DE4131276A1

DE4131276A1 - Peroral applizierbare metoclopramidloesungen

Info

Publication number: DE4131276A1
Application number: DE4131276A
Authority: DE
Inventors: Ingo Bonnacker; Rainhardt Klimek; Berthold Stemmle
Original assignee: Kali Chemie Pharma GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1990-09-28
Filing date: 1991-09-20
Publication date: 1992-04-02
Anticipated expiration: 2011-09-21
Also published as: DE4131276B4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wäßrige Metoclopramidlösungen für die perorale Applikation.

Metoclopramid (=4-Amino-5-chlor-N-[(2-diethyl-amido)- ethyl]-2-methoxybenzamid) ist ein seit langem bewährtes Arzneimittel, das hauptsächlich als Antiemetikum zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen oder zur Regulation der Magen-Darm-Motorik angewendet wird. Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltene Lösungen werden z. B. als Tropfen unter dem Handelsnamen Paspertin®-Tropfen vertrieben.

Wäßrigen Arzneimittelpräparaten, welche in zur Mehrfachdosierung geeigneten Gefäßen vertrieben werden, werden üblicherweise Konservierungsstoffe beigegeben, um Kontaminationen durch Mikroorganismen während der Lagerung und des Gebrauches auszuschließen. Bei den oralen Liquida sind als antibakterielle Konservierungsmittel die sogenannten Parahydroxybenzoesäure-Ester (Methyl-, Ethyl- oder Propylester der 4-Hydroxybenzoesäure), abgekürzt PHB-Ester, am gebräuchlichsten. Als fungistatisches Konservierungsmittel wird zusätzlich oft noch Sorbinsäure (2,4-Hexadiensäure) zugesetzt. So enthalten handelsübliche aus Mehrdosisbehältnissen peroral applizierbare wäßrige Metoclopramidzubereitungen, z. B. Paspertin®-Tropfen, zur Konservierung ein Gemisch aus Parahydroxybenzoesäure-Estern und Sorbinsäure. Der Einsatz von Konservierungsstoffen in Arzneimitteln weist allgemein den großen Nachteil auf, daß derartige Stoffe bei empfindlichen Patienten zur Auslösung einer allergischen Reaktion oder zu Sensibilisierungen führen können. Im Hinblick auf die steigende Anzahl an Allergie-Erkrankungen sollte daher die Verwendung von Konservierungsstoffen bei Arzneimitteln so weit wie möglich eingeschränkt werden. Auch aus Gründen der Arzneimittelsicherheit und -verträglichkeit ist es wünschenswert, daß Arzneimittel sich aus möglichst wenigen Bestandteilen zusammensetzen. Auch von den Arzneimittelzulassungsbehörden werden zunehmend aus den genannten Gründen Arzneimittelrezepturen auf der Basis möglichst weniger Bestandteile gefordert.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, peroral applizierbare antiemetisch wirksame wäßrige Metoclopramidzubereitungen mit vereinfachter Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.

Es wurde nun gefunden, daß Metoclopramid selbst in wäßriger Lösung neben den bekannten therapeutischen Eigenschaften auch konservierende Eigenschaften gegenüber mikrobiologischen Verunreinigungen besitzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher peroral applizierbare übliche Geschmackskorrigentien und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthaltende wäßrige Lösungen von Metoclopramidsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einzige Konservierungsmittel eine konservierend wirksame Menge an Metoclopramid enthalten.

Die wäßrigen Metoclopramidlösungen können Metoclopramid in Form physiologisch verträglicher Salze enthalten. Als Salze eignen sich Salze von physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, z. B. von Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise die Hydrochloride.

Die erfindungsgemäßen peroral applizierbaren konservierungsmittelfreien Metoclopramidsalzlösungen enthalten eine konservierend wirksame Menge an Metoclopramidsalzen. Geeignete Metoclopramidsalzkonzentrationen sind z. B. Konzentrationen von 0,4 bis 4 Gew.-%, insbesondere 0,4 bis 2 Gew.-%. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen von 0,8 bis 1,5 Gew.-%, beispielsweise ca. 1 Gew.-%.

