JP2008536872A - ごく微量の含水量のセボフルランの調製 - Google Patents
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Abstract
Description
出願人は、2005年4月18日に出願された「ごく微量の含水量のセボフルランの調製」と題された仮出願第60/672,334号に対する優先権を主張し、この仮出願を出典明示により本明細書中に組み込む。
本発明は、吸入麻酔薬の分野に関するものであり、より詳細には、ごく微量の含水量のセボフルランの調製に関するものである。
セボフルランの調製のための現在利用可能な方法は、概して、0.12〜0.14重量%または1200〜1400ppmまで−これは、ほぼセボフルランの水飽和限度である−溶存水を含む製品を生じる。
セボフルランは、貯蔵中にわずかな変性を被り得、他の分解生成物の中でも特に、周知のガラスエッチャント(glass etchant)であるフッ化水素酸を生じ得る。
驚くべきことに、水を含まず、かつ、標準的なガラス製の麻酔容器中に貯蔵されるセボフルランが、変性を被らないことが見出された。飽和に近い含水量を有するセボフルラン溶液の場合と異なり、低量の(0.015重量%または150ppm未満の濃度の)水を含むセボフルラン組成物は、変性を被ることなく標準的なガラス製麻酔容器中に貯蔵され得る。約0.0〜0.003重量%(即ち、0〜約30ppm)の範囲内の低含水量のセボフルラン溶液が、ガラス容器中に貯蔵された場合、長期の安定性を有することが見出された。安定性は、室温を超える温度でさえ、認められる。安定性なる文言により、以下に明確に説明されるように、および、約58℃の温度で約15日間、実質的に変性されないことを意味する。「長期安定性」により、2週間より長期間の、24ヶ月までの、またはそれより長期間の安定性を一般に意味する。そのような安定性は、あらゆるタイプのルイス酸インヒビターの不在下でも認めることができる。
本発明により、低含水量の、ごく微量の含水量の、または水を含まない、安定な長期貯蔵性のセボフルラン溶液が提供される。
セボフルランは、主として、吸入麻酔薬として使用され、よって、その溶液は概して、ヒトにより吸入されると有害な、フッ化水素酸や、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール等の他の分解生成物等の成分を比較的含まない。むしろ、本発明の安定なセボフルラン溶液は、水に加えて、例えば他のルイス酸等の他の成分を含むことができる。しかし、セボフルランは、99.0重量%より高い純度を有することが好ましい。99.90重量%より高い純度であることがより好ましく、99.97重量%より高い純度であることが最も好ましい。前記純度は、水を含まないものを基準に算出される。
本発明のセボフルラン溶液は、広範な種々の容器にて、変性を被ることなく輸送され、および/または貯蔵され得る。適当な容器には、ガラス、ポリエチレン、ステンレススチール製のもの、ならびにセボフルランに対して不活性なライニング(linings)、例えば、エポキシ-フェノールライニングを有する容器が含まれる。ガラス容器、特に、タイプIIIのアンバーガラスから作成された容器が、特に便利で好ましい。
本発明の安定なセボフルラン組成物は、130ppm未満の含水量を有する。他の態様では、含水量は80ppm未満である。他の態様では、含水量は30ppm未満である。好ましい態様では、含水量は0〜8ppmの範囲内である。前記含水量は、セボフルランと水の合計重量に基づく。含水量は、標準的な検出法−例えば、カールフィッシャー法−により測定できる。含水量は、0.015重量%(または150ppm)以下、好ましくは0.003重量%(または30ppm)以下、およびより好ましくは0.0008重量%(または8ppm)以下であるべきである。
以下に、および前記記載に関して示す実施例は、調製された本発明の態様の実施を十分に説明するのに役立つ。かかる実施例は、説明の目的のためのものであることが意図され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施例は、低含水量のセボフルランの調製およびその結果としての安定性を立証するものである。2000年8月に開始された一実験では、セボフルラン(アボット・ラボラトリーズ(Abbott Laboratories)、ロット#61-339-DK、使用期限8/1/2001)をタイプ3Aのモレキュラーシーブを用いて0ppmの含水量まで乾燥した。乾燥は、セボフルランをモレキュラーシーブと混合し、次いで、かかる物質を共に数時間置くことにより行われた。含水量は、カール・フィッシャー分析により決定した。乾燥されたセボフルランのサンプルを、新品のアンバータイプIIIガラスボトルに入れ、これを100℃にて2時間乾燥させた。ボトルを黒色のフェノール/尿素樹脂キャップとポリエチレン樹脂製ポリシールライナーで封じ、テフロン(登録商標)テープで収縮包装または包装し、次いで収縮包装した。サンプルを次いで室温(25-27℃)および環境相対湿度で維持した。4週間の安定過程の終わりに、サンプルを水(カール・フィッシャー分析)の%およびセボフルラン純度に関してガスクロマトグラフィーにより分析し、68ppmの水を有すること、99.998%のセボフルランであることが見出され、分解はなかった。
アボット・ラボラトリーズからのセボフルランの一未乾燥ロット(ロット#033570K、使用期限4/01/97、タイプIIIボトル中で貯蔵されたもの)を、2000年の5月と10月に分析した。このセボフルランは97ppmH2Oおよびガスクロマトグラフィーにより99.9916%セボフルランであった。このサンプルの使用期限日は、2年の貯蔵期間を有して1997年であり、これがおそらく1995年に包装され、それゆえ、この分析の時点で、環境温度で約5年間、分解を伴うことなく貯蔵されたことを示す。
