PL175842B1 - Środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na ludzkie komórki nowotworowe i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na ludzkie komórki nowotworowe - Google Patents
Środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na ludzkie komórki nowotworowe i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na ludzkie komórki nowotworoweInfo
- Publication number
- PL175842B1 PL175842B1 PL94309915A PL30991594A PL175842B1 PL 175842 B1 PL175842 B1 PL 175842B1 PL 94309915 A PL94309915 A PL 94309915A PL 30991594 A PL30991594 A PL 30991594A PL 175842 B1 PL175842 B1 PL 175842B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- temozolomide
- atase
- cancer cells
- cells
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 title 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 title 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 102100039239 Amidophosphoribosyltransferase Human genes 0.000 claims abstract 9
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims abstract 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 59
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical group C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 6
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 claims description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 2
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 claims 2
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 101001102218 Homo sapiens Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- -1 cachets Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005967 mitozolomide Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014722 Alkyl and Aryl Transferases Proteins 0.000 description 2
- 102000002226 Alkyl and Aryl Transferases Human genes 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IAUKWGFWINVWKS-UHFFFAOYSA-N 1,2-di(propan-2-yl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(C)C)C(C(C)C)=CC=C21 IAUKWGFWINVWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010078339 DNA alkyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N MTIC Chemical compound CNN=NC=1NC=NC=1C(N)=O MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny przeznaczony do dzialania na ludzkie komórki nowotworowe takie jak komórki nowotworowe raka sutka, komórki nowotworowe gwiazdziaka, ko- mórki nowotworowe jelita grubego, komórki nowotworowe czerniaka, komórki nowo- tworowe ziarniaka grzybiastego, albo komórki nowotworowe glejaka, znamienny tym, ze zawiera efektywna ilosc inhibitora ATazy i efektywna ilosc temozolomidu, jeden lub wiecej farmaceutycznie dopuszczalnych nosników i ewentualnie konwencjonalne sub- stancje pomocnicze, przy czym ilosc substancji czynnej w jednostkowej postaci leku a korzystnie jest w zakresie od okolo 0,1 mg do 1000 mg. 7. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego przeznaczonego do dzialania na ludzkie komórki nowotworowe, znamienny tym, ze efektywne ilosci temozolomidu i inhibitora ATazy razem lub oddzielnie miesza sie z jednym lub wiecej farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem i ewentualnie konwencjonalnymi substancjami pomocniczymi, przy czym ilosc substancji czynnej w jednostkowej postaci leku korzystnie jest w zakresie od okolo 0,1 mg do 1000 mg. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na komórki nowotworowe i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na komórki nowotworowe.
Stwierdzono, że temozolomid czyli 8-karbamilo-3-metyloimidazo[5,l-d]-tetrazyno4-(3H)-on, (CCRG 81045, NSC 362856) posiada cenne własności przeciwnowotworowe, patrz Newlands i in., Br. J. Cancer 65:287 (1992). W badaniach klinicznych wykazano aktywność temozolomidu w stosunku do gwiaździaka, glejaków, czerniaka i ziarniaka grzybiastego. Lek jest najbardziej skuteczny gdy podaje się go według schematu uwzględniającego powtarzanie dawki.
175 842
Metylowana O -alkiloguanina, n.p. z reakcji z MTIC (aktywny metylowany rodzaj termozoloamidu), jest naprawiana przez białko alkilotransferazę DNA O6-alkiloguaninową (ATazę). Wykazano że, traktowanie środkami metylującymi, komórek ekspresjonujących ATazę (n.p. Zlotogoski i in., Carcinogenesis 5:83, 1984; Gibson i in., Cancer. Res. 46:4995,1986), O6-metyloguaniną (n.p. Dolan i in., Biophys. Res. Commun. 132:178 1985) lub O-benzyloguaniną (OĆ-BG, Dolan i in., Proc. Natl. Acad. Sci. IJSA 87:5368, 1990) powoduje zwiększenie efektu cytotoksycznego środków chloroetylujących, podczas gdy obserwowano słabe lub żadne uwrażliwienie komórek nie ekspresjonujących ATazy. Moshel, Dolan i Pegg w U. S. Patent 5,091,430, zauważyli, że przejściowe zmniejszenie aktywności ATazy wystarcza do zwiększenia efektywności środków chloroetylujących. W opublikowanym zgłoszeniu patentowym PCT WO 91/13898 zauważono 3.8-krotne zmniejszenie EDso dla Me CCNU w połączeniu z O6-benzyloguanidyną na komórkach SF767. Tak więc, Moschel i in. wykazali ogólne zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej środków alkilujących w połączeniu ze środkami znoszącymi aktywność alkilotransferazy. W artykule Tavema i in., Anti-Cancer Drugs 1992, (3) 4:401-405, autorzy zbadali działanie temozolomidu na linie komórkowe mysiej białaczki L1210 i jej podlinię L1210/BCNU oporną na chloroetynylonitrozomocznik. Jednakże, dane dotyczą tylko wyników doświadczeń na linii L1210/BCNU, która charakteryzuje się stosunkowo wysokim poziomem aktywności ATazy. Fakt, że aktywność cytotoksyczna temozolomidu wobec linii L1210/BCNU nie wzrosła po uprzednim potraktowaniu jej O6mGue stanowi dla specjalisty informację raczej odwodzącą go od dalszych prób łączenia temozolomidu z inhibitorem ATazy w leczeniu ludzi. Środek farmaceutyczny według wynalazku pozwala w sposób nieoczekiwany i nieoczywisty w świetle wcześniejszych prac, nadzwyczajnie zwiększyć efekt chemioterapeutyczny temozolomidu (do 300 razy dla komórek MAWI) przez zastosowanie szczególnego schematu leczenia obejmującego podawanie inhibitora ATazy. Tak więc, ludzkie komórki nowotworowe, które nie były dotąd wrażliwe lub były średnio wrażliwe na leczenie temozolomidem, mogą mogą być leczone połączeniem temozolomidu z inhibitorem ATazy.
