种从1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇开始(与甲醛和氟化氢反应)。美国专利3,897,502描述了1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲基醚在氩气中与元素氟的直接氟化反应。美国专利4,874,901公开了在超临界条件下(即高温高压)采用氟化钠的卤素交换反应。美国专利4,996,371中报道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美国专利4,874,902所描述的另一种合成过程中也采用了三氟化溴。采用六氟异丙基、甲醛、氟化氢和硫酸的另一种合成方法在美国专利4,250,334中有详述。
美国专利5,969,193通过商业上可行的可选方法制备七氟烷。其提供了1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲基醚，该物质与氯气氯化产生1，1，1，3，3，3-六氟异丙基氯甲基醚，然后在氟化氢和空间位阻胺的混合物中氟化该中间产物得到七氟烷。美国专利5,886,239描述了采用其它胺制备七氟烷的类似合成方法。
目前七氟烷的制备方法得到的产物中，通常含水量高达0.12-0.14重量％，或1200-1400ppm，这大约是七氟烷的含水饱和度极限。
美国专利5,990,176、6,288,127、6,444,859和6,677,492(“Abbott专利”)指出，为使七氟烷在标准麻醉剂包装(例如III型棕色玻璃瓶)中储存期间保持稳定，七氟烷中水分的存在是必要的。(由于不饱和七氟烷具有吸湿性，溶液在储存期间常常含水量随时间而增加。因此加入水分是非常方便的)。
七氟烷在储存期间可发生轻微降解，产生氢氟酸(一种公知的玻璃蚀刻剂)和其它分解产物。
Abbott专利公开，当七氟烷储存在玻璃瓶中时，产生的氢氟酸将蚀刻玻璃内表面，形成诸如氧化铝的物质，这些物质起Lewis酸的作用，进一步催化七氟烷降解，从而形成更多的氢氟酸。氢氟酸加速产生的结果是，随着玻璃瓶内表面产生越来越多的Lewis酸物质将发生降解“级联反应”。
为了解决七氟烷在储存期间的分解问题，认为可在储存的七氟烷溶液中可存在Lewis酸抑制剂(例如水)来防止经蚀刻玻璃中的Lewis酸物质催化级联降解反应。认为Lewis酸抑制剂存在的量必须足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如经蚀刻玻璃的存在下稳定的七氟烷溶液。然而，法规要求七氟烷生产商表明市售包装(例如玻璃、塑料或金属)中的储存稳定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量条件下显示稳定，则七氟烷产品中保留少量水分的方法将成为有用的七氟烷制造方法。
发明概述
意外地发现，无水七氟烷在标准玻璃麻醉剂容器中储存不会发生降解。与含水量接近饱和的七氟烷溶液不同，含有少量水分的七氟烷组合物(含水量小于0.015重量％或150ppm)可在标准玻璃麻醉剂容器中储存而不发生降解。发现含水量约0.0-0.003重量％(即0-30ppm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中储存时具有长期稳定性。该稳定性即使在超过室温的条件下仍然可见。稳定性是指在温度约58℃下储存约15天后基本上不发生降解，如后文所述。“长期稳定性”是指稳定性超过两周并且长达或者甚至超过24个月。在没有任何类型Lewis酸抑制剂存在的条件下仍可观察到这种稳定性。
因此，在一个实施方式中，本发明提供了含水量小于150ppm的稳定的七氟烷。在另一个实施方式中，本发明提供了低含水量的稳定的七氟烷溶液。含水量约8-30ppm在后文中称为“低”含水量。在又一个实施方式中，本发明提供了含水量可忽略的稳定的七氟烷溶液。后文中将含水量约1-8ppm称为“可忽略”的含水量。在又一个实施方式中，本发明提供了基本上不含水的稳定的七氟烷溶液，即含水量小于1ppm。
