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Die
vorliegende Erfindung betrifft wäßrige Metoclopramidlösungen für die perorale
Applikation.
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Metoclopramid
(=4-Amino-5-chlor-N-(2-diethyl-amino)ethyl-2-methoxybenzamid) ist
ein seit langem bewährtes
Arzneimittel, das hauptsächlich
als Antiemetikum zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und
Erbrechen oder zur Regulation der Magen-Darm-Motorik angewendet
wird. Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltene Lösungen werden z.B. als Tropfen
unter dem Handelsnamen Paspertin®-Tropfen
vertrieben.
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Wäßrigen Arzneimittelpräparaten,
welche in zur Mehrfachdosierung geeigneten Gefäßen vertrieben werden, werden, üblicherweise
Konservierungsstoffe beigegeben, um Kontaminationen durch Mikroorganismen
während
der Lagerung und des Gebrauches auszuschließen. Bei den oralen Liquida
sind als antibakterielle Konservierungsmittel die sogenannten Parahydroxybenzoesäure-Ester
(Methyl-, Ethyl- oder Propylester der 4-Hydroxykienzoesäure), abgekürzt PHB-Ester,
am gebräuchlichsten.
Als fungistatisches Konservierungsmittel wird zusätzlich oft
noch Sorbinsäure
(2,4-Hexadiensäure)
zugesetzt. So enthalten handelsübliche
aus Mehrdosisbehältnissen
peroral applizierbare wäßrige Metoclopramidzubereitungen,
z.B. Paspertin®-Tropfen, zur
Konservierung ein Gemisch aus Parahydroxybenzoesäure-Estern und Sorbinsäure. Der
Einsatz von Konservierungsstoffen in Arzneimitteln weist allgemein
den großen
Nachteil auf, dass derartige Stoffe bei empfindlichen Patienten
zur Auslösung
einer allergischen Reaktion oder zu Sensibilisierungen führen können. Im Hinblick
auf die steigende Anzahl an Allergie-Erkrankungen sollte daher die
Verwendung von Konservierungsstoffen bei Arzneimitteln so weit wie
möglich
eingeschränkt
werden. Auch aus Gründen
der Arznei-mittelsicherheit und -verträglichkeit ist es wünschenswert,
daß Arzneimittel
sich aus möglichst
wenigen Bestandteilen zusammensetzen. Auch von den Arzneimittelzulas-sungsbehörden werden
zunehmend aus den genannten Gründen
Arzneimittelrezepturen auf der Basis möglichst weniger Bestandteile
gefordert.
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Aus
Becket, A. H. [u. a.], Bioavailability of Controlled-release Metoclopramide,
Arzneimittelforschung, 1987, Vol. 37, S. 221-224 ist eine Lösung bekannt,
die 0,1 Gew.-% Metoclopramid-Monochlorid Hydrat enthält.
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Der
vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, peroral applizierbare
antiemetisch wirksame wäßrige Metoclopramidzubereitungen
mit vereinfachter Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
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Es
wurde nun gefunden, daß Metoclopramid
selbst in wäßriger Lösung neben
den bekannten therapeutischen Eigenschaften auch konservierende
Eigenschaften gegenüber
mikrobiologischen Verunreinigungen besitzt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher peroral applizierbare übliche Geschmackskorrigenzien
und gegebenenfalls weitere pharmazeutische, Hilfsstoffe enthaltende
wäßrige Lösungen von
Metoclopramidsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einziges Konservierungsmittel
0,8-4 Gew.% an Metoclopramidsalz enthalten.
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Die
wäßrigen Metoclopramidlösungen können Metoclopramid
in Form physiologisch verträglicher
Salze enthalten. Als Salze eignen sich Salze von physiologisch verträg-lichen
anorganischen oder organischen Säuren,
z.B. von Halogenwasserstoffsäuren,
vorzugsweise die Hydrochloride.
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Die
erfindungsgemäßen peroral
applizierbaren konservierungsmittelfreien Metoclopramidsalzlösungen enthalten
0,8-4 Gew.-%, insbesondere 0,8-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,8-1,5 Gew.-%,
beispielsweise ca. 1 Gew.-% an Metoclopramids. Die erfindungsgemäßen oral
applizierbaren wässrigen
Metoclopramidsalzlösungen
können
Geschmackskorrigentien und weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe,
enthalten. Als Geschmackskorrigenzien können allgemein in der Arzneimittel-,
Getränke-,
und Lebensmittelherstellung übliche Süßungsmittel,
insbesondere physiologisch verträgliche
Süßstoffe
und Zuckeraustauschstoffe oder deren Gemische, dienen. Diese können in
den für
wäßrige Arzneimittellösungen üblichen
Mengen eingesetzt werden. Beispiele für Süßstoffe sind Saccharin (=o-Benzoesäuresulfimid),
die Natrium-, Kalium-oder Calciumsalze des Saccharins, Calcium-
oder Natriumcyclamat (=Calcium- oder Natriumsalze der Cyclohexylaminosulfonsäure), Acesulfam-K
(=Kaliumsatz des 6-Methyl-1,2,3-oxathiazin-4(3H)-on-2,2-dioxids)
oder Aspartam (=L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester). Als Zuckeraustauschstoffe
können
beispielsweise zuckerähnliche
Polyole wie z.B. Mannit, Xylit oder Sorbit verwendet werden. Zur
geschmacklichen Aufbereitung sind selbstverständlich auch Gemische der genannten
Substanzen und/oder natürliche,
naturidentische oder synthetische Aromastoffe möglich. Gewünschtenfalls können noch
weitere pharmazeutische Hilfsmittel, beispielsweise Verdickungsmittel,
wie z.B. Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. In einer bevorzugten
Ausgestaltung werden Süßstoffe, insbesondere
Saccharin-Natrium und/oder Natriumcyclamat als Geschmackskorrigentien
eingesetzt.
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Die
erfindungsgemäßen Lösungen können in
Mehrfachdosisbehältnissen,
die zur wiederholten Entnahme mit geeigneten Dosierhilfen wie z.B.
Zentraltropfern, Schraub pipetten, Dosierspritzen, Meßlöffeln oder Dosierbechern
ausgestattet sind, als Fertigarzneimittel insbesondere als Tropfen,
abgefüllt
werden.
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Die
erfindungsgemäßen wäßrigen oral
applizierbaren Metoclopramidlösungen
zeichnen sich gegenüber
den herkömmlichen
Metoclopramidlösungen
dadurch aus, daß sie
keine Konservierungsstoffe enthalten. Die selbstkonservierenden
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Lösungen können in
allgemein gebräuchlichen
Konservierungstests eindeutig nachgewiesen werden. Hierfür werden
die erfindungsgemäßen Lösungen mit
solchen Mikroorganismen versetzt, die als Kontaminationskeime während einer
späteren
Anwendung beim Patienten mit gewisser Wahrscheinlichkeit anzutreffen
sind. In den beimpften Zubereitungen wird nach bestimmten Zeitabständen jeweils
die Keimzahl bestimmt. Hierbei konnte eine sehr starke Verminderung
der Keimzahl festgestellt werden. Zusätzlich konnte in einem Aufbrauchtest
nachgewiesen werden, daß die
erfindungsgemäßen Lösungen auch
unter den normalen Bedingungen der Lagerung und des Gebrauchs ihre
ausgeprägten
selbstkonservierenden Eigenschaften zeigen. Hierfür wurden
einem Mehrdosisbehältnis
mit der erfindungsgemäßen Lösung über einen
längeren
Zeitraum wiederholt Tropfen entnommen und die verbleibende Lösung auf
Keime überprüft. Es konnten
keine Kontaminationen durch Mikroorganismen festgestellt werden.
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Die
nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch in ihrem
Umfang zu begrenzen.
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Beispiele
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Beispiel
1: Herstellung einer Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltenden Tropflösung
| Zusammensetzung: | Metoclopramid-Monohydrochlorid
10,0 g |
| | Natriumcyclamat
2,0 g |
| | Destilliertes
keimfreies Wasser ad 1000,0 ml |
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Herstellung:
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10,0
g Metoclopramid-Hydrochlorid wurden in keimfreien, destilliertem
Wasser unter Rühren
gelöst. Anschließend wurden
2,0 g Natriumcyclamat unter Rühren
dazugegeben. Nachdem sich der Süßstoff vollständig gelöst hatte,
wurde mit keimfreien, destilliertem Wasser bis auf 1000 ml aufgefüllt. Die
Lösung
wurde durch einen Membranfilter (0,2 μm) sterilfiltriert und anschließend in
keimfreie Tropfflaschen mit 50 ml Gehalt abgefüllt und diese fest verschlossen.
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Analog
Beispiel 1 wurden auch die folgenden Metoclopramid-Hydrochlorid
enthaltenen Lösungen
erhalten.
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Bei
allen Beispielen wurde mit keimfreien, destilliertem Wasser auf
1000 ml aufgefüllt.