Podstawowym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie środka farmaceutycznego, który rozszerza użyteczność terapeutyczną temozolomidu jako leku przeciwnowotworowego dzięki skojarzeniu ze wzmacniaczem, który jest inhibitorem enzymu alkilotransferazy DNA O6-alkiloguaninowej.
Niniejszy wynalazek pozwala na wzmocnienie toksyczności temozolomidu dla ludzkich komórek nowotworowych przy użyciu inhibitorów alkilotransferazy DNA O6-alkiloguaninowej (ATazy).
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera efektywną ilość inhibitora ATazy i efektywną ilość temozolomidu, jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze, przy czym ilość substancji czynnej w jednostkowej postaci leku korzystnie jest w zakresie od około 0,1 mg do 1000 mg.
Krótki opis rysunków
Figura 1 jest wykresem cytotoksyczności (IC50) temozolomidu (□) i CCNU (x) do poziomów ATazy komórkowej w ludzkich nowotworowych liniach komórkowych (w kierunku zwiększających się poziomów ATazy): ZR-75-1, U87MG, U373, LS174T, LOVO, MCF-7 i MAWI.
Figura 2 jest wykresem cytotoksyczności temozolomidu dla linii otrzymanych z komórek XP transfekowanych wektorem pZipneoSV(X)l ( O, B) lub phAT ( V, A ), w obecności ( S, A ) lub pod nieobecność ( O, V ) 10 μΜ BG. Słupki oznaczają ± 1 s. d.
Figura 3 jest wykresem cytotoksyczności powtarzanych codziennych dawek temozolomidu dla ludzkich linii komórek nowotworowych MAWI (x), MCF-7 ( v ) lub U373 (#) samego leku, IC50 (-BG), w porównaniu z preinkubacją z BG, IC50 (+BG).
175 842
Figura 4 jest wykresem wpływu zwiększania stężenia temozolomidu na poziomy ATazy w liniach ludzkich komórek nowotworowych: LOVO (□ ), MAWI (x), MCF-7 (ν'), U373 (#).
Figura 5 jest wykresem wychwytu znacznika radioaktywnego w temperaturze 4°C przez komórki poddane działaniu 14C-temozolomidu. MAWI ( □ ), ZR-75-1 (x).
Szczegółowy opis wynalazku
Toksyczność temozolomidu, leku przeciwnowotworowego użytecznego w leczeniu ludzkich nowotworów, może być znacznie zwiększona przez zastosowanie połączenia ze wzmacniaczem będącym inhibitorem enzymu alkilotransferazy DNA O6-alkiloguaninowej (ATazy). Bardziej szczegółowo, zastosowanie inhibitorów ATazy jak n.p. O6-benzyloguanina (BG) może zwiększyć toksyczność temozolomidu dla n.p. linii komórkowej MAWI, 300 krotnie gdy jest stosowana w opisanym poniżej schemacie leczenia środkiem według niniejszego wynalazku i umożliwia zastosowanie temozolomidu w chemioterapii ludzkich nowotworów dotąd niewrażliwych lub tylko średnio wrażliwych na takie leczenie.
Porównywalna toksyczność temozolomidu i lomustyny (CCNU) (po jednogodzinnej ekspozycji) może być zademonstrowana na szeregu ludzkich linii nowotworowych, korelując z ich zawartością ATazy. Metylacja guaniny w DNA w pozycji O6- przez temozolomid powoduje cytotoksyczność. Przez badanie ludzkich komórek nowotworowych na ich względną produkcję ATazy, można oznaczyć ich wrażliwość na temozolomid. Komórka wytwarzająca znaczną ilość ATazy będzie mniej wrażliwa na sam temozolomid niż komórka wytwarzająca minimalne poziomy ATazy.
Poddanie komórek działaniu pojedynczej dawki BG powoduje umiarkowane (<4 kromę) zwiększenie toksyczności temozolomidu. Stopień wzmocnienia dla temozolomidu i lomustyny (CCNU) jest podobnego rzędu wielkości. W teście tworzenia kolonii, fibroblasty transfekowane cDNA ludzkiej ATazy poddane działaniu BG stawały się bardziej oporne na temozolomid niż transfekowane fibroblasty kontrolne, jakkolwiek wyeliminowano białko ATazy. Nie wydaje się prawdopodobne by spowodowane to było różnicami w transporcie temozolomidu i może jedynie odzwierciedlać resyntezę ATazy przez fibroblasty transfekowane phAT w celu zmniejszenia efektu ekspozycji na inhibitor.
Jednakże, najbardziej zaskakujące było, największe wzmocnienie toksyczności temozolomidu (do około 300 razy) przez BG, w linii komórek MAWI po pięciu dniach ekspozycji. Podobny stopień wzmocnienia obserwowano na komórkach MCF-7, które również posiadały wysoki poziom ATazy, ale jedynie słaby efekt na komórkach U373 posiadających niski poziom. Wyniki w badaniach nad liniami komórek MAWI i MCF-7 pozwalają wnioskować, że długotrwała obecność inhibitorów ATazy umożliwia wzrost uszkodzenia DNA.
Niniejszy wynalazek dostarcza preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania w leczeniu komórek ludzkich nowotworów, zawierającego temozolomid i inhibitor ATazy. Korzystnie, podawanie inhibitora ATazy powtarzane jest w ciągu kilku lub wielu dni, i poprzedza podanie dawek temozolomidu. Powtarzane dawki mogą być podawane w dniach 1,2, 3, 4 i 5, przy czym dni 4 i 5 są korzystnym okresem leczenia. Dalej i najkorzystniej, temozolomid podawany jest pacjentowi w powtarzanych dawkacli w ciągu dni, zaś hamująca ATazę ilość inhibitora ATazy podawana jest przed każdą dawką temozolomidu, co powoduje znaczne zwiększenie toksyczności temozolomidu na ludzkie komórki nowotworowe, n.p. około 300 razy dla linii komórek MAWI.
W najkorzystniejszym wykonaniu, inhibitor ATazy podawany jest w ilości hamującej ATazę t.zn. ilości wystarczającej do uczulenia nowotworu in vivo bez powodowania uczulenia tkanek normalnych, gdy inhibitor ATazy stosowany jest równocześnie z temozolomidem.