通过干燥方法或干燥剂除去多余的水分(例如分子筛)，将七氟烷干燥至通过标准水分检测方法确定的可忽略的水分含量。还发现，将七氟烷干燥至低、“可忽略”或“无水”水分含量的过程可采用分子筛来实现，该分子筛具有Lewis酸性质，例如部分地由氧化铝构成的分子筛。事实上，可用分子筛长期储存七氟烷而不发生降解。因此，在诸如氧化铝等物质存在的条件下(认为在七氟烷降解中是仪器造成的)，不加入水，所述溶液保稳定。“无水”是指，通过KarlFischer分析测定，七氟烷含水量为0-1ppm。
因此，在一个实施方式中，本发明提供了将七氟烷干燥至低、可忽略或无水水分含量的方法。在一个实施方式中，该方法包括通过使七氟烷/水混合物与分子筛接触来降低七氟烷/水混合物的水分含量。在另一个实施方式中，接触时间足够长以使水分降低至可忽略的水平以下。在又一个实施方式中，分子筛与七氟烷储存时间超过30天。
发明详述
本发明提供了一种可长期稳定地储存的低含水量、含水量可忽略或无水的七氟烷溶液。
七氟烷主要用做吸入麻醉剂，因此该溶液通常几乎不含氢氟酸和其它分解产物如1，1，1，3，3，3-六氟异丙基等成分，这些成分如果被人体吸入是有害的。否则，本发明的稳定七氟烷溶液可包含除水以外的其它成分，例如其它Lewis酸。然而，优选七氟烷的纯度大于99.0重量％。更优选纯度大于99.90重量％，最优选纯度大于99.97重量％。上述纯度是在不包含水的基础上计算的。
本发明组合物和方法的优势在于，七氟烷溶液是稳定的，能够保存长达30、60、90、365天以上，并且常常可基本上无限期地保存，而基本不发生降解。该溶液在高达40℃的温度下，甚至高至七氟烷的沸点(58℃)以上时保持稳定。“基本不降解”是指溶液中降解产物的含量不大于10,000ppm。更优选溶液中降解产物的含量不大于3,000ppm，最优选降解产物含量不大于300ppm。上述“ppm”测量是在不包含水的基础上计算的。
本发明还提供了制备和维持本发明低含水量或含水量可忽略的七氟烷溶液的方法。本发明的稳定七氟烷组合物可通过以下方法制备：使含水七氟烷溶液经受干燥过程，例如蒸发、低温干燥、氟化钾(KF)和分子筛。七氟烷可市售获得，也可通过数个美国专利，例如1999年10月19日公开的美国专利5,969,193，中所述的多种合成和制备方法之一来制备，专利的内容引用于此，作为参考。
干燥方法或干燥剂可用于使七氟烷中含水量低于约0.013重量％(或130ppm)，优选低于0.003重量％(或30ppm)，更优选低于0.0008重量％(或8ppm)，最优选低于0.0001重量％(或1ppm)。这些方法或干燥剂包括但不限于，使用分子筛、低温干燥、氟化钾(KF)和蒸发。如果采用蒸发，需要长时间蒸发以获得本发明的低含水量、可忽略的含水量或无水七氟烷溶液。
低温干燥包括将含水七氟烷溶液的温度降低至-30℃以下，从而形成有序的水分子结构。当采用低温干燥作为干燥方法时，七氟烷应冷却至低于水冰点(即0℃，优选在-30℃到-20℃。然后去除水分，例如通过用不锈钢滤器过滤。这通常在达到低液相温度后进行，并优选保持-段时间(例如24小时)。
制备含水量可忽略的稳定的七氟烷的优选方法是，使溶液暴露于部分地含有氧化铝的分子筛。使用含氧化铝的分子筛，尽管由于含氧化铝而引入了已知的Lewis酸，但即使在将溶液干燥至低含水量、可忽略含水量或无水之后，仍意外地没有造成七氟烷降解。甚至在分子筛使得溶液基本上无水以及随后与该溶液一起长期储存后，都没有降解发生。
所述方法包括：将含水量低于饱和水平的七氟烷溶液与分子筛组合，使溶液中的水分降低至120以下。优选地，水分降低至低水平，即30ppm以下，更优选降低至可忽略的水平，即8ppm以下。
通常，分子筛由无机成分的混合物构成，产生所需的多孔结构以选择性地俘获目标分子。这些成分通常主要包括氧化铝和无定形二氧化硅，以及各种比例的氧化钠、氧化钾、氧化钙和粘合剂物质。这些物质的比例和/或组合决定了孔的大小，通常为2
以上，常用的分子筛大小为3、4、5或10
(埃)。
分子筛与七氟烷的直接接触在环境条件下进行，优选在10-30℃进行。分子筛物质的用量应足以将溶解的水分降低至所需水平，优选使用相对于七氟烷的重量1-20重量％的分子筛。本发明方法中可使用的分子筛的组成优选部分地由氧化铝构成。更优选包含25-50重量％的氧化铝。分子筛通常的孔径为2-12
，更优选2-5
。虽然也可采用具有各种除去程度的其它孔径的分子筛，但最优选孔径约为3
(即标称孔径3
)的分子筛，例如型号3A。优选分子筛和七氟烷溶液接触的量和持续时间能使七氟烷的含水量低于30ppm。在固定床流动条件下，这对应于10分钟以上的接触。在搅拌条件下，这对应于30分钟以上的接触。在静止状态下，这对应于3小时以上的接触。
