CN103159786A - 一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法以及包含该盐酸头孢甲肟的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，所述方法包括将盐酸头孢甲肟粗品经过多步重结晶和洗涤过程，达到除菌、除热源和提高纯度的效果，所得到的盐酸头孢甲肟可以直接用于通过无菌分装来生产注射用盐酸头孢甲肟粉针剂而无需进一步灭菌或除热源。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品以及包含该产品的药物组合物，尤其是注射用盐酸头孢甲肟，及其制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法。本发明还涉及通过该方法制备得到的产品以及包含该产品的药物组合物，尤其是注射用盐酸头孢甲肟，及其制备方法。
背景技术
盐酸头孢甲肟，英文名称：Cefmenoxime Hydrochloride，化学名称：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)。
化学结构式：
分子式：(C16H17N9O5S3)2·HCl
分子量：1059.58
盐酸头孢甲肟是第三代头孢菌素类药物，对β-内酰胺酶高度稳定，对革兰阴性菌阳性菌均有良好的抗菌作用，是一种临床应用广泛的广谱抗生素，具有广谱、耐酶、高效、安全的特性。注射用盐酸头孢甲肟是由盐酸头孢甲肟加适量助溶剂制成的无菌粉末，由日本武田株式会社研发，于1983年上市，适用于头孢甲肟敏感的链球菌属(肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化球菌属、消化链球菌属、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属等引起的感染症。
注射用盐酸头孢甲肟是无菌分装制剂，头孢类抗生素原料在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床应用会引发安全性方面的问题，因此其生产工艺宜采用直接分装。
发明内容
本发明的目的在于提供高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将40-50Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入7-9kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800-950g活性炭、45-60g EDTA-Na2、60-90g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用20-30kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮4-6Kg、纯化水20-30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量7-10Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5-7Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将20-25Kg注射用水、120-200g EDTA-Na2、60-95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮4-6Kg、水30-45Kg、浓盐酸2-4.5Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.5-1.0Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.5-1.5Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水15-20Kg、4％NaHCO3溶液40-50Kg、注射用水5-12.5Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水8-15Kg洗涤4次、药用无水乙醇10-12Kg洗涤4次，干燥，即得。
本发明的目的在于提供高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将41.3Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入825g活性炭、55g EDTA-Na2、83g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27.5kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水27.5Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.5Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将22Kg注射用水、165g EDTA-Na2、83g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水38.5Kg、浓盐酸3.9Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水18Kg、4％NaHCO3溶液48.3Kg、注射用水9.5Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水13.8Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得。
本发明的目的在于提供高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将45Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入850g活性炭、55g EDTA-Na2、85g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用28kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮6Kg、纯化水30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.8Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将23Kg注射用水、175g EDTA-Na2、95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.0Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水19Kg、4％NaHCO3溶液49Kg、注射用水10Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水14.5Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得。
本发明的目的在于提供高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将43Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入7.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800g活性炭、50g EDTA-Na2、80g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮5.3Kg、纯化水29Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.6Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将24Kg注射用水、180g EDTA-Na2、92g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水39Kg、浓盐酸3.8Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.65Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水19Kg、4％NaHCO3溶液48Kg、注射用水10Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水14.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得。
本发明的目的在于提供高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将46Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入870g活性炭、60g EDTA-Na2、90g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用29kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量6.0Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将26Kg注射用水、190g EDTA-Na2、98g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.2Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭290g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.8Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水20Kg、4％NaHCO3溶液50Kg、注射用水12Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水15.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇12Kg洗涤4次，干燥，即得。
上述的制备方法，其中浓盐酸的重量百分浓度为33-37％。
上述的制备方法，其中稀盐酸用浓盐酸和水按照浓盐酸/水＝1.18/10的体积比配制。
上述的制备方法，其中步骤(3)～(5)在十万级洁净区进行，步骤(6)在万级洁净区进行。
盐酸头孢甲肟粗品是指不符合盐酸头孢甲肟药品质量标准，尤其是其含量和/或有关物质和/或聚合物和/或无菌和/或细菌内毒素不符合规定的盐酸头孢甲肟，或者符合盐酸头孢甲肟药品质量标准，但需要进一步提高含量和/或减少有关物质和/或聚合物的盐酸头孢甲肟。
必要时，可以重复上述制备过程，以进一步进行精制和纯化。
通过本发明的实施，可以提高盐酸头孢甲肟粗品的纯度，同时起到除菌除热源的作用，使其可以直接用于通过无菌分装来制备注射用盐酸头孢甲肟，而无需进一步灭菌或除热源，保证了药品的稳定性和临床应用的安全性。
本发明还提供了通过上述方法制备得到的产物，即高纯度无菌盐酸头孢甲肟。
本发明还提供了一种包含本发明的高纯度无菌盐酸头孢甲肟的药物组合物，所述药物组合物包含所述盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠，所述盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计与无水碳酸钠的重量比为1000∶233.1。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，所述方法包括将盐酸头孢甲肟(以头孢甲肟计)和无水碳酸钠以1000∶233.1的重量比混合均匀；空西林瓶充氮，分装，压盖；检验合格后，包装。
具体实施方式
以下通过具体实施例和实验数据对本发明及其优势作进一步描述，应该了解的是，这些实施例并不用于限制本发明。
实施例1
(1)将41.3Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入825g活性炭、55g EDTA-Na2、83g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27.5kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水27.5Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.5Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将22Kg注射用水、165g EDTA-Na2、83g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水38.5Kg、浓盐酸3.9Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水18Kg、4％NaHCO3溶液48.3Kg、注射用水9.5Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水13.8Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得高纯度无菌盐酸头孢甲肟6.98kg。
实施例2
(1)将45Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入850g活性炭、55g EDTA-Na2、85g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用28kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮6Kg、纯化水30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.8Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将23Kg注射用水、175g EDTA-Na2、95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.0Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水19Kg、4％NaHCO3溶液49Kg、注射用水10Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水14.5Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得高纯度无菌盐酸头孢甲肟7.70kg。
实施例3
(1)将43Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入7.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800g活性炭、50g EDTA-Na2、80g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮5.3Kg、纯化水29Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.6Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将24Kg注射用水、180g EDTA-Na2、92g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水39Kg、浓盐酸3.8Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.65Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水19Kg、4％NaHCO3溶液48Kg、注射用水10Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水14.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得高纯度无菌盐酸头孢甲肟6.23kg。
实施例4
(1)将46Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入870g活性炭、60g EDTA-Na2、90g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用29kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
(2)向结晶罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量6.0Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
(3)将26Kg注射用水、190g EDTA-Na2、98g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤(2)的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4％NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
(4)向另一精制罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.2Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
(5)将来自步骤(3)的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤(4)的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭290g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.8Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
(6)保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水20Kg、4％NaHCO3溶液50Kg、注射用水12Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水15.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇12Kg洗涤4次，干燥，即得高纯度无菌盐酸头孢甲肟7.21kg。
实施例5
规格：0.5g(以头孢甲肟计)
处方：
照上述处方，取实施例1的高纯度无菌盐酸头孢甲肟，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。
实施例6
规格：1.0g(以头孢甲肟计)
处方：
照上述处方，取实施例2的高纯度无菌盐酸头孢甲肟，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。
实施例7
规格：0.5g(以头孢甲肟计)
处方：
照上述处方，取实施例3的高纯度无菌盐酸头孢甲肟，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。
实施例8
规格：1.0g(以头孢甲肟计)
处方：
照上述处方，取实施例4的高纯度无菌盐酸头孢甲肟，将其与无水碳酸钠混合均匀，空西林瓶充氮，在100级洁净区内分装，压盖，检验合格后包装，即得。
实验例1-本发明的盐酸头孢甲肟的检验
取实施例1-4，分别照以下质量标准进行检验，结果见表1。
【性状】本品为类白色至微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。
本品在N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和二甲亚砜中易溶，在甲醇中微溶，在水中极微溶，几乎不溶于丙酮、乙醇、乙腈和二氯甲烷。
比旋度取本品，精密称定，加pH6.8的磷酸盐缓冲液(按含量测定项下制备)溶解并稀释成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(中国药典2005版二部附录VIE)，比旋度为-27°至-35°。
吸收系数取本品，精密称定，加pH6.8的磷酸盐缓冲液(按含量测定项下制备)溶解并稀释成每1ml中约含15μg的溶液，照分光光度法(中国药典2005版二部附录IVA)在257nm处测定吸收度，吸收系数
为330～355。
【鉴别】(1)氯化物鉴别取本品10mg，加1.65％碳酸钠溶液1ml溶解后，加冰醋酸5ml及硝酸银试液2滴，产生白色沉淀。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰保留时间应与盐酸头孢甲肟对照品溶液主峰保留时间一致。
(3)本品的红外光吸收图谱应与盐酸头孢甲肟对照品的图谱一致(中国药典2005版二部附录IVC)。
【检查】酸度取本品，加水制成每1ml约含0.67mg的溶液，依法测定(中国药典2005版二部附录VIH)，pH值应为2.8～3.3。
溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.5g，分别加1.65％碳酸钠溶液5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005版二部附录IXB)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色7号标准比色液(中国药典2005版二部附录IXA第一法)比较，均不得更深。
水分取本品约0.1g，照水分测定法(中国药典2005版二部附录VIII M第一法A)测定，以甲酰胺(经无水硫酸钠干燥24小时)-甲醇(2∶1)为溶剂，含水分不得过1.5％。
炽灼残渣取本品1.0g，依法检查(中国药典2005版二部附录VIII N)，遗留残渣不得过0.2％。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(中国药典2005版二部附录VIII H第二法)，含重金属不得过百万分之二十。
砷盐取本品1.0g，加入氢氧化钙约1.0g，混匀，加水2ml，润湿，低温炭化后，在500℃～600℃炽灼，完全灰化，放冷，加入盐酸5ml，水23ml，依法检查(中国药典2005版二部附录VIII J第一法)，含砷盐不得过百万分之二。
有关物质取本品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液(同含量测定项)10ml，使溶解。再加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，分别精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液中头孢甲肟峰高为满量程的15％～25％，记录供试品色谱图至头孢甲肟峰保留时间的4倍。供试品如显杂质峰，最大杂峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的1.5倍(1.5％)，杂质峰面积总和应不得大于对照溶液主成分峰面积的3倍(3.0％)。
聚合物照分子排阻色谱法(中国药典2005版二部附录V H)测定。
色谱条件和系统适应性试验用葡聚糖凝胶G-10(40～120μm)为填充剂；流动相A为0.1mol/L磷酸盐缓冲液(0.1mol/L磷酸氢二钠溶液和0.1mol/L磷酸二氢钠溶液，比例61∶39)，流动相B为水；流速为1ml/min；检测波长为254nm。以流动相A、B为流动相，用0.3mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液进样，进样量200μl，理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计应不低于700，拖尾因子应在2.0以下；两种流动相系统中，蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照品溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间。对照品溶液以流动相B为流动相，进样量200μl，重复5次，其峰面积值的相对标准偏差应低于5.0％。
对照品溶液的制备取盐酸头孢甲肟对照品约39mg，精密称定，置50ml量瓶中，用流动相A 5ml溶解后加流动相B稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置50ml量瓶中，加流动相B制成每1ml中含头孢甲肟15μg的溶液，摇匀。
测定法取本品适量，精密称定，加流动相A制成每1ml中约含头孢甲肟1.5mg的溶液，立即进样200μl，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图；另取对照品溶液200μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，记录色谱图，按外标法计算，本品含头孢甲肟聚合物以头孢甲肟计算不得过0.5％。
残留溶剂照溶剂残留测定法(中国药典2005版二部附录VII P)测定。
甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇，乙腈，二氯甲烷
色谱条件与系统适用性试验色谱柱为聚6％氰丙基苯基-94％二甲基硅氧烷的毛细管柱，检测器为氢氧焰离子化检查器(FID)，检测器温度为250℃，进样口温度为200℃。升温程序：40℃保持6min，然后以每分钟20℃升温至200℃后，保持3min。
供试品溶液制备：取本品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，加80％N，N-二甲基甲酰胺1ml使溶解，作为供试品溶液。
对照品溶液制备：取甲醇，乙醇，丙酮，异丙醇，乙腈，二氯甲烷适量，用80％N，N-二甲基甲酰胺制成每1ml约含甲醇300μg，乙醇500μg，丙酮500μg，异丙醇500μg，乙腈41μg，二氯甲烷60μg的混合溶液，精密量取1ml置顶空瓶中，密闭，作为对照品溶液。
测定法：分别取对照品溶液与供试品溶液进样分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，样品中含甲醇不得超过0.3％，含乙醇不得超过0.5％，含丙酮不得超过0.5％，含异丙醇不得超过0.5％，含乙腈不得超过0.041％，含二氯甲烷不得超过0.06％。
N，N-二甲基甲酰胺
色谱条件与系统适用性试验色谱柱为聚6％氰丙基苯基-94％二甲基硅氧烷的毛细柱，检测器为氢氧焰离子化检查器(FID)，检测器温度为250℃，进样口温度为200℃。柱温程序升温40℃保持6min，然后以每分钟20℃升温至200℃后，保持3min。
供试品溶液制备：取本品适量，加二甲亚砜使溶解并制成每1ml约含头盐酸孢甲肟0.1g，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备：取N，N-二甲基甲酰胺适量，用二甲亚砜制成每1ml约含N，N-二甲基甲酰胺88μg的溶液，作为对照品溶液。
测定法：分别精密量取对照品溶液与供试品溶液1μl，注入气相色谱仪测定即得，按外标法以峰面积计算，样品中含N，N-二甲基甲酰胺不得超过0.088％。
细菌内毒素取本品适量，与碳酸钠(170℃，加热4小时以上)按重量比5∶1混合，加入细菌内毒素检查用水溶解并稀释至3.05mg/ml，依法检测(中国药典2005版二部附录XI E)，每1mg头孢甲肟中内毒素的值应小于0.083EU。
无菌取本品适量，加无水碳酸钠溶液(无水碳酸钠3g加无菌水150ml溶解)溶解，全部转移至适量pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲溶液中，用薄膜过滤法处理(pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲溶液1800ml分次冲洗滤膜，每次50ml，最后用含β-内酰胺酶(约300万单位)的冲洗液清除残留在滤筒和滤膜上的抗生素)，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查(中国药典2005版二部附录XI H)，应符合规定。
可见异物取本品约1.0g，5份，分别加入1.65％碳酸钠溶液10ml使溶解，依法检测(中国药典2005版二部附录IX H第一法)，应符合规定。
不溶性微粒取本品约3g，用1.65％碳酸钠溶液稀释至100ml，依法检查(中国药典2005版二部附录IX C)，应符合规定。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VD)测定。
色谱条件和系统适应性试验用十八烷基键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-乙酸(50∶10∶1)为流动相；检测波长254nm。理论板数按头孢甲肟峰不低于1200，头孢甲肟峰的拖尾因子应小于1.6。
测定法取本品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.4g与磷酸氢二钠18.9g加水750ml使溶解，用1.0mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，加水稀释至1000ml，混匀)10ml，使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置另一50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取盐酸头孢甲肟对照品适量同法测定。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中含头孢甲肟(C16H17N9O5S3)的量。
本品按无水物计算，含头孢甲肟(C16H17N9O5S3)应为89.0％～97.5％。
表1本发明的盐酸头孢甲肟的全检结果
以上检验结果表明，根据本发明生产的盐酸头孢甲肟的杂质(有关物质及聚合物)含量低，能够充分保障临床用药的安全性；无菌、细菌内毒素等指标均符合规定，可以直接用于通过无菌分装来制备注射用盐酸头孢甲肟，而无需进一步灭菌或除热源。
实验例2-本发明的盐酸头孢甲肟的稳定性试验
一、加速试验
分别取实施例1-4的高纯度无菌盐酸头孢甲肟，采用药用铝瓶包装，在30±2℃，RH65％±5％的条件下放置6个月。分别于第0、1、2、3、6月取样一次，检测各项稳定性考擦指标，结果见表2。
加速试验结果表明，本发明的盐酸头孢甲肟在模拟市售包装下，在30±2℃，RH 65％±5％的条件下放置6个月，水分、有关物质和聚合物略有增加，含量略有下降，其余各项指标，包括无菌、细菌内毒素等均无明显变化，均在合格范围内。
二、长期试验
分别取实施例1-4的高纯度无菌盐酸头孢甲肟，采用药用铝瓶包装，在18±2℃，RH60％±10％的条件下放置，分别于第0、3、6、9、12、18、24月取样检查各项稳定性考察指标，结果见表3。
长期试验结果表明，本发明的盐酸头孢甲肟在模拟市售包装下，在18±2℃，RH60％±10％条件下放置24个月，有关物质略有增加，含量无明显变化，细菌内毒素、无菌等其他各项检查均符合规定。
表2本发明的盐酸头孢甲肟的加速试验结果
表3本发明的盐酸头孢甲肟的长期试验结果
实验例3-本发明的盐酸头孢甲肟药物组合物的检验
取实施例5-8的盐酸头孢甲肟药物组合物，按注射用盐酸头孢甲肟质量标准检验，结果见表4。
表4本发明的盐酸头孢甲肟组合物的全检结果
以上检验结果表明，根据本发明生产的盐酸头孢甲肟药物组合物的无菌、细菌内毒素等各项指标均符合规定。
实验例4-本发明的盐酸头孢甲肟药物组合物的稳定性试验
一、加速试验
分别取实施例5-8的盐酸头孢甲肟组合物，在30±2℃，RH 65％±5％的条件下放置6个月。分别于第0、1、2、3、6月取样一次，检测各项稳定性考擦指标，结果见表5。
加速试验结果表明，本发明的盐酸头孢甲肟组合物按市售包装，在30±2℃，RH 65％±5％的条件下放置6个月后，与0月相比，除有关物质有所增加，含量有所下降外，其余各项指标，包括无菌、细菌内毒素等均无明显变化，均在合格范围内。
二、长期试验
分别取实施例5-8的盐酸头孢甲肟组合物，在18±2℃，RH 60％±10％的条件下放置，分别于第0、3、6、9、12、18、24月取样检查各项稳定性考察指标，结果见表6。
长期试验结果表明，本发明的盐酸头孢甲肟组合物按市售包装，在18±2℃，RH 60％±10％条件下放置24个月，除有关物质略有升高外，含量无明显变化，细菌内毒素、无菌等其他各项检查均符合规定。
表5本发明的盐酸头孢甲肟组合物的加速试验结果
表6本发明的盐酸头孢甲肟组合物的长期试验结果
Claims (11)
1.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将40-50Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入7-9kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800-950g活性炭、45-60g EDTA-Na2、60-90g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用20-30kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
（2）向结晶罐内加入丙酮4-6Kg、纯化水20-30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量7-10Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5-7Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
（3）将20-25Kg注射用水、120-200g EDTA-Na2、60-95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤（2）的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
（4）向另一精制罐内加入丙酮4-6Kg、水30-45Kg、浓盐酸2-4.5 Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
（5）将来自步骤（3）的料液过滤，炭饼用0.5-1.0Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤（4）的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭250-350g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.5-1.5Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
（6）保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水15-20Kg、4% NaHCO3溶液40-50Kg、注射用水5-12.5Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水8-15Kg洗涤4次、药用无水乙醇10-12Kg洗涤4次，干燥，即得。
2.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将41.3Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入825g活性炭、55g EDTA-Na2、83g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27.5kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
（2）向结晶罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水27.5Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.5Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
（3）将22Kg注射用水、165g EDTA-Na2、83g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤（2）的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
（4）向另一精制罐内加入丙酮5.4Kg、纯化水38.5Kg、浓盐酸3.9 Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
（5）将来自步骤（3）的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤（4）的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭275g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
（6）保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水18Kg、4% NaHCO3溶液48.3Kg、注射用水9.5Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水13.8Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得。
3.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将45Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入850g活性炭、55g EDTA-Na2、85g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用28kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
（2）向结晶罐内加入丙酮6Kg、纯化水30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.8Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
（3）将23Kg注射用水、175g EDTA-Na2、95g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤（2）的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
（4）向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.0 Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
（5）将来自步骤（3）的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤（4）的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭280g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.7Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
（6）保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水19Kg、4% NaHCO3溶液49Kg、注射用水10Kg ，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水14.5Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得。
4.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将43Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入7.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入800g活性炭、50g EDTA-Na2、80g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用27kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
（2）向结晶罐内加入丙酮5.3Kg、纯化水29Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.3Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量5.6Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
（3）将24Kg注射用水、180g EDTA-Na2、92g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤（2）的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭250g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
（4）向另一精制罐内加入丙酮5.6Kg、纯化水39Kg、浓盐酸3.8 Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
（5）将来自步骤（3）的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤（4）的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.65Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
（6）保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水19Kg、4% NaHCO3溶液48Kg、注射用水10Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水14.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇11Kg洗涤4次，干燥，即得。
5.一种高纯度无菌盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将46Kg纯化水加入精制釜内，降温至15℃以下，加入8.5kg盐酸头孢甲肟粗品，保持15℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，同时pH值不超过5.8，滴加结束后，加入870g活性炭、60g EDTA-Na2、90g NaHSO3，保温15℃以下搅拌脱色40分钟，滤掉活性炭，再用29kg纯化水洗涤滤饼，合并水相，转入结晶罐中；
（2）向结晶罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水30Kg，于15±5℃缓慢滴加稀盐酸至终点pH值为1.4～1.5，滴加结束后，保温15℃以下养晶1小时，抽滤，滤饼用纯化水洗涤3次，每次用量8.9Kg，再用无水乙醇洗涤3次，每次用量6.0Kg，放入离心机中甩滤，得盐酸头孢甲肟精制品；
（3）将26Kg注射用水、190g EDTA-Na2、98g NaHSO3投入到精制罐中，搅拌至固体全部溶解，并降温至5℃以下，加入步骤（2）的盐酸头孢甲肟精制品，保持温度在10℃以下，缓慢滴加4% NaHCO3溶液，直至溶液澄清，滴加结束后，加入活性炭270g，保持温度在10℃以下，搅拌40分钟；
（4）向另一精制罐内加入丙酮5.9Kg、纯化水40Kg、浓盐酸4.2 Kg，打开搅拌，并降温至5℃以下，备用；
（5）将来自步骤（3）的料液过滤，炭饼用0.7Kg注射用水洗涤，合并滤液，将滤液滴加至步骤（4）的丙酮/水/盐酸混合液中，滴加过程中温度控制在5℃以下，滴加结束后，加入活性炭290g，保持温度10℃以下搅拌脱色30分钟，料液先经钛棒过滤器、再经0.22μm滤芯过滤至结晶罐中，用0.8Kg注射用水洗涤滤饼，洗涤液一并转入结晶罐；
（6）保持料液温度在10℃以下，先后滴加分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水20Kg、4% NaHCO3溶液50Kg、注射用水12Kg，滴加完毕后，在18℃以下搅拌养晶2.5小时，分离，用分别经活性炭和0.22μm滤芯过滤的注射用水15.0Kg洗涤4次、药用无水乙醇12Kg洗涤4次，干燥，即得。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于所述浓盐酸的重量百分浓度为33-37%。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于所述稀盐酸用浓盐酸和水按照浓盐酸/水=1.18/10的体积比配制。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的制备方法，其特征在于步骤（3）~（5）在十万级洁净区进行，步骤（6）在万级洁净区进行。
9.权利要求1-8任意一项所述的方法制备得到的高纯度无菌盐酸头孢甲肟。
10.包含权利要求9所述的盐酸头孢甲肟的药物组合物，所述药物组合物包含所述盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠，所述盐酸头孢甲肟以头孢甲肟计与无水碳酸钠的重量比为1000︰233.1。
11.一种权利要求10的药物组合物的制备方法，其包括将盐酸头孢甲肟（以头孢甲肟计）和无水碳酸钠以1000︰233.1的重量比混合均匀；空西林瓶充氮，分装，压盖；检验合格后，包装。
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