MD4563C1 - Produs de comicronizare cu conţinut de acetat de ulipristal - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un produs de comicronizare ce conţine un ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecul acestora, şi un surfactant solid farmaceutic acceptabil selectat din săruri alchilsulfat C8-C20 şi amestecurile acestora.Invenţia de asemenea se referă la un procedeu de obţinere a produsului de comicronizare, la o compoziţie farmaceutică ce conţine produsul de comicronizare menţionat şi la utilizarea acesteia în calitate de contraceptiv şi în tratamentul sau prevenirea tulburărilor ginecologice.

Description

DOMENIUL DE APLICARE A INVENŢIEI

Prezenta invenţie se referă la o formă galenică nouă a acetatului de ulipristal, în special la un produs de comicronizare, şi la o compoziţie farmaceutică ce conţine forma galenică menţionată.

STADIUL TEHNICII

Acetatul de ulipristal (abreviat ca UPA) corespunde denumirii 17α-acetoxi-11β-[4-(N,N-dimetilamino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (nomenclatura IUPAC) şi are următoarea formulă chimică:

Sinteza acestuia este descrisă, printre altele, în brevetul EP 0 422 100 şi în cererea de brevet EP 1 602 662.

Acetatul de ulipristal este un modulator sintetic selectiv de receptor progesteronic. În virtutea acţiunii sale asupra receptorului de progesteron, acetatul de ulipristal este capabil să exercite o acţiune contraceptivă prin inhibiţia sau întârzierea ovulaţiei. Studiile clinice au arătat că acetatul de ulipristal, administrat într-o singură doză de 30 mg, face posibilă prevenirea unei sarcini nedorite când este administrat cu 120 de ore înainte de un contact sexual neprotejat sau slab protejat (Glasier ş.a., Lancet. 2010, 375(9714):555-62; Fine ş.a., Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63). Acetatul de ulipristal a fost astfel autorizat în calitate de un contraceptiv de urgenţă şi este vândut în Europa sub denumirea comercială EllaOne®.

Alte aplicaţii terapeutice ale acetatului de ulipristal au fost propuse în stadiul anterior. Încercările clinice recente au arătat că administrarea cronică a acetatului de ulipristal (de 5 mg sau 10 mg pe zi) face posibilă reducerea semnificativă a simptomelor asociate cu fibromasa uterină şi asigură un beneficiu terapeutic care este mai mare decât cel al tratamentului de referinţă, numit acetat de leuprolid (Donnez ş.a., N Engl J Med. 2012, 366(5):421-32). În baza acestor încercări clinice, Agenţia Eur - -opeană de Medicină (EMEA) a autorizat, în februarie 2012, mediamentul brevetat Esmya ® (5 mg de acetat de ulipristal) pentru tratament pre-operativ al simptomelor asociate cu fibromasa uterină.

Compoziţiile farmaceutice vândute curent conţin acetat de ulipristal într-o formă micronizată.

Medicamentul brevetat Esmya® este oferit în formă de pastile neacoperite ce conţin 5 mg de acetat de ulipristal micronizat combinat cu următorii excipienţi: celuloză microcristalină, manitol, croscarmeloză sodică, talc şi sterat de magneziu.

EllaOne® este, la rândul său, prevăzut în formă de pastilă neacoperită ce conţine 30 mg de acetat de ulipristal micronizat şi următorii excipienţi: lactoza monohidrat, povidona K30, croscarmeloza sodică şi stearat de magneziu.

Cea mai apropiată soluţie faţă de obiectul revendicat este US 2009192130 A1 2009.07.30, care descrie o metodă pentru tratarea fibroamelor uterine, cuprinzând administrarea la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente de acetat de ulipristal.

Compoziţii farmaceutice suplimentare au fost descrise în cererea de brevet internatională WO 2010/066749.

Dezvoltarea formelor galenice noi potrivite pentru administrarea acetatului de ulipristal rămâne o provocare majoră pentru utilizările terapeutice şi contraceptive ale acetatului de ulipristal.

Din acest punct de vedere, există, la momentul actual, necesitatea în formulări farmaceutice ce conţin acetat de ulipristal şi care au proprietăţi potrivite de eliberare şi biodisponibilitate potrivită.

SUMARUL INVENŢIEI

Subiectul prezentei invenţii este un produs de comicronizare ce conţine (i) un ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal, şi amestecurile acestora, şi (ii) un surfactant solid farmaceutic acceptabil.

În unele exemple, produsul de comicronizare în corespundere cu invenţia are una sau mai multe caracteristici:

- raportul maselor dintre ingredientul activ şi surfactant este cuprins într-un şir de la 0.1 până la 10, de preferat de la 0.5 până la 4,

- surfactantul este selectat din sărurile sulfat de alchil C8-C20 şi amestecurile acestora, de preferinţă dodecil sulfat de sodiu,

- ingredientul activ este selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, 17α-acetoxi-11β-(4-N-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-(4-aminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă şi amestecurile acestora, şi/sau

- o valoare mediană a dimensiunii particulelor (d50) mai mică decât 20 µm, de preferat mai puţin de 15 µm, şi/sau o valoare mediană a dimensiunii particulelor (d90) mai mică decât 50 µm, de preferat mai mică decât 40 µm.

Un subiect al prezentei invenţii este de asemenea o metodă de prepare a unui produs de comicronizare cum a fost definit anterior, ce conţine etapele ce constau în:

a) pregătirea unui ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecurile acestora,

b) amestecarea ingredientului activ din etapa a) cu surfactantul şi

c) comicronizarea amestecului obţinut în etapa b).

Ingredientul active din etapa a) poate fi în formă micronizată sau nemicronizată.

Un subiect suplimentar al invenţiei este o compoziţie farmaceutică ce conţine un produs de comicronizare aşa cum a fost definit anterior şi un excipient farmaceutic acceptabil. Excipientul farmaceutic acceptabil este selectat de preferinţă din grupul ce constă dintr-un diluant, un liant, un agent de curgere, un lubrifiant, un dezintegrant şi amestecurile acestora.

