CN104667262B - 重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液 - Google Patents
重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种重组牛碱性成纤维细胞生长因子的外用溶液及其制备方法。在本发明的方案中,每15毫升所述外用溶液中包含的组分及用量为重组牛碱性成纤维细胞生长因子40000~80000IU、人血白蛋白1~5mg、甘露醇?250~350mg、右旋糖酐20~25mg、磷酸氢二钠80~100mg、磷酸二氢钠45~55mg、加注射水至15mL,所述外用溶液的pH值为7.0。本发明rb-bFGF外用溶液各原料配伍最优化,其稳定性好,能快速、持久、有效地促进创面愈合,提高愈合率,降低疤痕率,缩短愈合时间,具有良好的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及生物制品领域。特别是涉及一种重组牛碱性成纤维细胞生长因子的外用溶液及其制备方法。
背景技术
皮肤覆盖全身,它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤具有两个方面的屏障作用:一方面防止体内水分,电解质和其他物质丢失;另一方面阻止外界有害物质的侵入。保持着人体内环境的稳定上,在生理上起着重要的保护功能,同时皮肤也参与人体的代谢过程。
然而皮肤受到严重创伤、烧烫伤以及某些疾病例如糖尿病引起的皮肤溃疡会给患者带来身体和精神上的巨大影响。因此,对皮肤创面的修复是医药领域十分关注的问题。
自上世纪末开始,已对创伤后的组织修复过程、发生机制和治疗等进行了多种研究,目前对创伤愈合的过程的研究认识为创伤愈合包括表皮与缔结组织增生及血管再生三方面。原来相对静止的各种细胞被激活,表型发生变化,如成纤维细胞经历增殖、迁移、产生细胞间质、转变为肌成纤维细胞或凋亡诸阶段。细胞表型转换与局部微环境及细胞自身产生的生长因子密切相关,故用重组生长因子治疗创伤愈合有重大意义。
在传统的创伤修复治疗中,均以抗感染和增强机体营养及创面局部保护等措施使创面自然愈合,是一个被动的愈合过程。一般愈合时间较长,而且容易留下疲痕和导致色素沉着,同时对受损伤的皮肤附属功能器官的功能恢复也不是十分有效。
目前陆续发现了多种生长因子,对其生理功能、作用机制和基因调控等的研究逐渐深入,它们在创伤修复中起着举足轻重的作用,调控着创伤修复的各个阶段。随着细胞生长因子类药物的出现,在不排除传统治疗方法的情况下,为创面愈合的治疗带来一条全新的思路,即将创面修复由被动修复变为主动修复。目前,已构建了多种促进肉芽组织生长、血管化和再上皮化的基因,例如表皮细胞因子、碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子等。
重组牛碱性成纤维细胞生长因子(Recombinantbovinebasicfibroblastgrowthfactor,简写为rb-bFGF)是由含有高效表达牛碱性成纤维细胞生长因子基因的大肠杆菌,经发酵、分离和高度纯化后得到的活性因子,它能诱导微血管的形成、发育和分化,同时直接刺激成纤维细胞和细胞外基质的蛋白合成,以形成胶原纤维,增加创面的抗张力强度,并促进真皮细胞的移行、分裂、分化,以完成皮肤的修复过程,并能促进皮肤软骨组织、骨组织和神经组织损伤修复和肢体再生。大量基础研究和临床试验证实,bFGF对烧伤、外伤及各种慢性难愈合创面具有显著的促修复作用,并且安全、有效、无不良反应。
研究发现重组牛碱性成纤维细胞生长因子能刺激创面愈合过程中几乎所有的细胞反应,已有大量的实验证明其对烧烫伤创面愈合,特别是对那些用传统方法无效的难愈性的慢性溃疡,有很好的治疗作用。其作用机制是促进创面的主动修复愈合,与传统的被动修复药物在作用机理上有原则上的区别。rb-bFGFrb-bFGF可促进创面愈合,用于烧伤创面(包括浅II度、深II度、肉芽创面)、慢性创面(包括体表慢性溃疡等)和新鲜创面(包括外伤、供皮区创面、手术伤等)。另外,rb-bFGF与传统的创面修复药物有协同作用,可能获得比传统药物更好的愈合质量。因此,rb-bFGF将成为治疗创面愈合的一种新型药物。但此类活性蛋白物质包括酶、疫苗、生长因子等的保存条件一直是此类物质应用的瓶颈,也是目前蛋白技术研究的重点。现在的活性蛋白类物质保存一般用冻干后呈固体状态低温保存,生产成本高且使用不方便。
为此,现有技术中也公开了一些适合在低温条件下保存的rb-bFGF外用溶液剂型,中国专利申请201110342458.1公开了一种重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液,但是其稳定性和安全性有待进一步提高。因此,开发一种含rb-bFGF的外用溶液,克服上述现有技术中存在的缺陷是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题是提供一种重组牛碱性成纤维细胞生长因子的外用溶液,其原料配伍合理,稳定性好,且能快速、持久、有效地促进创面愈合,增加了病人的顺应性。
本发明通过如下技术方案解决上述技术问题:
一种重组牛碱性成纤维细胞生长因子的外用溶液,每15毫升所述外用溶液中包含的组分及用量为:
重组牛碱性成纤维细胞生长因子40000~80000IU;
人血白蛋白1~5mg;
甘露醇250~350mg;
右旋糖酐-7020~25mg;
磷酸氢二钠80~100mg;
磷酸二氢钠45~55mg;
加注射水至15mL;
其中,所述外用溶液的pH值为7.0。
作为本发明优选的实施方式,每15毫升所述外用溶液中包含的组分及用量为:
重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;
人血白蛋白3mg;
甘露醇300mg;
右旋糖酐-7022.5mg;
磷酸氢二钠80mg;
磷酸二氢钠45mg;
加注射水至15mL;
其中,所述外用溶液的pH值为7.0。
本发明还提供了重组牛碱性成纤维细胞生长因子的外用溶液的制备方法,包括如下步骤:
(1)将处方量的甘露醇分散于注射用水中,在121℃热压灭菌,冷却后备用;
(2)将处方量的重组牛碱性成纤维细胞生长因子原液、人血白蛋白、右旋糖酐-70、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶于注射用水中,然后与步骤(1)所得的溶液混合,保证每15毫升溶液中含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;此过程中采用1M的盐酸溶液/氢氧化钠溶液对溶液的pH进行调整,保证外用溶液的pH为7.0;
(3)使用0.22μm滤膜除菌过滤2次,收集滤液;
(4)滤液按照规格分装;
上述步骤均在无菌条件下操作。
本发明通过试验例1考察了本发明rb-bFGF外用溶液对实验性烧伤豚鼠模型创面愈合情况的影响,结果表明(见表1):与模型对照组相比,各治疗组5d、10d创面愈合率以及创面愈合时间都具有极显著性差异(p<0.01),这表明各治疗组均可以作为治疗烧烫伤疾病的药物使用。由此可见,本发明给出的rb-bFGF外用溶液在增加愈合率和降低愈合时间方面都具有显著的优势,其中尤其以rb-bFGF外用溶液A组即实施例1制备的rb-bFGF外用溶液的效果最为显著,愈合率最高,愈合时间最短。愈合时间是评价烧烫伤药物最重要的指标之一。愈合时间越小,表明药物治疗效果越好,不仅能够降低患者的治疗费用,并且大大减小对患者的生活、工作和学习影响程,提高患者的生活质量。
本发明通过试验例2考察了本发明rb-bFGF外用溶液治疗烧烫伤临床志愿者试验研究,试验结果显示(见表2):从Ⅰ度烧烫伤治疗效果看,治疗2组的治愈率为100%,18位临床志愿者均不留疤痕;浅Ⅱ度烧烫伤治疗效果看,治疗4组的治愈率为95.00%,高于治疗3组的5.00%,疤痕率为5.00%,20位临床志愿者中仅有1位留疤痕。可见,本发明rb-bFGF外用溶液在提高治愈率和烧伤后的留疤问题方面取得了预料不到的技术效果。疤痕问题一直是困扰烧烫伤患者的最大心理障碍,通过临床试验研究发现,本发明rb-bFGF外用溶液不仅短期治愈率高,愈合时间短,更重要的是疤痕率很低,这与本发明原料之间配伍使用起到了改善局部血供、去腐生肌的功效。
