DE1767831C

DE1767831C - Peroral zu verabreichendes Antidiarrhoi kum

Info

Publication number: DE1767831C
Authority: DE
Inventors: Andre Noisy Ie See Larde Raymond Dr Coubron Queuille, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Publication date: 1972-05-18

Description

1 ι

Die vorliegende Erfindung betrifft ein peroral zu verabreichendes Antidiarrhoikum, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als aktiven Bestandteil ein in Wasser unlösliches Polymerisat von Vinylpyrrolidon, das durch Polymerisation in alkalischem Medium erhalten wurde und eine verbrückte Struktur besitzt, oder ein in Wasser unlösliches Mischpolymerisat von Vinylpyrrolidon und einem substituierten oder unsubstituierten Vinylmonomeren enthält

Das Polyvinylpyrrolidon liegt in Form eines kastanienbraunen hellen, in Wasser, in organischen Lösungsmitteln, starken Mineralien und Alkalien unlöslichen Pulvers vor.

Das erfindungsgemäße Antidiarrhoikum dient zur Behandlung von Diarrhöen infektiösen oder chronischen Ursprungs.

Wie bereits oben angegeben, kann der aktive Bestandteil des erfindungsgemäßen neuen Antidiarrhoikums entweder allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Bestandteilen, entweder Antibiotika, wie z. B. Framycetinsulfat, Pajomomycinsulfat, Kanamycinsulfat, Gentamycinsulfat, Neomycinsulfat, oder mit Intestinalantiseptica, wie S-Chlor-T-jod-g-oxychinolin, Benzonaphthol, Sulfanilamidothiazol - formaldehyd und Hexamethylentetramin, oder Vitaminen, wie z. B. Pyridoxin, Biotin oder Pyridoxal, vorliegen.

Das erfindungsgemäße Antidiarrhoikum kann zur Behandlung von Diarrhöen infektiösen oder chronischen Ursprungs, die durch Infektionen, beispielsweise durch Lebensmittelvergiftungen, Diätfehler oder Mißbrauch ν >n Abführmitteln oder durch Krankheiten extraintestinalen Ursprungs, und insbesondere Diarrhöen als Folge von Behandlungen mit Antibiotika hervorgerufen werden, verwendet werden.

Es ruft keine Sekundärstörungen hervor, wie beispielsweisc Verstopfung, eine häufige Erscheinung bei der Behandlung mit anderen Antidiorrhoika.

Außerdem besitzt es den Vorteil, daß es praktisch nicht toxisch ist.

Das neue Antidiarrhoikum wird auf oralem Wege angewendet. Es kann in Form von Tabletten, Kapseln, aromatisiertem Pulver, gebrauchsfertigen Suspensionen. Päckchen und aromatisierten Granulaten vorliegen.

Die nützliche Dosierung liegt bei 2 g pro Einnahme zwei- bis dreimal pro Tag beim Erwachsenen im Falle der oralen Verabreichung.

Die pharmazeutischen Formen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, aromatisiertes Pulver, gebrauchsfertige Suspensionen. Päckchen und aromatisierte Granulate werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Im folgenden sind einige Hcrstellungsbeispiele für pharmazeutische Formulierungen beschrieben.

H c i s ρ i c I I

Aromatisiertes Granulat in Form einer
Päckchen-Dosis

Polyvinylpyrrolidon 4 g

Zitronensäure 0,20 g

Äthylenoxyd/Propylenglykol-

Kondensationsprodukt 0,030 g

Natrium-cyclohexylsulfamat 0,024 g

Natriutn-saccharinat 0,012 g

AromafeststofTe 1 „..

Aromaflüssigkeiten J "' ^{4 g}

Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 20 g

Man mischt trocken das Polyvinylpyrrolidon, die Zitronensäure, das Äthylenoxyc¹ /Propylenglykol-Kondensationsprodukt, die synthetischen Süßstoffe, die pulverige Fraktion der Aromastoff und den Zucker. Man löst die flüssige Fraktion der AromastolTe in 80%igem Alkohol und zerstäubt diese Lösung auf die pulverförmige Mischung. Man trocknet in einem Trockenschrank, siebt und verteilt in Päckchen von g.

Beispiel 2 Komplexgranulat in Päckchen-Dosis

Polyvinylpyrrolidon 4 5

Pyridoxalhydrochlorid Ig

Biotin 0,004 g

Zitronensäure 0,20 g

Äthylenoxyd/Propylenglykol-

Kondensationsprodukt 0,030 g

Natrium-cyclohexylsulfamat 0,024 g

Natrium-saccharinat 0,012 g

Aromafeststoffe \ _nn

Aromaflüssigkeiten / ^U'^{U14 g}

Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge zum Auffüllen auf 20 g

Die Herstellung des Komplexgranulats ist die gleiche wie die des oben angegebenen einfachen Granulats. Das Granulat wird in Päckchen von 10 g verteilt.