În unele exemple, compoziţia farmaceutică conţine:

- de la 0.5% până la 80% de produs de comicronizare,

- de la 0% până la 10% de dezintegrant,

- de la 15% până la 95% de diluant, şi

- de la 0% până la 5% de lubrifiant,

Procentajul este exprimat prin masa relativă la masa totală a compoziţiei.

De preferinţă, compoziţia farmaceutică conform invenţiei conţine de la 1 mg până la 100 mg, de preferinţă de la 1 mg până la 40 mg, de ingredient activ la o unitate de dozare. Este de preferinţă destinată să se administreza oral şi poate fi în formă de pulbere, granulă, pastilă acoperită cu peliculă sau neacoperită, sau capsulă.

Un subiect al prezentei invenţii este de asemenea un produs de comicronizare sau o compoziţie farmaceutică, aşa cum a fost definită anterior, pentru uz în calitate de contraceptiv, de exemplu, în calitate de contraceptiv regular sau în calitate de contraceptiv de urgenţă.

În cele din urmă, un subiect al invenţiei de asemenea este un produs de comicronizare sau o compoziţie farmaceutică, aşa cum a fost definită anterior, pentru uz în tratamentul sau prevenirea afecţiunilor ginecologice, de preferinţă ce afectează uterul.

Figuri

Figura 1 prezintă curbele de dizolvare in vitro a diferitor comicronizaţi (vezi Exemplul 1 descris în continuare): UPA/SDS 7/3 (pătrat deschis), UPA/kollicoat® IR 7/3 (pătrat solid), UPA/acid citric monohidrat 7/3 (triunghi deschis), UPA/acid fumaric 7/3 (cerc deschis). Experiment de control: UPA micronizat (singur - în absenţa unui excipient) (diamant solid). axa y: procentul de UPA eliberat (%), axa x: timpul în minute.

Figura 2 prezintă curbele de dizolvare in vitro a diferitor comicronizaţi (vezi Exemplul 1 descris ulterior): UPA/SDS 7/3 (pătrat deschis), UPA/SDS 6/4 (cerc solid), UPA/SDS 5/5 (pătrat solid), UPA/SDS/acid tartric 6/3/1 (triunghi deschis), Experiment de control: UPA micronizat (singur - în absenţa unui excipient - (diamant solid)). axa y: procentul de UPA eliberat (%), axa x: timpul în minute.

Figura 3 prezintă curbele de dizolvare in vitro a diferitor loturi de UPA/SDS 1/1 comicronizaţi care diferă în termeni de distribuţie a dimensiunii particulelor acestora şi/sau sursa de UPA (consultaţi Exemplul 3 descris în continuare): Lot No. 1 (diamant solid), lot No. 2 (pătrat deschis), lot No. 3 (cerc solid), lot No. 4 (triunghi deschis), Experiment de control: UPA micronizat (singur - în absenţa unui excipient - (pătrat solid). axa y: procentul de UPA eliberat (%), axa x: timpul în minute.

Figura 4 prezintă curbele de dizolvare in vitro a pastilelor ce conţin UPA/SDS 1/1 comicronizate (vezi Exemplul 6 descris în continuare): Pastila No. 1 (diamant solid), Pastila No. 2 (triunghi deschis), axa y: procentul de UPA eliberat (%), axa x: timpul în minute.

DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI

Produs de co-micronizare conform invenţiei şi metoda de preparare

La finalul unei cercetări de durată, aplicantul a arătat că este posibil de îmbunătăţit semnificativ dizolvarea in vitro şi biodisponibilitatea in vivo a acetatului de ulipristal (denumit în continuare UPA) în virtutea tehnologiei de co-micronizare.

Surprizător, aplicantul a arătat că produsul ce rezultă din comicronizarea acetatului de ulipristal cu dodecil sulfatul de sodiu (de asemenea denumit în continuare SDS sau lauril sulfat de sodiu) are o rată de dizolvare in vitro care este semnificativ mai înaltă decât cea a UPA micronizat singur, în absenţa excipientului. Această creştere a ratei de dizolvare a UPA se observă de asemenea când produsul de comicronizare este integrat într-o compoziţie farmaceutică (vezi Exemplul 6 descris în continuare). Efectul pozitiv al comicronizării asupra proprietăţilor UPA au fost confirmate in vivo prin studii farmacocinetice efectuate în animale de către aplicant. Aceste studii au demonstrat că produsul de comicronizare UPA/SDS are o biodisponibilitate şi o rată de absorbţie a UPA care este mai mare decât cele observate pentru UPA în formă micronizată (vezi Exemplul 5 descris în continuare).

În virtutea proprietăţilor sale farmacocinetice îmbunătăţite, produsul de comicronizare este asteptat să permită reducerea dozelor de UPA administrate pentru a obţine efectul terapeutic sau contraceptiv dorit. Descreşterea dozei de UPA poate face posibilă, printre altele, să crească siguranţa, în particular inocuitatea, compoziţiilor farmaceutice finale. Aplicantul a arătat că rata de dizolvare şi proprietăţile farmacocinetice ale UPA în produsul de comicronizare sunt în particular îmbunătăţite când un surfactant, în particular dodecil sulfatul de sodiu, este folosit în calitate de excipient de comicronizare. De remarcat, comicronizarea nu rezultă sistematic într-o îmbunătăţire a proprietăţilor de dizolvare a UPA. Excipienţii de comicronizare testaţi de aplicant în Exemplul 1 ce urmează, care nu sunt surfactanţi, au demonstrat că sunt ineficienţi în îmbunătăţirea proprietăţilor de dizolvare in vitro ale UPA. În particular, contrar asteptărilor unui specialist în domeniu cu referinţă la proprietăţile de dizolvare ale UPA într-un mediu acid, micronizarea UPA-lui cu un acid organic a condus la o descreştere clară a ratei de dizolvare in vitro (vezi Exemplul 1 ce urmează). În plus, aplicantul a demonstrat că produsul obţinut prin amestecarea simultană a SDS şi UPA micronizat manifestă proprietăţi de dizolvare in vitro care sunt inferioare celor ale produsului obţinut din comicronizarea amestecului menţionat (vezi Exemplul 2), chiar după incorporarea într-o compoziţie farmaceutică (vezi Exemplul 6). Toate aceste rezultate relevă că îmbunătăţirea proprietăţilor de dizolvare ale UPA în comicronizate rezultă din combinaţia specifică (i) a tehnologiei de comicronizare şi (ii) utilizarea unui surfactant, în particular SDS, în calitate de excipient de comicronizare.