- (*) = Testlösung:
reine wäßrige Metoclopramid-Hydrochlorid-Lösung ohne
Hilfsstoffe
- (&) = außerhalb
des Schutzumfanges dieser Erfindung
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Beispiel 1: Prüfung auf
ausreichende Konservierung (nach der Methode des DAB 9, Anhang VIII
N1, wie nachfolgend beschrieben)
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Für die Prüfung auf
ausreichende Konservierung wurden die erfindungsgemäßen Lösungen jeweils mit
einer Suspension beimpft, die die in Tabelle I.1 nachfolgend angegebenen
Mikroorganismen enthielt. Die verwendeten Mikroorganismen wurden
exemplarisch für
die möglichen
Kontaminationskeime eingesetzt. Es wurden hierfür Reinkulturen verwendet, die
bei der „American
Type Culture Collection" (ATCC)
kommerziell unter den in Tabelle I.1 angegebenen ATCC-Nummern erhältlich sind.
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Die
erfindungsgemäßen Lösungen wurden
jeweils mit einer solchen Menge der Suspension; welche die Mikroorganismen
enthielt, beimpft, dass eine Keimdichte von 105 bis 106 Mikroorganismen
je Milliliter der Lösung
entstand. Das zur Beimpfung benutzte Volumen überschritt nicht 1% des Volumens
der erfindungsgemäßen Lösung. Die
beimpfte Lösung
wurde bei 25 + 1°C
bebrütet.
Es wurden nach bestimmten Zeitabständen Proben entnommen, um die
Zahl der koloniebildenen Einheiten (KBE/ml) zu bestimmen. Hierzu
würden
jeweils 1 ml-Proben entnommen und unter aseptischen Bedingungen
mit 9 ml Natriumchlorid-Pepton-Pufferlösung ver dünnt
und anschließend
auf Agarplatten aufgetragen. Zur Auszählung der Bakterien wurden
Petrischalen mit dem Agarmedium B verwendet, auf dessen Oberfläche die verdünnten Proben
gleichmäßig verteilt
wurden. Bei 30-35°C
wurde 5 Tage lang bebrütet.
Die Kolonien, die sich entwickelt hatten, wurden gezählt. Zur
Auszählung
der Pilze wurden Petrischalen mit dem Agarmedium C verwendet, auf dessen Oberfläche die verdünnten Proben gleichmäßig ausgestrichen
wurden. Bei 20-25°C
wurde 5 Tage lang bebrütet.
Die Kolonien, die sich entwickelt hatten, wurden gezählt. Nach
dem Zählen
der entwickelten Kolonien wurde die Zahl der Mikroorganismen je ml
berechnet.
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Beispiel Ia:
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Die
Prüfung
der Zubereitung des Beispiels 3 mit den angegebenen Testkeimen ergab
das in Tabelle I.2 dargestellte Ergebnis. Tabelle
I.2
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Beispiel Ib:
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Die
Prüfung
auf ausreichende Konservierung der Zubereitung der Testlösung (*),
die keine weiteren Geschmackkorrigentien und Hilfsstoffe enthält, ergab
das in Tabelle I.3 angegebene Ergebnis. Tabelle
I.3
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Beispiel Ic:
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Zusätzlich wurde
die Lösung
Nr. 3 noch mit nachstehend in Tabelle I.4 aufgeführten Mikroorganismen auf ausreichende
Konservierung, wie beschrieben, getestet. Diese Mikroorganismen
sind bei der „American Type
Culture Collection" unter
den in Tabelle I.4 angegebenen ATCC-Nummern kommerziell erhältlich. Tabelle
I.4
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Bei
den Bakterien wurde die Zahl der koloniebildenden Einheiten (KBE/ml)
nach den Teststämmen
getrennt ermittelt.
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Das
Testergebnis ist in Tabelle I.5 dargestellt. Tabelle
I.5
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Beispiel II: Aufbrauchtest
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Die
Metoclopramid-Hydrochlorid-Lösung
des Beispiels 3 wurde in mit einem Zentraltropfer versehene 100
ml-Tropfflaschen gegeben. Aus den Tropfflaschen wurden über einen
Zeitraum von 6 Wochen jeweils dreimal täglich 5 Tropfen entnommen und
die Flaschen anschließend
wieder verschlossen. Vor Beginn und nach Ablauf der 6 Wochen wurden
Proben der in den Tropfflaschen verbliebenen Restlösung auf
die Anwesenheit folgender Keime überprüft:
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- – Staphylococcus
aureus
- – Escherichia
coli
- – Pseudomonas
aeruginosa
- – Salmonellen
- – Enterobakterien
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Es
waren keine Keime in der Lösung
nachzuweisen.
