ES2287238T3 - Utilizacion de un vial que contiene una solucion de oxaliplatino. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una botella de vidrio que contiene una preparación farmacéutica de oxaliplatino en solución acuosa a una concentración comprendida entre 2 mg/ml y 7 mg/ml, presentando la botella una proporción de superficie/volumen, expresada en mm2/mm3, inferior a 0, 20 y que su capacidad útil es igual o superior a 10 ml; para mantener durante por lo menos 10 meses dicha preparación con un nivel total de impurezas que no excede del 2% en peso relativo al peso del oxaliplatino, siendo dicha superficie la superficie de contacto de la solución de oxaliplatino acuosa con la botella y siendo dicho volumen el volumen de la botella llenada con dicha solución.
Description
Utilización de un vial que contiene una solución
de oxaliplatino.
La presente invención se refiere a la
utilización de un vial que contiene una preparación farmacéutica de
oxaliplatino en solución acuosa.
El oxaliplatino (INN: denominado también
I-OHP), un complejo derivado de platino (RN CAS:
61825-94-3) descrito por Kidani
et al. en J. Med. Chem., 1978, 21, 1315, es un agente
antineoplásico utilizado intravenosamente más particularmente en el
tratamiento de los cánceres colorrectales metastásicos. Actualmente,
se utiliza en el entorno de hospital en forma liofilizada y su
preparación líquida se reconstituye solo antes de su administración
lo que se lleva a cabo por lo general como una infusión de corta
duración.
El oxaliplatino, en forma liofilizada se formula
con una gran cantidad de lactosa (por un factor de 9 en peso
relativo al oxaliplatino). Por lo tanto, es un polvo o una torta que
es blanquecina de color. Durante su reconstitución, se recomienda
utilizar una cantidad de solución que contiene glucosa, o de una
denominada "preparación para inyección" (PI) de calidad agua,
tal que la concentración de oxaliplatino en la preparación obtenida
de esta manera sea aproximadamente 5,0 mg/ml.
Recientemente, una preparación de oxaliplatino
estable farmacéuticamente, lista para ser administrada
parenteralmente como una infusión, que consiste en una solución de
oxaliplatino acuosa a una concentración de aproximadamente 2 mg/ml
y que no contiene otros adyuvantes, fue descrita por Ibrahim et
al. en el documento WO 96/04904. En este documento se
recomienda conservar tal preparación líquida en una botella de
vidrio neutro para utilización farmacéutica.
Esta preparación ofrece al personal hospitalario
la gran ventaja, por un lado, de no tener que manipular más un
número de botellas que contienen polvo o una torta que es
citotóxica, o los disolventes adecuados, durante la reconstitución
de la preparación farmacéutica y, por otro lado, de evitar cualquier
riesgo de utilizar por error una solución de reconstitución que
contiene iones cloruro, tales como la solución de cloruro de sodio
normalmente utilizada en este tipo de operación, que presenta la
grave consecuencia de degradar la sustancia activa.
Las preparaciones líquidas de oxaliplatino tal
como las descritas anteriormente se pueden conservar asimismo en
bolsas flexibles para infusión. Mauvernay especificó en el documento
WO 00/21527 que no se observó degradación a continuación para el
periodo de por lo menos un año, siempre que se utilizase un material
libre de cloruro de polivinilo (PVC) como material plástico
particular presente en contacto directo con la preparación líquida
de oxaliplatino.
Por su parte, Anderson et al. observó una
tendencia de estas mismas soluciones acuosas para degradarse con el
tiempo. Para superar este fenómeno, propusieron en el documento WO
99/43355 añadir a estas soluciones una cantidad de un agente
estabilizador tal como ácido oxálico y recomendaron conservar las
preparaciones obtenidas de este modo en recipientes sellados tales
como viales, jeringas o bolsas flexibles para infusión. Sin embargo
esta propuesta no es completamente satisfactoria debido a un grado
de toxicidad atribuido por lo general al ácido oxálico (ver The
Merck Index, 11ª edición, 1989, página 1093).