Astfel, un subiect al prezentei invenţii este o formă galenică nouă, mai exact, produsul de comicronizare conţine:

- un ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecurile acestora, şi

- un surfactant solid farmaceutic acceptabil.

Termenul "produs de comicronizare" (de asemenea în continuare indicat comicronizat) este destinat să indice produsul obţinut prin micronizarea amesctecului ce conţine un ingredient activ şi cel puţin un excipient. În cazul de faţă, el este un amestec solid în formă de o pulbere.

În contextul prezentei invenţii, termenul "micronizare" este destinat să indice o metodă care face posibilă reducerea mărimii particulelor dintr-o pulbere, de exemplu prin mărunţire. Reducerea în dimensiune a particulelor se evidenţiază prin descreşterea a cel puţin 10% din parametrul selectat din d50, d10 şi d90. Reducerea a "cel puţin 10%" presupune o reducere de cel puţin 20%, de cel puţin 30%, de cel puţin 40% şi de cel puţin 50%.

Micronizarea poate fi efectuată prin utilizarea dispozitivelor comerciale disponibile, cum ar fi micronizoare cu bilă sau cu get de aer.

În contextul prezentei invenţii, termenul "produs micronizat " este destinat să indice un produs care este în formă de pulbere ce are d90 din mai puţin de 50 µm.

Astfel, de preferat, produsul de comicronizare conform invenţiei are d90 din mai puţin de 50 µm.

Metaboliţii UPA sunt descrişi, printre altele, în Attardi ş.a., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2004, 88: 277-288 şi ilustraţi în cele ce urmează:

Derivat UPA monodemetilat Derivat UPA didemetilat Derivat UPA 17α-hidroxi Derivat UPA ce conţine un inel aromatic

De preferinţă, metabolitul acetatului de ulipristal este selectat din:

- 17α-acetoxi-11β-(4-N-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (derivat monodemetilat) şi

- 17α-acetoxi-11β-(4-aminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă (derivat didemetilat).

În unul din exemplele de preferinţă al comicronizatului conform invenţiei, ingredientul activ este selectat din grupul ce constă din 17α-acetoxi-11β-(4-N-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-(4-aminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, acetat de ulipristal şi amestecul acestora.

Surfactantul farmaceutic acceptabil este selectat de preferinţă din surfactanţi utilizaţi de obicei în galenicele care pot suferi comicronizarea, şi amestecurile acestora. Termenul "surfactant solid " este destinat să indice un surfactant care este solid la temperatura ambiantă, adică tipic la aproximativ 20°C. În unele din exemple utile, surfactantul are un punct de topire înalt, de preferat peste 50°C şi chiar mai preferabil peste 100°C.

Preferabil, surfactantul este selectat din săruri alchilsulfat C8-C20, de preferat C10-C14, şi amestecurile acestora.

În unul din exemple utile, surfactantul este selectat din sărurile dodecil sulfat, preferabil sărurile metalelor alcaline sau alcalino-pământoase ale acestora, cum ar fi sodiu, magneziu sau calciu.

Aşa cum este complet demonstrat de exemplele prezentei cereri, un surfactant care este în particular potrivit pentru obţinerea produsului de comicronizare în conformitate cu invenţia este SDS, adică dodecil sulfat de sodiu, cunoscut de asemenea ca lauril sulfat de sodiu (abreviat ca SLS). Astfet, într-un exemplu preferat, surfactantul este dodecil sulfatul de sodiu.

Într-un alt exemplu, produsul de co-micronizare conform invenţiei conţine:

- un ingredient activ selectat din grupul ce constă din 17α-acetoxi-11β-[4-N-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-[4-aminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, acetat de ulipristal şi amestecurile acestora, de preferat acetat de ulipristal, şi

- dodecil sulfat de sodiu în calitate de excipient de comicronizare.

Raportul de masă între ingredientul activ şi surfactant în general se include în limitile de la 0.1 până la 10, preferabil de la 0.5 până la 4. Raportul de masă a unui ingredient activ/surfactant de la 0.5 până la 4 presupune un raport de masă de la 0.5 până la 1, de la 1 până la 1.5, de la 1.5 până la 2, de la 2 până la 2.5, de la 3 până la 3.5, şi de la 3.5 până la 4.

De preferinţă, raportul de masă ingredient activ/surfactant se include în limitele de la 0.8 până la 2.5. Un raport de masă potrivit ingredient activ/surfactant este, de exemplu, un raport de masă cuprins de la 0.8 până la 1.2, cum ar fi un raport de masă egal cu 1.

Aşa cum s-a arătat în exemple, distribuţia mărimii particulei (adică distribuţia mărimii particulelor) a produsului de comicronizare poate avea un efect asupra proprietăţilor de solubilizare a UPA. Este de dorit ca d50 pentru produsului de comicronizare să fie mai mică decât 25 µm, de preferat mai mică decât 20 µm, sau chiar mai mică decât 15 µm.

O d50 mai mică decât 15 µm conţine o d50 mai mică decât 12 µm, decât 11 µm, decât 10 µm, decât 9 µm, decât 8 µm, decât 7 µm, decât 6 µm, decât 5 µm, şi decât 4 µm.

Este de asemenea preferabil ca d90 a produsului de comicronizare să fie mai mică decât 50 µm, sau chiar mai mică decât 40 µm. O d90 mai mică decât 40 µm conţine o d90 mai mică decât 38 µm, decât 37 µm, decât 36 µm, decât 35 µm, decât 34 µm, decât 33 µm, decât 32 µm, decât 31 µm, decât 30 µm, decât 29 µm, decât 28 µm, decât 27 µm, decât 26 µm, decât 25 µm, decât 24 µm, decât 23 µm, decât 22 µm, decât 21 µm, decât 20 µm, decât 19 µm, decât 18 µm, decât 17 µm, decât 16 µm, decât 15 µm, decât 14 µm, decât 13 µm, decât 12 µm, decât 11 µm, şi decât 10 µm.