也可使用其它干燥方法来将七氟烷干燥至低含水量、可忽略含水量或无水水平。当采用氟化钾(KF)作为干燥剂时，KF和七氟烷的直接接触可在环境条件下进行，优选10-30℃。KF的用量应足以将溶解的水去除至所需的水平，优选相对于七氟烷的重量使用2-20重量％的KF。实现所需的水分浓度后，过滤除去固体物质(例如不锈钢滤器或聚合物纤维滤器)。
七氟烷与任何干燥方法或干燥剂的接触时间应足以将溶解的水去除至所需的水平。可采用本领域技术人员已知的搅拌或其它形式的搅动来促进脱水。如果需要的话，干燥完成后，七氟烷和所采用的干燥方法或干燥剂可以是分离的。分离方法，例如机械分离，是本领域技术人员已知的。
应理解，本发明范围内包括的是低含水量、含水量可忽略或无水的稳定的七氟烷溶液，而不管溶液是否进行或如何经受干燥过程。本发明低含水量、含水量可忽略或无水溶液通常不发生降解，不管它们是否经受干燥步骤或者如何进行干燥。
本发明七氟烷溶液可在多种容器中运输和/或储存而不发生降解。合适的容器包括玻璃、聚乙烯、不锈钢容器以及具有七氟烷惰性内衬如环氧-酚内衬的容器。尤其方便和优选的是玻璃容器，尤其是由III型棕色玻璃制成的容器。
本发明表明，本文所述低含水量七氟烷溶液可储存在含可识别的Lewis酸(例如氧化铝)的玻璃容器中。意外地，本发明低含水量七氟烷溶液在氧化铝物质(Lewis酸物质)的存在下保持稳定，因而该溶液在具有所述成分的玻璃中通常保持稳定。
本发明稳定的七氟烷组合物的含水量小于130ppm。在另一个实施方式中，含水量小于80ppm。在另一个实施方式中，含水量小于30ppm。在一个优选的实施方式中，含水量为0-8ppm。上述含水量在基于七氟烷和水的总重量计算的。含水量可通过标准检测方法，例如Karl Fischer法测定。含水量应为或低于约0.015重量％(或150ppm)，优选低于0.003重量％(或30ppm)，更优选低于0.0008重量％(或8ppm)。
本发明溶液在标准麻醉容器中运输和储存时通常不发生降解。具体地，在玻璃容器中运输和储存溶液通常不会导致七氟烷降解。事实上，在玻璃瓶中储存长达30、60、90或者甚至365天后，七氟烷的纯度大于99重量％，纯度甚至高达99.99重量％以上。
下面的实施例和上文的讨论有助于完整地阐述本发明优选实施方式的实施。这些实施例仅仅是示例性的，而不是限制本发明的范围。
实施例1
下面的实验阐述了低含水量七氟烷的制备及其后续稳定性。在2000年8月开始的一个实验中，采用型号3A的分子筛将七氟烷(Abbott Laboratories，批号#61-339-DK，有效期8/1/2001)干燥至含水量0ppm。通过以下过程进行干燥：将七氟烷与分子筛混合，然后使这些物质在一起保持几个小时。通过KarlFischer分析法测定含水量。将干燥的七氟烷样品置于新的I11型棕色玻璃瓶中，该玻璃瓶已在100℃下干燥2小时。用带有聚乙烯树脂聚密封内衬的黑色酚/尿素树脂盖密封瓶子并收缩包裹，或用Teflon
带包裹并收缩包裹。然后将样品在室温(25-27℃)和环境相对湿度下保存。四周稳定性试验结束时，气相色谱法测定样品含水量(Karl Fischer分析)和七氟烷纯度，发现含水量68ppm，七氟烷纯度99.998％；没有发生降解。
实施例2
在2000年5月和10月测定一批来自Abbott Laboratories的未干燥的七氟烷(批号#0 335 70 K，有效期4/01/97，储存在III型瓶中)。用气相色谱法测定该七氟烷的含水量为97ppm，七氟烷纯度为99.9916％。该样品的有效期为1997年，储存寿命2年，表明可能在1995年包装，在试验期间的环境稳定性下储存了约5年而未发生降解。
实施例3
其它关于七氟烷稳定性的数据来自美国政府，列出了1997年1月27日之前Abbott Laboratories生产的71个批号七氟烷的含水量。这些批次的含水量为0.0008-0.0131重量％(即8ppm-131ppm)。该清单上的一部分批次由于不稳定而被召回；该信息是通过Freedom of Information Act从FDA获得的。事实上，71个批号中有19个因为不稳定和/或分解而被召回。这19个被召回的批次的含水量(平均0.0036％或36ppm)与52个未被召回批次的含水量(平均0.0036％或36ppm)相似。这些批次是以时间顺序列出的，而召回的批次在其中并不是均匀分布的，大部分不稳定的批次位于序列中靠后的部分。Abbott在相关文献中推测，降解的根本原因由散装容器上生锈阀门上引入七氟烷的锈(即氧化铁，一种Lewis酸)引起的。
