CN114010763A - 一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：将凝胶基质溶于注射用水，充分溶胀形成A液；然后对A液进行灭菌，备用；取注射用水，加入保湿剂、防腐剂和凝胶基质pH调节剂，混合均匀制成B液；取注射用水，加入凝胶体系pH调节剂、rhAFGF原液和保护剂混合均匀形成C液；将上述B液和C液过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。本发明提供的凝胶剂具有缓释持久的特点，且稳定性高，患者涂抹于皮肤上形成凝胶，凝胶基质使活性成分缓慢释放，其药物作用更加持久，同时使用也较为方便。

Description

一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法。
背景技术
酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)是一种对来源于中胚层及神经外胚层的细胞且具有广泛促分裂作用的微量活性物质，主要分布于脑、垂体、神经组织、视网膜、肾上腺、心脏和骨等器官或组织内，在其它组织中含量很少。大量的研究已充分证实了成纤维细胞生长因子家族成员在促进创伤愈合、溃疡愈合、血管再生、神经组织修复、神经突起生长等方面具有突出的功效，孕育着巨大的临床应用前景。
基于上述，现有技术中为了改善aFGF的生物学活性、提高产物的表达效率及增加表达产物的稳定性，已经公开了多种重组人酸性成纤维细胞生长因子(rhAFGF)的制备方法。上海腾瑞制药股份有限公司生产的外用重组人酸性成纤维细胞生长因子是将人酸性成纤维细胞生长因子重组质粒后转化大肠杆菌，使其高效表达人酸性成纤维细胞生长因子，经高度纯化制成的冻干制剂。自上市以来，临床医师及患者使用反馈疗效确切，安全有效。但当前只有冻干制剂一种剂型，在使用时需使用专用稀释剂溶解稀释后喷洒于皮肤创面，为了满足更多的临床应用场景，需要其他剂型供医师和患者选择，提高临床医师或患者的使用顺应性。
凝胶剂(gels)系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂，方便用于局部给药，且具有缓释持久的特点，但目前针对重组人酸性成纤维细胞生长因子，尚无效果好的凝胶制剂。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面是提供一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂的制备方法，其包括如下步骤：
步骤一，按照以下称取原料：rhAFGF原液、凝胶基质5-8g、凝胶基质pH调节剂、凝胶体系pH调节剂、保湿剂、保护剂和防腐剂；
步骤二，制备A液：将上述凝胶基质溶于注射用水，充分溶胀形成A液；然后对A液进行灭菌，备用；
步骤三，制备B液：取注射用水，加入保湿剂、防腐剂和凝胶基质pH调节剂，混合均匀制成B液；
步骤四，制备C液：取注射用水，加入凝胶体系pH调节剂、rhAFGF原液和保护剂混合均匀形成C液；
步骤五，将上述B液和C液过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。
进一步地，上述rhAFGF原液含有rhAFGF 6.0-7.0×106IU。
进一步地，上述凝胶基质选自羟甲基纤维素钠、卡波姆940、甲壳素、琼脂、明胶或淀粉中的一种或任意几种。
进一步地，上述凝胶基质pH调节剂为三乙醇胺；上述凝胶体系pH调节剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
进一步地，上述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中的至少一种。
进一步地，上述保护剂为人血白蛋白、肝素钠、甘氨酸中的至少一种。
进一步地，上述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠、苯扎氯铵中的至少一种。
进一步地，步骤一中的灭菌为高压湿热灭菌。
进一步地，步骤一中的原料还包括稳定剂；该稳定剂优选为吐温-80。
进一步地，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、人血白蛋白5g、卡波姆9405g、甘油50g、三乙醇胺2mL、吐温-8010g、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、对羟基苯甲酸乙酯1g。
进一步地，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、甘氨酸7.5g、卡波姆9403.75g、甘油70g、三乙醇胺2mL、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O0.269g、苯扎氯铵0.1g。
进一步地，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、肝素钠10g、卡波姆9407.5g、甘油50g、三乙醇胺2mL、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O0.269g、苯甲酸钠0.5g。
本发明的第二方面是提供上述制备方法制备的重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明提供的重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂具有缓释持久的特点，且稳定性高，患者涂抹于皮肤上形成凝胶，凝胶基质使活性成分缓慢释放，其药物作用更加持久，同时使用也较为方便。
具体实施方式
本发明提供了一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法。具体地，该制备方法包括如下步骤：
步骤一，按照以下称取原料：rhAFGF原液、凝胶基质、凝胶基质pH调节剂、凝胶体系pH调节剂、保湿剂、保护剂和防腐剂；
步骤二，制备A液：将上述凝胶基质溶于注射用水，充分溶胀形成A液；然后对A液进行灭菌，备用；
步骤三，制备B液：取注射用水，加入保湿剂、防腐剂和凝胶基质pH调节剂，混合均匀制成B液；
步骤四，制备C液：取注射用水，加入凝胶体系pH调节剂、rhAFGF原液和保护剂混合均匀形成C液；
步骤五，将上述B液和C液过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。
在本发明一优选的实施例中，上述rhAFGF原液含有rhAFGF 6.0-7.0×106IU，更优选为6.25×106IU。