În unele exemple, produsul de comicronizare conform invenţiei este caracterizat prin faptul ca distribuţia sa granulometrică are:

- o d50 mai mică decât 20 µm, preferabil mai mică decât 15 µm, şi/sau

- o d90 mai mică decât 50 µm, preferabil mai mică decât 40 µm şi chiar de preferat mai mică decât 30 µm.

Cu titlu de exemplu, comicronizatul conform invenţiei poate avea o d50 mai mică decât 5 µm şi/sau o d90 mai mică decât 15 µm.

d10 a comicronizatului conform invenţiei este în general mai mare decât 0.05 µm.

În contextul prezentei invenţii "o d50 mai mică decât X µm" înseamnă că cel puţin 50% din particulele comicronizate au marimea mai mică decât X µm.

"O d90 mai mică decât Y µm înseamnă că cel puţint 90% din particulele comicronizate au mărimea mai mică decât Y µm.

De asemenea, "o d10 mai mare decât Z µm" înseamnă că cel puţin 90% din particulele comicronizate au o mărime a particulei mai mare decât Z µm.

Granulometria - adică distribuţia mărimii particulelor - a produsului comicronizării, şi în particular parametrii d90, d50 şi d10, pot fi determinaţi prin orice metodă cunoscută pentru specialiştii din domeniu. Este de preferat folosirea difracţiei laser. Exemplul 3 descris ulterior propune condiţiile pentru implementarea acestei metode.

În unele exemple, comicronizatul poate conţine unul sau mai mulţi excipienţi suplimentar la surfactant. Excipientul(ţii) suplimentar(i) pot fi selectaţi dintr-un diluant, liant, dezintegrant şi amestecurile acestora. În unele exemple, excipientul(ţii) suplimentar(i) este (sunt) polimerici. Cu titlu de exemplu, ei pot fi selectaţi din polimerii şi copolimerii N-vinil-2-pirolidonei, ca copovidona, povidona sau crospovidona.

În unele exemple particulare, comicronizatul conform invenţiei conţine:

- un ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecurile acestora,

- un surfactant solid farmaceutic acceptabil, de preferat SDS, şi

- un excipient adiţional selectat din grupul ce constă din polimeri şi copolimeri ai N-vinil-2-pirolidonei şi amestecturile acestora, de preferinţă crospovidona, povidona şi amestecurile acestora.

Excipientul adiţional poate fi prezent într-o cantitate ce corespunde la un raport de masă "ingredient activ/excipient adiţional" de la 0.1 până la 10, de preferat de la 0.5 până la 4.

Într-un exemplu adiţional, comicronizatul este lipsit de excipientul adiţional, adică lipsit de un excipient diferit de surfactant. În particular, comicronizatul conform invenţiei poate conţine ingredientul activ şi surfactantul.

Aşa cum este ilustrat în exemple, produsul de comicronizare are proprietăţi imbunătăţite în termeni de biodisponibilitate şi dizolvare in vitro a ingredientului activ. În unele exemple, produsul de comicronizare conform invenţiei este caracterizat prin aceea că cel puţin 80% din ingredientul activ pe care-l conţine este eliberat în 30 minute când produsul de comicronizare menţionat este supus la un test de dizolvare in vitro, de preferat aşa cum este definit în Farmacopeia Europeană §2.9.3.

Testul de dizolvare in vitro poate fi realizat folosind orice dispozitiv accesibil comercial ce include palete. Exemplul 1 descris în continuare prezintă condiţiile de implementare pentru determinarea ratei de dizolvare in vitro a comicronizatului conform invenţiei. Pe scurt, o cantitate de comicronizat reprezintă 30 mg de ingredient activ ce este plasat într-o capsulă de gel de gelatină. Această capsulă gel este apoi plasată în 900 mL de mediu tamponat până la un pH gastric, ce conţine 0.1% SDS, la 37±0.5°C, şi agitat la 50 rotaţii pe minut (rpm) (viteza de rotaţie a paletelor dispozitivului de dizolvare). Dizolvarea ingredientului activ în mediu poate fi monitorizată prin spectrofotometrie la lungimea de undă maximă a absorbanţei. pH-ul gastric este de obicei de la 1 până la 3.

Un subiect al prezentei invenţii este de asemenea o metodă de preparare a comicronizatului descrisă mai sus ce include etapele ce constau în:

a) furnizarea unui ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecurile acestora,

b) amestecarea ingredientului activ din etapa a) cu un surfactant farmaceutic acceptabil şi

c) micronizarea amestecului obţinut în etapa b).

Aşa cu este arătat în example, ingredientul activ furnizat în etapa a) poate fi în formă micronizată sau nemicronizată. În plus, ingredientul activ poate fi amorf sau cristalin. Preferabil, ingredientul activ furnizat în etapa a) este într-o formă cristalină.

Surfactantul folosit în etapa b) poate fi nemicronizat sau micronizat.

Etapa de micronizare c) poate fi realizată folosind un sistem de micronizare comercial accesibil. Acesta poate fi în particular un micronizator cu jet de aer sau un micronizator cu bilă. Pentru specialiştii din domeniu, în baza cunostinţelor lor generale şi relizarea experimentelor de rutină, vor fi capabili să determine condiţiile de efectuare a etapei c) pentru a obţine un produs de co-micronizare cu distribiţia mărimii particulelor dorite. Cu titlu de exemplu, când etapa c) este realizată folosind un micronizator cu jet de aer, specialistul va fi capabil să varieze debitul pulberei şi presiunea jeturilor de aer pentru a modula distribuţia dimensiunilor particulei în comicronizatul final.

Compoziţia farmaceutică conform invenţiei

Produsul de comicronizare este destinat în principal pentru utilizare terapeutică sau contraceptivă. În acest scop, el poate fi administrat direct sau inserat într-un dispozitiv de administrare ca inel vaginal, plasture, un dispozitiv intrauterin sau un implant.

Ca regulă, produsul de comicronizare conform invenţiei este integrat într-o compoziţie farmaceutică în aşa fel ca să uşureze administrarea sa. Astfel, un subiect adiţional al prezentei invenţii este o compoziţie farmaceutică ce conţine un produs de co-micronizare aşa cum a fost definit anterior şi cel puţin un excipient farmaceutic acceptabil.