Las autoridades sanitarias atribuyen una
importancia muy elevada a las preparaciones farmacéuticas que se
administran a pacientes solo con un mínimo de efectos secundarios
que podrían incluso demostrar que son perjudiciales para la salud
del paciente. En consecuencia, requieren que se les demuestre
mediante largas y escrupulosas pruebas de toxicidad que, cuando, en
una preparación farmacéutica, la sustancia(s) activa
exista(s) en presencia de ciertos subproductos o productos
de degradación, estos subproductos no posean una acción nociva.
Por lo general, toleran, en una preparación
farmacéutica que contiene una sustancia activa que tenga que ser
administrada a un paciente en una dosis diaria de entre 100 mg y 2
g, la presencia de impurezas no caracterizadas solo si cada una de
estas impurezas no excede en una cantidad de aproximadamente 0,2% en
peso relativo al peso de la sustancia activa.
Como una guía y en el caso de un tratamiento de
un paciente mediante la administración de oxaliplatino, la
dosificación recomendada por lo general durante un tratamiento
utilizando una infusión corta que dura entre 2 y 6 horas está
comprendida entre aproximadamente 85 mg y aproximadamente 130 mg de
oxaliplatino por m^{2} de área de superficie corporal. Esto viene
a ser, tomando como la área de superficie corporal media un valor
de 1,7 m^{2}, la administración diaria de una dosis de entre
aproximadamente 145 mg y aproximadamente 220 mg de oxaliplatino.
Empezando con estas dosis mencionadas
anteriormente que se van a administrar y considerando el número
total y las cantidades respectivas de productos de degradación
presentes en una preparación farmacéutica que contiene
oxaliplatino, el nivel total de impurezas medidas no debería exceder
el 2,0% en peso relativo al peso de oxaliplatino después de la
conservación durante un periodo de por lo menos 10 meses.
Existía por lo tanto la necesidad de encontrar
nuevos remedios para estas degradaciones observadas a largo plazo
cuando una preparación de oxaliplatino en solución en agua tiene que
conservarse en botellas de vidrio, siendo necesario para tales
remedios, por otro lado, utilizar solo botellas compuestas de
materiales comúnmente disponibles en el mercado y, por otro lado,
excluir la utilización de estabilizadores químicos que puedan
demostrar que poseen una acción nociva.
Para este efecto, el objetivo de la presente
invención es proporcionar un ensamblaje que consiste, por un lado,
en una preparación farmacéutica de oxaliplatino en solución acuosa
y, por otro lado, en una botella de vidrio que contiene dicha
preparación, siendo necesario para dicha preparación satisfacer
entre otros, en relación a la vida de almacenamiento de por lo
menos 10 meses, los criterios de pureza y/o estabilidad mencionados
anteriormente.
Dicha botella consiste en un vidrio que se
utiliza normalmente para conservar preparaciones farmacéuticas
líquidas para utilización parenteral. Se puede obtener según un
procedimiento denominado "presión y soplado", o un
procedimiento denominado "soplado y soplado". Preferentemente,
el vidrio seleccionado es un vidrio denominado de tipo I según se
define en la farmacopea americana (United States Pharmacopeia
25- NF 20, 2002) y en la farmacopea europea (Pharmocopée
Européenne, 4ª edición, 2002). Todavía más preferentemente, es
un vidrio denominado claro o incoloro sin tintar. Se puede utilizar
asimismo, un vidrio de tipo II, según se ha definido por las mismas
farmacopeas.
Este tipo de vidrio se recomienda
particularmente por su resistencia química, en particular por su
resistencia hidrolítica, y por su resistencia muy elevada. Es más
adecuado particularmente para el contacto con las preparaciones
farmacéuticas que son ácidas, neutras o alcalinas.
Este tipo de vidrio está basado en borosilicato.
Más específicamente, y a título de ejemplo, la composición química,
expresada como un porcentaje en peso, de algunos vidrios de tipo I
comerciales se proporciona en la tabla 1 (extraído de Technical
Methods Bulletin nº 3, Glass containers for small volume
parenteral products: Factors for selection and test methods for
identification, Parenteral drug association, 1982).
\vskip1.000000\baselineskip
Según se puede observar, esta tabla sugiere que
ninguno de los constituyentes que entran en la composición del
vidrio debería interferir químicamente con el complejo
organometálico de platino presente en la solución.
A pesar de esto, el solicitante ha observado,
como hizo Anderson et al. anteriormente, que ocurrieron
algunas veces las degradaciones sustanciales.
En el caso presente, las preparaciones de
oxaliplatino en solución acuosa en las que ocurrieron estas
degradaciones, sin embargo, se conservaron durante algunos meses a
temperatura de laboratorio en botellas de vidrio, en particular en
botellas de vidrio de tipo I.
Después de numerosos estudios de estabilidad de
preparaciones de oxaliplatino en solución acuosa que no contienen
agente estabilizador, como puede ser el ácido oxálico por ejemplo, y
manteniéndolas bajo condiciones de embotellamiento diferentes, el
solicitante fue capaz de observar, sorprendentemente, que la
estabilidad de estas preparaciones dependía de la geometría de las
botellas.
Más precisamente, fue capaz de mostrar, que
utilizando botellas de vidrio de diferentes formas, y, para cada
una de las formas, de diferentes capacidades, la existencia de una
relación entre, por un lado, la proporción de "área de superficie
de contacto de la solución de oxaliplatino acuosa con una botella de
una cierta capacidad/volumen para llenar dicha botella con dicha
solución de oxaliplatino" y, por otro lado, el grado de
estabilidad de dicha solución de oxaliplatino, un grado de
estabilidad caracterizado por la medición del nivel de impurezas
totales presentes en preparaciones farmacéuticas diferentes
contenidas y conservadas en diferentes botellas.
En el resto de la presente solicitud, la
expresión "área de superficie" indicará el área de superficie
de contacto de la solución de oxaliplatino acuosa con una botella
de vidrio de una cierta capacidad y se expresará en mm^{2}, el
término "volumen" indicará el volumen para el llenado de dicha
botella con dicha solución de oxaliplatino y se expresará en
mm^{3}.
El ensamblaje, según la presente invención,
consiste, por un lado, en una preparación farmacéutica de
oxaliplatino en solución acuosa y, por otro lado, en una botella de
vidrio que contiene dicha preparación caracterizada porque la
proporción de área de superficie/volumen es inferior a 0,26.
Preferentemente, la proporción de área de superficie/volumen es
inferior a 0,20.
Además, el solicitante fue capaz de determinar
que la proporción de área de superficie/volumen seguía la relación
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
R_{0} +
A.c.I_{máx}
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{0}
- representa la proporción de área de superficie de área/volumen máxima teórica para la cual no sería cuantificable ninguna impureza (es decir para I_{máx} = 0%) utilizando técnicas analíticas recomendadas normalmente por la farmacopea;
- A
- es una constante expresada en ml/(mg. mm);
- c
- representa la concentración de oxaliplatino expresada en mg/ml; y
- I_{máx}
- representa el nivel máximo de impurezas totales no caracterizadas en peso aceptado.
