TWI617325B - 含醋酸烏利司他之聯合微粉化產物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種聯合微粉化產物，其組成包括選自由醋酸烏利司他、醋酸烏利司他代謝產物及其混合物組成之群的活性成分，以及醫藥學上可接受之固體界面活性劑。本發明亦係關於一種包括所述聯合微粉化產物之醫藥組合物及其治療用途。

Description

含醋酸烏利司他之聯合微粉化產物
本發明係關於一種新劑型的醋酸烏利司他，更確切地說，係關於一種含有所述新劑型醫藥組合物的聯合微粉化產物。
醋酸烏利司他(簡稱為「UPA」)之成分分別為17α-乙醯氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(國際理論及應用化學聯合會(IUPAC)專業術語)，且分別呈現如下化學形式：
此外，其合成方法已闡述於專利檔EP 0 422 100及專利申請書1 602 662內。
醋酸烏利司他為一種人工合成之選擇性孕激素受體調節劑。藉由其對孕激素受體之作用，醋酸烏利司他能夠藉由抑制排卵或延遲排卵的方式發揮其避孕作用。臨床研究結果表明，對於一次給藥劑量為30毫克的醋酸烏利司他而言，若在發生無保護性交或避孕失敗後120小時內投藥，則可避免意外懷孕(Glasier等人，Lancet,2010,375(9714)：555-62；Fine等人，Obstet Gynecol,2010,115：257-63)。醋 酸烏利司他被批准作為緊急避孕藥物以商品名稱EllaOne®在歐洲市場上進行銷售。因此，已經提出在現有技術狀態下實施醋酸烏利司他之其他治療應用。最近之臨床試驗結果證實，長期服用醋酸烏利司他(在每天投藥5毫克或每天投藥10毫克之情況下)可顯著緩解與子宮肌瘤相關之症狀，且能提供比參考水準高的治療水準，亦即比醋酸亮丙瑞林具有更高治療水準(Donnez等人，N Engl J Med.2012；366(5)：421-32)。基於此等臨床試驗，歐洲藥品管理局(EMEA)於2012年2月批准將Esmya®專利產品(5毫克醋酸烏利司他)用於手術前治療與子宮肌瘤相關之症狀。
目前銷售的醫藥組合物中包含呈微粉化形式的醋酸烏利司他。
所述Esmya®專利產品呈無包衣錠形式，其中包括與如下賦形劑相關之5毫克微粉化醋酸烏利司他：微晶纖維素、甘露醇、交聯甲基纖維素鈉、滑石及硬脂酸鎂。
至於EllaOne®，其呈無包衣錠形式，其中包括與如下賦形劑相關之30毫克微粉化醋酸烏利司他：一水合乳糖、聚維酮K30、交聯甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂。
補充的醫藥組合物已描述於WO 2010/066 749國際專利申請中。
調整與醋酸烏利司他投藥方式相一致的新劑型，仍然是醋酸烏利司他之治療用途及避孕藥品應用所面臨之一大挑戰。
在此方面，目前需要一種新的醫藥調配物，所述調配物中含醋酸烏利司他且具有適當之起效性能及生物可用性。
本發明係關於一種聯合微粉化產物，其組成包括(i)選自由醋酸烏利司他、醋酸烏利司他代謝產物及其混合物組成之群的活性成分，以及(ii)醫藥學上可接受之固體界面活性劑。
在某些實施模式下，本發明所涉及之聯合微粉化產物具有以下 特徵中之一或多者：- 活性成分與界面活性劑之間的重量比範圍為0.1-10，較佳為0.5-4；- 可自含C8-C20的烷基硫酸鹽及其混合物中選擇所需界面活性劑，較佳為十二烷基硫酸鈉；- 活性成分可選自由以下組成之群：17α-乙醯氧基-11β-(4-N-甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及17α-乙醯氧基-11β-(4-氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物，及/或- d50小於20μm，較佳小於15μm，及/或d90小於50μm，較佳小於40μm。
本發明之目的在於提供諸如前文所述之聯合微粉化產物的製備方法，其中包括如下步驟：a)提供選自由醋酸烏利司他、醋酸烏利司他代謝產物及其混合物組成之群的活性成分；b)將步驟a)中之活性成分與界面活性劑混合，且c)將自步驟b)中獲得之混合物聯合微粉化處理。
步驟a)中之活性成分可呈微粉化狀態或非微粉化狀態。
本發明之另一目的在於包括前文所定義之聯合微粉化產物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之賦形劑可較佳選自由稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑及其混合物組成之群。
在某些實施模式下，醫藥組合物包括：- 0.5%-80%之聯合微粉化產物；- 0%-10%之崩解劑；- 15%-95%之稀釋劑，及- 0%-5%之潤滑劑； 上述百分比為所含成分重量與醫藥組合物總重量之間的比值。
較佳地，根據本發明所述之醫藥組合物每單位劑量中所含活性成分為1-100mg，較佳為1-40mg。所述醫藥組合物較佳為口服投藥，且可呈粉末、顆粒、無膜包衣錠或薄膜包衣錠或膠囊形式。
本發明之目的亦在於前文所定義之聯合微粉化產物或醫藥組合物在諸如避孕藥品用途、用作常規避孕藥品或用作緊急避孕藥品中之用途。
總之，本發明之目的亦在於前文所定義之聯合微粉化產物或醫藥組合物在婦科病症之治療或預防、尤其子宮方面病症之治療或預防中之用途。
圖1中指出不同微粉化產物之活體外溶解曲線圖(參見下文實例1)：7/3比例之UPA/SDS(空心正方形)，7/3比例之UPA/Kollicoat® IR(實心正方形)，7/3比例之UPA/一水合檸檬酸(空心三角形)，7/3比例之UPA/反丁烯二酸(空心圓形)。對照實驗：微粉化UPA(僅微粉化-沒有賦形劑)(實心菱形)。縱座標：游離UPA所佔百分比(%)，橫座標：時間，以分鐘為單位。
