CN1895262A - 表阿霉素注射用乳剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用的、稳定的水包油的表阿霉素乳剂以及冻干乳剂。该发明组合物包括表阿霉素、油、乳化剂和水。本发明还提供了制备上述乳剂和冻干乳剂的方法。该方法包括以下步骤：(1)将表阿霉素、油、乳化剂形成均匀的混合物；(2)将油相(1)和水相混合形成初乳；(3)通过高压乳匀机匀化；(4)经除菌消毒，分装或分装后冻干。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及一种可降低药物毒性的抗肿瘤药制剂，特别是一种含表阿霉素的乳剂。本发明的制剂形式可以是乳剂或冻干乳剂，用于注射，包括但不限于以下给药途径：静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射。乳剂为本发明下的最佳剂型。
本发明的背景技术
抗肿瘤药物在临床治疗过程当中会产生不同程度的毒性，包括骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、局部毒性等。人们做了大量的努力，以降低药物的不良反应，提高接受化疗的肿瘤病人的生存质量。
表阿霉素(表柔比星)为细胞周期非特异性抗生素类抗癌药，临床上用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤以及乳腺癌、肝癌、结肠癌等多种实体瘤。在其不良反应中，除出现抗肿瘤药物的一般不良反应外，还引起严重的局部不良反应，如静脉炎，药物外渗可导致局部疼痛、严重的组织损害和坏死。由于本药物在静脉注射时可发生严重的蜂窝组织炎、起泡或组织坏死，故不宜直接静脉推注，也避免与小血管中注射或在同一条静脉重复注射。这给临床应用带来了极大的不方便，给不慎渗漏的患者带来了极大的痛苦。
目前使用的药物剂型为冻干粉针，应用时经生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释。药物在上述制剂中呈现裸露的分子状态，与皮肤和血管组织有极大的亲和力，造成组织损害和静脉炎。
美国专利申请(申请号20020028237)公开了一种降低细胞毒药物毒性的方法，该方法采用脂质体和细胞保护技术，来降低细胞毒药物包括表阿霉素所引起的皮肤损害。
中国专利公开号CN1554354揭示了一种表阿霉素脂质体及其制备方法，以降低药物的毒副作用。以上方法都涉及到采用脂质体技术来改善表阿霉素药物的不良反应的方法，但均未有产品上市，尚不能适合临床需要和工业化生产的需求。
乳剂和微乳作为一种有效的药物载体已应用多年。乳剂具有以下几个特点：(1)药物作为油相可被外相包封，从而掩盖不良气味和降低不良反应；(2)乳剂可生物降解，使用比较安全；(3)乳剂的生产技术已基本完善。乳剂作为血管内给药的载体制剂，具有提高药物稳定性、降低毒副作用等特点。当乳剂粒子达到一定小时，可成为纳米乳(亚微乳)、微乳，能提高药物的稳定性，降低毒副作用。
乳剂的生产技术是众所周知的，常用于将油溶性药物溶解于油相中，形成O/W用于注射，如目前已上市的榄香烯乳剂，康莱特注射液等产品。尚未发现有将表阿霉素制成乳剂以降低不良反应的报道。
本发明的目的在于，提供一种水溶性的表阿霉素形成稳定的O/W型乳剂的配方和制备方法。利用乳化剂的双亲作用，将药物稳定在油相中，同时通过稳定剂的辅助，使得水溶性的、刺激性的药物能够被油相长时间、稳定地包裹，从而达到降低药物局部不良反应的目的。
发明内容
本发明提供了一种含表阿霉素的稳定的水包油乳剂组合物。本发明也涉及把表阿霉素混到油中并制成稳定的水包油乳剂的方法。
本发明的目的还在于，提供一种创新的药物配方，降低药物的局部不良反应。
虽然现有技术中有关于表阿霉素脂质体技术的报道，但本发明令人惊喜的发现，通过成熟的乳剂技术，将表阿霉素包裹在油相中，可形成稳定的O/W型乳剂，达到降低表阿霉素局部毒性的目的，提供一种优于现有剂型的药物制剂形式。
本发明提供了一种包含一定数量的表阿霉素、甘油三酯、乳化剂和水的乳剂，该乳剂还包含稳定剂，可任选地包含渗透压调节剂、保护剂、鳌合剂等注射剂常用的添加剂。
本发明中所用“乳剂”的定义指的是液体乳剂和冻干乳剂。
本发明组合物含有表阿霉素，其中所述表阿霉素选自表阿霉素、盐酸表阿霉素、表阿霉素硫酸盐、表阿霉素硝酸盐或表阿霉素乳酸盐，以及各种可药用的表阿霉素的盐类化合物。表阿霉素的含量为临床上的常用剂量。在本发明的一个实施方案中，其含有占组合物总重量0.001-5％重量，优选0.01-2％重量，特别是0.2％重量的表阿霉素。
本发明组合物含有占组合物总重量2％至20％重量，优选5％-20％重量的甘油三酯。其中所说的甘油三酯是由富含甘油三酯的油提供的。选自各种长链三羧酸甘油酯、中链三羧酸甘油酯中的一种或几种。油可为任何种类的可供药用注射的油，如植物油、矿物油、动物油、精油、合成油、半合成油、或其混合物。优选各种型号的大豆油、红花油、棉籽油、黄花油、花生油、橄榄油、蓖麻油、以及中链三羧酸甘油酯(MCT)中的一种或其混合物，以上产品均可以通过商业途径获得。大豆油、红花油、棉籽油、中链三羧酸甘油酯中的一种或几种为最优。
本发明组合物含有占组合物总重量0.1％-10％重量，优选1％-10％重量的乳化剂。本发明组合物中所使用的乳化剂是指各种型号的非离子表面活性剂、卵磷脂、豆磷脂、合成磷脂中的一种或几种。包括各种型号的磷脂、普朗尼克、泊洛沙姆。优选豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂、普朗尼克、泊洛沙姆中的一种或其混合物。上述产品均可通过商业途径获得，如Lipoid公司的豆磷脂和卵磷脂。
本发明组合物含有占组合物总重量0.1％-20％重量的稳定剂。本发明组合物中所使用的稳定剂有例如甘油、蔗糖、海藻酸盐、维生素E及其衍生物、明胶、核黄素磷酸盐、胆固醇及其衍生物、油酸、油酸盐中的一种或几种，优选甘油、蔗糖、油酸、油酸盐中的一种或其混合物。
本发明组合物含有占组合物总重量的0.1-10％的渗透压调节剂，其中渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、蔗糖、山梨醇、乙二醇中的一种或几种。
本发明的组合物还可以任选地包含保护剂和/或鳌合剂，适宜的保护剂有例如葡萄糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖酐、乳糖、麦芽糖、山梨醇、甘氨酸、亮氨酸中的一种或几种。适宜的鳌合剂有例如EDTA-2Na或其混合物，优选EDTA-2Na。鳌合剂的含量为该组合物总重量的约0.0001％-1％重量，优选地为0.001％-0.2％重量。保护剂的含量为该组合物总重量的约1％-20％重量。以上产品均可以通过商业途径获得。
根据临床用途，乳酸林格氏(Ringer’s)液也可加入到组合物中。
表阿霉素可以多种浓度存在于乳液中，表阿霉素在产品中的浓度为0.01-10mg/mL。其中典型的药物浓度为2mg表阿霉素/ml乳剂。
本发明提供了一种制备表阿霉素乳剂的方法。该方法包括以下步骤：(1)将表阿霉素、油、乳化剂形成均匀的混合物；(2)将油相(1)和水相混合形成初乳；(3)通过高压乳匀机匀化；(4)经除菌消毒，分装或分装后冻干。
本发明同时提供了一种将表阿霉素包裹在油相中的方法。该方法包括将水溶性的表阿霉素通过共溶剂和乳化剂等的作用溶解到油溶液中，然后除去共溶剂形成表阿霉素油溶液。共溶剂的作用为将表阿霉素溶解在油相中，优选短链醇，如甲醇、乙醇或异丙醇。醇可用常压或减压蒸发、吹氮气等多种众所周知的方法去除。
本发明所述的药物组合物具有包封率高的特点，表阿霉素在油相中的包封率可达到90％以上，从而减轻药物的局部不良反应，使其更具有临床操作性，减轻医护人员在注射给药时导致病人发生皮肤溃烂的风险，提高病人的依从性，扩大用药范围。
本发明所使用的药用辅料均是经过各国药品管理部门审批通过的，在临床使用过程中被验证的，与人体生物相容的，安全的、注射用辅料。
本发明的工艺设备和方法可以采用常规的乳剂生产设备和工艺。能够进行重现性良好的大规模生产，产品质量稳定。
在本发明的一个实施方案中，该乳剂中表阿霉素的含量为组合物总重量的0.1-3％重量，甘油三脂的含量为组合物总重量的5％-20％重量，乳化剂的含量为组合物总重量的0.5％-10％，稳定剂的含量为0.1％-20％重量。在优选的实施方案中，该乳剂中表阿霉素的含量为组合物总重量的0.1％-1％重量，甘油三脂的含量为组合物总重量的5％-15％重量，乳化剂的含量为组合物总重量的1％-8％重量，稳定剂的含量为0.1％-18％重量。在另一个优选的实施方案中，该乳剂中表阿霉素的含量为组合物总重量的0.2％重量，甘油三脂的含量为组合物总重量的5％-15％重量，乳化剂的含量为组合物总重量的2-8％重量，稳定剂的含量为0.2％-16％重量。
通过下述非限定的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例
实施例1
称取盐酸表阿霉素1g、卵磷脂2.5g、红花油10g，震摇使其充分混合，得到表阿霉素油溶液。将甘油2.25g、EDTA-2Na0.005g溶解在水中，然后倒入已混匀的油相中，至100ml；通过高速搅拌制成初乳，经高压乳匀机进一步匀化，得到红色均匀的乳剂；经0.2μm的膜过滤除菌，分装至所需规格。
实施例2
称取盐酸表阿霉素0.2g、豆磷脂50g、棉籽油50g、中链三羧酸甘油酯50g、维生素E4g，加乙醇适量，震摇使其充分混合，吹氮气挥发乙醇，得到表阿霉素油溶液。将甘油22.5g、泊洛沙姆7.5g、EDTA-2Na0.05g溶解在水中，然后倒入已混匀的油相中，至1000ml；通过高速搅拌制成初乳，经高压乳匀机进一步匀化，得到均匀的乳剂；经0.2μm的膜过滤除菌，分装至所需规格。
实施例3
称取盐酸表阿霉素2g、卵磷脂75g、大豆油75g、中链三羧酸甘油酯75g，加乙醇适量，震摇使其充分混合，吹氮气挥发乙醇，得到表阿霉素油溶液。将甘油12.5g、泊洛沙姆7.5g、EDTA-2Na0.05g、山梨醇25g溶解在水中，然后倒入已混匀的油相中，至1000ml；用NaOH/HCl调解pH值为7.4，通过高剪切搅拌器制成初乳，经高压乳匀机进一步匀化，得到均匀的乳剂；经0.2μm的膜过滤除菌，分装至所需规格。
实施例4
称取盐酸表阿霉素2g、卵磷脂75g、中链三羧酸甘油酯150g、油酸4g，乙醇适量，震摇使其充分混合，蒸发挥发乙醇，得到表阿霉素油溶液。将EDTA-2Na0.05g、蔗糖150g溶解在水中，然后倒入已混匀的油相中，至1000ml；用NaOH/HCl调解pH值为7.4，通过高剪切搅拌器制成初乳，经高压乳匀机进一步匀化，得到均匀的乳剂；经0.2μm的膜过滤除菌，分装至所需规格。
实施例5
称取盐酸表阿霉素2g、豆磷脂50g、大豆油150g、胆固醇4g、普朗尼克10g，加乙醇适量，震摇使其充分混合，蒸发挥发乙醇，得到表阿霉素油溶液。将EDTA-2Na0.05g、甘露醇5g溶解在水中，然后倒入已混匀的油相中，至1000ml；通过高剪切搅拌器制成初乳，经高压乳匀机进一步匀化，得到均匀的乳剂；经0.2μm的膜过滤除菌，分装至5ml，冷冻干燥成冻干制剂。
实施例6
表阿霉素注射用乳剂以6.0mg/ml浓度，3.0mg/kg/次剂量给家兔耳静脉注射，每24hr给药一次，共给药4次。肉眼及病理组织学检查未发现与药物相关的刺激反应，所见变化系注射穿刺机械性刺激反应。
Claims (17)
1.一种注射用的含表阿霉素的药物组合物，其特征在于含甘油三酯，乳化剂和水，并且：
a)组合物为含有油相和水相的乳剂；
b)药物稳定在油相中。
2.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于其中表阿霉素的含量为组合物总重量的0.001-5％重量，甘油三酯的含量为组合物总重量的2％-20％重量，乳化剂的含量为组合物总重量的0.1％-10％。
3.如权利要求1所述的乳剂，其特征在于表阿霉素的含量为组合物总重量的0.01％-2％重量，甘油三酯的含量为组合物总重量的5％-20％重量，乳化剂的含量为组合物总重量的1％-10％重量。
4.如权利要求书1所述的药物组合物，其中所述表阿霉素选自表阿霉素、盐酸表阿霉素、表阿霉素硫酸盐、表阿霉素硝酸盐、表阿霉素乳酸盐以及各种可药用的表阿霉素的盐类化合物。
5.如前面任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于其中所说的甘油三酯是由富含甘油三酯的油提供的。选自各种长链三羧酸甘油酯、中链三羧酸甘油酯中的一种或几种。
6.如权利要求书5所述的药物组合物，其特征在于其中所说的油选自各种型号的大豆油、麻油、红花油、棉籽油、黄花油、花生油、橄榄油和蓖麻油、中链三羧酸甘油酯中的一种或几种。
7.如权利要求书1-6所述的药物组合物，其特征在于其中所说的乳化剂选自各种型号的非离子表面活性剂、卵磷脂、豆磷脂、合成磷脂中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有稳定剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于稳定剂选自甘油、蔗糖、海藻酸盐、维生素及其衍生物、明胶、核黄素磷酸盐、胆固醇及其衍生物、油酸、油酸盐中的一种或几种。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于稳定剂的含量为占组合物总重量的0.1％-20％重量。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有占组合物总重量的0.1-10％的渗透压调节剂，其中渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、蔗糖、山梨醇、乙二醇中的一种或几种。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有占组合物总重量的1-20％的保护剂，其中保护剂选自葡萄糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖酐、乳糖、麦芽糖、山梨醇、甘氨酸、亮氨酸中的一种或几种。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有0.0001-1％的鳌合剂。鳌合剂是EDTA。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于90％以上的表阿霉素存在于乳剂的油相中。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于表阿霉素在产品中的浓度为0.01-10mg/mL。
16.一种注射用的表阿霉素乳剂的制备方法，其包括以下步骤：(1)将表阿霉素、油、乳化剂形成均匀的混合物；(2)将油相(1)和水相混合形成初乳；(3)通过高压乳匀机匀化；(4)经除菌消毒，分装或分装后冻干。
17.如前面任意一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于制剂的形式还包括通过对液体乳剂进行干燥后得到的冻干乳剂。
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Cited By (2)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103006586A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-04-03 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸表柔比星冻干粉针及其制备方法 |
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Owner name: JIANGSU JINBIAO CENTURY BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20140724 |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140724 Address after: 100089, Beijing, Haidian District Dry River Road West villa B6-2101 Patentee after: Hu Wenbo Patentee after: JIANGSU JINBIAO SHIJI BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 100089, Beijing, Haidian District Dry River Road West villa B6-2101 Patentee before: Hu Wenbo |
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