因此,相比于现有技术,本发明的技术方案具有以下的优点和效果:
本发明外用溶液中的以人血白蛋白作为rb-bFGF的蛋白保护剂,能够保证rb-bFGF在溶液状态下低温保存时的性能和疗效,以甘露醇和右旋糖酐-70作为rb-bFGF的溶液保护剂,且甘露醇和右旋糖酐-70之间的优选配比为13:1,两者协同,提高了体系的稳定性,使得本发明外用溶液的保质期延长,扩大其应用范围。本发明rb-bFGF外用溶液各原料配伍最优化,其稳定性好,能快速、持久、有效地促进创面愈合,提高愈合率,降低疤痕率,缩短愈合时间,具有良好的疗效。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明,但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内,对本发明所述的外用溶液进行适当改进、替换功效相同的组分,对于本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的范围之内。
实施例1:rb-bFGF外用溶液及其制备
处方:
重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000000IU;
人血白蛋白3g;
甘露醇300g;
右旋糖酐-7022.5g;
磷酸氢二钠80g;
磷酸二氢钠45g;
注射用水加至15000ml;
共制1000支
具体制备方法如下:
(1)将处方量的甘露醇分散于注射用水中,在121℃热压灭菌,冷却后备用;
(2)将处方量的重组牛碱性成纤维细胞生长因子原液、人血白蛋白、右旋糖酐-70、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶于注射用水中,然后与步骤(1)所得的溶液混合,保证每15毫升溶液中含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;此过程中采用1M的盐酸溶液/氢氧化钠溶液对溶液的pH进行调整,保证外用溶液的pH为7.0;
(3)使用0.22μm滤膜除菌过滤2次,收集滤液;
(4)滤液按照规格分装;
上述步骤均在无菌条件下操作。
实施例2:rb-bFGF外用溶液及其制备
处方:
重组牛碱性成纤维细胞生长因子50000000IU;
人血白蛋白2g;
甘露醇250g;
右旋糖酐-7020g;
磷酸氢二钠90g;
磷酸二氢钠50g;
注射用水加至15000ml;
共制1000支
具体制备方法为:
(1)将处方量的甘露醇分散于注射用水中,在121℃热压灭菌,冷却后备用;
(2)将处方量的重组牛碱性成纤维细胞生长因子原液、人血白蛋白、右旋糖酐-70、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶于注射用水中,然后与步骤(1)所得的溶液混合,保证每15毫升溶液中含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;此过程中采用1M的盐酸溶液/氢氧化钠溶液对溶液的pH进行调整,保证外用溶液的pH为7.0;
(3)使用0.22μm滤膜除菌过滤2次,收集滤液;
(4)滤液按照规格分装;
上述步骤均在无菌条件下操作。
实施例3:rb-bFGF外用溶液及其制备
处方:
重组牛碱性成纤维细胞生长因子70000000IU;
人血白蛋白4g;
甘露醇350g;
右旋糖酐-7025g;
磷酸氢二钠100g;
磷酸二氢钠55g;
注射用水加至15000ml;
共制1000支
具体制备方法为:
(1)将处方量的甘露醇分散于注射用水中,在121℃热压灭菌,冷却后备用;
(2)将处方量的重组牛碱性成纤维细胞生长因子原液、人血白蛋白、右旋糖酐-70、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶于注射用水中,然后与步骤(1)所得的溶液混合,保证每15毫升溶液中含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;此过程中采用1M的盐酸溶液/氢氧化钠溶液对溶液的pH进行调整,保证外用溶液的pH为7.0;
(3)使用0.22μm滤膜除菌过滤2次,收集滤液;
(4)滤液按照规格分装;
上述步骤均在无菌条件下操作。
对比例一:选自中国专利CN102362856B说明书中实施例2制得的rb-bFGF外用溶液。
试验例1:rb-bFGF外用溶液对实验性烧伤豚鼠模型创面愈合情况的影响
1.实验性烧伤豚鼠模型的建立
取健康豚鼠120只,体重290-310g。所有豚鼠麻醉后背部脱毛5cm×3cm。用一小块石棉板,中间挖空5cm×3cm,置豚鼠背部脱毛区,用吸管取0.3ml混合燃料涂在暴露处,点火燃烧20秒,造成Ⅲ度烧伤模型,选择Ⅲ度烧伤模型豚鼠108只,随机分为9组,每组12只。
2.分组给药与指标测定
烧伤后,所有组按照下述给药方案进行给药:
模型对照组:给药0.05ml50%乙醇溶液;
rb-bFGF外用溶液A组:外涂实施例1制备的rb-bFGF外用溶液0.1ml;
rb-bFGF外用溶液B组:外涂实施例2制备的rb-bFGF外用溶液0.1ml;
rb-bFGF外用溶液C组:外涂实施例3制备的rb-bFGF外用溶液0.1ml;
rb-bFGF外用溶液对比组:外涂对比例一rb-bFGF外用溶液0.1ml。
每隔8h外涂相应的药物,于烧伤后每天14:00将硫酸纸贴于创面描绘创面图形,将纸重量换算成创面面积。并且以第2天的创面面积作为初始创面面积,将第5天、7天、10天、14天创面的愈合面积与初始创面面积进行比较,计算第5天(5d)、10天(10d)创面愈合率并对愈合率进行t检验比较。愈合率=(初始创面面积-未愈合创面面积)/初始创面面积×100%
创面愈合时间是评价创面愈合的传统指标之一,并一直沿用至今。即定义为创面完全上皮化所需的时间,上皮化依靠肉眼观察。记录创面愈合时间,并对愈合时间进行t检验比较,结果见表1。
3、试验结果
试验结果表明(见表1):与模型对照组相比,各治疗组5d、10d创面愈合率以及创面愈合时间都具有极显著性差异(p<0.01),这表明各治疗组均可以作为治疗烧烫伤疾病的药物使用。由此可见,本发明给出的rb-bFGF外用溶液在增加愈合率和降低愈合时间方面都具有显著的优势,其中尤其以rb-bFGF外用溶液A组即实施例1制备的rb-bFGF外用溶液的效果最为显著,愈合率最高,愈合时间最短,与现有技术相比,其愈合时间缩短了约2天时间。
表1rb-bFGF外用溶液对烧伤豚鼠模型创面愈合情况的影响
注:**与模型对照组比较,P<0.01。
试验例2:本发明rb-bFGF外用溶液治疗烧烫伤临床志愿者试验研究
1、资料与方法
1.1一般资料
选取珠海市烧烫伤临床志愿者76例,男46例,女30例,年龄5~70岁,平均年龄28.6岁;按照烧烫伤原因分为:沸水烫伤22例,火焰烧伤34例,蒸汽烫伤16例,化学性烧伤4例;按照烧烫伤程度分为:Ⅰ度烧烫伤36例,浅Ⅱ度烧烫伤40例。
1.2分组与给药方法
Ⅰ度烧烫伤临床志愿者36例,分为2组,每组18人,具体给药方法如下:
治疗1组:外涂对比例一制备的rb-bFGF外用溶液;
治疗2组:外涂实施例1制备的rb-bFGF外用溶液。
浅Ⅱ度烧烫伤临床志愿者40例,分为2组,每组20人,具体给药方法如下:
治疗3组:外涂对比例一制备的rb-bFGF外用溶液;
治疗4组:外涂实施例1制备的rb-bFGF外用溶液。
1.3治疗方法
在无菌操作下,将烫烧伤的创面常规消毒,先用生理盐水简单清洗创面,清除附着物及脱落皱皮,张力高的水疱穿刺放液,尽量保持残留上皮,剪除脱落或坏死表皮,感染创面行彻底清创,向创面外涂或喷洒相应的药液,每天1次。
