CN112336722A - 一种诺氟沙星组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种诺氟沙星组合物，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。诺氟沙星的晶型优选C晶型或B+C混晶。有效控制了原料药在制剂中的溶出行为，保证了所制备诺氟沙星制剂与参比片体外溶出行为的相似性及体内生物等效性。采用直接混合后压片或灌装制备诺氟沙星制剂，工序简单，降低引湿及遇光分解的风险；提高处方工艺的可重现性及稳定性；减少交叉污染，成本低，更易于工业化生产；工艺过程非湿法制粒，减少高温高湿的影响，增加药物稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种诺氟沙星组合物及其制备方法，属于药品技术领域。
背景技术
诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶而森菌等。诺氟沙星体外对多种耐药菌也具抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
诺氟沙星口服制剂的原研产品为日本杏林制药株式会社(KYORINPharmaceutical Co.,Ltd.)生产的诺氟沙星片(商品名：BACCIDAL，バクシダール)，1984年在日本批准上市，是日本橙皮书及我国一致性评价收载的参比制剂。
R.Barbas等报道了诺氟沙星三种晶型(A型、B型、C型)的特征，粉末X射衍射图谱的特征峰见下表。
表1诺氟沙星三种晶型XRD特征峰
诺氟沙星为低溶解性、低渗透性药物，应属于BCS分类第四类；口服利用度低，性质不稳定，遇光易分解，且易吸湿。由于诺氟沙星存在多晶型，在制粒的湿热过程中可能会出现转晶。
CN106389376A采用包合物技术提高溶出度及CN105343028A采用挤出滚圆工艺提高释药速度，工艺复杂，因诺氟沙星具有引湿性，传统湿法制粒工艺接触高温高湿环境，影响药物稳定性。
CN107115312A中选择A晶型诺氟沙星原料药，采用包衣的方式优化处方工艺获得溶出度及生物利用度高的诺氟沙星片，但包衣工序复杂且容易对环境产生污染，同时存在湿热对诺氟沙星稳定性的影响。
除CN107115312A中所提到的诺氟沙星A晶型外，我们通过研究发现，C晶型或占一定比例的B+C混晶经过处方优化，原辅料直接混合后压片或灌装胶囊可获得体内外与原研参比制剂质量一致制剂组合物。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种诺氟沙星组合物及其制备方法，采用直接混合后压片或灌装制备诺氟沙星制剂，工序简单，降低引湿及遇光分解的风险；提高处方工艺的可重现性及稳定性；减少交叉污染，成本低，更易于工业化生产；工艺过程非湿法制粒，减少高温高湿的影响，增加药物稳定性。本发明研究了晶型对处方的影响，解决了诺氟沙星组合物溶出度低的问题，保证与参比制剂溶出曲线一致，并经过体内生物等效性一致性的验证，筛选出与原研参比制剂人体内生物等效的处方工艺。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种诺氟沙星组合物，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。
优选的，所述诺氟沙星为C晶型。
优选的，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～40％。
更优选的，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～25％。
优选的，所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和玉米淀粉中的一种或多种混合。
优选的，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和微晶纤维素中的一种或多种混合。
更优选的，所述的崩解剂为交联聚维酮。
优选的，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种混合。
本发明还公开了所述诺氟沙星组合物的制备方法，所述的制备方法为：所述诺氟沙星与所述崩解剂混合均匀后，再与其它辅料进行混合均匀，然后制备成胶囊或片剂。
本发明的有益效果是：
(1)本发明所选择原料药晶型为C晶型或B+C混晶原料药，有效控制了原料药在制剂中的溶出行为，保证了所制备诺氟沙星制剂与参比片体外溶出行为的相似性及体内生物等效性；
(2)本发明通过筛选优化合适的崩解剂类型及比例，保证崩解性能的同时，使溶出曲线保持与参比制剂一致；本发明通过优化各原辅料比例，筛选出合适的比例配方，使在pH6.8介质中的体外溶出行为与参比制剂一致。
(3)本发明的诺氟沙星组合物制备方法采用崩解剂与诺氟沙星优先混合均匀的方式，保证诺氟沙星溶出时崩解充分完全，使每个制剂单位均达到崩解与溶出效果，提高溶出速率，保证诺氟沙星在体内的生物利用度，保证了药品质量；
(4)本发明中采用粉末直接混合工艺，避免采用传统湿法制粒过程中水分的引入和干燥造成的高温，降低了传统湿法制粒工艺和包衣工序接触水分及高温高湿对诺氟沙星的影响；诺氟沙星具有引湿性，遇光易分解，直接混合工艺，工序简单，降低了接触光及引湿的过程风险；无需包衣即可得稳定性良好的产品，简化工艺步骤，缩短工艺周期和操作成本，降低能耗，提高了诺氟沙星的稳定性，通过加速、长期试验后溶出曲线、含量、溶出度、有关物质等为评价指标；
(5)本发明所制备胶囊与参比制剂质量一致，实现了与参比制剂的临床可替代。本发明提供的制剂价格更低廉，可及性高，降低老百姓的用药负担。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
一、制备实施例
实施例1
实施例1提供一种诺氟沙星组合物，由以下原料制成：诺氟沙星100份、甘露醇50份、交联聚维酮12份、二氧化硅1份。其中诺氟沙星为C晶型；所有原辅料过60目筛，处方量诺氟沙星与交联聚维酮预混后，再与其他原辅料混合均匀后进行胶囊灌装，规格为0.1g/粒。
实施例2
实施例2提供一种诺氟沙星组合物，由以下原料制成：诺氟沙星120份、乳糖85份、羧甲基淀粉钠25份、硬脂酸镁2份。其中诺氟沙星为B+C混晶；所有原辅料过60目筛，处方量原辅料混合均匀后进行压片，片重为0.1g/片。
实施例3
实施例3提供一种诺氟沙星组合物，由以下原料制成：诺氟沙星80份、微晶纤维素70份、低取代羟丙纤维素16份、硬脂酸镁2份、二氧化硅2份。其中诺氟沙星为B+C混晶；所有原辅料过60目筛，处方量原辅料混合均匀后进行压片，片重为0.1g/片。
对比例1
对比例1提供一种诺氟沙星组合物，由以下原辅料制成：诺氟沙星100份，玉米淀粉50份，硬脂酸镁2份，取一部分玉米淀粉作粘合剂，其他部分与诺氟沙星混合均匀后制粒，50℃烘干后，整粒。加入硬脂酸镁混合后灌装。其中所有原辅料过60目筛，诺氟沙星为C晶型；规格0.1g/粒。
对比例2
对比例2提供一种诺氟沙星组合物，由以下原辅料制成：诺氟沙星100份、微晶纤维素70份、低取代羟丙纤维素16份、硬脂酸镁1份、二氧化硅0.5份。其中诺氟沙星为B晶型。所有原辅料过60目筛，处方量原辅料混合均匀后灌装胶囊；规格0.1g。
对比例3
对比例3提供一种诺氟沙星组合物，由以下原辅料制成：诺氟沙星110份、微晶纤维素65份、交联羧甲纤维素钠20份、硬脂酸镁2份。其中诺氟沙星为A晶型。所有原辅料过60目筛，处方量原辅料混合均匀后压片；规格0.1g。
二、诺氟沙星制剂溶出曲线测试
体外溶出曲线试验常用于评价药品间质量的一致性。溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子(f2)法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子(f2)数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。
因为诺氟沙星胶囊为BCS分类第四类，体内外相关性较大。诺氟沙星具有PH依赖性，其在pH1.2、pH4.0酸性溶出介质中均为快速溶出，选择区分力最强的pH6.8溶出介质进行本项研究的溶出曲线比较，可以更好地区分不同处方制剂溶出行为的差异。在pH6.8溶出介质中与参比制剂进行溶出曲线相似性比较，f2因子＞50是保证本品在体内环境与参比制剂的高度一致性的前提。
pH6.8介质溶出曲线测试方法：照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟，20分钟、30分钟、45分钟时，分别取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在272nm的波长处测定吸光度。另取诺氟沙星对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，同法测定，分别计算在不同时间的累积溶出量。
测定按各处方制备片或胶囊的溶出曲线，与参比制剂比较f2因子，结果见表2。
表2pH6.8介质溶出曲线测试结果及相似性对比
【注】f2因子为各实施例、对比例与参比制剂pH6.8溶出曲线相似性比较数据。
晶型采用粉末X射线衍射法(中国药典2015年版四部附录0451第二法)。
实施例2、3所用诺氟沙星原料药分别为B晶型所占比例为24.8％、12.3％的B+C混晶。由实施例1～3可知，采用诺氟沙星原料药为C晶型或B+C晶型，所制备制剂与参比制剂在6.8介质中的f2相似性因子均＞50。
对比例1采用湿法制粒工艺制备样品，各时间点的溶出均较低，与参比制剂溶出行为不相似(f2＜50)。
对比例2、3采用B晶型、A晶型诺氟沙星原料药进行处方制备，结果发现45min时溶出较低，不能完全溶出。对比例2与参比制剂溶出行为不相似(f2＜50)，对比例3与参比制剂相似性低，说明晶型对制剂的溶出存在影响。
三、稳定性试验
将实施例1～3，按照中华人民共和国药典2015年版四部通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》进行稳定性考察，结果见表3、表4、表5。
通过加速、长期稳定性试验数据结果表明，实施例1～3，在加速、长期条件分别放置6月、24月后，所制备制剂在pH6.8介质体外溶出曲线行为与0天相似(f2因子＞50)，溶出度、含量、有关物质等数据无明显变化，药物稳定性良好。
表3加速试验数据
表4长期试验数据
表5稳定性试验中晶型及pH6.8介质溶出曲线数据
【注】f2因子为三批实施例稳定性考察各时间点与同批号0天pH6.8溶出曲线比较数据四、诺氟沙星胶囊生物等效性评价
将本发明制备的受试制剂实施例1诺氟沙星胶囊0.1g与参比制剂日本杏林诺氟沙星片
100mg进行生物等效性研究，对口服受试制剂实施例1诺氟沙星胶囊和参比制剂诺氟沙星片后的药动学参数结果进行汇总，本发明制备制剂与参比制剂诺氟沙星片(规格100mg；日本杏林)生物等效。
表6受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数几何均值比值评价结果
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种诺氟沙星组合物，其特征在于，按照重量份数计，所述的诺氟沙星组合物包括诺氟沙星80～120份、填充剂50～85份、崩解剂12～25份、润滑剂1～4份，其中所述的诺氟沙星所选晶型为A晶型、B晶型、C晶型中的一种或其中两种的组合物。
2.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述诺氟沙星为C晶型。
3.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～40％。
4.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述诺氟沙星为B晶型和C晶型的混合，其中，按照质量百分比计，所述B晶型占1～25％。
5.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述的填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇和玉米淀粉中的一种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素和微晶纤维素中的一种或多种混合。
7.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮。
8.根据权利要求1所述的一种诺氟沙星组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种混合。
9.一种根据权利要求1-8任意一项所述的一种诺氟沙星组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为：所述诺氟沙星与所述崩解剂混合均匀后，再与所述的填充剂和润滑剂混合均匀，然后制备成胶囊或片剂。
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