CN101143212B - 重组人酸性成纤维细胞生长因子温敏型凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种重组人酸性成纤维细胞生长因子(rh-aFGF)温敏型凝胶剂及其制备方法。本发明的重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂包含作为活性成分的重组人酸性成纤维细胞生长因子和凝胶基质，其中所述凝胶基质包含基于凝胶基质重量10-50％重量的泊洛沙姆。本发明由于在溶液状态下加入rh-aFGF溶液，使得制剂的均匀性更好，同时在4℃条件下操作能更好地保持rh-aFGF的稳定性。
Description
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种治疗烧伤、烫伤和溃疡等带来的创面损伤的重组人酸性成纤维细胞生长因子(以下简称rh-aFGF)温敏型凝胶剂，本发明还涉及该温敏型凝胶剂的制备方法。
背景技术：
酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)是第二个被分离纯化的FGFs家族成员，Thomas于1984年从牛脑中分离纯化得到一由两种大小的多肽(140aa和134aa)组成的混合物，它是一种广谱促分裂原，与从牛垂体中分离到的阳离子多肽碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)有55％的氨基酸序列相同。aFGF主要分布于脑、垂体、神经组织、视网膜、肾上腺、心脏和骨等器官或组织内，在其它组织中含量很少。人酸性成纤维细胞生长因子(haFGF)是一类对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型的细胞具有广泛的生物学活性的细胞生长因子。近十多年来的研究表明，该因子可促进血管生成、创伤愈合、骨骼修复、溃疡愈合、眼晶状体再生、神经组织修复、神经突起的生长以及胚胎的发育与分化。
以重组DNA技术生产aFGF的方法已有许多文献报导(如Biotechnologys：960，1987；J.Biol.Chem.263：16471，1988；EP0219052等)。近年来，为了进一步改善aFGF的生物学活性、提高产物的表达效率及增加表达产物的稳定性，一些实验室已构建了许多改良的重组表达系统(如参见WO96/08572、WO98/32869、EP406738等)。另一方面，一些专利申请还公开了具有提高的生物学活性和/或稳定性的aFGF类似物或突变体(如参见WO96/22369、WO92/11366、WO91/11459)。当前的技术主要是使用细菌特别是大肠杆菌作为以重组技术工业规模生产蛋白质的宿主细胞。中国发明专利《分泌表达酸性成纤维细胞生长因子的方法》(专利申请号：00114010.8)构建了一种在大肠杆菌中分泌表达aFGF的重组表达载体，以生产可溶性酸性成纤维细胞生长因子蛋白。本发明优选此方法生产的aFGF作为本凝胶剂的原料。
创伤愈合在临床上经常遇到的难题是，烧伤等开放性创伤、溃疡、褥疮、糖尿病或感染等原因常会造成创面愈合障碍。因此，如何缩短治疗时间、提高愈合质量是目前临床上待解决的课题。研究证实，haFGF可促进各种组织损伤的修复，改善伤口的愈合。由于创面是细菌等微生物繁殖的温床，创面自身及细菌等微生物的分泌物使创面这一微环境呈酸性，haFGF在这一微环境中较bFGF稳定，更有利于发挥其生物学活性。此外，与表皮生长因子(EGF)相比较，EGF可促进I型胶原的合成，导致瘢痕疙瘩形成；而haFGF能通过对αI型前胶原基因表达的下行调节作用，抑制成纤维细胞的胶原合成，减少成纤维细胞的胶原蛋白的过量沉积，有助于防止瘢痕疙瘩的产生。因而应用haFGF治疗烧伤创面和慢性难愈性伤口(如：褥疮、慢性感染的伤口，糖尿病、营养缺乏症、类固醇化病人的伤口，以及放射性伤口等)，有着广阔的前景，可提高这类病人的伤口愈合速度和质量，进而提高患者的生活质量。
泊洛沙姆(poloxmer)为聚氧乙烯/聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物，是药典收载的高分子辅料，具有良好的安全性和生物相容性，且无刺激过敏性。
目前有专利号02130957.4的发明专利公开了haFGF气雾剂，未见有haFGF凝胶剂的配方及制备工艺的报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种rh-aFGF温敏型凝胶剂，具有促进创面组织愈合，缩短愈合时间，且对皮肤无刺激性，无毒副作用，使用方便，易于清洗等特点。本发明的另一目的是提供rh-aFGF凝胶剂的制备方法。
本发明的温敏型凝胶剂在4℃时呈溶液状态，该凝胶剂由于在溶液状态下加入rh-aFGF溶液，使得制剂的均匀性更好，同时在4℃条件下操作能更好的保持rh-aFGF的稳定性。涂抹于皮肤上形成凝胶，凝胶基质使rh-aFGF缓慢释放，在一定程度上起到缓释的作用，其药物作用更加持久，促进创面组织愈合，加快愈合速度，使rh-aFGF的作用更加直接有效。同时具有对皮肤无刺激、无毒副作用，不沾染衣物，易于清洗等特点。
本发明提供了一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，包含作为活性成分的重组人酸性成纤维细胞生长因子和凝胶基质，其中所述凝胶基质包含基于凝胶基质重量10-50％重量的泊洛沙姆。
按照本发明的一个实施方案，温敏型凝胶剂的凝胶基质进一步包含基于凝胶基质重量0～20％重量，优选3～10％重量的保湿剂，其中所述保湿剂选自甘油、丙二醇、乙醇、卡波姆、透明质酸中的一种或两种以上的混合物。按照本发明的另一个实施方案，温敏型凝胶剂的凝胶基质进一步包含基于凝胶基质重量0～10％重量，优选0.1～2％重量的稳定剂，其中所述稳定剂选自肝素钠、羟丙基-β-环糊精、十二烷基硫酸钠、吐温、右旋糖苷、硫酸软骨素中的一种或两种以上的混合物。按照本发明的另一个实施方案，温敏型凝胶剂的凝胶基质进一步包含基于凝胶基质重量0～2％重量，优选0.01～0.5％重量的防腐剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸钠、苯酚、山梨酸、硫柳汞中的一种或两种以上的混合物。
在本发明的温敏型凝胶剂中，重组人酸性成纤维细胞生长因子的含量为2000～10000IU/克凝胶基质，优选8000IU/克凝胶基质。
在本发明的温敏型凝胶剂中，凝胶基质包含基于凝胶基质重量10-50％重量，优选20-40％重量的泊洛沙姆。可以使用其它温敏型的高分子材料，如聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPA)、PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物等。优选使用泊洛沙姆407。
本发明还提供了温敏型凝胶剂的制备方法，包括将泊洛沙姆加入注射用水中，在0-10℃下，优选4℃下充分溶解，任选加入保湿剂和防腐剂，搅拌均匀，制成水溶性凝胶基质，高压灭菌，冷却至0-10℃，优选4℃成溶液状态；将重组人酸性成纤维细胞生长因子的水溶液和任选的稳定剂混合均匀，过滤除菌后加入到灭菌后的凝胶基质中，缓慢搅拌混合均匀，制成重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂。
本发明具有以下优点：
1.本发明温敏型凝胶剂在4℃时呈溶液状态，由于在溶液状态下加入rh-aFGF溶液，使得制剂的均匀性更好，同时在4℃条件下操作能更好的保持rh-aFGF的稳定性。
2.本发明温敏型凝胶剂涂抹于皮肤上形成凝胶，rh-aFGF缓慢释放，在一定程度上起到缓释的作用，其药物作用更加持久，促进创面组织愈合，加快愈合速度，使rh-aFGF的作用更加直接有效。
3.本发明凝胶剂可直接涂抹在因烧伤、烫伤、溃疡等带来的损伤创面上，使用方便，减轻了患者的用药痛苦，便于患者接受和使用。
4.本发明选用的凝胶剂基质合理，对皮肤无刺激、无毒副作用，不沾染衣物，易于清洗。