痊愈疗效标准:用药后肿胀消失,疼痛感消失,创面无感染,痂下愈合,有表皮生长,创面基本修复或全部修复。用药后记录15d内痊愈人数,计算7d治愈率,7d治愈率=7d内痊愈人数/病例总人数×100%;记录烧烫伤临床志愿者的创面疤痕情况,记录留下疤痕的临床志愿者例数,计算疤痕率,疤痕率=留下疤痕的临床志愿者例数/病例总人数×100%;应用统计软件SPSS11.0进行各治疗组治愈率和疤痕率的χ2检验。若χ2>χ2 0.05,1=3.84,以p<0.05具有统计学差异性。结果见表2。
2、试验结果
试验结果显示(见表2):从Ⅰ度烧烫伤治疗效果看,治疗2组的治愈率为100%,18位临床志愿者均不留疤痕;浅Ⅱ度烧烫伤治疗效果看,治疗4组的治愈率为95.00%,高于治疗3组的5.00%,疤痕率为5.00%,仅有1位临床志愿者留疤痕。可见,本发明rb-bFGF外用溶液在提高治愈率和烧伤后的留疤问题方面取得了预料不到的技术效果。
表2rb-bFGF外用溶液对烧烫伤临床志愿者的临床治疗情况
注:*rb-bFGF外用溶液对比组比较,p<0.05。
试验例3:稳定性研究
1、低温长期试验:
将实施例1和对比例一的外用溶液灌装于塑料喷瓶中,分别标记为样品1和样品,密封置于4℃下进行实验,分别于6、9、12、18个月检测外用溶液的含量、pH、外观、无菌和离心试验(300r/min)。结果如下表3:
表3、低温长期试验结果
结果表明,本发明外用溶液在低温长期试验中质量稳定,可存放长达18个月,而样品2在存放18个月后出现微量沉淀,说明本发明外用溶液与现有技术相比,其稳定性有进一步的提高。
2、室温长期试验:
将实施例1和对比例一的外用溶液灌装于塑料喷瓶中,分别标记为样品1和样品2,密封置于室温25℃下进行实验,分别于3、6、9、12个月检测外用溶液的含量、pH、外观、无菌和离心试验(300r/min)。结果如下表4:
表4、室温长期试验结果
结果表明,本发明外用溶液在室温长期试验中质量稳定,可存放长达12个月,而样品2在存放12个月后出现少量沉淀,且pH值降低,呈弱酸性,其刺激性增大,说明本发明外用溶液与现有技术相比,其稳定性有进一步的提高。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,上述优选实施方式不应视为对本发明的限制,本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明的精神和范围内,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种重组牛碱性成纤维细胞生长因子的外用溶液,其特征在于,每15毫升所述外用溶液中包含的组分及用量为:
重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;
人血白蛋白3mg;
甘露醇300mg;
右旋糖酐-7022.5mg;
磷酸氢二钠80mg;
磷酸二氢钠45mg;
加注射水至15mL;
其中,所述外用溶液的pH值为7.0。
2.一种根据权利要求1所述外用溶液的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将处方量的甘露醇分散于注射用水中,在121℃热压灭菌,冷却后备用;
(2)将处方量的重组牛碱性成纤维细胞生长因子原液、人血白蛋白、右旋糖酐-70、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠溶于注射用水中,然后与步骤(1)所得的溶液混合,保证每15毫升溶液中含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子63000IU;此过程中采用1M的盐酸溶液/氢氧化钠溶液对溶液的pH进行调整,保证外用溶液的pH为7.0;
(3)使用0.22μm滤膜除菌过滤2次,收集滤液;
(4)滤液按照规格分装;
上述步骤均在无菌条件下操作。
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