Specialistul în domeniu va fi capabil să aleagă excipientul(ţii) ce poate fi combinat cu produsul co-micronizarii în corespundere cu forma finală a compoziţiei farmaceutice, ruta potrivită de administrare şi profilul de eliberare a ingredientului activ potrivit. În acest scop, specialistul va fi capabil să se refere la următoarele lucrări de referinţă: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005) et, Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009).

Compoziţia farmaceutică şi comicronizatul conform invenţiei poate fi administrat pe orice cale, în particular pe cale orală, bucală, nazală, sublinguală, vaginală, intra-uterină, rectală sau pe cale transdermală sau pe calea parenterală, de exemplu prin injecţie intravenoasă. Căile preferate de administrare sunt cele bucală, orală, intra-uterină şi vaginală.

Compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate fi în orice formă, de exemplu în formă de pastilă, pulbere, capsulă, pilulă, supozitoriu, supozitoriu vaginal, suspensie, soluţie apoasă, alcoolică sau uleioasă, sirop, gel, unguent, emulsie, liofilizat sau o peliculă orodispersabilă. Calea de administrare şi forma galenică a compoziţiei farmaceutice poate depinde de efectul terapeutic sau contraceptiv dorit.

În unele exemple, compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate fi integrată într-un dispozitiv ce ar permite administrarea prelungită a ingredientului activ. Compoziţia farmaceutică poate fi în particular încorporată într-un inel vaginal, într-un dispozitiv intrauterin, într-un plasture, de exemplu un plasture transdermal sau mucoadeziv, sau într-un implant, de exemplu un implant de tip contraceptiv. Pentru exemple de inele vaginale potrivite pentru implementarea invenţiei, referinţă poate fi făcută la cererea WO 2006/10097.

În exemplele adiţionale, compoziţia farmaceutică conform invenţiei este în formă solidă. Preferabil, compoziţia farmaceutică conform invenţiei este solidă şi este destinată pentru administrare orală.

În unele exemple, compoziţia farmaceutică conform invenţiei este caracterizată prin aceea că excipientul farmaceutic acceptabil este selectat din grupul ce constă dintr-un diluant, liant, agent de curgere, lubricant, dezintegrant şi amestecurile acestora.

Cu scopul de a realiza prezenta invenţie, diluantul poate fi unul sau mai mulţi compuşi capabili să compacteze ingredientul activ în aşa mod ca să se obţină masa dorită. Diluanţii conţin fosfaţi anorganici, monozaharide şi polioli ca xilitol, sorbitol, lactoza, galactoza, xiloza sau manitol, dizaharide ca zaharoza, oligozaharide, polizaharide ca celuloza şi derivaţii săi, amidon, şi amestecurile acestora. Diluantul poate fi în formă anhidră sau hidratată.

Cu titlul de exemplu, un diluant potrivit poate fi selectat dintre celuloza microcristalină, manitol, lactoza şi amestecurile acestora.

Liantul poate fi unul sau mai mulţi compuşi capabili să îmbunătăţească agregarea ingredientului activ cu diluantul. Cu titlul de exemple de lianţi, menţiunea poate fi făcută pentru hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, povidona (polivinilpirolidona), copolimerii N-vinil-2-pirolidonei şi vinil acetatului (copovidona), şi amestecurile acestora.

Lubrifiantul poate fi unul sau mai multe componente capabile să prevină problemele asociate cu prepararea formelor galenice uscate, aşa ca problemele de lipire şi/sau prindere care apar în maşini în timpul compresiei sau împlerii. Lubrifianţii preferaţi sunt acizii graşi sau derivaţii acizilor graşi, ca stearat de calciu, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, stearat de magneziu, stearat de zinc, sau acid stearic, glicoli polialchilenici, în particular polietilen glicol, benzoat de sodiu sau talc. Lubrifianţii care sunt preferaţi conform invenţiei sunt sărurile stearat şi amestecurile acestora. Un lubrifiant potrivit este, de exemplu, stearatul de magneziu.

Agentul de curgere folosit optional conform invenţiei poate fi selectat din compuşii care conţin silicon, de exemplu talc, silice coloidală anhidră sau silice precipitată.

Dezintegrantul poate fi folosit ca să îmbunătăţească eliberarea ingredientului activ. El poate fi selectat, de exemplu, din polivinilpirolidona reticulată (crospovidona), carboximetilceluloza reticulată (ca croscarmeloza sodică) sau carboximetilceluloza nereticulată, amidon şi amestecurile acestora. Dezintegrantul este selectat de preferinţă din grupul format din croscarmeloza sodică, crospovidona şi amestecurile acestora.

În unele exemple, compoziţia conform invenţiei conţine:

- de la 0.5% până la 80% produs de co-micronizate aşa cum a fost definit anterior,

- de la 0% până la 10% dezintegrant,

- de la 15% până la 95% diluant, şi

- de la 0% până la 5% lubrifiant,

Procentajul fiind exprimat în greutatea relativă la greutatea totală a compoziţiei.

Compoziţia conform invenţiei poate fi în plus caracterizată prin aceea că ea conţine de la 0% până la 20% din greutate liant, şi de la 0% până la 5% din greutate agent de curgere.

În alte exemple, compoziţia conform invenţiei conţine:

- de la 1% până la 65% produs de co-micronizare aşa cum a fost definit anterior,

- de la 0% până la 10% dezintegrant, de preferinţă selectat dintre croscarmeloza sodică, crospovidona şi amestecurile acestora,

- de la 25% până la 95% diluant, de preferinţă selectat dintre manitol, lactoza, celuloza microcristalină şi amestecurile acestora, şi

- de la 0% până la 5% lubrifiant, de preferinţă un stearat, ca stearat de magneziu,

Procentajul fiind exprimat prin greutatea relativă la greutatea totală a compoziţiei.

Într-un exemplu adiţional, compoziţia conform invenţiei conţine:

- de la 1% până la 45% produs de comicronizare,

- de la 0% până la 10% dezintegrant, de preferinţă selectat din croscarmeloza sodică, crospovidona şi amestecurile acestora,

- de la 40% până la 95% diluant, de preferinţă selectat din manitol, lactoza, celuloza microcristalină şi amestecurile acestora, şi

- de la 0% până la 3% lubrifiant, de preferinţă stearat, ca stearat de magneziu.

Cu titlu de exemplu numai, compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate conţine de la:

- 1% până la 10% din masă produs de comicronizare,

- 80% până la 95% din masă diluant,

- 1% până la 8% din masă dezintegrant, şi

- 0.1% până la 2% lubrifiant,

Procentajul fiind exprimat prin masa relativă la masa totală a compoziţiei.

Un exemplu următor este o compoziţie farmaceutică ce conţine de la:

- 35% până la 45% din masă produs de comicronizare,

- 50% până la 60% din masă diluant,

- 1% până la 8% din masă dezintegrant, şi

- 0.1% până la 2% lubrifiant,

Procentajul fiind exprimat prin masa relativă la masa totală a compoziţiei.

Este de la sine înţeles că, în exemplele descrise mai sus, produsul de comicronizare preferabil conţine acetat de ulipristal în calitate de ingredient activ şi dodecil sulfat de sodiu ca surfactant conform raportului de masă de la 0.8 până la 2.5.

Compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate de asemenea conţine unul sau mai mulţi excipienţi în plus la excipienţii menţionaţi anterior. Excipientul(ţii) adiţionali pot fi selectaţi din grupul ce constă din agenţi de acoperire, ca agenţi de acoperire în bază de alcool polivinilic sau de hidroxipropilmetilceluloza, pigmenţi ca oxid de aluminiu sau oxid de fier, arome, agenţi de umezire, ceruri, dispersanţi, stabilizatori şi conservanţi.

În unele exemple, compoziţia farmaceutică conform invenţiei este liberă de liant şi/sau agentul de curgere. În alte exemple, SDS-ul prezent în produsul de comicronizare este doar surfactant prezent în compoziţia farmaceutică.

Compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate fi preparată conform oricărei metode folosite de obicei pentru galenice. Aceste metode de obicei includ amestecarea produsului de comicronizare conform invenţiei cu unul sau mai mulţi excipienţi, apoi fasonarea amestecului obţinut. Cu titlul de exemplu, când el este în formă de pastilă, compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate fi preparată prin compresie directă sau prin compresie după granulare uscată sau umedă. În exemplele descrise mai sus compoziţia farmaceutică conform invenţiei, produsul de comicronizare este de preferinţă caracterizat prin aceea că el conţine UPA şi SDS, raportul de masă UPA/SDS fiind de la 0.5 până la 4, de preferinţă de la 0.8 până la 2.5. Este de la sine înţeles că, produsul de comicronizare integrat intr-o compoziţie farmaceutică conform invenţiei poate fi oricare din caracteristicile descrise în prezentă descriere. În particular, produsul de comicronizare are unul sau mai multe (1, 2, 3, 4 sau 5) dintre următoarele caracteristici:

i. ingredientul activ este UPA şi surfactantul este SDS,

ii. raportul de masă ingredient activ/surfactant este de la 0.8 până la 1.2,

iii. d50 produsului de comicronizare este mai mică de 20 µm, de preferinţă mai mică decât 15 µm,

iv. d90 produsului de comicronizare este mai mică de 50 µm, de preferinţă mai mică decât 40 µm, şi

v. cel puţin 80% de ingredient activ care îl conţine produsul de comicronizare se eliberează în 30 minute după ce produsul de co-micronizare menţionat este supus la un test de dizolvare in vitro, de preferinţă în condiţiile următoare:

- dispozitiv: dispozitiv de dizolvare cu paletă,

- proba: capsula gel cu gelatin ce conţine o cantitate de comicronizat ce corespunde la 30 mg de ingredient activ,

- mediu de dizolvare: 900 mL o soluţie apoasă tamponată până la un pH gastric, conţinând 0.1% SDS,

- temperatura: 37±0.5°C, şi

- viteza de rotaţie a paletei: 50 rotaţii pe minut (rpm).

Un alt exemplu conform invenţiei este o compoziţie farmaceutică ce conţine de la:

- 4% până la 10% din masă produsului de comicronizare conform invenţiei, preferabil ce conţine UPA şi SDS într-un raport de masă UPA/SDS de la 0.8 până la 2.5, preferabil de la 0.8 până la 1.2,

- 50% până la 65% din masă celuloză microcristalină şi de la 25% până la 35% din masă manitol ca diluanţi,

- 1% până la 8% din masă crospovidonă şi/sau croscarmeloză sodică ca dezintegrant, şi

- 0.1% până la 2% stearat de magneziu ca lubrifiant.

Aşa cum s-a menţionat anterior, compoziţia conform invenţiei poate fi în formă de pulbere, granulă, pastilă acoperită cu peliculă sau neacoperită cu peliculă, sau de capsulă gel, şe este preferabil destinată pentru administrare orală. În unele exemple, compoziţia farmaceutică conform invenţiei este în formă de pastilă neacoperită cu peliculă destinată pentru administrare orală.

Compoziţia conform invenţiei poate fi o compoziţie farmaceutică cu eliberare controlată-, imediată-, neîntreruptă- sau întârziată. Preferabil, compoziţia conform invenţiei este o compoziţie cu eliberare imediată.

Termenul "compoziţie cu eliberare imediată" este destinată să indice o compoziţie farmaceutică caracterizată prin aceea că cel puţin 75% din ingredientil activ iniţial conţinut într-o unitate de dozaj a compoziţiei farmaceutice este eliberat în 45 minute când unitatea de dozaj menţionată este supusă unui test de dizolvare in vitro, de exemplu cum este definit în Farmacopeia Europeană §2.9.3, şi preferabil în următoarele condiţii:

- utilaj de dizolvare cu paletă,

- mediu de dizolvare: soluţie apoasă tamponată până la un pH gastric ce conţine 0.1% SDS,

- temperatura: 37±0.5°C, şi

- viteza de rotaţie: 50 rpm.

Volumul mediului de dizolvare depinde de cantitatea de ingredient activ ce se conţine într-o unitate de dozaj. Pentru o unitate de dozaj ce conţine 5 mg de ingredient activ, se folosesc 500 mL mediu de dizolvare. Pentru o unitate de dozaj ce conţine 30 mg de ingredient activ, se folosesc 900 mL mediu de dizolvare.

În unele exemple, compoziţia conform invenţiei este caracterizată prin aceea că cel puţin 60%, sau chiar cel puţin 70%, de ingredient activ present într-o unitate de dozaj este eliberat în 20 minute, când unitatea de dozaj menţionată este supusă la un test de dizolvare in vitro preferabil efectuat în condiţiile descrise anterior.

Expresia "cel puţin 70% de ingredient activ present într-o unitate de dozaj" include cel puţin 72%, cel puţin 74%, cel puţin 76%, cel puţin 78%, cel puţin 80%, cel puţin 82%, şi cel puţin 86% de ingredient activ prezent într-o unitate de dozaj.

În unele exemple, compoziţia conform invenţiei este caracterizată prin aceea că cel puţin 80% de ingredient activ prezent într-o unitate de dozaj eliberat în 20 minute, unitatea de dozaj menţionată este supusă la un test de dizolvare in vitro preferabil efectuat în condiţiile descrise anterior.

În general, compoziţia farmaceutică conţine de la 1 mg până la 100 mg de ingredient activ la o unitate de dozaj, preferabil de la 1 mg până la 40 mg, sau chiar de la 2 mg până la 30 mg, de ingredient activ la o unitate de dozaj. Doza de ingredient activ depinde de efectul terapeutic sau contraceptiv şi de schema de administrare care se doreşte. De exemplu, pentru unele aplicaţii, cantitatea de UPA la o unitate de dozaj poate fi inclusă în şirul de la 1 mg până la 5 mg.

În contracepţia de urgenţă, ingredientul activ poate fi prezent într-o cantitate de la 20 mg până la 40 mg la o unitate de dozaj.

În contracepţia regulată, ingredientul activ poate fi prezent într-o cantitate de la 2 mg până la 5 mg la o unitate de dozaj.

Pentru uz terapeutic aşa ca tratamentul fibromasei uterine, ingredientul activ poate fi prezent într-o cantitate de la 3 mg până 15 mg la o unitate de dozaj.

Doza de ingredient activ şi schema de administrare poate de asemenea depinde de parametrii personali ai pacientului, în particular de greutate, vârstă, sex, condiţia generală de sănătate şi dietă, de condiţiile patologice de care suferă pacientul, etc.

În cele din urmă, compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate conţine un ingredient activ adiţional. Acest agent activ adiţional poate exercita o acţiune diferită de cea a lui UPA sau metaboliţii sai. El poate de aseemena consolida efectul terapeutic al UPA sau metaboliţii săi.

Utilizările terapeutice sau contraceptive ale comicronizatului şi compoziţiei farmaceutice conform prezentei invenţii

Într-un aspect adiţional, un subiect al prezentei invenţii este de asemenea un produs de comicronizare sau o compoziţie farmaceutică aşa cum a fost descris anterior, pentru utlizare în calitate de medicament. Produsul de comicronizare sau compoziţie conform invenţiei este în special potrivit pentru uz în calitate de un contraceptiv regular sau un contraceptiv de urgenţă. El poate fi de asemenea folosit pentru tratamentul sau prevenirea afecţiunilor hormonale, ginecologice sau endocrine, ca boala Cushing. Compoziţia sau produsul de comicronizare conform invenţiei poate fi folosit, în particular, în tratamentul sau prevenirea unei afecţiuni ginecologice, preferabil ce afectează uterul, inclusiv bolile ginecologice benigne. Afecţiunile ginecologice includ, fără a se limita la acestea, fibromasa uterină şi simptomele acesteia, adenomioza, endometrioza, durere asociată cu dislocaţia endometrului, şi hemoragie uterină excesivă.

Un subiect adiţional al invenţie este utlizarea produsului de co-micronizare conform invenţiei pentru prepararea unui contraceptiv sau pentru prepararea unui medicament destinat pentru tratamentul sau prevenirea uneia din afecţiunile patologice menţionate mai sus.

Un subiect al invenţiei este de asemenea o metodă de contracepţie ce include administrarea, la un pacient, a unei doze contraceptive de produs de comicronizare sau compoziţie farmaceutică conform invenţiei.

Termenul "metodă de contracepţie" este destinată să indice o metodă care face posibilă prevenirea unei posibile sarcini la un pacient de vârsta reproductivă.

În cazul de faţă, ea poate fi o metodă de contracepţie de urgenţă. În acest caz, o singură doza este preferabil administrată la pacientul cu o perioadă de timp potrivită dupa un raport sexual neprotejat sau slab protejat, în general în următoarele 120 ore după raportul sexual neprotejat sau slab protejat.

Metoda de contracepţie poate fi de asemenea o metodă de contracepţie regulată, în care compoziţia sau produsul de comicronizare sunt administrate cronic sau ciclic la pacient sau continuu folosind un dispozitiv ca un implant sau inel vaginal.

Cu titlul de alternativă, metoda de contracepţie poate fi o metodă de contracepţie "la cerere" aşa cum este descris în cererea internatională WO 2010/119029.

În cele din urmă, un subiect al invenţiei este de asemenea o metodă pentru tratamentul bolii sau afecţiunii la un pacient, ce include administrarea unei doze terapeutic efective de produs de comicronizare sau compoziţie farmaceutică conform invenţiei la un pacient, preferabil la un pacient femeie. Metoda terapeutică conform invenţiei preferabil se referă la oricare din bolile sau afecţiunile menţionate mai sus.

Este de la sine înţeles că, pentru implementarea metodelor şi utilizărilor descrise mai sus, produsul de comicronizare şi compoziţia farmaceutică conform invenţiei poate conţine una sau mai multe caracteristici explicate în detaliu în prezenta descriere.

Obiectivul exemplelor decrise în continuare este să ilustreze invenţia mai complet fără, totuşi, să limiteze scopul acestora.