Die erfindungsgemäßen oral applizierbaren wäßrigen Metoclopramidsalzlösungen können Geschmackskorrigentien und weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten. Als Geschmackskorrigentien können allgemein in der Arzneimittel-, Getränke-, und Lebensmittelherstellung übliche Süßungsmittel, insbesondere physiologisch verträgliche Süßstoffe und Zuckeraustauschstoffe oder deren Gemische, dienen. Diese können in den für wäßrige Arzneimittellösungen üblichen Mengen eingesetzt werden. Beispiele für Süßstoffe sind Saccharin (= o-Benzoesäuresulfimid), die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze des Saccharins, Calcium- oder Natriumcyclamat (= Calcium- oder Natriumsalze der Cyclohexylaminosulfonsäure), Acesulfam-K (= Kaliumsalz des 6-Methyl-1,2,3-oxathiazin-4(3H)-on-2,2-dioxids) oder Aspartam (= L-Asparyl-L-phenylalaninmethylester). Als Zuckeraustauschstoffe können beispielsweise zuckerähnliche Polyole wie z. B. Mannit, Xylit oder Sorbit verwendet werden. Zur geschmacklichen Aufbereitung sind selbstverständlich auch Gemische der genannten Substanzen und/oder natürliche, naturidentische oder synthetische Aromastoffe möglich. Gewünschtenfalls können noch weitere pharmazeutische Hilfmittel, beispielsweise Verdickungsmittel, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung werden Süßstoffe, insbesondere Saccharin-Natrium und/oder Natriumcyclamat als Geschmackskorrigentien eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können in Mehrfachdosisbehältnissen, die zur wiederholten Entnahme mit geeigneten Dosierhilfen wie z. B. Zentraltropfern, Schraubpipetten, Dosierspritzen, Meßlöffeln oder Dosierbechern ausgestattet sind, als Fertigarzneimittel, insbesondere als Tropfen, abgefüllt werden.

Die erfindungsgemäßen wäßrigen oral applizierbaren Metoclopramidlösungen zeichnen sich gegenüber den herkömmlichen Metoclopramidlösungen dadurch aus, daß sie keine Konservierungsstoffe enthalten. Die selbstkonservierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Lösungen können im allgemein gebräuchlichen Konservierungstests eindeutig nachgewiesen werden. Hierfür werden die erfindungsgemäßen Lösungen mit solchen Mikroorganismen versetzt, die als Kontaminationskeime während einer späteren Anwendung beim Patienten mit gewisser Wahrscheinlichkeit anzutreffen sind. In den beimpften erfindungsgemäßen Lösungen wird nach bestimmten Zeitabständen jeweils die Keimzahl bestimmt. Hierbei konnte eine sehr starke Verminderung der Keimzahl festgestellt werden. Zusätzlich konnte in einem Aufbrauchtest nachgewiesen werden, daß die erfindungsgemäßen Lösungen auch unter den normalen Bedingungen der Lagerung und des Gebrauchs ihre ausgeprägten selbstkonservierenden Eigenschaften zeigen. Hierfür wurden einem Mehrdosisbehältnis mit der erfindungsgemäßen Lösung über einen längeren Zeitraum wiederholt Tropfen entnommen und die verbleibende Lösung auf Keime überprüft. Es konnten keine Kontaminationen durch Mikroorganismen festgestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollten die Erfindungen erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu begrenzen.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung einer Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltenden Tropflösung

Zusammensetzung
Metoclopramid-Monohydrochlorid\|10,0 g
Natriumcyclamat	2,0 g
destilliertes keimfreies Wasser, ad	1000,0 ml

Herstellung

10,0 g Metoclopramid-Hydrochlorid wurden in keimfreiem, destilliertem Wasser unter Rühren gelöst. Anschließend wurden 2,0 g Natriumcyclamat unter Rühren dazugegeben. Nachdem sich der Süßstoff vollständig gelöst hatte, wurde mit keimfreien, destilliertem Wasser bis auf 1000 ml aufgefüllt. Die Lösung wurde durch einen Membranfilter (0,2 µm) sterilfiltriert und anschließend in keimfreie Tropfflaschen mit 50 ml Gehalt abgefüllt und diese fest verschlossen.

Analog Beispiel 1 wurden auch die folgenden Metoclopramid-Hydrochlorid enthaltenen Lösungen erhalten.

Bei allen Beispielen wurde mit keimfreien, destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.

Beispiel I Prüfung auf ausreichende Konservierung (nach der Methode des Deutschen Arzneibuches, 9. Ausgabe, 1986 Anhang VIII N1, wie nachfolgend beschrieben)

Für die Prüfung auf ausreichende Konservierung wurden die erfindungsgemäßen Lösungen jeweils mit einer Suspension beimpft, die die in Tabelle I.1 nachfolgend angegebenen Mikroorganismen enthielt. Die verwendeten Mikroorganismen wurden exemplarische für mögliche Kontaminationskeime eingesetzt. Es wurden hierfür Reinkulturen verwendet, die bei der "American Type Culture Collection" (ATCC) kommerziell unter den in Tabelle I.1 angegebenen ATCC-Nummern erhältlich sind.

Tabelle I.1

(*) (Natriumchlorid-Pepton-Pufferlösung [pH7]: Kaliumhydrogenphosphat: 3,56 g; Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat; 7,23 g; Natriumchlorid; 4,3 g; Caseinpepton; 1,0 g; destilliertes Wasser: 1000 ml.)