Ilość inhibitora ATazy stosowanego w niniejszym wynalazku różni się w zależności od stopnia ilości efektywnej potrzebnej do leczenia komórek nowotworowych. Odpowiednie dawkowanie powoduje gromadzenie się inhibitora ATazy w komórkach nowotworowych,
175 842 które mają być leczone, co powoduje usuwanie aktywności ATazy, Łzni około 1-2000 mg/kg, zaś najkorzystniej około 10-800 mg/kg, przed chemioterapią. '
Nowotwory, w stosunku do których leczenie temozolomidem jest szczególnie korzystne, obejmują raki, czerniaki, mięsaki, chłoniaki i białaczki, ze szczególnym uwzględnieniem gwiaździaka, glejaków, czerniaka, ziaminiaka grzybiastego, mięsaka Ewinga, przewlekłej białaczki limfocytamej, oraz nowotworów płuca i sutka. Szczególnie duże zwiększenie aktywności temozolomidu przez inhibitory ATazy stwierdzono w komórkach nowotworów sutka, jelita grubego i gwiaździaka.Typowe dawkowanie zawiera się pomiędzy 0.1 i 200, korzystniej 1 i 20 mg/kg masy ciała na dzień, lub wyrażając w kategoriach powierzchni ciała, około 40-400, korzystniej 150-300 mg/m2 na dzień.
Wielkość wzmocnienia przez inhibitory ATazy zależy od ilości ATazy normalnie obecnej w szczególnym typie komórek nowotworowych. W komórkach nowotworowych posiadających wysokie poziomy ATazy wzmocnienie będzie przebiegać bardziej dramatycznie przez wstępne podanie inhibitora ATazy.
Inhibitory ATazy możliwe do zastosowania w niniejszym wynalazku są to znane z posiadania tej aktywności, przykładowo, Oć- alkiloguaniny jak O6- metyloguanina, alkenyloguaniny jak OĆ- alhloguanina oraz związki Oć- benzylowanej guaniny, guanozyny i 2' -dezoksyguanozyny opisane w PCT International Application WO 91/13898 (opublikowanego 19 września 1991). Szczególnie odpowiednia do zastosowania w niniejszym wynalazku jest OĆ- benzyloguanina.
Indywidualne dawkowanie inhibitora ATazy zależy od ilości ATazy normalnie spotykanej w komórce nowotworowej, która ma być leczona, wieku i stanu pacjenta oraz konkretnego użytego inhibitora ATazy.
Stwierdzono, że temozolomid najkorzystniej podawany jest w powtarzanych dawkach w kolejne dni, oraz że ogromne spotęgowanie efektu uzyskuje się w najkorzystniejszym schemacie leczenia obejmującym podawanie hamującej ATazę ilości inhibitora ATazy przed lub równocześnie z podaniem każdej podawanej dawki temozolomidu. Korzystnie, jako inhibitora ATazy używa się OĆ- benzyloguaniny równocześnie z temozolomidem podawanym w dziennej dawce rzędu 150-300 mgm'2 w czterech lub pięciu dawkach podzielonych w ciągu czterech do pięciu kolejnych dni (dawka całkowita 750-1500 mg/m2). Korzystnie, każda dawka inhibitora ATazy podawana jest 2-8 godzin przed każdą dawką temozolomidu. Powoduje to największe potęgowanie toksyczności temozolomidu, i daje w wyniku najefektywniejsze leczenie określonego nowotworu pacjenta. Najkorzystniej, schemat ten powtarzany jest po okresie około czterech (4) tygodni.
Alternatywny schemat podawania temozolomidu z O -benzyloguaniną stanowi schemat ciągły, w którym leki podawane są na zasadzie codziennego podawania przez okres czterech (4) lub więcej dni. To leczenie złożone może być przedłużane jeśli trzeba na zasadzie ciągłej dopóki nie zostanie uzyskana remisja.
Dodatkowo, produkcja ATazy konkretnej ludzkiej komórki nowotworowej może być wykorzystywana jako metoda przesiewowa w celu określenia wzmożenia toksyczności temozolomidu w stosunku do wspomnianej komórki. W korzystnej metodzie, badana jest zawartość ATazy w szczególnej linii komórkowej np. przy użyciu metody opisanej przez Lee i in., Cancer Res. 51:619 (1991) i określana jest potencjalna wrażliwość na temozolamid. Oznaczenie to umożliwia odpowiednie połączenie temozolomidu i zahamowania ATazy podawanego w schemacie leczenia.
Wynalazek obejmuje też, sposób wytwarzania opisanych powyżej środków farmaceutycznych według wynalazku. Sposób polega na tym, że stosowane do wytwarzania środka nośniki mogą być zarówno stałe jak i płynne. Postacie użytkowe preparatów obejmują proszki, tabletki, rozpuszczalne granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i · tabletki mogą się składać z od około 5 do około 70 % substancji czynnej. Odpowiednie stałe nośniki znane są w dziedzinie, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być użyte jako postacie użytkowe odpowiednie do podawania doustnego.
175 842
W celu przygotowania czopków, wosk o niskiej temperaturze · topnienia, jak np. mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, jest topione, po czym substancja czynna rozpraszana jest w nim homogennie przez mieszanie. Roztopiona, homogenna mieszanina wlewana jest do foremek o odpowiedniej wielkości, po czym pozostawiana do ochłodzenia i tym samym stwardnienia.
Płynne postacie użytkowe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo może być wymieniona woda lub roztwór glikolu propylenowego w wodzie do wstrzyknięć pozajelitowych.
Obejmuje to również postacie użytkowe stałe, które w zamierzeniu mają być zmienione, krótko przed użyciem, w płynne postacie użytkowe do stosowania zarówno doustnego jak i pozajelitowego. Owe postacie użytkowe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Środki według wynalazku mogą być również podawane przezskómie.
Postacie użytkowe przezskóme mogą przyjmować postać kremów, toników, aerozoli i/lub emulsji i mogą obejmować plastry przezskórne typu zrębowego lub zbiornika, jak to jest zwykle stosowane dla tych celów.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jest w postaci użytkowej jednostkowej. W takiej postaci, preparat jest podzielony na jednostkowe dawki zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej, tzn. ilość odpowiednią do uzyskania pożądanego celu.
Ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej preparatu może być różna lub dostosowana od około 0.1 mg do 1000 mg, bardziej korzystnie od około 1 mg do 500 mg, w zależności od konkretnego zastosowania.
Dokładne stosowane dawkowanie może być różne w zależności od zapotrzebowania pacjenta i ciężkości stanu, który ma być leczony. Określenie odpowiedniego dawkowania dla konkretnej sytuacji jest możliwe dla znawców dziedziny. Dla wygody, całkowita dawka dzienna może zostać podzielona na porcje przyjmowane w ciągu dnia.
Temozolomid może być podawany przy użyciu zwykłych technik jak np. opisana w Wassermann i in., Cancer 36:1258-1268 (1975). Gdzie to możliwe, wielce korzystne jest podawanie doustne w dawce 40-400 mgm'2 dziennie, i korzystnie 150-300 mgm'2 dziennie w 1-5 dawkach, korzystnie 4-5 dawkach, przez 1-5, zaś korzystnie 4-5 kolejnych dni. Podawanie dożylne w dawkach dziennych rzędu 25-250 mgm'2 jest korzystne dla schematu leczenia ciągłego. Podawanie doustne może być wykorzystane do schematu powtarzanych dawek.
Inhibitor ATazy może być podawany osobno przed, lub równocześnie z temozolomidem. Gdzie jest to pożądane, inhibitor ATazy i temozolomid mogą zostać połączone w jedną postać dawkowania jednostkowego, tak by umożliwić dawkowanie odpowiednie dla pacjenta. Takie połączone postacie użytkowe mogą przyjmować każdą z wymienionych powyżej postaci użytkowych, ale jak to zaznaczono powyżej korzystne są postaci do stosowania doustnego i dożylnego.
Temozolomid i inhibitor ATazy mogą być zapakowane w postaci zestawu. W zestawie takim, temozolomid i inhibitor ATazy mogą być osobno przygotowane w konkretnej postaci użytkowej do szczególnej drogi podania, oraz zawierać mogą instrukcje dotyczące podawania zawartości. W typowym wykonaniu postaci użytkowej do stosowania doustnego, zestaw taki może być w postaci opakowania typu saszetek z osobno przygotowanymi postaciami użytkowymi do stosowania doustnego temozolomidu i inhibitora ATazy.
Każde konieczne dostosowanie dawki może być łatwo wykonane przez doświadczonego lekarza praktyka, aby spełnić wymagania leczenia chemioterapeutycznego konkretnego pacjenta.
Wynalazek tu wyjawiony zilustrowany jest poniższymi przykładami, które nie powinny być interpretowane jako zawężenie zakresu wynalazku.
Przykład 1. Materiały i metody
Pożywka do hodowli tkankowej została nabyta od ICN Biomedicals Ltd. (High Wycombe, UK) zaś surowica płodowa cielęca od Gibco Ltd. (Paisley, UK). 06-benzyloguanina (BG)
175 842 została udostępniona przez Dr. R. C. Moschel (NCI-Frederick Cancer Research & Development Center, Frederick, Maryland, USA). Temozolomid i jego chloroetylowany analog, mitozolomid (8-karbamoiio-3-(2-chloroetylo)imidazi)[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazyn-4-(3H)-on), wykonany został przez May and Baker Ltd. (Dagenham, UK) i był przechowywny jako roztwór w DMSO w temperaturze -70°C. Wszystkie pozostałe substancje chemiczne zostały nabyte od Sigma Chemical Co. Ltd. (Poole, UK).
Badanie cytotoksyczności
Linie komórkowe rutynowo hodowano w postaci pojedynczej warstwy w DMEM z dodatkiem 10% surowicy płodowej cielęcej, 25 mM HEPES, glutaminy i penicyliny/streptomycyny. Badanie cytotoksyczności przeprowadzono w pożywce bez HEPES w atmosferze 5% CO2. Na płytkę 96-studzienkową wysiano po 750-1000 komórek na studzienkę i, po inkubacji przez noc, poddano lub nie działaniu przez 2 godziny 33 //M BG. Następnie dodano temozolomid lub CCNU na 1 godzinę w tej samej pożywce, nie przekraczając końcowego stężenia DMSO rzędu 1%. Komórki hodowano przez następne 7 dni w świeżej pożywce i badano na zawartość białka testem sulforodaminowym NCl opisanym przez Skehan i in., J. Natl. Cancer Inst. 82:1107 (1990); badania wzrostu wykazały, że komórki były w logarytmicznej fazie wzrostu w trakcie trwania badania. W celu zbadania schematu powtarzanych dawek temozolomidu, komórki poddawano kolejnym 24 godzinnym działaniom, codziennie zmieniając pożywkę na świeżą. Testy wykonywano przynajmniej w powtórzeniach.
Komórki XP kontrolne lub transfekowane cDNA ludzkiej ATazy (Fan i in., Nuci. Acids Res. 18:5723 (1990)) hodowno w MEM i wysiewano w gęstości 1000 komórek/studzienkę. Po 3 godzinach inkubacji dodawano temozolomid świeżo rozcieńczony w MEM i inkubowano płytki przez 5 dni. Przeżywalność badano tak jak to opisano przez Morten i in., Carcinogenesis 13:483 (1992). W doświadczeniach z użyciem BG, wysiewano po 300 komórek, w trzykrotnym powtórzeniu, na płytki 9 cm i pozostawiano w celu zakotwiczenia się do podłoża przez 5 godzin. Dodawano BG (10 μ M w MEM) 3 godziny przed ekspozycją na temozolomid, świeżo rozcieńczony MEM zawierającym 10 μ M BG. Po 7 dniach kolonie barwiono metodą Giemzy i liczono.