Beispiel 3 Aromatisiertes Pulver in Päckchen

Polyvinylpyrrolidon 6 g

Ananasaroma 0,040 g

Vanillearoma 0,200 g

Mikrokristalline Cellulose 0,300 g

Gestoßener Zucker 3,460 g

Die Herstellung erfolgt durch Mischen der Bestandteile, um ein aromatisiertes Pulver zu erhalten, das in Päckchen-Dosen von 5 g vorliegt.

Beispiel 4 Granulat (in Verbindung mit einem Antibiotikum)

Polyvinylpyrrolidon :.. 4 g

Framycetinsulfat 0,300 g

Nalrium-saccharinat 0,016 g

Sucaryl 0,28 g

Äthylenoxyd/Propylenglykol-

Kondcnsationsprodukt 0,180 g

Zitronensäure 0,200 g

Aromafeststofle 0,120 g

Chinolin Gelb 0,006 g

Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge zum Auffüllen auf 10 e

Die Herstellung des Granulats ist die gleiche wie die unter 1 beschriebene. Das Granulat wird in Päckchen-Dosen von 5 g verteilt.

1 76Τ831

Beispiel 5
Granulat (in Verbindung mit einem Antisepticum)

Polyvinylpyrrolidon 4 g

S-Chlor^-jod-S-oxychinolin 0,500 g

Natrium-saccharinat 0,016 g

Sucaryl 0,028 g

Äthylenoxyd/Propylenglykol-

Kondensationsprodukt 0,180 g

Zitronensäure 0,200 g

Aromafeststofie 0,120 g

Chinolin Gelb 0,006 g

Gestoßener Zucker .... ausreichende Menge
zum Auffüllen auf 10 g

Die Herstellung des Granulats ist die gleiche wie die im Beispiel 1 beschriebene. Dieses wird in Päckchen-Dosen vcü- 5 g verteilt.

Pharmakologische Untersuchung

Dabei wurden folgende Substanzen untersucht:

a) Substanz I = das erfindungsgemäß verwendete Polyvinylpyrrolidon, das in form eines kastanienbraunen hellen, in Wasser und in organischen Lösungsmitteln, starken Mineralsäuren und Alkalien unlöslichen Pulvers vorliegt.

b) Substanz II = ein in der USA.-Patentschrift 3 224 941 beschriebenes Maleinsäureanhydridpolymerisat,

c) Substanz III = ein Mischpolymerisat von Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid.

A. Adsorptionsaktivität in vitro

Hs wurde die Adsorptionsaktivität gegenüber verschiedcnen Farbstoffen bestimmt. Die Substanz I wurde mit der Substanz II, mit der Substanz III und mit Pflanzenkohle verglichen. Als Indikatoren wurden verwendet: ein Indikatorpapier von Merck'. pH = 0.5 bis 5, Methylenblau und Bromphenolblau.

I. Wirkung auf das Indikatorpapier

Indikatorstreifen werden in 20ecm Wasser in Suspension gebracht. Nach 30minutiger Berührung erhält man eine blaue Lösung, zu der man 100 mg des zu untersuchenden Produkts zufügt, und läßt 4 Stunden lang stehen.

Die Substanz I bildet einen dunkelblauen Niederschlag, und der pH-Wert der Lösung beträgt 6.5.

Die Substanz II bildet einen sehr blassen Niederschlag, und der pH-Wert der klaren, grünen Lösung beträgt 3.5.

Die Substanz III bildet eine viskose Mischung. Der pH-Wert des Milieus beträgt 2.5.

Die Substanz I hat keine Wirkung auf den pH-Wert, ergibt jedoch einen Niederschlag und quillt leicht auf. Die Substanz II ergibt eine Masse, die aufquillt, und verändert deutlich den pH-Wert. Die Substanz MI bildet eine kolloidale Lösung mit einem ebenfalls sehr verschiedenen pH-Wert.

2. Wirkung auf Methylenblau

Man verwendet eine wäßrige Lösung von 50 ;·. ecm Methylenblau mit verschiedenen pH-Werten. Zu 20 ecm Lösung jedes pH-Wertes gibt man 200 mg des zu untersuchenden Produkts zu, rührt 30 Minuten lang, filtriert und bestimmt die Farbe des Filtrats. der Niederschläge und die pH-Werte.

45

Produkte	pH-Wert	Farbe der Lösung
Vergleich	4,8	blau
Substanz I	5,2	leicht blau
Pflanzenkohle	5,2	entfärbt
Substanz II	4,6	enüarbt
Substanz III	2,5	Gelbildung

Produkte	pH-Wert	Farbe der Lösung
Vergleich Substanz I Pflanzenkohle Substanz II Substanz III	7 6 6 5 2.5	blau blau grün leicht blau Gelbildung

Produkte	pH-Wert	Farbe der Lösung
Vergleich	8.4	blau
Substanz I	7.3	blau
Pflanzenkohle	7.5	grün
Substanz II	5	leicht blau
Substanz III	2.5	Gelbildung

3. Wirkung auf Bromphenolblau

Bromphenolblau wird entweder in einer wäßrigen Lösung mit 50-/ecm bei verschiedenen pH-Werten oder in einem Oxoid-Milieu Nr. 2 und bei einem pH-Wert von 7.3 verwendet.

a) Wäßrige Lösung

Produkte

ρ H-Wert

Vergleich
Substanz 1
Pflanzenkohle
Substanz 11
Substanz III

Produkte

4.8 5.5 5.5 4.5

2.5

Farbe der I ösung

violett

leicht violett violett dunkelgclb Bildung eines gefärbten Gel

: pH-Wert ; Farbe der Lösung

Vergleich
Substanz I
Pflanzenkohle
Substanz II
Substanz III

60 Prcxluktc

Vergleich
Substanz I
Pfianzenkohlc
Substanz Il
Substanz III

6.5

6.5

pH-Wert

8.4

7.5 7.5 5 2.5

violett leicht violett violett

leicht violett Gclbildung

Farbe der Lösung

violett leicht violett violett

leicht violett Gclbildune

Produkte	pH-Wert	Farbe der Lösung
Vergleich	>!2	violett
Substanz I	12	leicht violett
Pflanzenkohle	12	violett
Substanz II	nicht	Gelbildung
	meßbar
Substanz III	6,5	dunkelviolette
		viskose
		Flüssigkeit

b) In einem Oxoid-Milieu Nr. 2 bei einem
pH-Wert von 7,3

Produkte

pH-Wert

Farbe der Lösunü

Vergleich
Substanz I
Pflanzenkohle
Substanz II

Substanz III

B. Aktivität in vivo Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Erklärung:

L= Flüssigkeit.

V = Wirkung auf das Schiingenvolumen.

R = Entzündungsreaktion.

7.3 violett

7 j leicht violett

7,3 ι violett

4.6 ! schlägt um

I nach Purpur

2.5 I schlägt um nach

! Purpur unter

! Bildune eines

! Gels

Aus den Versuchen unter 2 und 3 geht hervor, daß die Substanz I. d. h. Polyvinylpyrrolidon, eine deutliehe adsorbierende Wirkung besitzt und praktisch keinen Eirfluß auf den pH-Wert hat. während die Substanz II und die Substanz III den pH-Wert deutlich senken.

I. Wirkung der Substanz I aui" eine abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung eines pathogenen Coübazillus unterworfen wird

Die 80 g wiegenden Tiere werden 24 Stunden vor dem Versuch einer Wasserdiät unterworfen und die folgenden 24 Stunden bei dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie mit Äther und einer Laparotomic sc bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 7 cm ab. Anschließend injiziert man in die abgebundene Schlinge 0.5 ecm einer Kultur von Hschcrichia CoIi (Stamm 65/56 Ts ρ 026 B 6. isoliert bei einer infantilen Ciastrocntcritisl in Pcptonwasscr bei einem ^ pH-Wert von 8.4.

Die Tiere erhalten das zu untersuchende Produkt in Dosen von IO mg und 15 mg und 0.5 ecm der palhogencn Kultur, nachdem die Mischung 2 Stunden lang in Kontakt gelassen war. Die Vergleichsticrc erhalten nur 0.5 ecm der Kultur. 24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet. Man bestimmt die Volumenvergrör-crung der abgebundenen Schlinge (V). das Vorhandensein von Flüssigkeit in tier Schlinge (Ll und die Intzündungsrcaktion (Rl ft.s Idas mehr oder weniger hämoi magische Aussehen des Darms). Die Bewertung erfolgt subjektiv mit Werten

Vi.-rsuchsgruppen	Nr. des Tieres	Versuchsergebnisse in +	-	Beobachtungen
Die Vergleichs	I	V	—
tiere haben keine		T	-
Injektion		L
erhalten		l·:	+ + + +
	2	V
		L	+ + + +
		R	+ +
Die Vergleichs	3	V	+ + + +	harter
tiere haben			+ + + +	Bauch
0.5 ecm der		L	+ +
pathogenen		R	+ + + +
Kultur erhalten	4	V		harter
		L	+ + h +	Bauch
		R	+ +
	5	V	+ + +	harter
			+ + +	Bauch
		L	4- + +
		R	+ + +
	6	V	+ + +	harter
		L	4- + + +	Bauch
		R	₊
	7	V	-f	harter
		L		Bauch
		R	—
Die Tiere haben	8	V	₊	weicher
15 mg der		L	₊	Btiiich
Substanz I			—
r 0.5 ecm		R
Kultur erhalten	9	V	weicher
		L	Bauch
		R

Die Tiere habe »
mg der
Substanz I
0.5 ecm
Kultur erhalten

10

P.

V + L + R -

V .t

L 1.

R -

V L -

weicher Bauch

rfe:

1 76Γ831

a) Die Vergleichstiere haben keine Injektion in die Dannschlinge erhalten

Nr.	Th	Versuchsergebnisse
1		V - L - R -
2		V - I
		R -
3		V - L - R -
cre Gewicht
300g
320 g

33Og

b) Die Vergleichstiere haben 0,5 ecm Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten

Tiere

Nr.

Gewicht

Versuchsergebn isse

290 g

310g

320 g

V L R V L R V L R

In der Reihe der Tiere, die nur 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten haben, sind in der 12. Stunde 3 von 5 Tieren tot. Die beiden übrigen Ratten zeigen einen deutlichen Zustand der völligen Erschöpfung.

Dieser Versuch zeigt die günstige Wirkung der Substanz I, nämlich Polyvinylpyrrolidon, dessen Adsorption von einem »Aufquellungs«-Phänomen begleitet ist, wodurch es möglich ist, die löslichen Toxine zu entziehen. Andererseits stellt man fest, daß das zu untersuchende Produkt eine sehr deutliche »Schutz«- Wirkung besitzt.

2. Wirkung der Substanz 1 auf die abgebundene Darmschlinge einer männlichen Ratte von 300 g, die der Einwirkung eines enterotoxischen Staphylokokkus unterworfen wird

c) Die Tiere haben 15 mg der Substanz I und 0.5 cc steriles Oxoidmilieu Nr. 2 erhalten

Nr.
7

10

20

Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im vorausgegangenen Versuch, die Anästhesie wird durch intramuskuläre !Injektion von Natrium-äthylmethylbutylbarbiturat durchgeführt. Man verwendet einen Stamm von hämolytischem enterotoxischem Staphylokokkus aureus (E 58), den bei einer Nahrungsmittelvergiftung isoliert und auf einem Oxoidmilieu Nr. 2 mit einem pH-Wert von 7,3 kultiviert wurde.

Das zu untersuchende Produkt wird zu dem Kulturmilieu zugegeben und entweder sofort oder nach I5minutigem oder nach I'Astündigem Kontakt verwendet. JO

Die Bewertung ist die gleiche wie in oom vorausgegangenen Versuch.

rc Gewicht	Anwendungen	Versuch <- ergehnisst
HOg	sofort hergestellte	V -
	Mischung	L -
		R -
290 g	sofort hergestellte	V -
	Mischung	j__ _
		R -
32Og	I'/^fündiger	V -
	Kontakt	L -
		R -
310 g	)'/₂stündiger	y _
	Kontakt	L -
		R -

Diese Versuche zeigen, daß die Substanz I keini Reizung der Schleimhaut der abgebundenen Darm schlinge hervorruft.

d) Die Tiere haben nur 0,5 ecm pathogene Kultui erhalten

Tiere

Nr.

35 11

12

e) Die Tiere haben 15 mg der Substanz I und 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten

lewichl	Versuchscracbnisse	+ + + +
36Og	V	+ + + +
	L	+ +
	R	+ + + +
33Og	V	+ + + +
	L	+ + + ·
	R	+ 4- + +
300 g	V	4-4-4-4-
	L	+ + 4- +
	R

Tiere

Nr.

Gewicht

Anwendungsart

Versuchsergebn issr

55

14 300 g sofort hergestellte!

I Mischung I

! ι

15 I 290 g ι 1', ,stündiger j

! Kontakt

16 310 g j I'/^ständiger i ί Kontakt

V L R V L R V L R

60

65

3. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung einer Kultur von Proteus mirabilis unterworfen wurde

Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im Versuch Nr. 1. indem man einen Stamm von Proteus mirabilis verwendet, der aus einer Hämokultur eines von Endocarditis befallenen Kranken isoliert und auf einem Oxoidmilieu Nr. 2 mit einem pH-Wert von 9 kultiviert wurde. Das zu untersuchende Produkt wird dem Kulturmedium zugegeben und 2 Stunden damit in Berührung gelassen.

209 622/176

1 7674

9 10

a) Die Vergleichsticre haben 0.5 ecm Oxoidmilicu Nr. 2 erhalten

Tiere

Nr.