圖2中指出不同微粉化產物之活體外溶解曲線圖(參見下文實例1)：7/3比例之UPA/SDS(空心正方形)，6/4比例之UPA/SDS(實心圓形)，5/5比例之UPA/SDS(實心正方形)，6/3/1比例之UPA/SDS/酒石酸(空心三角形)，對照實驗：微粉化UPA(僅微粉化-沒有賦形劑-(實心菱形))。縱座標：已起效UPA所佔百分比(%)，橫座標：時間，以分鐘為單位。
圖3表明，不同批次1/1比例之UPA/SDS聯合微粉化產物之活體外溶解曲線會隨著UPA之粒度級配及/或來源的不同而有所不同(參見下文實例3)：第1批次(實心菱形)，第2批次(空心正方形)，第3批次(實 心圓形)，第4批次(空心三角形)；對照實驗：微粉化UPA(僅微粉化-沒有賦形劑-(實心正方形))。縱座標：已起效UPA所佔百分比(%)，橫座標：時間，以分鐘為單位。
圖4中指出包含1/1比例之UPA/SDS聯合微粉化產物之錠劑的活體外溶解曲線圖(參見下文實例6)：1號錠劑(實心菱形)，2號錠劑(空心三角形)；縱座標：已起效UPA所佔百分比(%)，橫座標：時間，以分鐘為單位。
根據本發明所述之聯合微粉化產物及製備方法
經過長期研發，本申請人可證實，微粉化技術可顯著改良醋酸烏利司他(以下簡稱UPA)之活體外溶解及活體內生物可用性。
出人意料地，申請人可證實，與無賦形劑情況下的單獨微粉化UPA相比，所得聯合微粉化型醋酸烏利司他產物及十二烷基硫酸鈉(在下文中亦稱為SDS或月桂基硫酸鈉)產物之活體外溶解速率將顯著提高。當聯合微粉化產物併入醫藥組合物中時，同樣亦可在UPA內觀察到所述溶解速度(參見下文實例6)。聯合微粉化對UPA性質所產生之積極效應已由本申請人在對動物進行的活體內藥物代謝動力學研究過程中予以證實。此等研究結果表明，聯合微粉化UPA/SDS產物與在呈微粉化型UPA內所觀察相比具有較高生物可用性及較快吸收速度(參見下文實例5)。
由於其改良後之藥物代謝動力學性質，預計聯合微粉化產物可達成在減少UPA之投藥劑量基礎上獲得理想治療或避孕效果的預期目的。此外，降低UPA之劑量亦能提高安全性，尤其最終醫藥組合物之無毒性。本申請人已證實，UPA在聯合微粉化產物中之溶出速度及藥物代謝動力學性質在使用界面活性劑時尤其可得到改善，尤其在使用十二烷基硫酸鈉作為微粉化賦形劑時能尤其得到改善。值得注意的 是，聯合微粉化不會系統地改善UPA之溶解性能。本申請人已在下文所述之實例1中測試微粉化之賦形劑，其測試結果表明，所述賦形劑不為界面活性劑，因此無法有效改善UPA活體外溶解性能。而且，與之相反地，熟習此項技術者會根據UPA在酸性介質中之溶解性能，提前使用有機酸對UPA進行聯合微粉化，以便顯著降低其活體外溶解速度(參見下文實例1)。此外，本申請人需要強調的是，藉由良好地混合SDS與微粉化UPA所得到之產物比藉由所述混合物聯合微粉化程式所得到之產物的活體外溶解速度低(參見實例2)，即便將其併入醫藥組合物後亦如此(參見實例6)。所有此等結果均表明，可由如下特定組合方式來改善UPA在聯合微粉化產物中之溶解性能：(i)聯合微粉化工藝及(ii)使用界面活性劑，尤其使用SDS，作為聯合微粉化之賦形劑。
因此，本發明之目的在於提供一種新的藥物劑型，更確切地說為聯合微粉化產物，其組成包括：- 活性成分，其選自由醋酸烏利司他、醋酸烏利司他代謝產物及其混合物組成之群；及- 醫藥學上可接受之固體界面活性劑。
對於聯合微粉化產物(下文中亦稱為「聯合微粉化物」)而言，可將其理解為以微粉化技術獲得之由活性成分與至少一種賦形劑組成之混合物的產物。在按照種類劃分時，所述產物為呈粉末狀之固體混合物。
在本發明背景下，「微粉化」可理解為一種以諸如研磨之方式減小粉末顆粒尺寸的流程。減小之顆粒的尺寸減小表現在使自d50、d10及d90等參數中所選定的一個參數減小至少10%。減小「至少10%」包括使其減小至少20%、至少30%、至少40%及至少50%。
可以諸如藥丸微粉化機或鼓風式微粉化機之市售設備進行微粉 化處理。
在本發明背景下，「微粉化產物」可理解為d90小於50μm的粉末狀產物。
因此，根據本發明，微粉化產物較佳為d90小於50μm的產物。
此外，UPA之代謝物已闡述於Attardi等人，Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2004,88：277-288中，其闡述方式如下：
較佳自如下要素中選擇醋酸烏利司他之代謝物：- 17α-乙醯氧基-11β-(4-N-甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(單脫甲基衍生物)及- 17α-乙醯氧基-11β-(4-氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(雙脫甲基衍生物)。
根據本發明中所述之聯合微粉化有利實施模式，活性成分可選自由以下組成之群：17α-乙醯氧基-11β-(4-N-甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及17α-乙醯氧基-11β-(4-氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、醋酸烏利司他及其混合物。
醫藥學上可接受之界面活性劑較佳可選自進行聯合微粉化並加 以混合之藥劑學中常用的界面活性劑。術語「固體界面活性劑」可理解為一種可在室溫下使用之呈固體狀之界面活性劑，標準來說，溫度約為20℃。在某些有利實施模式下，界面活性劑之熔解溫度較高，較佳高於50℃且更佳高於100℃。
較佳地，所述界面活性劑可選自含C8-C20之烷基硫酸鹽，較佳C10-C14之烷基硫酸鈉及其混合物。
在一個有利實施模式中，所述界面活性劑係選自十二烷基硫酸鹽，較佳是其鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鎂鹽或鈣鹽。
如本申請中詳盡證明之實例中所述，專門用於根據本發明內容獲得聯合微粉化產物之特殊界面活性劑為SDS，亦即十二烷基磺酸鈉，亦稱為月桂基硫酸鈉(英文縮寫為SLS)。因此，在較佳實施模式下，界面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