在本发明一优选的实施例中，上述凝胶基质选自羟甲基纤维素钠、卡波姆940、甲壳素、琼脂、明胶或淀粉中的一种或任意几种；更优选为卡波姆940。
在本发明一优选的实施例中，上述凝胶基质pH调节剂为三乙醇胺；上述凝胶体系pH调节剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
在本发明一优选的实施例中，上述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中的至少一种；更优选为甘油。
在本发明一优选的实施例中，上述保护剂为人血白蛋白、肝素钠、甘氨酸中的至少一种。
在本发明一优选的实施例中，上述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠、苯扎氯铵中的至少一种。
在本发明一优选的实施例中，步骤一中的灭菌为高压湿热灭菌；优选在121℃条件下高压湿热灭菌30分钟。
在本发明一优选的实施例中，步骤一中的原料还包括稳定剂；该稳定剂优选为吐温-80，用于制备B液。
在本发明一优选的实施例中，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106则、人血白蛋白5g、卡波姆9405g、甘油50g、三乙醇胺2mL、吐温-8010g、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、对羟基苯甲酸乙酯1g。
在本发明一优选的实施例中，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、甘氨酸7.5g、卡波姆9403.75g、甘油70g、三乙醇胺2mL、Na2HPO40.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、苯扎氯铵0.1g。
在本发明一优选的实施例中，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、肝素钠10g、卡波姆9407.5g、甘油50g、三乙醇胺2mL、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、苯甲酸钠0.5g。
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例中方法如无特殊说明的采用常规方法，使用的试剂如无特殊说明的使用常规市售试剂或按常规方法配制的试剂。
实施例1
本实施例提供一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂，其制备方法包括如下步骤：
步骤一，按照以下称取原料：
Figure BDA0003300538370000051
步骤二，制备A液：取大约350ml注射用水，加入处方量的卡波姆940，充分溶胀形成溶液；将A液在121℃条件下高压湿热灭菌30分钟，冷却至常温，待用；
步骤三，制备B液：取大约50ml注射用水，加入甘油、对羟基苯甲酸乙酯、吐温-80、三乙醇胺，混合均匀；
步骤四，制备C液：取大约50ml注射用水，加入Na2HPO4、NaH2PO4·H2O、将rhAFGF原液和人血白蛋白混合均匀；
步骤五，将B液和C液0.22um滤膜过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。
对制备的rhAFGF凝胶进行以下实验验证，测试结果如下表1-3。
(1)rhAFGF凝胶剂稳定性实验
取该凝胶剂适量密封于铝管中，分别于40℃、25℃和5℃保存，定时检查凝胶剂的外观、pH值等，并取样测定凝胶剂中rh-aFGF的活性。
(2)rhAFGF活性测定方法(采用MTT法)
取rhAFGF活性测定工作标准品复溶后，用测试培养液先作3个16倍稀释，再作7个4倍稀释，将后8个稀释梯度上样检测，作2复孔，将供试品按标示量复溶后，用测试培养液先作3个16倍稀释，再作7个4倍稀释，将后8个稀释梯度上样检测，作2复孔。用完全培养液进行3T3细胞的培养和传代，将处于对数生长期的3T3细胞用胰酶充分消化成单个细胞，收集，用测试培养液将细胞密度调整至1.0×105个细胞/ml左右，制备成细胞悬液，将细胞悬液接种于已经加好样品的96孔板中，每孔50ul，于含5％CO2的37℃培养箱中培养66-72小时，每孔加10ulMTT溶液，于含5％CO2的37℃培养箱中培养4～6小时，每孔加100ul10％SDS，于含5％CO2的37℃培养箱中培养过夜在酶标仪上比色，波长为570nm或570nm/630nm，读取OD值并记录，作出对应的OD-rhAFGF浓度曲线，根据以下公式计算其活性：
Figure BDA0003300538370000061
Pr为标准品生物学活性，U/ml；Ds为供试品预稀释倍数；
Dr为标准品预稀释倍数；Es为供试品相当于标准品半效量的稀释倍数；
Er为标准品半效量的稀释倍数。
(3)结果
表1 5℃稳定性考察活性结果
时间(月) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12435 6.5
1 符合要求 12412 6.5
2 符合要求 12401 6.5
3 符合要求 12398 6.6
表2 25℃稳定性考察活性结果
Figure BDA0003300538370000062
Figure BDA0003300538370000071
表3 40℃稳定性考察活性结果
时间(天) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12435 6.5
7 符合要求 12407 6.5
14 符合要求 12369 6.5
21 符合要求 12311 6.6
30 符合要求 12264 6.6
45 符合要求 12171 6.7
60 符合要求 11786 6.7
90 符合要求 11214 6.6
实施例2
本实施例提供一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂，其制备方法包括如下步骤：
步骤一，按照以下称取原料：
Figure BDA0003300538370000072
步骤二，制备A液：取大约350ml注射用水，加入处方量的卡波姆940，充分溶胀形成溶液；将A液在121℃条件下高压湿热灭菌30分钟，冷却至常温，待用；
步骤三，制备B液：取大约50ml注射用水，加入甘油、苯扎氯铵、三乙醇胺，混合均匀；
步骤四，制备C液：取大约50ml注射用水，加入Na2HPO4、NaH2PO4·H2O、将rhAFGF原液和甘氨酸混合均匀；
步骤五，将B液和C液0.22um滤膜过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。
本实施例提供的rhAFGF凝胶剂根据实施例1的验证方法进行验证，结果如下表4-6。