セボフルランの安定性に関する追加的データを、米国政府から受領した。このデータは、1997年1月27日より前にアボット・ラボラトリーズにより製造されたセボフルランの71ロットの水の%をリストアップしたものである。これらロットの含水量は、0.0008〜0.0131重量%(即ち、8ppm〜131ppm)の範囲であった。このリストから、一群のロットを、不安定さのために回収した。この情報は、FDAから、ザ・フリーダム・オブ・インフォメーション・アクト(the Freedom of Information Act)を経由して入手した。実際、71ロットのうちの19を、不安定さおよび/または分解のために回収した。19の回収されたロットの含水量(平均0.0036%または36ppm)は、回収されなかった52ロットの含水量(平均0.0036%または36ppm)と同様であった。回収されたロットは、年代順に列挙されたこれらロットの間で、一様には分布していない。不安定なロットの大半は、かかるシリーズの後方の部分に群をなしている。アボットは、関連する記録文書で、変性の根本的な原因が、大量の容器において、錆びたバルブからセボフルランへ導入されたさび(即ち、酸化鉄、ルイス酸)であり得ると纏めた。
本実施例は、酸化鉄(ルイス酸)の存在下で低レベルの溶存水にて変性が生じ得ること、および、この変性がより高い水レベルで軽減され得ることを立証するものである。
30ppmの水と0.05gのFe2O3(酸化鉄)を含むセボフルランのサンプルを、新品のタイプIIIのアンバーガラスボトルに、2000年7月に入れ、既に記載されるように封じた。40℃にて4週間後、ガスクロマトグラフィー分析は、90.7%のセボフルラン、6.33%の(CF3)2CHOCH2OCH(CF3)2および0.49%の(CF3)2CHOH並びに3つの他の未同定の分解生成物を示した。
水(1235ppm)で飽和されたセボフルラン(28g)の第二のサンプルに、0.07gのFe2O3を添加した。このサンプルを2000年9月に、新品のタイプIIIのアンバーガラスボトルに、既に記載されているように封じ、40℃にて4週間貯蔵した。セボフルランの分解は認められず、これはガスクロマトグラフィーにより99.97%純粋であると決定された。
この実施例に照らして、ガラス容器中に貯蔵され、および/または、部分的にアルミナから成るモレキュラーシーブと接触および/または貯蔵された低含水量のセボフルランに関して、変性が認められないことは、より一層驚くべきことである。
セボフルランの他のサンプル(40g)を2gのタイプ3Aのモレキュラーシーブ(‘176特許にてルイス酸として同定されたAl2O3を含むアルミノシリケート)と共に、2000年7月に貯蔵した。このサンプルを、新品のタイプIIIのガラス容器中に6ヶ月間環境温度に置いた。ガスクロマトグラフィーにより決定されるように、セボフルランの分解は認められず、99.99%より多くのセボフルランを示した。
2000年7月から開始して、40gのセボフルラン(アボット・ラボラトリーズ ロット#35-621-DK-03)を、2gのタイプ3Aのモレキュラーシーブの存在下で20ヶ月間、乾燥済の新品のタイプIIIのアンバーガラスボトル中で室温で貯蔵した。初期の含水量は218ppmであり、モレキュラーシーブとの接触の16時間後には(約1ppmまたはそれ未満の検出リミットを有する、当業者に公知の方法であるカール・フィッシャーにより決定されるように)本質的にゼロであった。20ヶ月の試験の終わりに、ガスクロマトグラフィーにより示されるように、99.997%セボフルランにて、分解の証拠は全くなかった。
(実施例1に記載されるロットからの)セボフルランのサンプルを、室温(25-27℃)にて、タイプ3Aのモレキュラーシーブ上に、2000年7月に開始して2ヶ月半の間、乾燥済の新品のタイプIIIのアンバーガラスボトル中に保持した。この期間の終わりに、セボフルランの%は(ガスクロマトグラフィーにより決定されるように)99.99%より高かった。分解はなかった。
セボフルラン(99.99%、2005年1月に製造されたもの)を、タイプ3Aのモレキュラーシーブ上で、連続流動床装置を用いて、カール・フィッシャーにより測定されるように、0.0重量%(または0ppm)の水組成まで、乾燥させた。100mlのセボフルランをタイプIIIのアンバーガラスボトル中に詰め、30日間の安定性試験のために、40℃および75%の相対湿度で封じた。この期間の終わりに、セボフルランは、ガスクロマトグラフィーにより決定されるように99.99%であった。分解はなかった。
セボフルラン(99.99%、2005年1月に製造されたもの)をタイプ3Aのモレキュラーシーブ上で、連続流動床装置を用いて、カール・フィッシャーにより測定されるように、0.0重量%(または0ppm)の水組成まで、乾燥させた。250mlのセボフルランをタイプIIIのアンバーガラスボトルに詰め、30日間の安定性試験のために、40℃および75%の相対湿度で封じた。この時間の終わりに、セボフルランは、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、99.99%であった。分解はなかった。
セボフルラン(99.99%、2005年1月に製造されたもの)をタイプ3Aのモレキュラーシーブ上で、連続流動床装置を用いて、カール・フィッシャーにより測定されるように、0.0重量%(または0ppm)の水組成まで乾燥させた。28.1kgのセボフルランを5ガロンのエポキシ樹脂でライニングされたドラム中に詰め、30日間の安定性試験のために40℃および75%の相対湿度で封じた。この期間の終わりに、セボフルランの%は、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように99.99%であった。分解はなかった。