具体实施方式：
实施例1：
处方：
aFGF 4.5×106IU
肝素钠 1.5×106IU
泊洛沙姆407 200g
甘油 50g
乙醇 50g
对羟基苯甲酸乙酯 2g
注射用水 加至1000g
制备方法：
取800ml注射用水，边搅拌边加入泊洛沙姆200g，在4℃充分溶胀形成溶液，加入甘油50g、乙醇50g和对羟基苯甲酸乙酯2g，混合均匀，然后在0.1Mpa，121℃条件下高压灭菌15分钟，冷却至4℃，制成基质部分，将rh-aFGF(4.5×106IU)溶液和肝素钠(1.5×106IU)按3:1的比例混合均匀，过滤除菌后加入到灭菌后的凝胶基质中，加入灭菌后注射用水至1000g，缓慢搅拌混合均匀，制成rh-aFGF温敏型凝胶剂。
rh-aFGF温敏型凝胶剂稳定性实验：
按实施例1制备rh-aFGF温敏型凝胶剂，取该凝胶剂适量密封于铝管中，分别于37℃、25℃和冰箱冷藏室(4℃±2℃)保存，定时检查凝胶剂的外观、失水、酸碱度及霉败等现象，并取样测定凝胶剂中rh-aFGF的活性。
rh-aFGF活性测定方法(采用MTT法)：采用的细胞为Balb/c3T3(来源于中国生物制品检定所)，测定时采用中国药品生物制品检定所提供的bFGF为标准品。将对数增值期的Balb/c3T3细胞调节细胞浓度，加入96孔板中，(每孔7000细胞/100μl)，37℃，5％CO2条件下培养24小时。将rh-aFGF凝胶剂按一定浓度稀释后加入，每三孔为一平行组，继续培养48～72小时后，加入20μl MTT(5mg/ml)，培养4小时后弃去培养液，每孔加入150μl的DMSO，室温放置40分钟后，在570nm波长下测其OD值，作出对应的OD-rh-aFGF浓度曲线，根据以下公式计算其活性：
稳定性试验结果：
不同温度下的稳定性试验表明，rh-aFGF温敏型凝胶剂置于密闭铝管中37℃保存3个月以及25℃和冰箱冷藏室(4℃±2℃)保存12个月时，凝胶剂几乎没有失水(重量减少<5％)，没有霉败，外观、pH均无变化。25℃保存3个月和冰箱冷藏室(4℃±2℃)保存12个月rh-aFGF温敏型凝胶剂活性测定结果见表1和表2。
表1 rh-aFGF温敏型凝胶剂25℃稳定性试验结果
表2 rh-aFGF温敏型凝胶剂冰箱冷藏室(4℃±2℃)稳定性试验结果
实施例2：
处方：
aFGF 3×106IU
肝素钠 1×106IU
泊洛沙姆407 280g
甘油 70g
丙二醇 30g
山梨 5g
注射用水 加至1000g
取800ml注射用水，边搅拌边加入泊洛沙姆280g，在4℃充分溶胀形成溶液，加入甘油70g、丙二醇30g和山梨酸5g，混合均匀，然后在0.1Mpa，121℃条件下高压灭菌15分钟，冷却至4℃，制成基质部分，将rh-aFGF(3×106IU)溶液和肝素钠(1×106IU)按3:1的比例混合均匀，过滤除菌后加入到灭菌后的凝胶基质中，加入灭菌后注射用水至1000g，缓慢搅拌混合均匀，制成rh-aFGF温敏型凝胶剂。
实施例3：
处方：
aFGF 5.7×106IU
肝素钠 1.9×106IU
泊洛沙姆407 300g
右旋糖苷 2.5g
乙醇 20g
苯甲酸钠 1g
注射用水 加至1000g
取800ml注射用水，边搅拌边加入泊洛沙姆300g，在4℃充分溶胀形成溶液，加入甘油80g、乙醇20g和苯甲酸钠1g，混合均匀，然后在0.1Mpa，121℃条件下高压灭菌15分钟，冷却至4℃，制成基质部分，取右旋糖苷2.5g用适量注射用水溶解，加入rh-aFGF(5.7×106IU)和肝素钠(1.9×106IU)按3:1的比例混合均匀溶液混合均匀，过滤除菌后加入到灭菌后的凝胶基质中，加入灭菌后注射用水至1000g，缓慢搅拌混合均匀，制成rh-aFGF温敏型凝胶剂。
实施例4：
处方：
aFGF 5.7×106IU
肝素钠 1.9×106IU
泊洛沙姆407 200g
右旋糖苷 2.5g
透明质酸 10g
乙醇 20g
苯甲酸钠 1g
注射用水 加至1000g
按照实施例1中描述的方法，制备上述配方的凝胶剂。
实施例5：
处方：
aFGF 5.7×106IU
肝素钠 1.9×106IU
泊洛沙姆407 200g
右旋糖苷 2.5g
卡波姆 10g
硫柳汞 1g
注射用水 加至1000g
按照实施例1中描述的方法，制备上述配方的凝胶剂。
实施例6：
aFGF 6.0×106IU
肝素钠 2.0×106IU
泊洛沙姆407 200g
右旋糖苷 2.5g
羟丙基-β-环糊精 10g
硫柳汞 1g
注射用水 加至1000g
按照实施例1中描述的方法，制备上述配方的凝胶剂。
Claims (6)
1.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，其配方为：
酸性成纤维细胞生长因子 4.5×106IU
肝素钠 1.5×106IU
泊洛沙姆407 200g
甘油 50g
乙醇 50g
对羟基苯甲酸乙酯 2g
注射用水 加至1000g。
2.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，其配方为：
酸性成纤维细胞生长因子 3×106IU
肝素钠 1×106IU
泊洛沙姆407 280g
甘油 70g
丙二醇 30g
山梨酸 5g
注射用水 加至1000g。
3.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，其配方为：
酸性成纤维细胞生长因子 5.7×106IU
肝素钠 1.9×106IU
泊洛沙姆407 300g
右旋糖苷 2.5g
乙醇 20g
苯甲酸钠 1g
注射用水 加至1000g。
4.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，其配方为：
酸性成纤维细胞生长因子 5.7×106IU
肝素钠 1.9×106IU
泊洛沙姆407 200g
右旋糖苷 2.5g
透明质酸 10g
乙醇 20g
苯甲酸钠 1g
注射用水 加至1000g。
5.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，其配方为：
酸性成纤维细胞生长因子 5.7×106IU
肝素钠 1.9×106IU
泊洛沙姆407 200g
右旋糖苷 2.5g
卡波姆 10g
硫柳汞 1g
注射用水 加至1000g。
6.一种重组人酸性成纤维细胞生长因子的温敏型凝胶剂，其配方为：
酸性成纤维细胞生长因子 6.0×106IU
肝素钠 2.0×106IU
泊洛沙姆407 200g
右旋糖苷 2.5g
羟丙基-β-环糊精 10g
硫柳汞 1g
注射用水 加至1000g。
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| RU2182830C1 (ru) | Таблетированная форма рекомбинантного человеческого эритропоэтина |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 8, building 37, No. 105, Zhongshan Avenue, Guangzhou, Guangdong 510632, China Patentee after: Guangzhou Jinan University Medical Biotechnology Research and Development Center Co.,Ltd. Address before: 8, building 37, No. 105, Zhongshan Avenue, Guangzhou, Guangdong 510632, China Patentee before: Medical biotechnology research and development center of Jinan University Guangzhou |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |