CN101138553A - 注射用山莨菪碱冻干制剂及制备方法 - Google Patents

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CN101138553A CNA2006101533121A CN200610153312A CN101138553A CN 101138553 A CN101138553 A CN 101138553A CN A2006101533121 A CNA2006101533121 A CN A2006101533121A CN 200610153312 A CN200610153312 A CN 200610153312A CN 101138553 A CN101138553 A CN 101138553A
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Abstract

本发明公开了一种山莨菪碱冻干制剂及制备方法，由活性成分消旋山莨菪碱、成盐剂或酸度调节剂、等渗调节剂、赋形剂或注射用水经浓配、炭吸附、粗滤、稀配、中间品的测定、精滤、灌装、半压塞和冷冻干燥制成。

Description

注射用山莨菪碱冻干制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及山莨菪碱冻干制剂及制备方法
背景技术
目前已有盐酸消旋山莨菪碱注射液生产，它具有外周抗M胆碱受体作用，适用于解除平滑肌痉挛，胃肠绞痛、胆道痉挛以及急性微循环障碍及有机磷中毒。但该注射液为液体形式，长期存放稳定性不佳、运输过程及保藏不便。
发明内容
发明人为满足市场需求及临床需要、改善盐酸消旋山莨菪碱注射液稳定性以及运输和保藏更便利，研制了注射用盐酸消旋山莨菪碱冻干制剂。
根据现有上市的盐酸消旋山莨菪碱注射液规格和临床用药情况，确定注射用盐酸消旋山莨菪碱冻干制剂的规格为：配方I：2mg、配方II：10mg；原料为消旋山莨菪碱，故在投料时应进行折算，并加入盐酸使其成盐。
发明人根据盐酸消旋山莨菪碱的理化性质和成盐剂或酸度调节剂、赋形剂结合在一起制成稳定的冻干制剂；其成盐剂或酸度调节剂选用盐酸，其等渗调节剂可以选用氯化钠，也可以不选用，其赋形剂可以选用甘露醇，右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖。发明人进行了配方筛选试验，包括药用炭用量选择、pH值范围确定等，以外观性状为考察指标，最后确定配方如下：
配方I：2mg
消旋山莨菪碱 1.8g
氯化钠       0～18g
甘露醇(右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖)80～200g
1mol/L盐酸    适量
注射用水      加至2000ml
制成          1000瓶
配方II：10mg
消旋山莨菪碱  8.9g
氯化钠        0～18g
甘露醇(右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖)80～200g
1mol/L盐酸    适量
注射用水      加至2000ml
制成          1000瓶
发明人经过反复实验，最终研究成功了注射用盐酸消旋山莨菪碱冻干制剂，其制备工艺为称取配方量的消旋山莨菪碱、氯化钠(实验证明可以加或不加)，加入80％的注射用水搅拌使其溶解，加甘露醇(也可用右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖等)搅拌溶解后用1mol/L盐酸调节药液的pH值为4.0～6.0；加入配制量0.1％(w/v)的药用炭，搅拌，保温脱色20分钟；用砂芯滤棒过滤；加注射用水至全量；取样品进行中间品检验，测定含量和pH值；用φ0.22μm滤膜精滤；将精滤液灌装于管制抗生素玻璃瓶中，2ml/瓶；半压塞；将样品装入冻干机中，冷冻干燥；全压塞、轧铝盖；灯检、全检；包装入库。
附图说明
图1冻干曲线图，图中系列1制品温度，系列2搁板温度，系列3冷阱温度
图2工艺流程图
具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例1注射用山莨菪碱冻干制剂配方工艺的筛选
1、山莨菪碱的溶解性：
山莨菪碱为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。本品在乙醇或盐酸中易溶，在水中溶解。
2、pH范围的确定
根据盐酸消旋山莨菪碱注射液质量标准，确定本研制品冻干前药液的pH值范围为4.0～6.0。
3、溶解情况及冻干前药液体积的考察
称取消旋山莨菪碱89mg，加注射用水至10ml，搅拌溶解，1mol/L的盐酸调pH值为：4.87，药液呈无色澄明状。根据药物的溶解情况，为使分剂量准确，故确定装量为2ml。
4、赋形剂及用量的确定
甘露醇对于改善成品的外观，形成疏松、细腻的骨架有良好的作用。故初步确定甘露醇作为本研制品的赋形剂，对其用量的研究如下：
表1甘露醇用量的配方(规格I)
  配方   Rx1   Rx2   Rx3
  消旋山莨菪碱(mg)   36   36   36
  氯化钠(mg)   360   360   360
  甘露醇(g)   1.2   2   4
  注射用水加至(ml)   40   40   40
  制成   20瓶   20瓶   20瓶
表2甘露醇用量的配方(规格II)
  配方   Rx1   Rx2   Rx3
  消旋山莨菪碱(mg)   36   36   36
  甘露醇(g)   1.2   2   4
  注射用水加至(ml)   40   40   40
  制成   20瓶   20瓶   20瓶
表3甘露醇用量的配方(规格III)
  配方   Rx1   Rx2   Rx3
  消旋山莨菪碱(mg)   178   178   178
  氯化钠(mg)   360   360   360
  甘露醇(g)   1.2   2   4
  注射用水加至(ml)   40   40   40
  制成   20瓶   20瓶   20瓶
表4甘露醇用量的配方(规格IV)