セボフルランの長期安定性を立証する追加的データを以下の表に示す。精製されたセボフルランをタイプ3Aのモレキュラーシーブ上で、連続流動床装置を用いて、カール・フィッシャーにより測定されるように、ごく微量の、またはごく微量に近い程度の水組成まで、乾燥した。乾燥された物質を100mLまたは250mLのタイプIIIのアンバーガラスボトルまたは5ガロンのエポキシ樹脂でライニングされたドラム中に詰め、次いで、安定性試験の一部として、制御条件下または環境条件下で貯蔵した。全ての場合に、ガスクロマトグラフィーにより決定されるように、セボフルランの%は全く分解を示さなかった。
本発明の態様を詳細に記載したが、これは説明の目的のためになされるものであり、限定するものではない。
Claims (25)
- a)空間を規定する内壁を有するガラス容器;および、
b)セボフルランおよび、任意に水を含む、ある体積の組成物であって、前記内壁に接触するように前記空間内に含まれるもの;
を含む麻酔薬製品であって、
前記水が130ppm未満の量で前記組成物中に存在し、かつ、前記組成物が、58℃以下の温度で365日より長期間、前記容器中で実質上変性を被らないままであり得ることを特徴とする麻酔薬製品。 - 前記水が30ppm未満の量で存在することを特徴とする請求項1に記載の製品。
- 前記水が8ppm未満の量で存在することを特徴とする請求項1に記載の製品。
- 前記組成物が本質的に水を含まないことを特徴とする請求項1に記載の製品。
- 前記ガラス容器がタイプIIIのアンバーガラス容器であることを特徴とする請求項1に記載の製品。
- 前記ガラス容器が新品であることを特徴とする請求項1に記載の製品。
- 前記組成物が、45℃以下の温度で15日より長期間、前記容器中で実質上変性を被らないままであり得ることを特徴とする請求項1に記載の製品。
- 前記ガラス容器が、セボフルランを貯蔵するために用いられたことのないものであることを特徴とする請求項1に記載の製品。
- a)空間を規定する内壁を有するガラス容器;および、
b)セボフルランおよび、任意に水を含む、ある体積の組成物であって、前記内壁に接触するように前記空間内に含まれるもの;
を含む麻酔薬製品であって、
前記水が130ppm未満の量で前記組成物中に存在し、かつ、前記組成物が58℃以下の温度で365日より長期間、前記ガラス容器中で貯蔵されたものであることを特徴とする麻酔薬製品。 - 前記水が30ppm未満の量で存在することを特徴とする請求項9に記載の製品。
- 前記水が8ppm未満の量で存在することを特徴とする請求項9に記載の製品。
- 前記組成物が本質的に水を含まないことを特徴とする請求項9に記載の製品。
- 前記ガラス容器がタイプIIIのアンバーガラス容器であることを特徴とする請求項9に記載の製品。
- 前記ガラス容器が新品であることを特徴とする請求項9に記載の製品。
- 前記ガラス容器がセボフルランを貯蔵するために用いられたことのないものであることを特徴とする請求項9に記載の製品。
- 以下のステップ:
a)セボフルランおよび水を含む溶液であって、130ppmを超える含水量を有するものを提供すること;
b) 前記溶液の含水量が、前記セボフルランと水の合計重量に基づき130ppm未満となるように、前記溶液を乾燥すること;
を含む、セボフルラン溶液の含水量を低下させるための方法。 - 前記ステップb)が、モレキュラーシーブ、低温乾燥、蒸留およびフッ化カリウムとの接触から成る群から選択される1種以上の方法の使用を含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記ステップb)が前記溶液をモレキュラーシーブと接触させることを含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記シーブが1種以上の酸化アルミニウムを含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記シーブの含量が、前記溶液と前記シーブの合計重量に基づき1〜20重量%の範囲であることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記シーブと溶液を0.5〜20日の範囲内の期間接触させることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記溶液を前記シーブと、当該溶液が水を含まなくなるまで接触させることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記ステップb)が、前記溶液の含水量が、前記セボフルランと水の合計重量に基づき30ppm未満となるように、前記溶液を乾燥させることを含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記ステップb)が、前記溶液の含水量が、前記セボフルランと水の合計重量に基づき8ppm未満となるように、前記溶液を乾燥させることを含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記ステップb)が、前記溶液が本質的に水を含まなくなるように、前記溶液を乾燥させることを含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
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