CN1977827A - 富马酸伊布利特冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

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李宏
于自勋
岳昌林
刘新红
朱岩安
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Abstract

本发明是一种富马酸伊布利特冻干粉针制剂及其制备工艺。由于富马酸伊布利特的注射液对热及光照不稳定，给生产、运输、贮存带来一定困难，且存在一定的用药安全隐患。本发明提供了富马酸伊布利特冻干粉针制剂及其制备方法，其特征在于该制剂含有富马酸伊布利特、pH调节剂和赋形剂，所述的赋形剂与富马酸伊布利特的重量比为2～500∶0.1～10，所述的冻干粉针制剂加水溶解后的pH为3.5～6.5。本发明的制剂临床应用效果好，贮存时间长，稳定性高，药品有效期长，且有利于保证产品质量和临床用药安全，便于贮存和运输销售。本发明的制备方法适合规模化生产，使制剂中有关物质不超过1.0％。

Description

富马酸伊布利特冻干粉针制剂及其制备方法
                              技术领域
本发明涉及一种抗心律失常药物的新制剂及其制备方法，具体地说是一种富马酸伊布利特冻干粉针制剂及其制备工艺。
                              背景技术
心房扑动(房扑)、心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常。房扑、房颤可引起心悸等症状。房扑、房颤伴快速心室率时可引起血流动力学变化，使血压降低，冠状动脉灌注减少。长期房扑、房颤还可引起心脏结构的变化(心房扩大、心室肥厚)，使器质性心脏病加重。目前使房扑、房颤复律特别是快速复律的药物较少。
富马酸伊布利特是一种速效、安全的抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。伊布利特是结构上与索他洛尔相似的甲磺胺衍生物，具有延长复极化的作用，因此一般将其归入第III类抗心律失常药物。伊布利特也是美国FDA第一个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。
临床研究表明富马酸伊布利特的一个最重要的优点是起效快、可使房扑、房颤患者快速转律，从而避免电复律，是目前所知的使房扑、房颤快速转律的最有效的药物之一，且不良反应小。富马酸伊布利特于1996年首先在美国上市，主要为注射液，我国现在也开始对其进行研究，但目前还没有其它剂型。由于富马酸伊布利特的注射液对热及光照不稳定，给生产、运输、贮存带来一定困难，且存在一定的用药安全隐患。
                              发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种能速溶的富马酸伊布利特的冻干粉针制剂，便于运输和储存，提高运输、贮存过程中的稳定性，降低临床用药的毒副作用，保证临床用药安全、有效。
为此，采用如下的技术方案：富马酸伊布利特冻干粉针制剂，其特征在于该制剂含有富马酸伊布利特、pH调节剂和赋形剂，所述的赋形剂与富马酸伊布利特的重量比为2～500：0.1～10，所述的冻干粉针制剂加水溶解后的pH为3.5～6.5。
所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂，赋形剂与富马酸伊布利特的重量比优选为20～100：0.5～5。
所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂，赋形剂为甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、甘氨酸中的一种或多种，但并不限于此。赋形剂在药液中的浓度为0.1-25％，为了使冷冻干燥时易于成形，配置含赋形剂的富马酸伊布利特溶液，分装于西林瓶中，冷冻干燥，观察冻干成形情况，具体见试验例1。
所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂，pH调节剂为盐酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、D-酒石酸钾钠中的一种或多种，但并不限于此。
本发明的制剂临床应用效果好，贮存时间长，稳定性高，药品有效期长，且有利于保证产品质量和临床用药安全，便于贮存和运输销售。
本发明的另一目的在于提供一种富马酸伊布利特冻干粉针制剂的制备方法，工艺简单，便于生产操作，适合规模化生产；制剂中有关物质不超过1.0％。为此，采用如下的技术方案：
该方法包括如下步骤：1、称取处方量的富马酸伊布利特加注射用水溶解；2、称取处方量的赋形剂加注射用水溶解，加入溶液处方体积的0.1％-1％的针用活性碳，搅拌10-60分钟过滤脱碳；3、混合上述两种溶液加注射用水至溶液的处方体积，调节pH值3.5-6.5，过滤除菌；4、检测合格后无菌灌装，冷冻干燥，压铝盖贴标签即得成品。
所述的制备富马酸伊布利特冻干粉针制剂的方法，冷冻干燥的具体工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3-6小时，温度下降至-30--40℃；第一次升华8-12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6-8小时，温度上升至25-35℃，真空压塞后取出。
本发明生产全过程无菌操作，采用微孔滤膜除菌，低温干燥，活性物质不被破坏，产品疏松溶解性好，水分低，纯度高，制剂中有关物质不超过1.0％。
                              具体实施方式
实施例1
(1)制剂处方：
富马酸伊布利特    1g
甘露醇            20g
0.1mol/l盐酸      10ml
注射用水          加至2000ml
                                                
              制成1000瓶
(2)制备工艺：称取处方量的富马酸伊布利特加400ml注射用水溶解；称取处方量的甘露醇加1200ml注射用水溶解，加入溶液处方体积的0.1％克/毫升(即2克)的针用活性碳，搅拌30分钟脱碳；混合上述两种溶液加注射用水至2000ml，用0.1mol/l盐酸调节pH值至5，过滤除菌。检测合格后在百级条件下无菌灌装，灌装量为每瓶2ml，检查装量合格后半加塞，置于已消毒的冷冻干燥箱冷冻干燥，预冻6小时，温度下降至-35℃；第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华8小时，温度上升至33℃，真空压塞后取出，压铝盖贴标签即得成品。
实施例2
(1)制剂处方：
富马酸伊布利特       1g
甘露醇               40g
pH4.0枸橼酸缓冲液    140ml
注射用水             加至2000ml
                                                 
          制成1000瓶
(2)制备工艺：称取处方量的富马酸伊布利特加400ml的注射用水溶解；称取处方量的甘露醇加1200ml注射用水溶解，加入溶液处方体积的0.2％克/毫升(即4克)的针用活性碳，搅拌20分钟脱碳；混合上述两种溶液加注射用水至2000ml，用pH4.0枸橼酸缓冲液调节pH值至5，过滤除菌。检测合格后在百级条件下无菌灌装，灌装量为每瓶2ml，检查装量合格后半加塞，置于已消毒的冷冻干箱冷冻干燥，预冻5小时，温度下降至-38℃；第一次升华10小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至30℃，真空压塞后取出，压铝盖贴标签即得成品。
实施例3
(1)制剂处方：
富马酸伊布利特       1g
甘露醇               200g
pH4.5醋酸钠缓冲液    240ml
注射用水             加至2000ml
                                               
          制成1000瓶
(2)制备工艺：称取处方量的富马酸伊布利特加400ml注射用水溶解；称取处方量的甘露醇加1200ml注射用水溶解，加入溶液处方体积的0.2％克/毫升(即4克)的针用活性碳，搅拌20分钟脱碳；混合上述两种溶液加注射用水至2000ml，用pH4.5醋酸钠缓冲液调节pH值至5，过滤除菌。检测合格后在百级条件下无菌灌装，灌装量为每瓶2ml，检查装量合格后半加塞，置于已消毒的冷冻干箱冷冻干燥，预冻6小时，温度下降至-40℃；第一次升华10小时，温度上升至-5℃；第二次升华8小时，温度上升至30℃，真空压塞后取出，压铝盖贴标签即得成品。
实施例4
(1)制剂处方：
富马酸伊布利特    1g
山梨醇            400g
0.1mol/l盐酸      10ml
注射用水          加至2000ml
                                               
           制成1000瓶
(2)制备工艺：称取处方量的富马酸伊布利特加400ml注射用水溶解；称取处方量的山梨醇加400ml注射用水溶解，加入溶液处方体积的0.2％克/毫升(即4克)的针用活性碳，搅拌20分钟脱碳；混合上述两种溶液加注射用水至2000ml，用pH4.5醋酸钠缓冲液调节pH值至5，过滤除菌。检测合格后在百级条件下无菌灌装，灌装量为每瓶2ml，检查装量合格后半加塞，置于已消毒的冷冻干箱冷冻干燥，预冻6小时，温度下降至-40℃；第一次升华9小时，温度上升至-5℃；第二次升华8小时，温度上升至35℃，真空压塞后取出，压铝盖贴标签即得成品。
本发明所制得的富马酸伊布利特冻干粉针制剂与水针剂在相同条件下室温留样观察24个月后，水针剂含量降低明显，pH下降至4.0以下，超出人体耐受pH值，而冻干粉针剂无明显变化，含量98％以上，有关物质水针剂为1.24％，即超过1.0，不符合规定，而粉针剂有关物质未超过1.0％，质量稳定，结果见表1、2。
                    表1注射用富马酸伊布利特25℃长期试验
                  表2富马酸伊布利特注射液25℃长期试验
本发明所制得的富马酸伊布利特冻干粉针制剂经动物试验证明，不溶血，对血管无刺激性，也未出现过敏反应，用药安全性高。
试验例1
配制含不同浓度药用载体的富马酸伊布利特溶液，分装于西林瓶中，每瓶含有富马酸伊布利特的量为1mg，冷冻干燥，观察冻干成形情况，结果见下表：
序号   赋形剂(mg/ml)     冻干制品外观
 1        0     萎缩、不成形
 2        0.5     外观良好、空洞易碎、易溶解
    3     1     外观良好、不易碎、疏松易溶解
    4     20     外观良好、不易碎、疏松易溶解
    5     100     外观良好、不易碎、疏松易溶解
    6     250     外观良好、不易碎、疏松易溶解
上述结果显示，加入赋形剂的产品冻干制品成形较好，具有多孔疏松状结构，由于富马酸伊布利特药液浓度偏低，冻干成品基本不成形，为保证良好的冻干效果，须加入适量赋形剂，其赋形剂含量应大于0.1％。

Claims (6)

1、富马酸伊布利特冻干粉针制剂，其特征在于该制剂含有富马酸伊布利特、pH调节剂和赋形剂，所述的赋形剂与富马酸伊布利特的重量比为2～500∶0.1～10，所述的冻干粉针制剂加水溶解后的pH为3.5～6.5。
2、根据权利要求1所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂，其特征在于所述的赋形剂与富马酸伊布利特的重量比为20～100∶0.5～5。
3、根据权利要求1或2所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、甘氨酸中的一种或多种。
4、根据权利要求1或2所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂，其特征在于所述的pH调节剂为盐酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、二乙醇胺、一乙醇胺、二异丙胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、D-酒石酸钾钠中的一种或多种。
5、根据权利要求1-4中任何一项所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：1、称取处方量的富马酸伊布利特加注射用水溶解；2、称取处方量的赋形剂加注射用水溶解，加入溶液处方体积的0.1％-1％的针用活性碳，搅拌10-60分钟过滤脱碳；3、混合上述两种溶液加注射用水至溶液的处方体积，调节pH值3.5-6.5，过滤除菌；4、检测合格后无菌灌装，冷冻干燥，压铝盖贴标签即得成品。
6、根据权利要求5所述的富马酸伊布利特冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所述冷冻干燥的具体工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3-6小时，温度下降至-30--40℃；第一次升华8-12小时，温度上升至-5℃；第二次升华6-8小时，温度上升至25-35℃，真空压塞后取出。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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