表4 5℃稳定性考察活性结果
时间(月) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12662 6.6
1 符合要求 12512 6.5
2 符合要求 12601 6.5
3 符合要求 12498 6.6
表5 25℃稳定性考察活性结果
时间(天) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12662 6.6
7 符合要求 12620 6.5
14 符合要求 12481 6.5
21 符合要求 12410 6.4
30 符合要求 12435 6.5
45 符合要求 12297 6.5
60 符合要求 12082 6.5
90 符合要求 12062 6.6
表6 40℃稳定性考察活性结果
Figure BDA0003300538370000081
Figure BDA0003300538370000091
实施例3
本实施例提供一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂，其制备方法包括如下步骤：
步骤一，按照以下称取原料：
Figure BDA0003300538370000092
步骤二，制备A液：取大约350ml注射用水，加入处方量的卡波姆940，充分溶胀形成溶液；将A液在121℃条件下高压湿热灭菌30分钟，冷却至常温，待用；
步骤三，制备B液：取大约50ml注射用水，加入甘油、苯甲酸钠、三乙醇胺，混合均匀；
步骤四，制备C液：取大约50ml注射用水，加入Na2HPO4、NaH2PO4·H2O、将rhAFGF原液和肝素钠混合均匀；
步骤五，将B液和C液0.22um滤膜过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。
本实施例提供的rhAFGF凝胶剂根据实施例1的验证方法进行验证，结果如下表7-9。
表7 5℃稳定性考察活性结果
时间(月) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12536 6.5
1 符合要求 12489 6.5
2 符合要求 12454 6.5
3 符合要求 12383 6.6
表8 25℃稳定性考察活性结果
时间(天) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12536 6.5
7 符合要求 12456 6.5
14 符合要求 12368 6.5
21 符合要求 12294 6.4
30 符合要求 12217 6.4
45 符合要求 12123 6.5
60 符合要求 11905 6.6
90 符合要求 11649 6.6
表9 40℃稳定性考察活性结果
时间(天) 外观 活性U/mL pH值
0 符合要求 12536 6.5
7 符合要求 12409 6.5
14 符合要求 12286 6.4
21 符合要求 12126 6.5
30 符合要求 11933 6.6
45 符合要求 11621 6.6
60 符合要求 11342 6.5
90 符合要求 10865 6.4
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，按照以下称取原料：rhAFGF原液、凝胶基质、凝胶基质pH调节剂、凝胶体系pH调节剂、保湿剂、保护剂和防腐剂；
步骤二，制备A液：将所述凝胶基质溶于注射用水，充分溶胀形成A液；然后对所述A液进行灭菌，备用；
步骤三，制备B液：取注射用水，加入保湿剂、防腐剂和凝胶基质pH调节剂，混合均匀制成B液；
步骤四，制备C液：取注射用水，加入凝胶体系pH调节剂、rhAFGF原液和保护剂混合均匀形成C液；
步骤五，将所述B液和C液过滤除菌，然后将B液加入至灭菌后的A液中，搅拌混合均匀，再加入C液搅拌混合均匀即得rhAFGF凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述rhAFGF原液含有rhAFGF6.0-7.0×106IU。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述凝胶基质选自羟甲基纤维素钠、卡波姆940、甲壳素、琼脂、明胶或淀粉中的一种或任意几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述凝胶基质pH调节剂为三乙醇胺；所述凝胶体系pH调节剂包括Na2HPO4和NaH2PO4·H2O。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中的至少一种；所述保护剂为人血白蛋白、肝素钠、甘氨酸中的至少一种；所述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠、苯扎氯铵中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的原料还包括稳定剂；所述稳定剂优选为吐温-80。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、人血白蛋白5g、卡波姆9405g、甘油50g、三乙醇胺2mL、吐温-8010g、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、对羟基苯甲酸乙酯1g。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、甘氨酸7.5g、卡波姆9403.75g、甘油70g、三乙醇胺2mL、Na2HPO40.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、苯扎氯铵0.1g。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中的原料，以最终的产品质量为500g计，包括rhAFGF 6.25×106IU、肝素钠10g、卡波姆940 7.5g、甘油50g、三乙醇胺2mL、Na2HPO4 0.433g、NaH2PO4·H2O 0.269g、苯甲酸钠0.5g。
10.一种如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备的重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂。
CN202111189805.1A 2021-10-12 2021-10-12 一种重组人酸性成纤维细胞生长因子凝胶剂及其制备方法 Pending CN114010763A (zh)

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