La presente invención se describirá a
continuación más exactamente a partir de los ejemplos siguientes y
del dibujo en el que:
- la figura 1 representa el nivel de impurezas
totales no caracterizadas en peso de una preparación acuosa de
oxaliplatino a una concentración de 5 mg/ml después de 4 meses de
almacenamiento como una función de la proporción de área de
superficie/volumen;
- la figura 2 representa el nivel de impurezas
totales no caracterizadas en peso de una preparación acuosa de
oxaliplatino a una concentración de 7 mg/ml después de 4 meses de
almacenamiento como una función de la proporción de área de
superficie/volumen;
- la figura 3 muestra una superposición de las
curvas ilustradas en las figuras 1 y 2;
- la figura 4 representa el nivel de impurezas
totales no caracterizadas en peso de una preparación acuosa de
oxaliplatino a una concentración de 5 mg/ml después de 1 mes de
almacenamiento como una función de la proporción de área de
superficie/volumen;
- la figura 5 representa el nivel de impurezas
totales no caracterizadas en peso de una preparación acuosa de
oxaliplatino a una concentración de 5 mg/ml después de 5,5 meses de
almacenamiento como una función de la proporción de área de
superficie/volumen;
- la figura 6 representa el nivel de impurezas
totales no caracterizadas en peso de una preparación acuosa de
oxaliplatino a una concentración de 5 mg/ml después de 10 meses de
almacenamiento como una función de la proporción de área de
superficie/volumen;
Para llevar a cabo esta prueba, se utilizaron
cuatro series de botellas, que consistían en un vidrio de tipo I
incoloro, todas de forma cilíndrica pero de volúmenes distintos. La
tabla 2 recopila, para cada serie de botellas, su denominada
capacidad "útil", su denominada capacidad "de rebose", el
diámetro interior de estas botellas, el de su cuello y el de su
altura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estas botellas, utilizadas por primera vez, se
sometieron de antemano a tres ciclos de lavado y aclarado con agua
caliente calentada a aproximadamente 50ºC y agua denominada de grado
PI antes de secarlas.
Las tres soluciones madre de oxaliplatino a
concentraciones de 2 mg/ml, 5 mg/ml y 7 mg/ml, respectivamente, se
prepararon de la manera habitual utilizando agua de grado PI como
disolvente. No se utilizó agente estabilizador particular.
Se recogieron las alícuotas de estas
preparaciones y se transfirieron a continuación bajo condiciones de
llenado asépticas a diferentes botellas de forma que se alcanzase
el nivel respectivo correspondiente a las alturas indicadas a
continuación. Las botellas se cerraron a continuación herméticamente
cosiendo un tapón.
Para los estudios de estabilidad bajo
condiciones normales, se colocó a continuación una primera porción
de estas botellas en una primera cámara termostatizada a una
temperatura de 25ºC y a una humedad relativa de 60%. Estas botellas
se mantuvieron en posición vertical y en reposo sin una agitación
particular durante los periodos indicados a continuación.
Se recogieron las muestras en los periodos
indicados y se analizaron a continuación mediante cromatografía
líquida de alta resolución según un procedimiento convencional para
cuantificar el nivel de impurezas totales no caracterizadas,
expresados como un porcentaje en peso, relativo a las cantidades de
oxaliplatino presente en cada una de las muestras.
Este estudio se llevó a cabo en grupos de
botellas que poseían una capacidad útil de 5 ml, 15 ml y 20 ml,
respectivamente, llenadas según se ha descrito anteriormente con las
alícuotas de una solución madre a una concentración de 5 mg/ml, y a
continuación almacenadas bajo las condiciones mencionadas
anteriormente durante un periodo de por lo menos 10 meses.
Las muestras se recogieron en periodos de 1 mes,
y a continuación de 2,5 meses, 4 meses, 5,5 meses, 7 meses y 10
meses, respectivamente, después de embotellarlas.
La tabla 3 recopila a continuación, para cada
una de las botellas que poseen una capacidad útil respectiva de 5
ml, 10 ml y 15 ml, el diámetro interior de la botella, la altura
para el llenado con la preparación líquida, el volumen para el
llenado con la preparación acuosa y la área de superficie calculada
de las paredes de la botella en contacto con esta preparación
acuosa y a continuación la proporción de área de superficie/volumen.
La tabla 4 recopila, para cada una de las botellas, el nivel de las
impurezas totales medidas a un tiempo dado indicado y expresado
como un porcentaje mediante el peso relativo a la cantidad de
oxaliplatino presente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que la botella que posee una
capacidad útil de 5 ml no es satisfactoria porque el nivel máximo
de impurezas totales no caracterizadas aceptado, esto es 2,0%, ya
excede cuando el análisis inicial se lleva a cabo 1 mes después de
la disolución en solución.
La figura 1 representa los valores de la columna
de los "4 meses" de la tabla 4 como una función de la
proporción de área de superficie/volumen.