实施例4
本实施例表明，含水量低时，在氧化铁(Lewis酸)存在条件下下可发生降解，并且这种降解在水分较高水平时可迁移。
2000年7月将含水量30ppm、Fe2O3(氧化铁)含量0.05g的七氟烷样品置于新的III型棕色玻璃瓶中，按如前所述的方法密封。在40℃下经过四周后，气相色谱法测定表明含有90.7％七氟烷、6.33％(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2和0.49％(CF3)2CHOH，以及其它未知降解产物。
在以水饱和的(1235ppm)的七氟烷第二样品(28g)中加入0.07g Fe2O3。在2000年9月按如前所述的方法将该样品密封在III型棕色玻璃瓶中，40℃下储存四周。未观察到七氟烷降解，气相色谱测定纯度为99.97％。
根据该实施例，甚至更加意外地发现，低含水量七氟烷在玻璃容器中储存和/或接触至少部分地由氧化铝构成的分子筛和/或与该分子筛一起储存，未观察到降解。
实施例5
2000年7月将另一个七氟烷样品(40g)与2克型号3A的分子筛(一种含Al2O3的硅酸铝，在‘176专利中鉴定为Lewis酸)一起储存。该样品在新的III型玻璃容器中，环境温度下储存6个月。气相色谱法测定没有发现七氟烷分解，表明七氟烷含量大于99.99％。
实施例6
2000年7月开始，将40g七氟烷(Abbott Laboratories批号#35-621-DK-03)在2g型号3A的分子筛存在的条件下，在干燥的新的III型棕色玻璃瓶中，室温储存20个月。初始含水量为218ppm，与分子筛接触16个小时后基本归零(Karl Fischer测定，一种检测限约为1ppm以下的本领域已知的检测方法)。20个月试验结束时，七氟烷含量为99.997％，气相色谱法测定没有发现任何分解迹象。
实施例7
2000年7月开始，在干燥的新的III型棕色玻璃瓶中，将七氟烷(来自实施例1所述的批号)在型号3A的分子筛上室温下(25-27℃)保存2个半月。结束时，七氟烷含量大于99.99％(气相色谱法测定)。无分解。
实施例8
采用连续的流化床设备将七氟烷(99.99％，2005年1月生产)在型号3A的分子筛上干燥至Karl Fischer测定含水量为0.0重量％(或0ppm)。将100ml七氟烷包装到III型棕色玻璃瓶中，密封后进行40℃、75％相对湿度下的30天稳定性试验。试验结束时，气相色谱法测定七氟烷含量为99.99％。无分解。
实施例9
采用连续的流化床设备将七氟烷(99.99％，2005年1月生产)在型号3A的分子筛上干燥至Karl Fischer测定含水量为0.0重量％(或0ppm)。将250ml七氟烷包装到III型棕色玻璃瓶中，密封后进行40℃、75％相对湿度下的30天稳定性试验。试验结束时，气相色谱法测定七氟烷含量为99.99％。无分解。
实施例10
采用连续的流化床设备将七氟烷(99.99％，2005年1月生产)在型号3A的分子筛上干燥至Karl Fischer测定含水量为0.0重量％(或0ppm)。将28.1kg七氟烷包装到有环氧化物内衬的5加仑鼓室中，密封后进行40℃、75％相对湿度下的30天稳定性试验。试验结束时，气相色谱法测定七氟烷含量为99.99％。无分解。
实施例11
表明七氟烷长期稳定性的其它数据列于下表中。采用连续的流化床设备将纯化的七氟烷在型号3A的分子筛上干燥至Karl Fischer测定可忽略或接近可忽略的含水量。将干燥物质包装到100mL或250mL III型棕色玻璃瓶或包装到有环氧化物内衬的5加仑鼓室中，然后在控制条件下或环境条件下储存作为稳定性试验的一部分。在所有情况下，气相色谱法测定的七氟烷含量表明没有分解。
| 容器类型 | 生产日期 | 初始含水量 | 持续时间 | 条件 | 最终成分 | 结果 |
| 100mL | 2005年2月 | 0ppm | 60天 | 40℃/75％RH | 99.99％ | 没有分解 |
| 2005年2月 | 0ppm | 9个月 | 25℃/60％RH | 99.98％ | 没有分解 | |
| 250mL | 2005年2月 | 0ppm | 60天 | 40℃/75％.RH | 99.98％ | 没有分解 |
| 2005年4月 | 5ppm | 90天 | 40℃/75％RH | 99.997％ | 没有分解 | |
| 2005年1月 | 0ppm | 12个月 | 25℃/60％RH | 99.99％ | 没有分解 | |
| 2005年2月 | 0ppm | 9个月 | 25℃/60％RH | 99.98％ | 没有分解 | |
| 2005年4月 | 5ppm | 6个月 | 25℃/60％RH | 99.997％ | 没有分解 | |
| 5-加仑 | 2005年1月 | 0ppm | 6个月 | 40℃/75％RH | 99,98％ | 没有分解 |
| 2005年2月 | 0ppm | 12个月 | 40℃/75％RH | 99.98％ | 没有分解 | |
| 2005年4月 | 6ppm | 60天 | 40℃/75％RH | 99.998％ | 没有分解 | |
| 2005年1月 | 0ppm | 90天 | 环境 | 99.99％ | 没有分解 | |
| 2005年2月 | 0ppm | 12个月 | 环境 | 99.98％ | 没有分解 | |
| 2005年4月 | 10ppm | 9个月 | 环境 | 99.998％ | 没有分解 |
实施例8-11中使用的七氟烷是按2005年11月17日提交的待批美国专利申请序列号11/281,293中描述的方法制备的，该申请引用于此，作为参考。
虽然本文详细描述了本发明的实施方式，但这些描述的目的仅是示例性的，而非限制性的。
Claims (5)
1.一种麻醉剂产品，其包括：
a)内壁限定一定空间的玻璃容器；和
b)一定体积的稳定的七氟烷组合物，所述组合物包含七氟烷和任选的水，七氟烷的纯度大于99.97wt％，所述水在组合物中的含量小于8ppm，所述组合物被包含在所述空间内以使所述组合物接触所述内壁；没有任何类型Lewis酸抑制剂存在的条件下，在高达40℃温度下，所述组合物能够在容器中超过365天保持基本上不降解。
2.如权利要求1所述的产品，其特征在于，所述组合物基本上无水。
3.如权利要求1所述的产品，其特征在于，所述组合物含水0ppm，能够在高达40℃的温度下在容器中超过15天保持基本上不降解。
4.一种麻醉剂产品，其包括：
a)内壁限定一定空间的玻璃容器；和
b)一定体积的稳定的七氟烷组合物，所述组合物包含七氟烷和任选的水，七氟烷的纯度大于99.97wt％，所述水在组合物中的含量小于8ppm，所述组合物被包含在所述空间内以使所述组合物接触所述内壁；
没有任何类型Lewis酸抑制剂存在的条件下，在高达58℃的温度下，所述组合物能够在玻璃容器内储存超过365天保持基本上不降解。
5.如权利要求4所述的产品，其特征在于，所述组合物基本上无水。
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Legal Events
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Owner name: PIRAMAL EMERGENCY HEALTHCARE LTD. Free format text: FORMER OWNER: MINRAD INC. Effective date: 20110922 |
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Effective date of registration: 20110922 Address after: Delaware Applicant after: Minrad Inc. Address before: American New York Applicant before: Minrad Inc. |
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Granted publication date: 20130522 Termination date: 20200418 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |