CN104758252B - 坎地沙坦酯组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒、其制备方法和其组合物,属于制药技术领域。所述坎地沙坦酯颗粒的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm,包含此粒径范围的坎地沙坦酯的组合物含有坎地沙坦酯颗粒1份‑20份,填充剂65份‑80份,粘合剂1份‑20份,崩解剂1份‑10份,润滑剂1份‑5份;所述组合物具有较好的溶出。

Description

坎地沙坦酯组合物
技术领域
本发明涉及有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒及其组合物,属于制药技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯(Candesartan cilexitil),化学名为:(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯;是坎地沙坦的前药,在体内水解为坎地沙坦;坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,可降低末梢血管阻力,具有降压作用;不影响缓激肽降解,且对有脑血管障碍的原发性高血压的脑血流量无影响;可用于治疗高血压等疾病。
坎地沙坦酯在水中溶解度较低,在体内的吸收和分布较慢,生物利用度相对较低,这给获得较高的生物利用度的制剂带来了较大障碍。专利CN93100008.4通过加入低熔点油性化合物,与坎地沙坦酯充分混合,并包裹坎地沙坦酯形成可压的疏水层,避免其在制粒和压片过程中,高压磨擦等所产生热量及辅料中的微量水对坎地沙坦酯的分解。专利申请CN200910082253.7通过坎地沙坦酯与药学上可接受的辅料制成固体分散体来制备制剂;CN201080036296.2,CN201110065861.4和CN201010242672.5等使用坎地沙坦酯或与辅料制备成纳米颗粒脂质体或者微乳来制备坎地沙坦酯的制剂。这些坎地沙坦酯的固体制剂,存在如需要使用特殊增溶剂,对原料需要进行超微细粉,使用的坎地沙坦酯的粒径极小(纳米级)等缺点,因此,需要研究坎地沙坦酯的性质,寻找适于制剂的且易于获得的合适的粒径范围,使能够获得较高生物利用度的制剂。
发明内容
发明概述
第一方面提供了一种有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒。
第二方面提供了这种有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒的制备方法。
第三方面提供了一种由特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒制备的组合物。
第四方面提供了这种由有特定粒径范围的坎地沙坦酯颗粒制备的组合物的制备方法。
术语定义
D90指累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径,也可以用D0.9表示。
发明详述
一方面,本发明提供了一种具有特定粒径范围的适于制备制剂的坎地沙坦酯颗粒,此特定粒径范围坎地沙坦酯颗粒能够使其制剂组合物具有良好的溶出。
发明人通过研究筛选发现,活性成分坎地沙坦酯的粒径范围对其制剂组合物的溶出具有直接影响,累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm的坎地沙坦酯颗粒有利于制备具有较好溶出的制剂组合物。同时,发明人发现累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)高于11μm的坎地沙坦酯颗粒,有利于制备具有较好溶出的制剂组合物。经过试验,发现累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)高于11μm的坎地沙坦酯颗粒,即粒径范围符合11μm<D90<16μm的坎地沙坦颗粒酯,有利于制备具有较好溶出的制剂组合物。
因此,一方面,在这里提供了一种累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)高于11μm的坎地沙坦酯颗粒。
第二方面提供了这种累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)高于11μm的坎地沙坦酯颗粒的制备方法,其包括:将坎地沙坦酯加热回流溶于含丙酮的溶剂中,控制搅拌速度为V1,加入水;加毕,在搅拌速度为V2条件下降温和保温搅拌,然后除去溶剂,得到产物。
所述含丙酮的溶剂可以含有水或者不含水。在一些实施方案中,含丙酮的溶剂中丙酮与水的质量比为10:1-15:1。在一些实施方案中,含丙酮的溶剂中丙酮与水的质量比为12:1-15:1。
丙酮与坎地沙坦酯的质量比为3:1-5:1。
加入水时,加入的水的质量与坎地沙坦酯的质量比为1.2:1-2.5:1。加入水所用时间为0.5小时-1.5小时。
所述降温是指将温度降低至10℃-零下10℃。在一些实施方案中,温度降低至5℃-零下5℃。
所述保温搅拌的时间为2小时-8小时。在一些实施方案中,保温搅拌的时间为3小时-5小时。
所述搅拌速度V1为350rpm(转/分钟)-450rpm。在一些实施方案中,所述搅拌速度V1为390rpm-410rpm。
所述搅拌速度V2为350rpm(转/分钟)-450rpm。在一些实施方案中,所述搅拌速度V2为390rpm-410rpm。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯颗粒的制备方法包括:将坎地沙坦酯加热回流溶于含丙酮的溶剂中,控制搅拌速度为390rpm-410rpm,在0.5小时-1.5小时内加入水;然后以390rpm-410rpm的速度搅拌降温,降温至-5℃-5℃,保温搅拌3小时-5小时,除去溶剂,得到产物;其中,丙酮与坎地沙坦酯的质量比为3:1-5:1,含丙酮的溶剂中丙酮与水的质量比为10:1-15:1;加入水时,加入的水的质量与坎地沙坦酯的质量比为1.2:1-1.5:1。
第三方面,本发明提供了一种坎地沙坦酯的组合物,其由累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)高于11μm的坎地沙坦酯颗粒和药学上可接受的辅料组合制备得到。
所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒为活性成分,和药学上可接受的填充剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂。
在一些实施方式中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒1份-20份为活性成分,和药学上可接受的填充剂,粘合剂,崩解剂,润滑剂。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒1份-20份为活性成分,填充剂65份-80份,粘合剂1份-20份,崩解剂1份-10份和润滑剂1份-5份。
所述填充剂选自:乳糖,一水乳糖,蔗糖,葡萄糖,葡聚糖,甘露醇,山梨糖醇;玉米淀粉,马铃薯淀粉,预胶化淀粉,糊精;羟丙基纤维素,微晶纤维素;阿拉伯树胶;硅酸铝,硅酸钙,硅酸铝镁,磷酸氢钙,碳酸钙,磷酸钙,硫酸钙,或其组合。
在一些实施方案中,所述填充剂为一水乳糖,玉米淀粉,预胶化淀粉,或其组合。
所述粘合剂可为与填充剂相同的化合物,或者所述粘合剂为羟丙基纤维素,羟丙甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙二醇,或其组合。
在一些实施方案中,所述粘合剂包括羟丙基纤维素,聚乙二醇,或其组合。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,羧曱基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,羧甲基淀粉,羧甲基淀粉钠,交联聚乙烯吡咯烷酮,或其组合。
在一些实施方案中,所述崩解剂为羧曱基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,或其组合。
所述润滑剂为硬脂酸,硬脂酸钙,硬脂酸镁,滑石粉,硅胶,十二烷基硫酸钠,十二烷基硫酸镁,蜂蜡,鲸蜡,硼酸,硫酸钠,富马酸,己二酸,硅酸酐,硅酸水合物,或其组合。
在一些实施方案中,所述润滑剂为硬脂酸,硬脂酸钙,硬脂酸镁,十二烷基硫酸钠,或其组合。在一些实施方案中,所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒1份-20份为活性成分,填充剂65份-80份,粘合剂1份-20份,崩解剂1份-10份和润滑剂1份-5份;其中,所述填充剂为一水乳糖,玉米淀粉,预胶化淀粉,或其组合;所述粘合剂为羟丙基纤维素,聚乙二醇,或其组合;所述崩解剂为羧曱基纤维素钙,交联羧甲基纤维素钠,或其组合;所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述坎地沙坦酯的组合物还可以包括药学上可接受的乳化剂,矫味剂等。
所述乳化剂为阴离子表面活性剂,如十二烷基硫酸钠或者硬脂酸钙;阳离子表面活性剂,如氯化苯甲烃铵;非离子表面活性剂,如聚氧乙烯烷基醚,聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯,蔗糖脂肪酸酯;胶质粘土,蜂胶;或金属氢氧化物,如氢氧化镁,氢氧化铝等。一些实施方案中,所述乳化剂为十二烷基硫酸钠。
所述矫味剂为柠檬,柠檬酸,苹果酸,酒石酸,薄荷醇,糖精钠,阿斯巴甜,或其组合物。在一些实施方案中,所述矫味剂为阿斯巴甜。
所述坎地沙坦酯的组合物,通过采用累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯,不使用增溶剂,能够使有活性成分的溶出优化;但也可以含有增溶剂,所述增溶剂包括:羟丙基曱基纤维素,甲基纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮,曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物,羧乙烯聚合物,聚乙烯醇,聚乙二醇;阿拉伯树胶,琼脂,明胶,海藻酸钠,十二烷基硫酸钠,聚山梨酯等。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒,一水乳糖,玉米淀粉,聚乙二醇,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素钙,硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒,一水乳糖,预胶化淀粉,聚乙二醇,羟丙基纤维素,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒5份-15份,一水乳糖40份-65份,聚乙二醇2份-5份,羟丙基纤维素2份-5份,硬脂酸镁1份-3份。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒5份-15份,一水乳糖40份-65份,玉米淀粉5份-15份,聚乙二醇2份-5份,羟丙基纤维素2份-5份,羧甲基纤维素钙1份-3份,硬脂酸镁1份-3份。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒10份-15份,一水乳糖55份-65份,预胶化淀粉10份-15份,聚乙二醇2份-5份,羟丙基纤维素1份-3份,交联羧甲基纤维素钠2份-5份,硬脂酸镁1份-3份。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒5份-15份,填充剂一水乳糖40份-65份,填充剂玉米淀粉5份-15份,粘合剂聚乙二醇2份-5份,粘合剂羟丙基纤维素2份-5份,崩解剂羧甲基纤维素钙1份-3份,润滑剂硬脂酸镁1份-3份。
在一些实施方案中,所述坎地沙坦酯的组合物包括:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)小于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒10份-15份,填充剂一水乳糖55份-65份,填充剂预胶化淀粉10份-15份,粘合剂聚乙二醇2份-5份,粘合剂羟丙基纤维素1份-3份,崩解剂交联羧甲基纤维素钠2份-5份,润滑剂硬脂酸镁1份-3份。
本发明中,份数为重量份数。
所述坎地沙坦酯的组合物,可以用于制备片剂,胶囊剂,胶嚢剂,软胶囊,微嚢,丸剂,颗粒剂,散剂等多种固体制剂。坎地沙坦酯的固体制剂的规格可以为4mg,8mg和16mg。
由累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒为原料,通过对填充剂、粘合剂、崩解剂、和润滑剂等辅料的选择及其份数选择控制,所获得的组合物溶出效果好。
第四方面,这里还提供了所述包括累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)少于16μm且累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径(D90)高于11μm的坎地沙坦酯颗粒的组合物的制备方法。
所述坎地沙坦酯组合物的制备方法包括:将坎地沙坦酯与填充剂,粘合剂混合,进行湿法制粒,干燥,整粒,向得到的颗粒中再加入崩解剂,润滑剂,混合,然后可制备得到片剂等形式的组合物。
在一些实施方案中,所述组合物的制备方法包括:将坎地沙坦酯与填充剂,部分粘合剂,部分崩解剂等混合,进行湿法制粒,干燥,整粒,向得到的颗粒中再加入部分崩解剂润滑剂和部分粘合剂,混合压片,从而制得片剂。
所述制粒包括:制作诸如颗粒剂,散剂,细粒剂等最终产品的制粒,或者制作片剂,胶嚢剂等的中间产品的制粒。将如此地得到的制粒产品整粒为所需要的粒径,能够制成散剂,颗粒剂形态的组合物;也可以将这些药剂填充到胶嚢内,制成胶嚢剂;或者,根据需要,也可以进一步添加崩解剂、润滑剂等,制成片剂。另外,片剂上可以使用薄膜包衣剂进行包衣,形成至少一层包衣,所述薄膜包衣剂包括糖衣剂,水溶性薄膜包衣剂,肠溶性薄膜包衣剂,緩释性薄膜包衣剂等。所述糖衣剂可以使用白糖,或其和其它添加剂,如:滑石,沉降碳酸钙,磷酸钙,疏酸钙,明胶,阿拉伯树胶,聚乙烯吡咯烷酮等组合使用。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,min表示分钟,μm表示微米,f2表示相似因子,r/m表示转/分钟,mL表示毫升,kg表示千克,mg表示毫克,份数指重量份数。
实施例1
处方:
备注:“/”表示无此组分。
制备方法:
将按处方称量好的坎地沙坦酯、一水乳糖、玉米淀粉(若有)、预胶化淀粉(若有)、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(若有)加水混匀;然后加入聚乙二醇、羧甲基纤维素钙(若有)、硬脂酸镁;过筛;50-60℃干燥,过筛整粒,压片。
实施例2:在pH=6.5的0.7%吐温20中的溶出测试
实验方法:
根据中国药典2010年版第二部的溶出度测定的相关方法,各取样品6片,采用桨法测定溶出,桨转数为每分钟50转;溶出介质为900mL的pH为6.5的0.7%吐温20;分别在10,20,30,45,60min(分钟)取样检测;
实验结果:
实施例3:在pH=4.5的0.5%十二烷基硫酸钠中的溶出测试
实验方法:
根据中国药典2010年版第二部的溶出度测定的相关方法,各取样品3片,采用桨法,桨转数为每分钟50转;溶出介质为900mL的pH=4.5的0.5%十二烷基硫酸钠溶液;分别在15,30,45,60,90,120min(分钟)取样检测;
实验结果:
根据实施例2结果可以看出,粒径较大的处方后续溶出较慢,且不能溶出完全;粒径越小越有利于在终点溶出,粒径D90在16μm以下有利于溶出;根据实施例3的结果,粒径越小越有利于溶出,但粒径为11μm时的溶出已经过快,该介质中的溶出速率最主要的影响因素是粒径,粒径D90在11μm以上有利于溶出;故活性成分的粒径D90在16μm-11μm之间,将有利于溶出。
实施例4:坎地沙坦酯的制备
反应器中加入丙酮3.60kg,纯化水0.25kg,坎地沙坦酯1.00kg,开启搅拌,搅拌速度为400±10转/分钟,加热回流至溶液澄清;然后在40分钟-60分钟内滴加纯化水1.25kg,搅拌速度保持400±10转/分钟,缓慢降温至-5℃,保温搅拌4小时后离心;所得固体50℃真空干燥24小时,得到产物0.91kg,检测粒径,D90:11.5μm。
实施例5:坎地沙坦酯的制备
反应器中加入丙酮1.80kg,纯化水0.13kg,坎地沙坦酯0.50kg,开启搅拌,搅拌速度为400±10转/分钟,加热回流至溶液澄清;然后在40分钟-60分钟内滴加纯化水0.60kg,搅拌速度保持400±10转/分钟,缓慢降温至-5℃-0℃,保温搅拌4小时后离心;所得固体50℃真空干燥24小时,得到产物0.44kg,检测粒径,D90:13.4μm。
粒径检测方法:马尔文激光粒度分析仪,测定参数:分散压力2.5巴;进样速度:30%。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。

Claims (3)

1.一种坎地沙坦酯的组合物,其特征在于,其由以下组分组成:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒5份-15份,填充剂一水乳糖40份-65份,填充剂玉米淀粉5份-15份,粘合剂聚乙二醇6000 2份-5份,粘合剂羟丙基纤维素2份-5份,崩解剂羧甲基纤维素钙1份-3份,润滑剂硬脂酸镁1份-3份。
2.一种坎地沙坦酯的组合物,其特征在于,其由以下组分组成:累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒10份-15份,填充剂一水乳糖55份-65份,填充剂预胶化淀粉10份-15份,粘合剂聚乙二醇6000 2份-5份,粘合剂羟丙基纤维素1份-3份,崩解剂交联羧甲基纤维素钠2份-5份,润滑剂硬脂酸镁1份-3份。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,所述累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径少于16μm且高于11μm的坎地沙坦酯颗粒的制备方法包括:将坎地沙坦酯加热回流溶于丙酮和水的混合溶剂中,控制搅拌速度为390rpm-410rpm,在0.5小时-1.5小时内加入水;然后以390rpm-410rpm的速度搅拌降温,降温至-5℃-5℃,保温搅拌3小时-5小时,除去溶剂,得到产物;其中,丙酮与坎地沙坦酯的质量比为3:1-5:1,丙酮和水的混合溶剂中丙酮与水的质量比为10:1-15:1;加入水时,加入的水的质量与坎地沙坦酯的质量比为1.2:1-1.5:1。
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