  配方   Rx1   Rx2   Rx3
  消旋山莨菪碱(mg)   178   178   178
  甘露醇(g)   1.2   2   4
  注射用水加至(ml)   40   40   40
  制成   20瓶   20瓶   20瓶
将上述各配方所得药液按常规进行冻干，结果如下：
表5冻干后结果(规格I)
  外观性状   成型   复溶   溶液澄清度
  Rx1   不饱满、有萎缩现象   较差   /   /
  Rx2   类白色疏松块状物   较好   较好   澄清
  Rx3   类白色疏松块状物   较好   较好   澄清
表6冻干后结果(规格II)
  外观性状   成型   复溶   溶液澄清度
  Rx1   不饱满、有萎缩现象   较差   /   /
  Rx2   类白色疏松块状物   较好   较好   澄清
  Rx3   类白色疏松块状物   较好   较好   澄清
表7冻干后结果(规格III)
  外观性状   成型   复溶   溶液澄清度
  Rx1   不饱满、有萎缩现象   较差   /   /
  Rx2   有塌陷、萎缩现象   较差   较好   澄清
  Rx3   类白色疏松块状物   较好   较好   澄清
表8冻干后结果(规格IV)
  外观性状   成型   复溶   溶液澄清度
  Rx1   不饱满、有萎缩现象   较差   /   /
  Rx2   有塌陷、萎缩现象   较差   较好   澄清
  Rx3   类白色疏松块状物   较好   较好   澄清
结论：根据以上结果看出，规格I、II配方2、3各项指标均较好。规格III、IV配方3各项指标均较好。本着冻干后外形美观和节省成本的原则，规格I、II选用配方2，规格III、IV选用配方3作为本研制品的最终配方。
最终配方I：2mg
消旋山莨菪碱    1.8g
氯化钠          0～18g
甘露醇(右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖等)80～200g
1mol/L盐酸      适量
注射用水        加至2000ml
制成            1000瓶
最终配方II：10mg
消旋山莨菪碱    8.9g
氯化钠          0～18g
甘露醇(右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖等)80～200g
1mol/L盐酸      适量
注射用水        加至2000m1
制成            1000瓶
实施例2注射用山莨菪碱冻干制剂制备工艺
1、最低共熔点测定
根据初步确定的配方配制药液，用电阻法测定其最低共熔点温度。结果规格I为-19.0℃～-18.3℃；规格II为-18.0℃～-17.5℃。
2、冻干工艺的确定
根据最低共熔点和药液的体积，我们对冻干工艺进行了考察，据考察结果确定两个规格的冻干工艺条件如下表9：
表9冻干工艺条件
  冻干条件   冻干时间
  预冻期：启动冻干机，设置搁板温度为-45℃，待搁板温度降至约-45℃后，分别保持：   3.5小时
  升华期：降低冷凝器温度至-60℃，抽真空，设置搁板温度为-20℃，待搁板温度降至此温度时保持：   6小时
  干燥期：继续加热搁板使升温至35℃左右，并在此温度下保温，待药品升至30℃且真空度变化不大时，结束整个冻干过程。
冻干曲线图见图1，图中：系列1为制品温度，系列2为搁板温度，系列3为冷阱温度
3、药用炭用量的筛选
药用炭在注射用粉针中用于吸附原辅料中的色素、杂质和热原等，以提高产品的纯度和成品率。故在本研制品试验中，配制两个最终配方药液后，分成4份，分别加入配液量0、0.05％、0.1％、0.2％(g/ml)的药用炭浓度进行吸附试验，以溶液的澄明度、热原、pH值和主药标示含量为考察指标进行药用炭用量的筛选。考察结果见表10。
表10(1)药用炭用量考察结果(最终配方I)
  药用炭浓度(％)   0   0.05   0.10   0.20
  澄明度   不符合规定   不符合规定   符合规定   符合规定
  热原   /   /   符合规定   符合规定
  pH值   4.97   4.97   4.98   4.99
  标示含量(％)   102.5   101.4   99.5   96.7
表10(2)药用炭用量考察结果(最终配方II)
  药用炭浓度(％)   0   0.05   0.10   0.20
  澄明度   不符合规定   不符合规定   符合规定   符合规定
  热原   /   /   符合规定   符合规定
  pH值   5.11   5.12   5.12   5.13
  标示含量(％)   102.2   101.9   99.2   95.6
由以上试验可知：0.1％，0.2％(g/ml)的药用炭用量均能使药液的澄明度、热原合格，且药液的pH值炭吸附前后变化不大；为保证本研制品的各项指标合格且炭吸附前后主药含量变化最小，故选用0.1％的药用炭作为本研制品两个规格的炭吸附用量。
4、注射用山莨菪碱冻干制剂制备工艺方法
1)、准备将管制抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖等均按常规进行处理；
2)、浓配称取配方量的消旋山莨菪碱、氯化钠，加入80％的注射用水搅拌使其溶解，加甘露醇搅拌溶解后用1mol/L盐酸调节药液的pH值为4.0～6.0。
3)、炭吸附加入配制量0.1％(w/v)的药用炭，搅拌，保温脱色20分钟；
4)、粗滤用砂芯滤棒过滤；
5)、稀配加注射用水至全量；
6)、中间品的测定取样品进行中间品检验，测定含量和pH值；
7)、精滤用φ0.22μm滤膜精滤；
8)、灌装将精滤液灌装于管制抗生素玻璃瓶中，2ml/瓶；
9)、半压塞；
10)、冷冻干燥
(1)冷冻：将药品放入冷冻干燥箱中，启动冻干机，设置搁板温度为-45℃，待搁板温度降至约-45℃后，两规格均保持3.5小时；
(2)升华：降低冷凝器温度至-60℃，抽真空，设置搁板温度为-20℃，待搁板升至此温度时，两规格均保持6小时；
(3)再干燥：继续加热搁板使升温至35℃左右，并在此温度下保温，待药品升至30℃且真空度变化不大时，结束整个冻干过程；
11)、全压塞、轧铝盖；
12)、灯检、全检；
13)、包装入库。
工艺流程图见图2。
实施例3注射用山莨菪碱冻干制剂稳定性试验
注射用山莨菪碱冻干制剂经影响因素试验光照(4500Lx)、高温(60℃)、低温(4℃)条件下10天，各考察项目未见明显变化；加速试验(40℃)6个月，样品的性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、酸度、有关物质、含量均无明显变化；室温长期试验已到12个月，样品的性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、酸度、有关物质、含量均无明显变化，结果表明质量稳定。
1.影响因素试验
取一定数量的样品(批号：040301；040307)，除去外包装，置光照(4500Lx)、高温(60℃)、低温(4℃)条件下放置，于5天、10天取样，按照质量标准(草案)的方法，测定样品的性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、酸度、有关物质、含量，并与0天的样品进行比较，考察样品的稳定性。测定结果见表11、12。
表11注射用盐酸消旋山莨菪碱影响因素试验结果(040301)
试验条件 时间(天) 性状   溶液的澄清度与颜色 澄明度   有关物质(HPLC％) 酸度   含量(标示量％)
  0   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.36   4.91   95.23
  高温60℃   5   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.41   4.90   95.00
  10   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.50   4.89   94.73
  光照4500±500Lx   5   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.35   4.88   94.98
10 白色冻干块状物 澄清无色 符合规定 0.39 4.87 94.78
低温4℃   5   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.36   4.91   95.22
  10   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.38   4.91   94.94
表12注射用盐酸消旋山莨菪碱影响因素试验结果(040307)
试验条件 时间(天) 性状   溶液的澄清度与颜色 澄明度   有关物质(HPLC％) 酸度 含量(标示量％)
  0   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.37   4.92   94.80
高温60℃   5   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.45   4.89   94.48
  10   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.49   4.90   94.69
  光照4500±500Lx   5   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.38   4.90   95.04
  10   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.39   4.88   94.68
低温4℃   5   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.35   4.92   94.91
  10   白色冻干块状物   澄清无色   符合规定   0.37   4.90   94.75
结论：由表可见本品在光照(4500Lx)、高温(60℃)、低温(4℃)条件下各考察项目未见明显变化。
2.加速试验
取供试品六批(批号：040301、040303、040305、040307、040309、040311)，带外包装，在40℃条件下放置，于1、2、3、6月取样，按照质量标准(草案)方法，测定样品的性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、酸度、有关物质、含量，并与0月的数据进行比较，考察样品的稳定性。
试验结果见表13-14。结果表明，本品经上述条件加速试验6个月后，检测项目均无明显变化，说明本品在密闭的条件下稳定。
表13注射用盐酸消旋山莨菪碱(规格：2mg)加速试验结果
批号 时间(月) 性状 澄明度   溶液的澄清度与颜色   有关物质(HPLC％) 酸度   含量(标示量％)
  040301   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.91   95.23
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.89   94.73
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.87   94.40
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.39   4.89   93.58
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.41   4.86   93.10
  040303   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.34   4.94   95.46
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.91   94.93
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.37   4.89   93.89
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.39   4.86   93.50
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.40   4.85   92.97
  040305   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.33   4.89   94.64
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.86   95.04
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.32   4.85   94.09
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.34   4.90   93.33
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.87   93.01
表14注射用盐酸消旋山莨菪碱(规格：10mg)加速试验结果
批号   时间(月) 性状 澄明度   溶液的澄清度与颜色   有关物质(HPLC％) 酸度   含量(标示量％)
  040307   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.37   4.92   94.80
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.87   94.89
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.29   4.90   93.97
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.87   93.72
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.84   92.89
  040309   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.32   4.89   95.41
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.90   94.49
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.86   94.13
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.87   93.13
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.30   4.86   93.05
  040311   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.40   4.92   95.59
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.89   94.37
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.89   93.82
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.88   93.45
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.31   4.87   93.08
3.长期留样试验
取供试品六批(批号：040301、040303、040305、040307、040309、040311)，带外包装，在室温(25℃)条件下放置，于3、6、9、12月取样，按照质量标准(草案)方法，测定样品的性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、酸度、有关物质、含量，并与0月的数据进行比较，考察样品的稳定性。
试验结果见表15-16。结果表明，本品经室温放置12个月后，检测项目均无明显变化，
表15注射用盐酸消旋山莨菪碱(规格：2mg)长期试验结果
批号   时间(月) 性状 澄明度   溶液的澄清度与颜色   有关物质(HPLC％) 酸度   含量(标示量％)
  040301   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.91   95.23
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.37   4.89   94.32
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.34   4.87   94.52
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.86   94.05
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.84   93.75
  040303   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.34   4.94   95.46
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.32   4.88   94.69
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.85   94.37
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.84   94.09
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.37   4.85   93.63
  040305   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.33   4.89   94.64
  1   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.86   94.65
  2   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.32   4.88   94.43
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.34   4.87   94.17
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.40   4.84   93.65
表16注射用盐酸消旋山莨菪碱(规格：10mg)长期试验结果
批号   时间(月) 性状 澄明度   溶液的澄清度与颜色   有关物质(HPLC％) 酸度   含量(标示量％)
  040307   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.37   4.92   94.80
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.88   94.57
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.36   4.88   94.59
  9   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.33   4.82   93.86
  12   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.39   4.85   93.57
  040309   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.32   4.89   95.41
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.37   4.87   94.32
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.35   4.84   94.30
  9   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.29   4.86   93.91
  12   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.38   4.82   93.62
  040311   0   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.40   4.92   95.59
  3   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.41   4.90   94.25
  6   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.32   4.87   94.24
  9   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.34   4.85   94.29
  12   白色冻干块状物   符合规定   澄清无色   0.42   4.82   93.84
4.结论
本品经影响因素试验光照(4500Lx)、高温(60℃)、低温(4℃)条件下10天、加速试验(40℃)6个月及室温长期试验12个月，样品的性状、溶液的澄清度与颜色、澄明度、酸度、有关物质、含量均无明显变化，结果表明质量稳定。

Claims (5)

1.一种山莨菪碱冻干制剂，由活性成分消旋山莨菪碱、成盐剂或酸度调节剂、赋形剂或注射用水经冻干制成。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，其成盐剂或酸度调节剂为盐酸。
3.如权利要求1所述的冻干制剂，其赋形剂为甘露醇，右旋糖酐40，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，乳糖。
4.如权利要求1所述的冻干制剂，其还可以加入等渗调节剂氯化钠。
5.如权利要求1所述的冻干制剂，其制备工艺如下：
1)、准备将管制抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖等均按常规进行处理；
2)、浓配  称取配方量的消旋山莨菪碱、氯化钠，加入80％的注射用水搅拌使其溶解，加甘露醇搅拌溶解后用1mol/L盐酸调节药液的pH值为4.0～6.0；
3)、炭吸附  加入配制量0.1％(w/v)的药用炭，搅拌，保温脱色20分钟；
4)、粗滤用砂芯滤棒过滤；
5)、稀配加注射用水至全量；
6)、中间品的测定  取样品进行中间品检验，测定含量和pH值；
7)、精滤用φ0.22μm滤膜精滤；
8)、灌装将精滤液灌装于管制抗生素玻璃瓶中，2ml/瓶；
9)、半压塞；
10)、冷冻干燥
(1)冷冻：将药品放入冷冻干燥箱中，启动冻干机，设置搁板温度为-45℃，待搁板温度降至约-45℃后，两规格均保持3.5小时；
(2)升华：降低冷凝器温度至-60℃，抽真空，设置搁板温度为-20℃，待搁板升至此温度时，两规格均保持6小时；
(3)再干燥：继续加热搁板使升温至35℃左右，并在此温度下保温，待药品升至30℃且真空度变化不大时，结束整个冻干过程；
11)、全压塞、轧铝盖；灯检、全检；包装入库。
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