Test alkilotransferazy DNA O -alkiloguaninowej
Test przeprowadzono jak to opisano przez Lee i in., Cancer Res. 51:619 (1991). Różne ilości ekstraktów komórkowych inkubowano z DNA zawierającym O6 -metyloguaninę znakowaną [3H] w grupach metylowych, korzystnie w 37°C przez 2 godziny w objętości końcowej 300 fil roztworu 1 mg/ml albuminy surowicy wołowej w buforze 1. Po inkubacji, dodawano kolejno albuminę surowicy wołowej (100 μΐ roztworu 10 mg/ml w buforze 1) i kwas nadchlorowy (100 μ l roztworu 4 M). Dodano dalsze 2 ml 1 M kwasu nadchlorowego i podgrzano mieszaninę do 75°C przez 40 minut w celu zdegradowania DNA do postaci rozpuszczalnej w kwasach. Białko, zawierające metylowaną ATazę, zebrano przez odwirowanie, przemyto 4 ml 1M kwasu nadchlorowego, po czym zawieszono w 300 μ\ 0.01 M wodorotlenku sodowego, rozpuszczono w 3 ml wodnego płynu scyntylacyjnego (Ecoscint A: National Diagnostics) i zliczono. Zawartość białka komórkowego określono przy użyciu zestawu do oznaczania białka, BioRad protein assay kit, używając albuminy surowicy wołowej jako standardu. Aktywność ATazy wyrażono jako Ifmcole grup metylowych przeniesionych na białko na mg białka całkowitego w ekstrakcie.
Wychwyt komórkowy temozolomidu znakowanego [14C]
8-karbamoilo-3- [14C]metyloimidazo[5,'1-d]-1,2,3,5-tetrazyn-4-(3H)-on (aktywność właściwa 26.3 mCi/mmol) został udostępniony przez Dr. John Slack (Aston- Molecules Ltd, Birmingham, UK). Zawiesiny komórek (5x107ml) doprowadzono do temperatury 4°C i poddano działaniu 200 uM znakowanego leku. 106 komórek przeniesiono do eppendorfówek i
175 842 odwirowano przez 250 μΐ mieszaniny olejowej (4:1 Three-in-One/olej silikonowy Dow Corning). Warstwę wodną zebrano zaś warstwę olejową delikatnie przemyto dalszymi 300 fil roztworu soli. Po odwirowaniu obie warstwy zebrano, peletkę komórek rozpuszczono w rozpuszczalniku tkankowym jak np. Protosol® (wodorotlenek amonu w toluenie) i umieszczono w naczynkach scyntylacyjnych zawierających Optiphase® (95-99% diizopropylonaftalen).
Wyniki badania cytotoksyczności Wyniki pokazane są poniżej w Tabeli I.
TABELA I
Cytotoksyczność Pojedynczej Dawki
| LINIA KOMÓRKOWA | TEMOZOLOMID | CCNU | ATaza (fmol/mg białka) | ||||
| IC50 [-BG] (mM) | IC50 [+BG] μ M) | Stosunek1 | IC50 [-BG] (MM) | ICso [+BG] (mM) | Stosunek1 | ||
| Sutek ZR-75-1 | 32 | 23 | 1.4 | 12 | 25 | 0.5 | <10 |
| MCF-7 | 325 | 171 | 1.9 | 70 | 31 | 2.2 | 581.3 |
| Gwiaździak | |||||||
| U87MG | 172 | 131 | 1.3 | 28 | 8.8 | 3.2 | 21.9 |
| U373 | 131 | 78 | 1.7 | 15 | 12 | 1.2 | 53.2 |
| J. grube LS174T | 873 | 632 | 1.4 | 73 | 13 | 5.7 | 199.6 |
| LOVO | 848 | 323 | 2.6 | 92 | 32 | 2.9 | 529.0 |
| MAWI | 1173 | 335 | 3.5 | 133 | 30 | 4.4 | 992.3 |
| Linie XP | |||||||
| pZip | 232 | - | - | (0.8)2 | - | - | <2 |
| phAT | 1002 | - | - | (4.2)2 | - | - | 1240 |
Komórki, w hodowli tkankowej, poddano działaniu +/- O^-benzyloguaniny (BG) przed pojedynczą dawką Temozolomidu lub CCNU. 1. IC50 [-BGJ/IC50 [+BG]
Wyniki uzyskane w teście MITWasserman i in., InL J. RadiaL Oncol. BioL Phys. 15:699 (1988).
Liczby w nawisach odnoszą się do mitozolomidu.
Dane Tabeli I, przedstawione graficznie w Figurze 1 pokazują korelację pomiędzy wrażliwością (mierzoną stężeniem dającym 50% wzrostu lub IC50) linii komórek nowotworowych na temozolomid (r = współczynnik korelacji = 0.87) lub CCNU (r = współczynnik korelacji = 0.92) i ich zawartością ATazy. Nachylenia krzywych są prawie równoległe z wyjątkiem tego, że CCNU jest prawie pięciokrotnie bardziej toksyczny w oparciu o stężenia molame. Jedynym wyjątkiem była linia MCF-7, która jest umiarkowanie wrażliwa na temozolomid oraz posiada względnie wysoką aktywność ATazy. Linie komórkowe wstępnie poddane działaniu nietoksycznych dawek BG były 3.5 raza bardziej wrażliwe na temozolomid i 6 razy bardziej wrażliwe na CCNU.
Kontrolne komórki XP (komórki xeroderma pigmentosum transfekowane pZipneoSV(X)l (Fan i in., Nuci. Acids Res. 18:5723, 1990), ekspresjonujące trudno wykrywalne poziomy ATazy, były 4-5 razy bardziej wrażliwe na temozolomid lub spokrewniony z CCNU mitozolomid, niż komórki transfekowane cDNA ludzkiej ATazy (patrz Tabela I). W teście tworzenia kolonii badającym cytotoksyczność temozolomidu (patrz Figura 2), wstępna ekspozycja na BG powodowała podobny stopień wzmożenia dla komórek XP
175 842 transfekowanych ludzką ATazą jak dla komórek nowotworowych, ale nie wywierała mierzalnego efektu na kontrolne komórki XP, nie ekspresjonujące ATazy. Jakkolwiek, BG usuwała aktywność ATazy we wcześniej wspomnianych komórkach (patrz niżej), pozostawały one bardziej oporne na temozolomid niż kontrolne fibroblasty transfekowane pZip.
Wyniki schematu powtarzanej dawki pokazane są niżej w Tabeli II.
TABELA II
Cytotoksyczność Powtarzanych Dawek Temozolomidu [IC50 («M)]
| Linia komórkowa | Dzień 1 | Dzień 2 | Dzień 3 | Dzień 4 | Dzień 5 | |||||
| -BG | +BG | -BG | +BG | -BG | +BG | -BG | +BG | -BG | +BG | |
| U373 | 51 | 18 | ||||||||
| MAWI | 319 | 196 | 350 | 21 | 383 | 21 | 383 | 7.2 | 326 | 1.0 |
| MCF-7 | 319 | 89 | 319 | 51 | 375 | 11 |
Komórki, w hodowli tkankowej, eksponowano na +/- O^ -benzyloguanmę (BG) przed powtarzanymi dawkami temozolomidu.
Schemat powtarzanych dawek wykazywał bardzo duże wzmaganie toksyczności temozolomidu przez BG na komórkach MAWI 1 MCF-7 (patrz również Figura 3)
Po traktowaniu pięcioma 24 godzinnymi dawkami, komórki linii MAWI były około 300 razy bardziej wrażliwe na temozolomid gdy obecna była BG. Wielokrotne dawki temoadlomidu nie były same bardziej toksyczne niż pojedyncza 24 godzinna dawka w tej linii komórkowej. W podobnym doświadczeniu na komórkach U373, które mają niski poziom ATazy, obecność BG powodowała tylko 3 krotne wzmożenie, po czterech 24 godzinnych dawkach.
Poziomy alkilotransferazy
Stężenia używanej BG gwałtownie zmniejszały do poziomów nieoznaczalnych początkowo wysoką zawartość ATazy komórek MaWi i fibroblastów XP transfekowanych cDNA ludzkiej ATazy. Analiza metodą HPLC wykazała, że BG była stabilna w pożywce do hodowli tkankowej przez przynajmniej 24 godziny w temperaturze 37°C.
Temozolomid, w następstwie trzygodzinnej inkubacji, powodował zmniejszenie zawartości ATazy w liniach komórkowych U373, MCF-7, LÓVO i MAWI. Obserwowano 50% zmniejszenie przy 50-100 μ M dla każdej linii (patrz Figura 4), pomimo 3-4 krotnej różnicy w cytotoksyczności pojedynczej dawki temozolomidu pomiędzy komórkami linii MCF-7 i liniami jelita grubego (LÓVÓ i MAWI). Podobne zmniejszenie odkryto w bardziej wrażliwej linii U373, jakkolwiek, poziomy ATazy były zbliżone do granicy wykrywalności testu.
W celu wykluczenia możliwości różnic w transporcie, badano wychwyt komórkowy związku znakowanego [14C], na najbardziej wrażliwej i najmniej wrażliwej linii (odpowiednio ZR-75-1 i MAWI). Wyniki pokazane w Figurze 5 pokazują, że wychwyt był bardzo gwałtowny w temperaturze 4°C, i zakończony po 5 minutach w obu liniach komórkowych. Podobne ilości leku znaleziono w obu liniach komórkowych po dostrojeniu pod względem stężenia białka. Gwałtowny wychwyt przy 4°C był zgodny z dyfuzją bierną temoaplomidu obserwowanego na dwóch liniach limfoidalnych przez Buli i in., Biochem. Pharmacol. 36:3215, (1987).
175 842
Przykład 2
| Preparat Doustny | mg. na Kapsułkę |
| Temozolomid | 100 |
| Laktoza USP | 213 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30 |
| Laurylosiarczan sodu | 20 |
| Skrobia kukurydziana | 25 |
| Stearynian magnezu | 2 |
Zmieszano temozolomid i laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, laurylosiarczan sodowy i skrobię kukurydzianą. Przepuszczono przez sito No 80. Dodano stearynianu magnezu, zmieszano i zamknięto w odpowiedniej wielkości, dwuczęściowej kapsułce żelatynowej.
Przykład 3
| Preparat Doustny | mg. na Kapsułkę |
| O6-benzyloguanina | 100 |
| Laktoza USP | 213 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30 |
| Laurylosiarczan sodu | 20 |
| Skrobia kukurydziana | 25 |
| Stearynian magnezu | 2 |
Zmieszano 06-benzyloguaninę, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, laurylosiarczan sodowy i skrobię kukurydzianą. Przepuszczono przez sito No 80. Dodano stearynianu magnezu, zmieszano i zamknięto w odpowiedniej wielkości, dwuczęściowej kapsułce żelatynowej.
Przykład 4
| Preparat Doustny | mg. na Kapsułkę |
| Temozolomid | 100 |
| 06-benzyloguanina | 100 |
| Laktoza USP | 213 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 30 |
| Laurylosiarczan sodu | 20 |
| Skrobia kukuiydziana | 25 |
| Stearynian magnezu | 2 |
Zmieszano temozolomid i 06-benzyloguaninę, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, laurylosiarczan sodowy i skrobię kukurydzianą. Przepuszczono przez sito No 80. Dodano stearynianu magnezu, zmieszano i zamknięto w odpowiedniej wielkości, dwuczęściowej kapsułce żelatynowej.
175 842
Przykład 5
| Preparat Dożylny | mg/ml |
| Temozolomid | 100 |
| Wodorosiarczyn sodu USP | 3.2 |
| Edetan disodu USP | 0.1 |
| Woda do wstrzyknięć, q.s. | do 1.0 ml |
Przykład 6
| Preparat Dożylny | mg/ml |
| Temozolomid | 100 |
| Wodorosiarczyn sodu USP | 3.2 |
| 0 6-benzyloguanina | 100 |
| Edetan disodu USP | 0.1 |
| Woda do wstrzyknięć, q. s. | do 1.0 ml |
175 842
FIG.Z % WZROSTU
SAWKA (jiH)
175 842
IC50 Z-BG/// IC50 ΛβοΖ
FIG.3
CZAS EKSPOZYCJI NA TEMOZOLOMID (DNI)
175 842
ALKILOTRANSFERAZA (fmol/og białka)
FIG.4
STĘŻENIE TEMOZOLOMIDU (ąM)
175 842
WYCHWYT KOMÓRKOWY (pwol/mg białka)
FIG.5
CZAS (minuty)
175 842
FIG.I (HU') 0431
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na ludzkie komórki nowotworowe takie jak komórki nowotworowe raka sutka, komórki nowotworowe gwiaździaka, komórki nowotworowe jelita grubego, komórki nowotworowe czerniaka, komórki nowotworowe ziarniaka grzybiastego, albo komórki nowotworowe glejaka, znamienny tym, że zawiera efektywną ilość inhibitora ATazy i efektywną ilość temozolomidu, jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i ewentualnie konwencjonalne substancje pomocnicze, przy czym ilość substancji czynnej w jednostkowej postaci leku korzystnie jest w zakresie od około 0,1 mg do 1000 mg.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera inhibitor ATazy wybrany spośród grupy składającej się z 06-alkiloguanin, 06-alkenyloguanin, O6-aryloguanin, i O6-benzvlowanej guaniny, guanozyny i 2'-dezoksyguanozyny.
- 3. Środek według zastrz. 2, znamienny tym, że jako inhibitor ATazy zawiera O6-benzyloguaninę.
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać zestawu obejmującego farmaceutyczną postać temozolomidu i oddzielnie farmaceutyczną postać 'inhibitora ATazy.
- 5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera w mieszaninie temozolomid i inhibitor ATazy. t
- 6. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku gdy ma postać proszku lub tabletki zawiera od około 5 do około 70% substancji czynnej.
- 7. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na ludzkie komórki nowotworowe, znamienny tym, że efektywne ilości temozolomidu i inhibitora ATazy razem lub oddzielnie miesza się z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie konwencjonalnymi substancjami pomocniczymi, przy czym ilość substancji czynnej w jednostkowej postaci leku korzystnie jest w zakresie od około 0,1 mg do 1000 mg.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się inhibitor ATazy wybrany spośród grupy składającej się z O6-alkiloguanin, O6-alkenyloguanin, O6-aryloguanin, i O6-benzylowanej guaniny, guanozyny i 2'-dezoksyguanozyny.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako inhibitor ATazy stosuje się O6-benzyloguaninę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US475493A | 1993-01-14 | 1993-01-14 | |
| PCT/GB1994/000065 WO1994015615A1 (en) | 1993-01-14 | 1994-01-13 | Potentiation of temozolomide in human tumour cells |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL309915A1 PL309915A1 (en) | 1995-11-13 |
| PL175842B1 true PL175842B1 (pl) | 1999-02-26 |
Family
ID=21712364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94309915A PL175842B1 (pl) | 1993-01-14 | 1994-01-13 | Środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na ludzkie komórki nowotworowe i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na ludzkie komórki nowotworowe |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0922458A1 (pl) |
| JP (1) | JPH08505615A (pl) |
| KR (1) | KR100352046B1 (pl) |
| CN (1) | CN1277541C (pl) |
| AU (1) | AU5838494A (pl) |
| CA (1) | CA2153775C (pl) |
| CZ (1) | CZ286550B6 (pl) |
| FI (1) | FI953423A (pl) |
| HU (1) | HUT72665A (pl) |
| IL (1) | IL108328A (pl) |
| MX (1) | MX9400434A (pl) |
| MY (1) | MY116474A (pl) |
| NO (1) | NO952781L (pl) |
| PL (1) | PL175842B1 (pl) |
| RU (1) | RU2148401C1 (pl) |
| SK (1) | SK282452B6 (pl) |
| TW (1) | TW414710B (pl) |
| UA (1) | UA29466C2 (pl) |
| WO (1) | WO1994015615A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA94248B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5731304A (en) * | 1982-08-23 | 1998-03-24 | Cancer Research Campaign Technology | Potentiation of temozolomide in human tumour cells |
| US5942247A (en) * | 1996-07-31 | 1999-08-24 | Schering Corporation | Method for treating pediatric high grade astrocytoma including brain stem glioma |
| US5939098A (en) * | 1996-09-19 | 1999-08-17 | Schering Corporation | Cancer treatment with temozolomide |
| US6251886B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
| WO2000033823A2 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
| US6465448B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Case Western Reserve University | Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity |
| US6635677B2 (en) | 1999-08-13 | 2003-10-21 | Case Western Reserve University | Methoxyamine combinations in the treatment of cancer |
| DE60321450D1 (de) * | 2002-02-22 | 2008-07-17 | Schering Corp | Pharmazeutische zubereitungen von antineoplastischen wirkstoffen, insbesondere temozolomid, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| MXPA04011871A (es) * | 2002-05-31 | 2005-07-26 | Transmolecular Inc | Quimioterapia en combinacion con clorotoxina. |
| CN100402091C (zh) * | 2005-02-03 | 2008-07-16 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN100350974C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-11-28 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN100350975C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-11-28 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 抗癌药物组合物 |
| CN100431605C (zh) * | 2005-02-03 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| GB0502573D0 (en) * | 2005-02-08 | 2005-03-16 | Topotarget As | Therapeutic compounds |
| WO2008022535A1 (fr) * | 2006-08-09 | 2008-02-28 | Tian Jin Tasly Group Co., Ltd. | Composition pharmaceutique pour traiter le gliome du cerveau, son procédé et sa préparation pharmaceutique |
| BRPI0912683A2 (pt) | 2008-05-15 | 2016-01-26 | Transmolecular Inc | tratamento de tumores metastáticos |
| CN102844044B (zh) | 2010-02-04 | 2016-10-26 | 摩尔弗泰克有限公司 | 氯毒素多肽和结合物及其应用 |
| EP2569330B1 (en) | 2010-05-11 | 2016-09-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chlorotoxin variants, conjugates, and methods for their use |
| CN103169664B (zh) * | 2011-12-25 | 2015-04-22 | 复旦大学 | 一种rgd肽修饰的双层载药纳米粒及其制备方法 |
| AU2013359429A1 (en) | 2012-12-10 | 2015-07-09 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods for screening |
| US11559580B1 (en) | 2013-09-17 | 2023-01-24 | Blaze Bioscience, Inc. | Tissue-homing peptide conjugates and methods of use thereof |
| CA3021011A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Blaze Bioscience, Inc. | Methods of treating breast cancer |
-
1994
- 1994-01-13 EP EP98119295A patent/EP0922458A1/en not_active Withdrawn
- 1994-01-13 AU AU58384/94A patent/AU5838494A/en not_active Abandoned
- 1994-01-13 CA CA002153775A patent/CA2153775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 SK SK892-95A patent/SK282452B6/sk unknown
- 1994-01-13 JP JP6515840A patent/JPH08505615A/ja active Pending
- 1994-01-13 IL IL108328A patent/IL108328A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 WO PCT/GB1994/000065 patent/WO1994015615A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-01-13 CN CNB941911756A patent/CN1277541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-13 KR KR1019950702892A patent/KR100352046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 MX MX9400434A patent/MX9400434A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 CZ CZ19951797A patent/CZ286550B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 EP EP94904249A patent/EP0679086A1/en not_active Ceased
- 1994-01-13 UA UA95083801A patent/UA29466C2/uk unknown
- 1994-01-13 RU RU95122792A patent/RU2148401C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 HU HU9502117A patent/HUT72665A/hu unknown
- 1994-01-13 ZA ZA94248A patent/ZA94248B/xx unknown
- 1994-01-13 MY MYPI94000083A patent/MY116474A/en unknown
- 1994-01-13 PL PL94309915A patent/PL175842B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-01-13 TW TW083100235A patent/TW414710B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-13 NO NO952781A patent/NO952781L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-07-13 FI FI953423A patent/FI953423A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0922458A1 (en) | 1999-06-16 |
| SK89295A3 (en) | 1996-06-05 |
| CA2153775A1 (en) | 1994-07-21 |
| EP0679086A1 (en) | 1995-11-02 |
| KR100352046B1 (ko) | 2003-09-03 |
| UA29466C2 (uk) | 2000-11-15 |
| RU2148401C1 (ru) | 2000-05-10 |
| JPH08505615A (ja) | 1996-06-18 |
| NO952781L (no) | 1995-09-13 |
| FI953423A (fi) | 1995-08-23 |
| FI953423A0 (fi) | 1995-07-13 |
| MY116474A (en) | 2004-02-28 |
| CN1117711A (zh) | 1996-02-28 |
| HUT72665A (en) | 1996-05-28 |
| IL108328A0 (en) | 1994-04-12 |
| IL108328A (en) | 2010-05-31 |
| PL309915A1 (en) | 1995-11-13 |
| CN1277541C (zh) | 2006-10-04 |
| CZ286550B6 (cs) | 2000-05-17 |
| NO952781D0 (no) | 1995-07-13 |
| HU9502117D0 (en) | 1995-09-28 |
| CA2153775C (en) | 2000-11-14 |
| WO1994015615A1 (en) | 1994-07-21 |
| AU5838494A (en) | 1994-08-15 |
| MX9400434A (es) | 1994-07-29 |
| TW414710B (en) | 2000-12-11 |
| SK282452B6 (sk) | 2002-02-05 |
| KR960700063A (ko) | 1996-01-19 |
| CZ179795A3 (en) | 1996-04-17 |
| ZA94248B (en) | 1994-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL175842B1 (pl) | Środek farmaceutyczny przeznaczony do działania na ludzkie komórki nowotworowe i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do działania na ludzkie komórki nowotworowe | |
| Ishikawa et al. | Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts | |
| McKeown et al. | AQ4N: an alkylaminoanthraquinone N-oxide showing bioreductive potential and positive interaction with radiation in vivo | |
| US5731304A (en) | Potentiation of temozolomide in human tumour cells | |
| US6552059B2 (en) | Pharmaceutical composition for and method of treating leukemia | |
| US7705049B2 (en) | Methods for treating non-melanoma cancers with PABA | |
| Mordente et al. | Anthracycline secondary alcohol metabolite formation in human or rabbit heart: biochemical aspects and pharmacologic implications | |
| US20020156023A1 (en) | Lometrexol combination therapy | |
| EP1817079B1 (en) | Treatment of inflammation | |
| Costanza et al. | Amonafide: An active agent in the treatment of previously untreated advanced breast cancer--a cancer and leukemia group B study (CALGB 8642). | |
| Byfield et al. | Mice, men, mustards and methylated xanthines: the potential role of caffeine and related drugs in the sensitization of human tumours to alkylating agents | |
| PL204716B1 (pl) | Produkt zawierający inhibitor transdukcji sygnałów heterotrimerycznego białka G w kombinacji z innym środkiem przeciwrakowym do stosowania terapeutycznego w leczeniu raka | |
| MX2008016125A (es) | Compuestos organicos. | |
| KR19990036136A (ko) | 암 성장을 억제하기 위한 1ｈ-1,2,4-트리아졸 유도체의 용도 | |
| Schold Jr et al. | Treatment of human brain tumor xenografts with O 6-benzyl-2′-deoxyguanosine and BCNU | |
| US20090203719A1 (en) | Enhancing treatment of mdr cancer with adenosine a3 antagonists | |
| WO2009126274A2 (en) | Methods and compositions for the treatment of cancers, such as melanomas and gliomas | |
| Li et al. | Bryostatin 1 (bryo1)-induced monocytic differentiation in THP-1 human leukemia cells is associated with enhanced c-fyn tyrosine kinase and M-CSF receptors | |
| AU721950B2 (en) | Potentiation of temozolomide in human tumour cells | |
| Pollack et al. | The efficacy of tamoxifen as an antiproliferative agent in vitro for benign and malignant pediatric glial tumors | |
| ZA200401450B (en) | Enhancing treatment of MDR cancer with adenosine A3 antagonists. | |
| JP2007527428A (ja) | トポイソメラーゼｉｉ阻害剤、ビス−ジオキシピペラジン及び放射線を用いた癌治療 | |
| Talley et al. | Phase II evaluation of chlorozotocin (NSC-178248) in advanced human cancer | |
| CN117083061A (zh) | 用于治疗癌症的组合物和方法 | |
| Dasmahapatra et al. | Prevention of adriamycin (ADR)-induced cardiotoxicity in rats using methylprednisolone (MP) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080113 |