(**) (Agarmedium B [pH7,3]: Caseinpepton [Pankreashydrolysat]: 15 g; Sojapepton [Papainhydrolysat]: 5 g; Natriumchlorid: 5 g; Agar: 15 g; destilliertes Wasser: 1000 ml.)

(***) (Agarmedium C [pH5,6]: Fleischpepton: 10 g; Glucose-Monohydrat: 40 g: Agar: 15 g, destilliertes Wasser: 1000 ml. Unmittelbar vor der Verwendung werden 0,1 g Benzylpenicillin-Natrium und 0,1 g Tetracylin je Liter Nährmedium in Form steriler Lösungen zugesetzt.)

Die erfindungsgemäßen Lösungen wurden jeweils mit einer solchen Menge der Suspension, welche die Mikroorganismen enthielt, beimpft, daß eine Keimdichte von 10⁵ bis 10⁶ Mikroorganismen je Mililiter der Lösung entstand. Das zur Beimpfung benutzte Volumen überschritt nicht 1% des Volumens der erfindungsgemäßen Lösung. Die beimpfte Lösung wurde bei 25+1°C bebrütet. Es wurden nach bestimmten Zeitabständen Proben entnommen, um die Zahl der koloniebildenden Einheiten (KBE/ml) zu bestimmen. Hierzu wurden jeweils 1 ml-Proben entnommen und unter aseptischen Bedingungen mit 9 ml Natriumchlorid-Pepton-Pufferlösung(*) ver dünnt und anschließend auf Agarplatten aufgetragen. Zur Auszählung der Bakterien wurden Petrischalen mit dem Agarmedium B**) verwendet, auf dessen Oberfläche die verdünnten Proben gleichmäßig verteilt wurden. Bei 30-35°C wurde 5 Tage lang bebrütet. Die Kolonien, die sich entwickelt hatten, wurden gezählt. Zur Auszählung der Pilze wurden Petrischalen mit dem Agarmedium C***) verwendet, auf dessen Oberfläche die verdünnten Proben gleichmäßig ausgestrichen wurden. Bei 20-25°C wurde 5 Tage lang bebrütet. Die Kolonien, die sich entwickelt hatten, wurden gezählt. Nach dem Zählen der entwickelten Kolonien wurde die Zahl der Mikroorganismen je ml berechnet.

Beispiel Ia

Die Prüfung der erfindungsgemäßen Lösung Nr. 3 mit den angegebenen Testkeimen ergab das in Tabelle I.2 dargestellte Ergebnis.

Tabelle I.2

Beispiel Ib

Die Prüfung auf ausreichende Konservierung der Testlösung (*), die keine weiteren Geschmackskorrigentien und Hilfsstoffe enthält, ergab das in Tabelle I.3 angegebene Ergebnis.

Tabelle I.3

Beispiel Ic

Zusätzlich wurde die erfindungsgemäße Lösung Nr. 3 noch mit nachstehend in Tabelle I.4 aufgeführten Mikroorganismen auf ausreichende Konservierung, wie beschrieben, getestet. Diese Mikroorganismen sind bei der "American Type Culture Collection" unter den in Tabelle I.4 angegebenen ATCC-Nummern kommerziell erhältlich.

Tabelle I.4.

Bei den Bakterien wurde die Zahl der koloniebildenden Einheiten (KBE/ml) nach den Mikroorganismen getrennt ermittelt.

Das Testergebnis ist in Tabelle I.5 dargestellt.

Tabelle I.5

Beispiel II Aufbrauchtest

Die Metoclopramid-Hydrochlorid-Lösung des Beispiels 3 wurde in mit einem Zentraltropfer versehene 100 ml-Tropfflaschen gegeben. Aus den Tropfflaschen wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen jeweils dreimal täglich 5 Tropfen entnommen und die Flaschen anschließend wieder verschlossen. Vor Beginn und nach Ablauf der 6 Wochen wurden Proben der in den Tropfflaschen verbliebenen Restlösung auf die Anwesenheit folgender Keime überprüft:

- Staphylococcus aureus
- Echerichia coli
- Pseudomonas aeruginosa
- Salmonellen
- Enterobakterien

Es waren keine Keime in der Lösung nachzuweisen.

Claims

1. Peroral applizierbare übliche Geschmackskorrigentien und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthaltende wäßrige Lösungen von Metoclopramidsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einziges Konservierungsmittel eine konservierend wirksame Menge an Metoclopramidsalz enthalten.

2. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Metoclopramidsalz Metoclopramid-Hydrochlorid enthalten.

3. Lösungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,4 bis 2 Gew.-% Metoclopramidsalz enthalten.

4. Lösungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,8 bis 1,5 Gew.-% Metoclopramidsalz enthalten.

5. Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Geschmackskorrigentien Süßungsmittel enthalten.

6. Lösungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Geschmackskorrigenz einen Süßstoff enthalten.