Este estudio se llevó a cabo como se ha indicado
anteriormente, con la diferencia de que las botellas se cargaron
con alícuotas de una solución madre a una concentración de 7 mg/ml y
las muestras se recogieron en el mismo periodo.
La tabla 5 recopila a continuación, para cada
una de las botellas, el nivel de impurezas totales medido en un
momento dado indicado y expresado como un porcentaje en peso
relativo a la cantidad de oxaliplatino presente.
Como en la prueba llevada a cabo sobre la
preparación acuosa de oxaliplatino a una concentración de 5 mg/ml,
se observa asimismo que la botella que posee una capacidad útil de 5
ml no es satisfactoria. Sin embargo, el nivel máximo de impurezas
totales no caracterizadas aceptado se supera solo más tarde. El
resultado es que la estabilidad de la solución aumenta con la
concentración.
La figura 2 representa los valores de la columna
de los "4 meses" de la tabla 5 como una función de la
proporción de área de superficie/volumen.
La figura 3 representa una superposición de las
curvas de las figuras 1 y 2, lo que hace posible mejorar la
ilustración del hecho que la estabilidad de la solución aumenta con
la concentración.
Las figuras 4 a 6 representan los valores de las
columnas "1 mes", "5,5 meses" y "10 meses" de la
tabla 5 como una función de la proporción de área de
superficie/volumen.
Este estudio se llevó a cabo en tres lotes de
botellas que poseían la misma capacidad útil de 50 ml, llenadas
según se ha descrito anteriormente con alícuotas del mismo volumen
de una solución madre a una concentración de 2 mg/ml, y a
continuación almacenadas bajo las condiciones mencionadas
anteriormente durante un periodo de 5 años. Al final del mismo
periodo, se recogieron las muestras para el análisis.
La tabla 6 recopila a continuación, para estas
botellas de la misma capacidad útil, su diámetro interior, la
altura para el llenado con la preparación líquida, el volumen para
el llenado con la preparación acuosa y la área de superficie
calculada de las paredes de la botella en contacto con esta
preparación acuosa y a continuación la proporción de área de
superficie/volumen. La tabla 7 recopila, para cada una de las
botellas, el nivel de las impurezas totales medido después de 5
años.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir lo que se muestra en las figuras 1 y 2,
se observa que el nivel de impurezas totales no caracterizadas
disminuye cuando disminuye la proporción de área de
superficie/volumen.
Incluso desde el inicio del almacenamiento de
las botellas de oxaliplatino, la estabilidad de la solución es
mejor para una proporción de área de superficie/volumen baja.
Además, se observa una relación lineal entre la
proporción de área de superficie/volumen y el nivel de
impurezas.
Teniendo en cuenta los resultados presentados
anteriormente, se puede deducir la ecuación general siguiente:
R = R_{0} +
A.c.I
en la
que
- I
- representa el nivel de impurezas totales no caracterizadas presentes en la preparación acuosa de oxaliplatino a una concentración dada;
- R_{0}
- representa la proporción de área de superficie/volumen máxima teórica para la que no sería cuantificable ninguna impureza (es decir para I_{máx} = 0%) utilizando las técnicas analíticas recomendadas normalmente por la farmacopea, siendo este valor dependiente de la concentración de oxaliplatino en la preparación;
- A
- es una constante expresada en ml/(mg. mm);
- c
- representa la concentración de oxaliplatino en la preparación expresada en mg/ml; y
- R
- representa la proporción de área de superficie/volumen específica para la botella considerada a un llenado dado;
\vskip1.000000\baselineskip
Tomando los resultados ilustrados de la figura
1, se pueden deducir los valores siguientes a partir de la
curva:
A = 0,01
ml/(mg. m) y R_{0} = 0,10 para c = 5
mg/ml
Tomando los resultados ilustrados de la figura
2, se pueden deducir los valores siguientes a partir de la
curva:
A = 0,009
ml/(mg. m) y R_{0} = 0,11 para c = 5
mg/ml
Se debería señalar además, según se puede
observar en las figuras 4 a 6, que la estabilidad de la preparación
disminuye linealmente con el tiempo.