Mortalität im Verlauf
von 24 Stunden

8 Stunden

< 22 Stunden

<22 Stunden

Überlebende

in der 24. Stunde

1/6

Aussehen der Tiere vor der Autopsie

ausgestreckte Hinterpfoten

desgl.

desgl. desgl. desgl. desgl. Versuchsergebnissc

V 4-4-4-L 4-4-4-R 4-4-4-

V + + + L 4-4-R 4-4-

V + + -κι 4-4-4-R 4-4-4-

V 4-4-4-L + + 4-R 4- +

V 4- + -r-

V 4-4-4-L 4-4-4-R 4-4-4-

Beobachtungen

Peritonitis +

Peritonitis -f

Peritonitis ■+·

Peritonitis -f

Peritonitis -t

b) Die Tiere haben 20 mg der Substanz I und 0,5 ecm Kultur erhalten

Tiere Nr.	.	8	Mortalität im Verlauf von 24 Stunden	j	Oberlebende in der 24. Stunde	Aussehen der Tiere vor der Autopsie	Versuchscrgcbnisse	Beobachtungen
7			< 22 Stunden				V + +
					L + +
9					R -
				sehr gutes Aus	V + +
10		j		sehen und	L + +
			Vitalität	R -
	< 22 Stunden		ausgestreckte	V + + + +	Peritonitis +
Il			Hinterpfoten	L + + + +
		4/6	sehr gutes Aus	R - Y + + +
			sehen und	L + + +
12			Vitalität	R -
		sehr gutes Aus	V+ +
		sehen und	L + +
	Vitalität	R -
	sehr gutes Aus	V + +
	sehen und	L + +
	Vitalität	R -

Diese Tabellen zeigen die gute Aktivität der Substanz 1.4 von 6 Tieren sind noch am Leben und weisen einen sehr guten Allgemeinzustand auf.

4. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darm- ^ schlinge einer jungen Ratte, die der Einwirkung einer Kultur von Candida albicans unterworfen wurde

Etwa 75 g wiegende männliche Ratten werden 24 Stunden vor dem Eingriff einer Halb-Milchdiät unterworfen und während der 24 Stunden des Ver- $uchs bei dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie lirt Äther und der Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 7 cm ab. Danach injiziert man in die Darmschlinge 0,5 ecm eir Stunden alten Kultur von Candida albicans (Stam Nr. 12, isoliert aus einer chirurgisch entfernten GaI in einem Sabouraud-Milieu.

Die Tiere erhalten entweder 0,5 ecm des Kulti mediums allein oder eine Mischung aus 15 oder 20 η der Substanz I und 0,5 ecm Kultur, die I Stunde lai in Kontakt gebracht waren. 24 Stunden nach de Eingriff werden die Tiere getötet.

Dieser Versuch wurde durchgeführt im Vergleic mit Tierkohle und Pflanzenkohle, die unter gleich« experimentellen Bedingungen in Dosen von 15 un mg verabreicht wurden.

11 12

a) Die Vergleichstiere haben keine Injektion erhalten

Tiere

Nr.

überlebende

in der 24 Siunde

2/2 2/2

Aussehen der Tiere \or der Autopsie

Aussehen und \ italität sind normal Aussehen und Vitalität sind normal

b) Die Tiere haben 0,5 ecm pathogene Kultur erhalten

Tiere	Mortalität im Verlauf	überlebende	Aussehen der Tiere	Versuchsergebnisse	Beobachtungen
Nr.	von 24 Stunden	in der 24. Stunde	vor der Autopsie	V 4444	Peritonitis + + +
3	< 22 Stunden		ausgestreckte	L 4 4 4 4	harter Bauch
			Hinterpfoten	R 44
				V 444	Peritonitis 4 + 4
4	23 Stunden		ausgestreckte	L 444
			Hinterpfoten	R 4444
				V 444	Peritonitis 4 + +
5			schlechter Allge	L 44 4	harter Bauch
		1.5	meinzustand	R 4444
				V 4	Peritonitis 4 4 4
6	< 22 Stunden		ausgestreckte	L 4
			Hinterpfoten	R 4
				V 444	Peritonitis 4 4 4
7	< 22 Stunden		ausgestreckte	L 44
			Hinterpfoten	R 4

c) Die Tiere haben 0,5 ecm Kultur und 15 mg der Substanz I erhalten

Tiere Nr.

Mortalität ir" Verlauf von 24 Stunden

überlebende

in der 24. Stunde

Aussehen der Tiere vor der Autopsie

Versuchsergebnisse Beobachtungen

10

24 Stunden

2/3

Aussehen und Vitalität sind

normal Aussehen und

Vitalität sind

normal

V 4 L + R -

V + I. + R 4

V -L -R -

Peritonitis + weicher Bauch

weicher Bauch

d) Die Tiere haben 0.5 ecm Kultur und 20 mg der Substanz I erhalten

Tiere

Mortalität im Verlauf von 24 Stunden

überlebende

in der 24. Stunde

Aussehen der Tiere vor der Autopsie

Versuchsergebnisse

Beobachtungen

12

13

24 Stunden

2.3

ί ; Ausr-ehen urd Vitalität sind normal

Aussehen und Vitalität sind normal

V + L + R -

V L 4

R +

V 4 + L + R -

Peritonitis 4 + weicher Bauch

Peritonitis + weicher Bauch

weicher Bauch

1 767*31

el Die Tiere haben 0.5 ecm Kultur und 15 mg Tierkohle erhalten

Tiere

Mortalität im Verlauf

24 Stunden

Überlebende

I

Überlebende

Aussehen der Tiere

I

ausgestreckte

Versuchsergebniss/·

Beobichtungen

mg Tierkohle erhalten

Beobachtungen

Aussehen der Tiere

Versuchsergebnisse

Beobachtungen

Aussehen der Tiere

Versuchsergebnisse

Beobachtungen

Nr

»on 24 Stunden

in der
24. Stunde

g) Die

in der
24. Stunde

vor der Autopsie

Hinterpfoten

V +

Peritonitis ' +

Peritonitis + +

vor der Autopsie

V 4-4-4-

Peritonitis 4- + ;

vor der Autopsie

V 4-4-

Peritonitis + +

14

I
22 Stunden i

Mortalität im Verlauf

0,5 ecm Kultur und 20

L +

Versuchsergebnisse

ausgestreckte

L + + +

verschlechterter

L + +

I
I

τοπ 24 Stunden

Aussehen der Tiere

R +
V + + +

Peritonitis + + +

V + + +

Hinterpfoten

R 4-

Allgemein-

I R + +

15

0/2

22 Stunden

1/2

vor der Autopsie

L + + +
R -

harter Bauch

L + + +

V + + + +

Peritonitis + + -

zustand

I· V 4- + +

Peritonitis 4- +

R + + +

L + + + +

ausgestreckte

L- + +
R 4-

0 Die Tiere haben

V 4-4-

R +

I Hinterpfoten

Tiere

Mortalität im Verlauf

22 Stunden

L + +

Tiere haben 0.5 ecm Kultur und 15 mg Pflanzenkohle erhalten

Tiere haben 0.5 ecm Kultur und 20 mg Pflanzenkohle erhalten

Nr.

von 24 Stunden

ziemlich mittel

R -

Überlebende

überlebende

16

24 Stunden

mäßiger Allge

in der
24. Stunde

h) Die

meinzustand

Mortalität im Verlauf

17

von 24 Stunden

0/2

t Ί

Tiere

20 Stunden

Nr.

18

19

Tiere

Nr.

20

21

Diese Tabellen zeigen die gute Aktivität der Substanz I. während Tierkohle und Pflanzenkohle ohne Effekt sind. Es sei bemerkt, daß 4 von 6 Tieren überleben, deren Vitalität in der 24. Stunde praktisch normal ist.

5. Wirkung der Substanz I auf die abgebundene Darmschlinge eines Kaninchens, die der Einwirkung eines hämolytischen enteroto.xischen Staphylokokkus
aureus unterworfen wurde

Männliche, in Einzelkäfigen isolierte Kaninchen ■'erden 24 Stunden lang einer Wasserdiät unterworfen und während der 24stündigen Versuchsdauer bei

dieser Diät gehalten. Nach der Anästhesie durch intravenöse Injektion von Natriumäthylmethylbutylbarbtturat und der Laparotomie bindet man eine Darmschlinge auf einer Länge von 10 bis 12 cm ab.

Dann injiziert man in die abgebundene Schlinge 1 ecm

einer 18 Stunden aiten Kultur von hämolytischem

enterotoxischem Staphylokokkus aureus (Stamm E 58)

in Oxoidbouillon Nr. 2 mit einem pH-Wert von 7.3.

Das zu untersuchende Produkt wird der pathosenen

Mischung zugemischt und bald danach in die Darmschlinge in einer Dosis von 30 mg injiziert.

24 Stunden nach dem Eingriff werden die Tiere getötet.

1

15

Die Bewertung erfolgt wie in dem Versuch Nr. 1, darüber hinaus untersucht man auf eine eventuelle Peritonealreaktion. Der Versuch wird durchgeführt im Vergleich mit der Substanz II und der Substanz III.

a) Die Vergleichstiere erhalten keine Injektion in die abgebundene Schlinge

Nr.	T	ere Gewicht	Versuchs ergebnisse	Peritoneal- reaktion
1		2,250 kg	V -	keine
			R -
2		2,300 kg	V -	keine
			R -

b) Die Vergleichsticre haben 1 ecm OxoidmilL-u Nr. 2 erhalten

Tiere

Nr.

Gewicht

2,100 kg
2,200 kg

Versuchsergehnissc

ν -

L -

R -

V -

L -

R -

Peritonealreaktion

keine

c) Die Tiere haben 30 mg der Substanzen I, II oder III und I ecm pathogene Kultur erhalten

5 Produkte	IO	Substanz II	Nr.	Tiere	Versuchs	Peritoneal-
		15 30 mg	5	Gewicht	ergehnisse	reaklion
Substanz I				2,050 kg	V -	keine
30 mg		Substanz III			L -
30 mg	6		R -
		2,200 kg	V -	keine
			L -
7		R -
	1,850 kg	V +	+
		L +
8		R 4- +
	1,950 kg	V +4-4-	+ + +
		L + + +
	R + + +

Aus diesen Tabellen geht hervor, daß die Substanz! für die abgebundene Darmschlinge gut verträglich ist und keine entzündende Wirkung hervorruft. Demgegenüber rufen die Vergleichsprodukte deutliche" Reaktionen hervor.

In einem zweiten Versuch wurde vor der Injektion in die Darmschlingc die Substanz I in einer Dosis von 50 mg nach einer Kontaktierzeil von 1" ₂ Stunden mit 1 ecm Staphylokokkus-Kultur in einem Oxoidmilieu Nr. 2 verabreicht.

	Nr.	Tiere	Mortalität	I	Vcrsuchscrgchnissc
Vcrsuchsgnippcn	9			i
		Gewicht			V -
Die Vcrglcichsticre haben keine		2.100 kg		L -
Injektion erhalten	10			R -
			20 Std.	V + + +
Die Verglcichstierc haben 1 ecm		2.100 kg		L + + +
pathogene Kultur erhalten	11			R t-
			21 Std.	V + +
		2,300 kg		L + +
	12			R ' +
				V + + + +
		2,200 kg		L +-(- + +
	13			R +
				V + + + +
		2.KX) kg		L + + + +
	14			R 4 ι ■ + 4
			20 Std.	V -
Substanz I 50 mg + 1 ecm	15	2,400 kg		L - R
pathogene Kultur				y _ I
	16	2.400 kg		L — R -
			18 Std.	t - ■ V + +
Substanz Il .10 mg + 1 ecm	17	2.250 kg		L + + R -
pathogene Kultur			20 Std.	V + +
Substanz II 50 mg + I ecm		2 kg	L +
pathogene Kultur		R +

Perilonealreaktion

keine

Fortsetzung

Versuchsgnippen	Nr.	Tiere Gewicht	Mortalität	Versuchsergebn isse	Peritoneal- reaktion
Substanz III 30 mg + 1 ecm pathogene Kultur	18 19	2 kg 1,800 kg	19 Std.	V+ + L + + R + + V + + + + L + + + + R + +	+ +
Substanz III 50 mg + 1 ecm pathogene Kultur	20	2,050 kg		V + + L + + R + +

In diesem Versuch wird festgestellt, daß die Substanz I jede Peritonealreaktion verhindert, während die mit der Substanz II behandelten Tiere in 18 und 20 Stunden tot sind und eine bedeutende Peritonealreaktion aufweisen.

Was die Substanz III anbetrifft, so ist die Wirkung ungleich, da die Kultur und das Produkt ein »Gelee« bilden, und ist nur schwer vergleichbar mit den anderen Produkten und praktisch unwirksam.

Zusammenfassung

Die Substanz I, d. h. Polyvinylpyrrolidon, war bei allen angewendeten Dosen immer verträglich. Es erlaubte, die abgebundene Darmschlinge gegen den Angriff einer Entzündungsreaktion zu schützen. Darüber hinaus ist seine Schutzfähigkeit beachtlich.

C. Klinische Versuche

Die Substanz I wurde verschiedenen Patienten, die von Intestinalerkrankungen befallen waren, in täglichen Dosen von 2 bis 3 Päckchen, die je 2 g des aktiven Bestandteils enthielten, verabreicht.

Palienl	Diagnose	Dosierung	Ergebnisse	Verträglichkeit
1	Colitis des Colontransversum	3 Päckchen	sehr gut, wirkt sofort auf die	gut
	mit diarrhotischen Schüben,	pro Tag	Diarrhöe, die in 24 Stunden
	4 bis 5 Stühlgänge pro Tag.		aufhört, und Kolikschmerzen.
	Colontransversum empfind		die verschwinden
	lich gegen Betasten
	Spastische Colitis bei einem	2 Päckchen	deutliche Verbesserung nach	gut
	Kranken mit einem Dolicho-	pro Tag	3 Tagen im Hinblick auf das
	sigmoid: seit 3 Monaten	während	schmerzhafte Koliksyndrom.
	andauernde Unterleibs	10 Tagen	das verschwindet, ebenso im
	schmerzen mit Appetitlosig		Hinblick auf den Darm
	keit. Übelkeit ohne Diarrhöe.		durchgang, der geregelt wird
	aber gestörter Darmdurchgang
3	Diarrhöe durch Gleich	2 Päckchen	ausgezeichnet: die Diarrhöe	gut
	gewichtsstörung des Bakterien	pro Tag	hört auf in 48 Stunden trotz
	flora des Darms bei einem		der Fortsetzung der anti-
	Kranken, der seit H Tagen		biotischcn Behandlung
	mit Antibiotika wegen einer
	Zahninfektion behandelt
	wurde (hartnäckige Diarrhöe
	auf in hohen Dosen ein
	genommene Milchfermente)
4	Gastrointestinalgrippc,	2 Päckchen	sehr gutes Ergebnis: voll	gut
	begleitet von Erbrechen und	pro Tag	ständiges Verschwinden der
	Diarrhöe		Störungen ab dem 2. Tag
5	Chronische Colitis mit ab	2 Päckchen	unvollständiges Ergebnis mit	gut
	wechselnder Diarrhöe und	dann	2 Päckchen, mit 3 Päckchen
	Verstopfung bei einem Bier	3 Päckchen	pro Tag sehr gutes Ergebnis:
	trinker. Zur Zeii in der	pro Tag	I Stuhlgang pro Tag, normales
	Diarrhöeperiode im Bereich		Verschwinden des Schtnerz-
	schmerzhafter Kolik		syndroms

Fortsetzung

/In

20

Patient

Diagnose

Dosierung

Ergebnisse

Verträglichkeit

Diarrhöe (2 flüssige Stuhlgänge pro Tag) bei einem Ikterus-Rekonvaleszenten, Beginn vor 3 Monaten

2 Päckchen pro Tag

ausgezeichnet, Verbesserung seil der 24. Stunde, normale Stuhlgänge am 2. Tag

gut

Diarrhöe seit 5 Tagen nach einer Grippe, post-prandiale Stuhlgänge

2 Päckchen pro Tag

Aufhören der Diarrhöe in 48 Stunden, Verbesserung zeigt sich am Ende von 24 Stunden

gut

Chronische Enterocolitis bei einem ehemaligen Kriegsgefangenen als Folge von Dysenterie; gegenwärtig 3 bis IO Stuhlgänge pro Tag; kein Effekt bei üblichen Therapeutika

3 Päckchen pro Tag während I0 Tagen

Hiatushernie, bekannt seit 3 Jahren; gegenwärtig Sodbrennen, das 1 bis 2 Stunden i: ich den Mahlzeiten sowie in der Nacht auftritt

3 Päckchen pro Tag während 10 Tagen

Gastritis, die sich im wesentlichen in Form von Sodbrennen äußert; die Röntgenaufnahmen zeigen eine Gastritis mit großen Falten

3 Päckchen pro Tag während 10 Tauen

Diarrhotischer Schub (5 bis 6 flüssige Stuhlgänge pro Tag) bei einer chronischen Colitis

Lebcnsmittel-Toxiinfcktion.

durch klassische Behandlung

nicht beeinflußt (Wismut.

Milchfermente. Kohle).

3 flüssige Stuhlgänge pro Tag.

Untcrlcibsschmerzcn

Röntgenologisch bestätigte Hiatushernie, äußert sich vor allem in Sodbrennen, cpigastrilischcm Aufblähen: nächtlichen Schmerzen mit Aufstoßen gegen 1 Uhr morgens

3 Päckchen pro Tag

Verbesserung, die sich nach einem bestimmten Zeitverlauf etwa beim 3. bis 4. Tag zeigt: I Stuhlgang pro Tag am 8. Tag der Behandlung; ausgezeichnetes Ergebnis für diesen Fall, denn alle anderen Behandlungen waren fehl- geschlagen

Übelkeiten nach der Einnahme der ersten Päckchen

deutliche Wirkung auf das Sodbrennen ab dem 3. Tag; bei der Fortsetzung der Behandlung bestätigt sich die Verbesserung

günstige Wirkung auf das gastritische Sodbrennen beginnend mit der 48. Stunde: bei der Fortsetzung de Behandlung bestätigt sich die Verbesserung

3 Päckchen pro Tag während IO Tagen

ausgezeichnet, der Darmdurchgang wird in 36 Stunden normal

Darmdurchgang wird am 2. Tag wieder normal unter Verschwinden des Schmcrzsvndroms

sehr deutliche Verbesserung, die progressiv um den 4.. 5. Bchandlungstag auftritt und sich danach bestätigt

leichte Übelkeiten nach der Einnahme der ersten Päckchen

gut

Auf Grund dieser Beobachtungen ist festzustellen, daß das untersuchte Produkt eine bedeutende anlidiarrhotischc Aktivität bei den Diarrhöen verschiedenen Ursprungs besitzt und daß es ebenso eine interessante therapeutische Aktivität bei bestimmten inflammatorisch gastritischen Zuständen aufweist.

Claims

Patentanspruch:

Peroral zu verabreichendes Anlidiarrhoikum, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil ein in Wasser unlösliches Polymerisat von Vinylpyrrolidon, das durch Polymerisation in alkalischem Medium erhalten wurde und eine verbrückte Struktur besitzt, oder ein in Wasser unlösliches Mischpolymerisat von Vinylpyrrolidon und einem substituierten oder unsubstituierten Vinylmonomefen enthält.