在某些實施模式下，根據本發明內容，聯合微粉化產物包括：- 可選自由以下組成之群的活性成分：17α-乙醯氧基-11β-(4-N-甲基氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及17α-乙醯氧基-11β-(4-氨基-苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、醋酸烏利司他及其混合物；較佳為醋酸烏利司他，及- 用作聯合微粉化賦形劑之十二烷基硫酸鈉。
活性成分與界面活性劑之間的重量比總範圍為0.1-10，較佳為0.5-4。活性成分與界面活性劑之間的重量比在0.5-4範圍內，其中包括如下重量比範圍：0.5-1、1-1.5、1.5-2、2-2.5、3-3.5及3.5-4。
活性成分與界面活性劑之間的重量比之範圍較佳為0.8-2.5。適用活性成分與界面活性劑之間的重量比為，例如若所述重量比之範圍為0.8-1.2，則可選擇之比值為1。
如實例中所述，聯合微粉化產物之粒度級配(亦即顆粒之尺寸分佈情況)可對UPA之可溶解性能產生影響。較佳的是聯合微粉化產物 的d50小於25μm，較佳小於20μm或小於15μm。
d50小於15μm之範圍包括d50小於12μm、小於11μm、小於10μm、小於9μm、小於8μm、小於7μm、小於6μm、小於5μm及小於4μm。
亦較佳的是聯合微粉化產物之d90小於50μm或小於40μm。d90小於40μm之範圍包括d90小於38μm、小於37μm、小於36μm、小於35μm、小於34μm、小於33μm、小於32μm、小於31μm、小於30μm、小於29μm、小於28μm、小於27μm、小於26μm、小於25μm、小於24μm、小於23μm、小於22μm、小於21μm、小於20μm、小於19μm、小於18μm、小於17μm、小於16μm、小於15μm、小於14μm、小於13μm、小於12μm、小於11μm、小於10μm。
在某些實施模式下，本發明所涉及之聯合微粉化產物之粒度級配的特徵如下：- d50小於20μm，較佳小於15μm；及/或- d90小於50μm，較佳小於40μm且更佳小於30μm。
舉例而言，根據本發明所述之聯合微粉化產物的d50小於5μm及/或d90小於15μm。
根據本發明所述之聯合微粉化產物的d10通常大於0.05μm。
在本發明所述之背景下，「d50小於X μm」意謂至少50%聯合微粉化產物顆粒之尺寸小於X μm。
「d90小於Y μm」意謂至少90%聯合微粉化產物顆粒之尺寸小於Y μm。
同樣地，「d10大於Z μm」意謂至少90%聯合微粉化產物顆粒之尺寸大於Z μm。
聯合微粉化產物之粒度級配(亦即顆粒之尺寸分佈情況，尤其其 參數d90、d50及d10)均可由專業人員採用各種已知辦法來確定。較佳可使用鐳射繞射法。下述實例3中對所述辦法之使用條件提出相關建議。
在某些實施模式下，聯合微粉化可包括一或多種界面活性劑之補充賦形劑。補充賦形劑可選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑及其混合物。在某些實施模式下，補充賦形劑為聚合物。舉例而言，所述賦形劑可選自N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物及共聚物，諸如共聚維酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮。
在某些特殊實施模式下，根據本發明所述之聯合微粉化產物包括：- 活性成分，其選自由醋酸烏利司他、醋酸烏利司他代謝產物及其混合物組成之群；- 醫藥學上可接受之固體界面活性劑，較佳為SDS，及- 補充賦形劑，其可選自由N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物及共聚物及其混合物組成之群，較佳為共聚維酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
補充賦形劑之數量將對應於「活性成分/補充賦形劑」重量比，所述比值範圍為0.1-10，較佳為0.5-4。
在補充實施模式下，聯合微粉化產物無法用作補充賦形劑，亦即可作為界面活性劑而非賦形劑。特定言之，根據本發明所述之聯合微粉化產物可由活性成分及界面活性劑組成。
如前文實例中所述，聯合微粉化產物在生物可用性及所述活性成分之活體外溶解方面之性能有所改良。在某些實施模式下，根據本發明所述之聯合微粉化產物的特徵如下：在較佳按照歐洲藥典§2.9.3所述之方式對所述聯合微粉化產物實施活體外溶解試驗時，至少80%之活性成分可在30分鐘以內起效。
可採用各類市售葉片裝置來實施活體外溶解試驗。下文所述之實例1中闡述用於確定根據本發明所述之聯合微粉化產物之活體外溶解速度的實施條件。簡言之，將含30mg活性成分之聯合微粉化產物裝在明膠膠囊劑中。隨後，在37±0.5℃之溫度下，將所述膠囊劑放置於pH值與胃液pH值相當之含0.1% SDS的900毫升介質內，並以50轉/分鐘(rpm)之速度(所述速度為溶解裝置之葉片旋轉速度)進行攪拌。可在具有最大吸收波長的情況下，以分光光度測定法對活性成分在所述介質內之溶解情況進行跟蹤。胃液之標準pH值為1-3。
本發明之目的亦在於提供一種上文所述之聯合微粉化製備方法，其中包括如下步驟：a)提供選自由醋酸烏利司他、醋酸烏利司他代謝產物及其混合物組成之群的活性成分；b)將步驟a)中之活性成分與醫藥學上可接受之界面活性劑混合，且c)將自步驟b)中獲得之混合物聯合微粉化處理。
如前文實例中所述，步驟a)中所提供之活性成分可呈微粉化狀態或非微粉化狀態。此外，活性成分可呈非結晶狀態或呈結晶狀態。步驟a)中所提供之活性成分較佳為呈結晶狀態的活性成分。
步驟b)中所採用之界面活性劑可呈非微粉化狀態或微粉化狀態。
可採用市售微粉化系統來實施步驟c)中之微粉化程式。其中尤其涉及到採用鼓風式微粉化機或藥丸微粉化機來實施所述程式。專業操作人員可根據其總知識及例行實施經驗確定實施步驟c)所需之條件，從而獲得具有理想粒度級配之聯合微粉化產物。舉例而言，在採用鼓風式微粉化機來實施步驟c)時，專業操作人員可使粉末供應流量及鼓風氣壓發生變化，從而起到調整最終聯合微粉化產物之粒度級配的目的。
根據本發明所述之醫藥組合物
聯合微粉化產物主要用於治療或避孕用途。就此，所述產物可直接服用或裝入諸如陰道環、避孕貼劑、子宮內避孕器或植入物的投藥器具內。
總體而言，根據本發明所述之聯合微粉化產物，可以便於投藥之方式併入醫藥組合物中。因此，本發明之另一目的在於包括前文所定義之聯合微粉化產物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
專業操作人員可根據醫藥組合物之最終形態、所期望之投藥方式及所追求之活性成分起效性能等來選擇與聯合微粉化產物相關之賦形劑。就此，專業操作人員可參考以下參考資料：Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams & Wilkins；第二十一版，2005及Handbook of Pharmaceuticals Excipients,American Pharmaceutical Association,Pharmaceutical Press；第6次修訂版，2009。
根據本發明所述之醫藥組合物及聯合微粉化產物可以各類方式進行投藥，尤其可進行口服、經口投藥、經鼻投藥、舌下投藥、陰道投藥、子宮內投藥、直腸投藥及經皮或腸胃外投藥，例如藉由靜脈注射。較佳投藥方式為口服、經口投藥、陰道投藥及子宮內投藥。
根據本發明所述之醫藥組合物，可呈現各種狀態，例如為錠劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、陰道栓劑、懸浮液、水溶液、醇溶液或油溶液、糖漿劑、凝膠劑、軟膏劑、乳劑、凍乾劑或口腔分散膜。投藥方式及醫藥組合物之劑型將取決於所期望之治療效果或避孕效果。
在某些實施模式下，根據本發明所述之醫藥組合物可併入能夠延長活性成分投藥時長之裝置內。所述醫藥組合物尤其可併入陰道環、子宮內避孕器、避孕貼劑(例如透皮避孕貼劑或黏膜黏貼片)或植 入物(例如避孕型植入物)內。在根據本發明所述之使用條件下使用陰道環時，可參考第WO2006/10097號專利檔。
在某些補充實施模式下，根據本發明所述之醫藥組合物呈固體狀。根據本發明所述之醫藥組合物較佳呈固體狀，以便於能進行口服。
在某些實施模式下，根據本發明所述之醫藥組合物的特徵在於，醫藥學上可接受之賦形劑可選自由稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑及其混合物組成之群。
根據本發明所述之稀釋劑可由能增加活性成分密度以便於達到所需質量的一或多種化合物組成。稀釋劑包括礦物磷酸鹽、單糖及多元醇(諸如木糖醇、山梨糖醇、乳糖、半乳糖、木糖或甘露糖醇等)及二糖(諸如蔗糖)、低聚糖、多糖(諸如纖維素及其衍生物)、澱粉及其混合物。稀釋劑可為無水型或水合型。
舉例而言，可用之稀釋劑可選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖及其混合物。
黏結劑可為一或多種能夠增強與稀釋劑中之活性成分之聚合的化合物。以黏合劑為例，其中包含之化合物列舉如下：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮及乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮)之共聚物及其混合物。
潤滑劑可由一或多種化合物組成，其能夠防止與乾燥劑型製備相關之問題，諸如壓縮或填充時機器上可能出現之黏合及/或卡死問題。較佳潤滑劑為脂肪酸或脂肪酸衍生物，諸如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅或硬脂酸及聚亞烷基二醇，尤其聚乙二醇、苯甲酸鈉或滑石。根據本發明所述之較佳潤滑劑為硬脂酸鹽及其混合物。實例中所選用之潤滑劑為硬脂酸鎂。
根據本發明所述之在必要時可使用之助流劑可選自含矽化合 物，例如滑石、無水膠質氧化矽或沈澱二氧化矽。
崩解劑可用於提高所述活性成分之起效速度。舉例而言，所需崩解劑可選自交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)、交聯羧甲基纖維素(如羧甲基纖維素鈉)及非交聯澱粉及其混合物。崩解劑可較佳選自由以下組成之群：羧甲基纖維素鈉、交聚維酮及其混合物。
在某些實施模式下，本發明所述之組合物包括：- 0.5%-80%上文所定義之聯合微粉化產物；- 0%-10%之崩解劑；- 15%-95%之稀釋劑，及- 0%-5%之潤滑劑；上述百分比為所含成分重量與醫藥組合物總重量之間的比值。
此外，根據本發明所述之組合物的特徵在於其重量之0%-20%為黏合劑，其重量之0%-5%為助流劑。
在某些其他實施模式下，本發明所述之組合物包括：- 1%-65%上文所定義之聯合微粉化產物；- 0%-10%之崩解劑，較佳選自交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮及其混合物；- 25%-95%之稀釋劑，較佳選自甘露糖醇、乳糖、微晶纖維素及其混合物，及- 0%-5%之潤滑劑，較佳選自諸如硬脂酸鎂之硬脂酸鹽；上述百分比為所含成分重量與醫藥組合物總重量之間的比值。
在補充實施模式下，本發明所述之組合物包括：- 1%-45%之聯合微粉化產物；- 0%-10%之崩解劑，較佳選自交聯羧甲纖維素鈉、交聚維酮及其混合物；- 40%-95%之稀釋劑，較佳選自甘露糖醇、乳糖、微晶纖維素及 其混合物，及- 0%-3%之潤滑劑，較佳選自諸如硬脂酸鎂之硬脂酸鹽；舉例而言，根據本發明所述之醫藥組合物可包含：- 1%-10重量%之聯合微粉化產物；- 80%-95重量%之稀釋劑；- 1%-8重量%之崩解劑，及- 0.1%-2%之潤滑劑；上述百分比為所含成分重量與醫藥組合物總重量之間的比值。
在補充實例中，醫藥組合物包含：- 35%-45重量%之聯合微粉化產物；- 50%-60重量%之稀釋劑；- 1%-8重量%之崩解劑，及- 0.1%-2%之潤滑劑；上述百分比為所含成分重量與醫藥組合物總重量之間的比值。
不言而喻，在上述實例中，所述聯合微粉化產物之較佳組成成分包括重量比為0.8-2.5之作為活性成分之醋酸烏利司他及作為界面活性劑之十二烷基硫酸鈉。
此外，根據本發明所述之醫藥組合物之組成成分亦可包括前文中所列舉賦形劑中之一種或若干種補充賦形劑。所需補充賦形劑可選自由以下組成之群，諸如聚乙烯乙醇基包衣劑或羥丙基甲基纖維素之包衣劑，諸如氧化鋁或氧化鐵之顏料、芳香劑、潤濕劑、石蠟、分散劑、穩定劑及防腐劑。
在某些實施模式下，根據本發明所述之醫藥組合物中可不添加黏結劑及/或助流劑。在其他實施模式下，聯合微粉化產物中之SDS僅為醫藥組合物中之界面活性劑。
根據本發明所述之醫藥組合物可根據中藥製劑之某些常規使用 方法進行製備。所述方法中尤為典型的是根據本發明所述之含有一種或若干種賦形劑之聯合微粉化產物，且隨後需要將所獲得之混合物塑形。舉例而言，若其形狀為錠劑，則根據本發明所述之醫藥組合物可以直接壓縮或藉由乾法或濕法成粒後進行壓縮之方式來製備。
在前文所述之根據本發明所述之醫藥組合物之實施模式下，較佳聯合微粉化產物的特徵在於，其包含UPA及SDS，其中UPA/SDS之重量比為0.5-4，較佳為0.8-2.5。不言而喻，併入根據本發明所述之醫藥組合物內之聯合微粉化產物可具有本說明書中所述之某些特徵。詳言之，聯合微粉化產物具有以下所述特徵中之一或多者(1、2、3、4或5者)：i.活性成分為UPA，界面活性劑為SDS；ii.活性成分/界面活性劑之重量比為0.8-1.2；iii.聯合微粉化產物之d50小於20μm，較佳小於15μm；iv.聯合微粉化產物之d90小於50μm，較佳小於40μm；及v.在對所述聯合微粉化產物實施活體外溶解試驗時，聯合微粉化產物中所包含之至少80%之活性成分可在30分鐘內起效；較佳在以下條件下實施試驗：- 裝置：葉片溶解裝置；- 樣品：明膠膠囊劑中所含聯合微粉化產物之數量對應於30mg活性成分；- 溶解介質：將900ml水溶液置於含0.1% SDS之pH值與胃液pH值相當之介質內；- 溫度：37±0.5℃，及- 葉片旋轉速度：50轉/分鐘(rpm)
在根據本發明所述之其他補充實例中，醫藥組合物包含：- 4%-10重量%之根據本發明所述之聯合微粉化產物，較佳其包 含UPA及SDS，其中UPA/SDS之重量比為0.8-2.5，較佳為0.8-1.2；- 50%-65重量%之微晶纖維素及25%-35重量%之甘露醇作為稀釋劑；- 1%-8重量%之交聚維酮及/或羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，及- 0.1%-2%之硬脂酸鎂作為潤滑劑。
如前文所述，根據本發明所述之醫藥組合物可呈粉末、顆粒、無膜包衣錠或薄膜包衣錠或膠囊形式，較佳呈口服投藥所用之形式。在某些實施模式下，根據本發明所述之醫藥組合物呈口服投藥專用之無膜包衣錠形式。
根據本發明所述之組合物可為可控制藥效型、可立即起效型、可延長起效型或延遲起效型。根據本發明所述之組合物可較佳為立即起效之組合物。
術語「立即起效型組合物」可理解為具有以下特徵之組合物：在按照諸如歐洲藥典§2.9.3所述之方式對所述劑量單位實施活體外溶解試驗時，醫藥組合物單位劑量中所含之至少75%之原始活性成分可在45分鐘內起效；較佳在以下條件下實施試驗：- 葉片溶解裝置；- 溶解介質：含0.1% SDS之pH值與胃液pH值相當之水溶液- 溫度：37±0.5℃，及- 葉片旋轉速度：50轉/分鐘(rpm)
溶解介質之容積取決於單位劑量內所含活性成分之數量。對於含5mg活性成分之單位劑量而言，可使用500ml溶解介質。對於含30mg活性成分之單位劑量而言，可使用900ml溶解介質。
在某些實施模式下，若所述單位劑量較佳在前述條件下用於實施活體外溶解試驗，則根據本發明所述之組合物的特徵在於單位劑量中至少60%、甚至70%之活性成分可在20分鐘內起效。
「在單位劑量中至少含有70%之活性成分」包括在所述單位劑量中所含之活性成分至少為72%、至少為74%、至少為76%、至少為78%、至少為80%、至少為82%及至少為86%。
在某些實施模式下，若所述單位劑量較佳在前述條件下用於實施活體外溶解試驗，則根據本發明所述之組合物的特徵在於，單位劑量中至少80%之活性成分可在20分鐘內起效。
總體而言，醫藥組合物每單位劑量中含有1-100mg、較佳1-40mg之活性成分，甚至每單位劑量中所含活性成分可為2-30mg。活性成分之劑量視治療效果或避孕效果及所需達到之投藥方案要求而定。舉例而言，在某些應用情況下，每單位劑量之UPA數量可為1-5mg。
在需要緊急避孕之情況下，每單位劑量之活性成分含量可高達20-40mg。
在需要常規避孕的情況下，每單位劑量之活性成分含量可高達2-5mg。
在用於諸如子宮肌瘤之治療用途時，每單位劑量之活性成分含量可高達3-15mg。
活性成分之含量及投藥方案同樣可取決於病人之個體參數，尤其體重、年齡、性別、總體健康狀況、投藥方式及所罹患的病症狀態等等。
總之，根據本發明所述之醫藥組合物可包含補充活性成分。所述補充活性成分可與UPA或其代謝物分別起效。同時，亦可加強UPA或其代謝物之治療療效。
根據本發明所述之聯合微粉化產物及醫藥組合物之治療用途或避孕用途
從補充方面來看，本發明之目的在於用於諸如前文中所述之醫療用途之聯合微粉化產物或醫藥組合物。根據本發明所述之聯合微粉 化產物或醫藥組合物，尤其適用於作為常規避孕藥或緊急避孕藥使用。它們同樣可用於治療或預防激素失調症、婦科疾病或諸如庫欣氏(Cushing)綜合症之內分泌疾病。根據本發明所述之聯合微粉化產物或醫藥組合物，尤其可用於治療或預防婦科疾病，較佳用於治療或預防子宮疾病，其中包括良性婦科疾病。所述婦科疾病包括但不限於子宮肌瘤及其症狀、子宮腺肌症、子宮內膜異位症、與子宮內膜脫位相關之疼痛、子宮過度出血。
本發明之補充目的在於，使用根據本發明所述之聯合微粉化產物來製備用於治療或預防上述病症中之任一種病症專用的藥物。
本發明之目的亦在於提供一種避孕方法，其組成包括使病人將根據本發明所述之聯合微粉化產物或醫藥組合物作為避孕藥物服用。
術語「避孕方法」可理解為能讓育齡女性避免懷孕之方法。
在此情況下，可能涉及到緊急避孕方法。在此情況下，較佳使女性患者在發生無保護性交或避孕失敗後之適宜時間間隔內服用相應劑量之藥物；總體而言，可在發生無保護性交或避孕失敗後120小時內投藥。
避孕方法亦可為常規避孕方法；在此情況下，可使患者按時間間隔及週期來服用所述組合物或聯合微粉化產物；或借助諸如植入物或陰道環之器具來進行連續性投藥。
作為一種替代方法，避孕方法可選擇國際專利申請檔WO2010/119029中描述之所謂「按需」避孕方法。
總之，本發明之目的亦在於一種患者疾病或問題之處理方法，其中涉及到如何讓患者、尤其女性患者服用有效的起到治療作用劑量之聯合微粉化產物或醫藥組合物。根據本發明所述之治療方法，尤其涉及上文所述之任一種疾病或問題。
不言而喻，為落實前文所述之方法及用途，根據本發明所述之 聯合微粉化產物及醫藥組合物具有本說明書中所詳細說明之特徵中的一者或若干者。
下文中所示實例之目的在於更為全面地闡述本發明之內容，但不限制其範圍。
實例 實例1：醋酸烏利司他(UPA)聯合微粉化用賦形劑之篩選
1.材料及方法
■製備聯合微粉化產物
醋酸烏利司他聯合微粉化產物(下文簡稱為「聯合微粉化產物」)可根據以下方法進行製備：可將醋酸烏利司他及待測試之聯合微粉化賦形劑按照理想的重量比在研缽中混合，並研磨直至獲得質地均勻之混合物為止。隨後，將所獲得之混合物在球磨均化器內微粉化處理。
■UPA聯合微粉化產物活體外溶解
對於所獲得之聯合微粉化產物而言，已製備出明膠硬膠囊，其中所含之聯合微粉化產物之數量對應於每粒膠囊30mg醋酸烏利司他。UPA聯合微粉化產物之活體外溶解研究可根據歐洲藥典§2.9.3之相關要求使用葉片溶解裝置對膠囊進行研究。
對於每份聯合微粉化產物而言，含有所述聯合微粉化產物之膠囊需要放入含900ml溶解介質之溶解裝置盛裝碗內。溶解介質為含0.1重量% SDS之pH值與胃液pH值相當之水溶液。活體外溶解試驗之實施條件如下：
■葉片旋轉速度：50轉/分鐘(rpm)
■溫度：37±0.5℃
可採用分光光度測定法對UPA之溶解情況進行跟蹤。
對於證明性試驗而言，可使用僅含有30mg微粉化醋酸烏利司他之明膠膠囊(亦即微粉化醋酸烏利司他不含任何聯合微粉化賦形劑)來 實施試驗。
對於每一種聯合微粉化產物而言，需要重複實施3次溶解試驗。
2.結果
■聯合微粉化賦形劑之篩選
以下表1及圖1中給出所製備之每種聯合微粉化產物所獲得之溶解結果。溶解率係相較於每種膠囊內所含之UPA原始數量而言。
需要明確的是，Kollicoat IR®為聚乙二醇與聚乙烯醇之接枝共聚物。
此等結果表明，含十二烷基硫酸鈉(SDS)之醋酸烏利司他聯合微粉化產物之溶解速度可顯著加快且UPA之最終起效數量增多。值得注意的是，在t=20分鐘以內在溶解介質中起效之醋酸烏利司他所佔之百分比對於含有UPA/SDS聯合微粉化產物之膠囊而言約為80%；而對於無賦形劑之微粉化醋酸烏利司他膠囊而言，則僅約為35%。
含Kollicoat IR®之UPA聯合微粉化產物之UPA起效速度比在微粉化UPA內所觀察到之起效速度慢很多；在最初60分鐘內，聯合微粉化產物內最初所含之至少10%之UPA會開始起效。
如下表2中所述，醋酸烏利司他之溶解性將隨著介質之pH值變化而明顯降低。因此，可預見的是，含諸如檸檬酸或反丁烯二酸之酸性賦形劑之醋酸烏利司他聯合微粉化流程能使醋酸烏利司他之溶解速度加快，且使相近劑量形式環境下之pH值降低，從而局部增加其溶解性。
出人意料地，與在酸性介質內UPA溶解性方面所期望之結果相反，含有機酸之UPA聯合微粉化流程能使UPA之溶解速度明顯降低。
結論
與呈微粉化狀態之UPA相比，含SDS之聯合微粉化產物之活體外溶解速度能顯著加快且UPA起效率提高。反之，與所期望結果相反的是，已在實例1中進行測試之其他聯合微粉化賦形劑只會對UPA起效起到純碎的負面作用。溶解速度之增加則會對SDS產生特殊效果。
■UPA/SDS重量比對UPA活體外溶解所產生之影響
可根據前文所述之聯合微粉化程式製備不同之UPA/SDS聯合微粉化產物，以便於能研究出UPA/SDS質量比對UPA活體外溶解速度所產生之影響。為便於比較，可根據6/3/1之質量比製備UPA/SDS/酒石酸聯合微粉化產物，以便於確認有機酸型聯合微粉化賦形劑對UPA溶解所產生之影響。
所獲得之活體外溶解效果已闡述於圖2中，並在下表3中予以說明。
表3：根據聯合微粉化產物UPA/SDS質量比變化而變化之UPA活體外溶解。對照實驗：僅微粉化UPA及按照6/3/1之質量比製備之
結論
UPA之溶解速度會隨著UPA/SDS重量比之降低而升高。在聯合微粉化產物內所佔比例極小之酒石酸會對UPA之溶解速度產生負面影響，但其溶解速度不會因所出現之SDS而得到補償。此可對採用前文所述之反丁烯二酸或檸檬酸獲得之結果予以確認。
■聯合微粉化產物之其他實例
UPA/SDS/交聯維酮獲得之混合物可採用SDS、UPA及交聯維酮均勻混合後之聯合微粉化程式在球磨均化器內按照5/2/3之質量比來製備。可按照前文所述之第1點要求確定活體外溶解之相關性能。
實例2：UPA/SDS聯合微粉化產物與UPA/SDS混合物之間的溶解性能比較
1.材料及方法
可按照1/1之重量比將醋酸烏利司他與SDS在研缽中混合，並研磨直至獲得質地均勻之混合物為止。將所獲得之混合物的一部分裝入每顆膠囊含量為60mg的明膠硬膠囊內(亦即每粒膠囊內含30mg之UPA)。
可採用鼓風式微粉化機(AS 200型氣流磨氣流粉碎機)對剩餘混合物進行聯合微粉化處理。在明膠硬膠囊內裝入最終60mg聯合微粉化產物(亦即每顆膠囊內所含UPA之數量為30mg)。
需要在與實例1中所述之相同條件下及相同之溶解介質內研究兩種類型膠囊之UPA溶解情況。
2.結果
UPA/SDS聯合微粉化產物及未微粉化處理之UPA/SDS混合物(物理混合)所獲得之相應溶解結果已闡述於下表5中。
20分鐘後，聯合微粉化產物中UPA之溶解率明顯比物理混合物之溶解率要高。此意謂聯合微粉化會對UPA之活體外溶解產生直接影響。
實例3：聯合微粉化產物中UPA之來源及粒度級配會對UPA之溶解速度產生影響。
1.材料及方法
■製備聯合微粉化產物
可採用鼓風式微粉化機來製備含SDS之醋酸烏利司他聯合微粉化產物。
簡言之，可按照1/1之重量比將醋酸烏利司他與SDS在研缽中混合，且研磨直至獲得質地均勻之混合物為止。
根據以下條件在噴射式磨機(流能環狀磨)內對所獲得之混合物進行微粉化處理：
■供料流量：3公克/分鐘
■文丘里(Venturi)流速計壓力：40 PSI
■研磨壓力(Mill Pressure)隨著理想的粒度級配在10-120 PSI之間變化。
可以能修改最終聯合微粉化產物粒度級配之方式來調整研磨壓力。所獲得之聯合微粉化產物之粒度級配(亦即顆粒之尺寸分佈情況)可使用鐳射繞射法來確定(儀器：Malvern-Mastersizer 2000SM SCIROCCO 2000，光學型：Fraunhofer)。可使用微粉化醋酸烏利司他或未經微粉化處理之醋酸烏利司他製備聯合微粉化產物。下表6中闡述根據UPA來源及研磨壓力所獲得之各個批次之聯合微粉化產物之粒度級配資訊。
■活體外溶解
對於每批次之聯合微粉化產物而言，已製備出由60mg聯合微粉化產物組成之明膠硬膠囊(亦即每顆膠囊30mg UPA)。可在實例1中所述之條件下獲得所需之溶解性能。
2.結果
■UPA來源所產生之影響
圖3中給出根據未微粉化處理UPA所獲得之UPA/SDS聯合微粉化產物溶解曲線(第3批次，圖3：實心圓形)，及根據採用微粉化UPA所獲得之UPA聯合微粉化產物溶解曲線(第4批次，圖3：空心三角形)。需要注意的是，兩種聯合微粉化產物具有相似粒度級配(參見第3批次及第4批次，表6)。此兩種溶解性能表明，原始UPA(微粉化或未經微粉化處理的UPA)之性質不會對最終聯合微粉化產物之溶解性能產生影響。
■聯合微粉化產物粒度級配對UPA起效情況產生之影響
以下表7及圖3闡述根據不同批次聯合微粉化產物所獲得之活體外溶解結果。
可見，第3批次(見圖3，實心圓形)及第2批次(見圖3，空心正方形)UPA之溶解速度及最終溶解率均比第1批次高(見圖3，實心棱形)。此證明聯合微粉化產物之粒度級配會對UPA之溶解速度產生影響。
為有效達成各種目的，需注意的是，1號聯合微粉化產物儘管粒度級配較大，但其UPA溶解速度仍比在僅微粉化(亦即無聯合微粉化賦形劑)之UPA內所觀察到之速度快得多。此再次證明聯合微粉化產物內所出現之SDS會對UPA之活體外溶解性能產生特殊影響。
實例5：在大鼠身上實施之藥物代謝動力學研究
本研究之目的在於闡述與微粉化UPA相比，含SDS之醋酸烏利司他聯合微粉化程式能夠改善藥物之性能，尤其能提高其生物可用度。
1.材料及方法
■動物
已在體重在0.206-0.251kg之間的OFA雌性大鼠(SD)身上實施藥物代動力學研究。在服用樣品前16小時內，動物處於空腹狀態。將動物置於籠子內，其室溫保持在20-25℃之間，每12小時循環一次白天/黑夜(6.00-18.00)，藉由通風系統來對空氣進行調節。
■UPA樣品
已測試之樣品列舉如下：
- 比例為1/1之醋酸烏利司他/SDS聯合微粉化產物
- 無任何賦形劑(僅微粉化UPA)之微粉化醋酸烏利司他粉末
■投藥方案
可藉由套管以食管插管之方法根據確定數量投與粉末，亦可採用導管將所述粉末送入每隻動物之胃內。其投藥劑量為每公斤重量用藥量為4mg醋酸烏利司他。
■取樣
自大鼠之(左側或右側)靜脈內抽取300μl血液。為避免採血量過大，可將此等大鼠如下分成每組6隻大鼠的3組：
先將樣品收集到肝素管內，然後再使1600g之樣品在溫度為4℃時承受離心作用7-8分鐘。在每一取樣時間內，將每組6隻大鼠的血漿「彙集在一起」。
■血漿樣品內UPA之劑量確定方法
可在以下條件下，按照LC/MS/MS之成分確定醋酸烏利司他之劑量：
- 移動相：甲醇/蒸餾水(70/30，V/V)+1%的乙酸
- 層析管柱：BDS Hypersil苯基層析管柱，100×2.1mm，5μm
- 溶離方式：等強度溶離
- 流量：0.400毫升/分鐘
- 噴射容積：10.0μL
- 針頭清洗液：乙腈/異丙醇/丙酮(40/40/20，V/V/V)。
2.結果
下表9中給出所獲得之藥物代謝動力學方面的結果。聯合微粉化程式能夠增加UPA之生物可用性：聯合微粉化產物中之AUC0-t及AUC0-inf比微粉化UPA內所獲得之AUC約高出15%-20%。聯合微粉化產物中之UPA吸收速度(Tmax=1h)同樣比微粉化內之UPA快(Tmax=1.25h)。較為明顯地，聯合微粉化流程不會顯著地增加Cmax(僅變化+3.6%)。其活體外試驗之結果與先前所獲得之活體外溶解試驗結果相關。
總之，有SDS之聯合微粉化程式能夠顯著提高UPA之生物可用性，但卻不會出現偶爾使Cmax值大幅增加之情況。
有SDS之UPA聯合微粉化程式能夠獲得新的活性成分基質，從而提高其生物可用度；應使患者降低UPA的投藥劑量，以便達成理想治療效果。所述新基質同樣能研究出新的UPA投藥方案。
實例6：併有根據本發明所述之聯合微粉化產物的醫藥組合物
1.材料及方法
為便於確認UPA是否成功溶解，即便在確定出聯合微粉化產物配方後，亦可以直接壓縮的方式製備劑量為5mg之錠劑(非包衣錠劑)之醋酸烏利司他，且在與實例1中所述相同之活體外溶解條件下進行測試，溶解介質之容積不採用所述實例中之容積，此實例容積為500ml。錠劑之組成已闡述於下表10中。
2.結果
活體外溶解性能已闡述於圖4及下表11中。
根據本發明所述之錠劑具有較高的UPA起效速度及最終起效率。根據上述結果，吾人可確認含SDS之UPA聯合微粉化程式能夠提高其溶解性能，即便併入醫藥組合物複合物內亦如此。
總之，在錠劑之製備製程中，本申請人觀察到聯合微粉化產物 比不含SDS之微粉化UPA更易成型。實際上，本申請人觀察到，用於製備1號錠劑及2號錠劑所用之調配物均為流體，即便在不含滑石(助流劑)及黏結劑之情況下亦更易於壓縮。在其他情況下，根據本發明所述之聯合微粉化產物即便在無助流劑之情況下，亦可更易於進行調配。
3.比較測試
3個補充批次之錠劑均可以直接壓縮之方式進行製備。第3批次之錠劑適用於本發明。第4批次及第5批次之錠劑則分別用於比較，因為其不含聯合微粉化產物。4號錠劑中包含有微粉化UPA及SDS，而5號錠劑中僅包含有微粉化UPA。
此等錠劑之活體外溶解性能可根據前文第1點所述之條件獲得，且已闡述於下表13中。
可見，根據本發明所述之錠劑(3號錠劑)所用之UPA的溶解速度及最終溶解率均比4號錠劑(SDS與微粉化UPA之混合物)及5號混合物(微粉化UPA)要高。
此等結果可證實，含有諸如SDS之界面活性劑之聯合微粉化程式會對UPA之溶解性能產生特殊影響，即便在醫藥組合物中添加相應成分後亦如此。
為有效達成各種目的，需明確的是，根據本發明表10及表12中所述之組合物可用於以下用途，例如作為常規避孕藥或按照要求作為其他藥物，例如用於治療諸如子宮肌瘤之婦科疾病。
實例7：根據本發明所述組合物之補充實例
下表14中對根據本發明所述組合物之補充實例進行闡述。所述組合物可以直接壓縮之方式來製備並成型。
所述組合物可用作緊急避孕藥。
下文中將提供關於錠劑之其他實例。所述錠劑可以直接壓縮方式進行製備。

Claims (20)

  1. 一種聯合微粉化產物，其包括：活性成分，其選自由醋酸烏利司他、17α-乙醯氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙醯氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物組成之群；及醫藥學上可接受之固體界面活性劑，其係選自C8-C20烷基硫酸鹽及其混合物，其中該活性成分與該界面活性劑之重量比為0.1至10。
  2. 如請求項1之聯合微粉化產物，其特徵在於該活性成分與該界面活性劑之重量比範圍為0.5至4。
  3. 如請求項1之聯合微粉化產物，其特徵在於該界面活性劑為十二烷基硫酸鹽。
  4. 如請求項3之聯合微粉化產物，其中該十二烷基硫酸鹽係選自由十二烷基硫酸之鹼金屬鹽、十二烷基硫酸之鹼土金屬鹽及其組合所組成之群。
  5. 如請求項3之聯合微粉化產物，其中該十二烷基硫酸鹽係十二烷基硫酸鈉。
  6. 如請求項1之聯合微粉化產物，其中該活性成分為醋酸烏利司他。
  7. 如請求項1之聯合微粉化產物，其特徵在於：該界面活性劑為十二烷基硫酸鈉，該活性成分為醋酸烏利司他，且醋酸烏利司他與十二烷基硫酸鈉之重量比為0.5至4。
  8. 如請求項1至7中任一項之聯合微粉化產物，其具： 小於20μm之d50，及/或小於50μm之d90。
  9. 如請求項1至7中任一項之聯合微粉化產物，其具：小於15μm之d50，及/或小於40μm之d90。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項之聯合微粉化產物之方法，其包括以下步驟：a)提供選自由醋酸烏利司他、17α-乙醯氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙醯氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物組成之群的活性成分；b)將步驟a)中之活性成分與選自C8-C20烷基硫酸鹽及其混合物之界面活性劑混合，且c)將自步驟b)中獲得之該混合物聯合微粉化處理。
  11. 如請求項10之方法，其特徵在於步驟a)中之活性成分呈未微粉化狀態或呈微粉化狀態。
  12. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至9中任一項之聯合微粉化產物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其特徵在於該醫藥學上可接受之賦形劑係選自由稀釋劑、黏合劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑及其混合物組成之群。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其包括：0.5%-80%之聯合微粉化產物；0%-10%之崩解劑；15%-95%之稀釋劑，及0%-5%之潤滑劑； 上述百分數表示相對於該組合物總重量之重量。
  15. 如請求項12至14中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其每單位劑量中包含1mg至100mg之活性成分。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其每單位劑量中包含1mg至40mg之活性成分。
  17. 如請求項12至14中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其適宜以口服方式投藥。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其特徵在於其呈粉末、顆粒、薄膜包衣錠、無膜包衣錠或膠囊形式。
  19. 如請求項12至14中任一項之醫藥組合物，其可用作避孕藥品。
  20. 如請求項12至14中任一項之醫藥組合物，其可用於治療或預防婦科疾病。
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