De este modo llega a ser posible seleccionar una
proporción de área de superficie/volumen adecuada, por ejemplo 0,1,
cuando se establece un tiempo de almacenamiento dado, por ejemplo 3
años.
En la práctica, para determinar que la
proporción de área de superficie/volumen no exceda para una botella
dada que contiene una preparación farmacéutica de oxaliplatino como
una solución acosa a una concentración dada, se puede llevar a cabo
el procedimiento de la manera siguiente.
Se utilizan por lo menos dos botellas de forma
similar pero de diferentes volúmenes (por lo tanto de diferentes
proporciones de área de superficie/volumen) y se llenan con la
preparación acuosa de oxaliplatino.
Se determinan a continuación las proporciones de
área de superficie/volumen y se cuantifican los niveles de
impurezas totales no caracterizadas respectivos a los periodos dados
de almacenamiento (por ejemplo a 1 mes o a 4 meses). Se establece
un gráfico a continuación en el que los niveles de impurezas medidos
se representan como una función de la proporción de "área de
superficie/volumen" y se determina el lugar en el que el eje X y
la curva se cruzan. El valor obtenido de este modo proporciona la
proporción de área de superficie/volumen que no se debería
exceder.
El solicitante ha observado asimismo que la
presente invención es eficaz particularmente para un volumen de
llenado superior a 7 ml. Preferentemente, la presente invención se
aplica a cualquier solución de oxaliplatino contenida en una
botella que posea una capacidad útil igual o superior a 10 ml.
Preferentemente, las preparaciones farmacéuticas
de oxaliplatino almacenadas son las que la solución de oxaliplatino
está en solución acuosa a concentraciones de entre 2 y 7 mg/ml.
Finalmente, se señalará que el solicitante ha
llevado a cabo un estudio de estabilidad bajo condiciones aceleradas
que pretendía anticipar las estabilidades sobre una escala de 3
años. Para este efecto, se colocaron las botellas en una cámara
termostatizada a una temperatura de 40ºC y en una atmósfera que
posee una humedad del 75%. Las muestras se recogieron regularmente
y se analizaron a continuación.
Los resultados obtenidos sugieren que las
preparaciones farmacéuticas del oxaliplatino en la solución acuosa
se pueden almacenar en botellas ya seleccionadas anteriormente y
bajo condiciones de llenado indicadas durante un periodo que está
en el intervalo de hasta por lo menos 36 meses, satisfaciendo de
este modo los periodos mejores de almacenamiento reconocidos por
las autoridades sanitarias.
Sin embargo, huelga decir que el experto en la
materia sabrá cómo aplicar la presente invención sin estar limitado
a las concentraciones utilizadas, o a las formas de las botellas
(botellas con una base paralelepípeda o cilíndrica) o a los tipos
de vidrio utilizado en los ejemplos anteriores. Además, la presente
invención se aplica a cualquier preparación farmacéutica de
oxaliplatino en solución acuosa, siendo posible para este último
contener adicionalmente componentes tales como agentes
estabilizadores (por ejemplo, agentes reguladores).
Claims (4)
1. Utilización de una botella de vidrio que
contiene una preparación farmacéutica de oxaliplatino en solución
acuosa a una concentración comprendida entre 2 mg/ml y
7 mg/ml, presentando la botella una proporción de
superficie/volumen, expresada en mm^{2}/mm^{3}, inferior a 0,20
y que su capacidad útil es igual o superior a 10 ml; para mantener
durante por lo menos 10 meses dicha preparación con un nivel total
de impurezas que no excede del 2% en peso relativo al peso del
oxaliplatino, siendo dicha superficie la superficie de contacto de
la solución de oxaliplatino acuosa con la botella y siendo dicho
volumen el volumen de la botella llenada con dicha solución.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la concentración es 2 mg/ml.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la concentración es 5 mg/ml.
4. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en las que dicha botella está compuesta
de vidrio del tipo I.
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