EXEMPLE DE REALIZARE A INVENŢIEI

Exemplul 1: Examinarea excipienţilor pentru comicronizarea acetatului de ulipristal (UPA)

1. Materiale şi metode

§ Prepararea comicronizatelor

Produsele de comicronizare a acetatului de ulipristal (descrise în continuare "comicronizate") au fost preparate conform metodei următoare: acetatul de ulipristal şi excipientul de comicronizare pentru testare au fost amestecaţi într-un raport de masă dorit într-un mortar şi triturate înainte de obţinerea unui amestec omogen. Amestecul obţinut a fost apoi micronizat într-un moară-omogenizator cu bilă.

§ Dizolvarea comicronizatelor UPA in vitro

Pentru fiecare comicronizat obţinut, au fost preparate capsule gel cu gelatină tare ce conţin o cantitate de comicronizat ce corespunde la 30 mg de UPA la o capsulă. Studiile dizolvării UPA in vitro în calitate de comicronizat au fost efectuate folosind aceste capsule conform Farmacopeei Europene în §2.9.3, folosind un dispozitiv de dizolvare cu paletă.

Pentru fiecare comicronizat, o capsulă gel ce conţine comicronizatul menţionat a fost plasată într-un bol al dispozitivului de dizolvare ce conţine 900 mL mediu de dizolvare. Mediul de dizolvare este o soluţie apoasă tamponată până la un pH gastric conţinând 0.1% din masă SDS. Condiţiile de efectuare a dizolvării in vitro sunt următoarele:

§ Viteza de rotaţie a paletei: 50 rotaţii pe minut (rpm)

§ Temperatura: 37°C ± 0.5°C

Dizolvarea UPA-lui a fost monitorizată prin spectrofotometrie.

Cu titlul de control experimental, s-a folosit o capsulă gel de gelatină ce conţine 30 mg de acetat de ulipristal micronizat singur (adică UPA micronizat în absenţa oricărui excipient de comicronizare).

Pentru fiecare comicronizat, exeprienţa de dizolvare a fost reprodusă de 3 ori.

2. Resultate

§ Examinarea excipienţilor de comicronizare

Tabelul 1 de mai jos şi Figura 1 arată rezultatele dizolvării obţinute pentru fiecare comicronizat preparat. Procentajele de dizolvare sunt exprimante în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinută în fiecare capsulă gel.

Tabel 1: Rezultatele testului de dizolvare in vitro pentru comicronizatele UPA/excipient preparate. Raportul de masă UPA/excipient 7/3. Experiment de control: UPA micronizat singur.

Procentajul de UPA eliberat, exprimat în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinută într-o capsulă gel (Valori medii după 3 experimente) Timp (min) UPA micronizat singur UPA/SDS UPA/Kollicoat® IR UPA/acid citric monohidrat UPA/acid fumaric 0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1 0.0 0.0 0.2 0.1 1.1 5 5.5 5.3 0.5 0.5 1.2 7.5 15.00 15.8 0.7 0.6 1.8 10 22.30 31.9 0.9 0.8 2.1 15 30.00 67.3 1.1 1.1 2.3 20 34.30 80.5 1.4 1.6 2.9 30 39.50 85.8 2.5 2.6 5.7 45 47.50 89.3 5.3 4.7 11.0 60 53.80 91.5 8.8 7.1 16.4

Se specifică, că Kollicoat IR® este un copolimer grefat polietilen glicol/polivinil alcool.

Aceste resultate arată că comicronizarea acetatului de ulipristal cu dodecil sulfat de sodiu (SDS) face posibilă foarte semnificativ să imbunătăţească rata de dizolvare şi cantitatea finală de UPA eliberat. În special, procentajul acetatului de ulipristal eliberat într-un mediu de dizolvare timp de t = 20 min este aproximativ de 80% pentru capsula gel ce conţine comicronizatul UPA/SDS, întrucât el este de doar aproximativ 35% pentru o capsulă gel ce conţine acetate de ulipristal care a fost micronizat în absenţa excipientului.

Comicronizatul lui UPA cu Kollicoat IR® are o rată de eliberare a UPA care este mult mai joasă decât cea observată pentru UPA micronizat deoarece, după 60 min, mai puţin decât 10% al UPA-lui conţinut iniţial în comicronizatele au fost eliberate.

Aşa cum este ilustrat în Tabelul 2 de mai jos, solubilitatea acetatului de ulipristal descreşte foarte semnificativ în conformitate cu pH-ul mediului. Prin urmare s-a aşteptat că comicronizarea acetatului de ulipristal cu un excipient acidic - ca acid citric sau acid fumaric - ar face posibilă îmbunătăţirea dizolvării acetatului de ulipristal prin descreşterea pH-lui în apropierile imediate ale formei de dozaj şi ca urmare prin creşterea locală a solubilităţii sale.

Tabel 2: Solubilitatea UPA în funcţie de pH

pH Solubilitatea UPA (g/l) 1.2 22.7 4.5 0.039 6.8 0.005

Surprinzător, contrar la ce s-ar fi putut aştepta cu referire la solubilitatea UPA într-un mediu acidic, comicronizarea UPA cu un acid organic conduce la o descreştere clară în ratei de dizolvare UPA.

Concluzii

Comicronizarea în prezenţa SDS face posibilă creşterea semnificativă a ratei de dizolvare UPA şi a ratei de eliberare in vitro comparativ cu UPA în formă micronizată. Din altă parte, contrar la ce s-ar fi putut aştepta, alţi excipienţi de comicronizare testaţi în Exemplul 1 au avut un impact clar negativ asupra eliberării UPA. Creşterea ratei de dizolvare a acesteia este un efect specific al SDS.

§ Influienţa raportului de masă UPA/SDS asupra dizolvării UPA in vitro

Diverşi comicronizaţi UPA/SDS au fost preparaţi conform metodei de comicronizare descrisă mai sus pentru a studia influienţa raportului de masă UPA/SDS asupra ratei de dizolvare a UPA in vitro. Cu titlul de comparaţie, un comicronizat UPA/SDS/acid tartric într-un raport de masă de 6/3/1 a fost obţinut pentru a confirma efectul unui excipient de comicronizare de tip acid organic în dizolvarea lui UPA.

Dizolvările obţinute in vitro sunt ilustrate în Figura 2 şi prezentate în Tabelul 3 reprezentate în continuare.

Tabelul 3: Dizolvarea UPA in vitro ca o funcţie al raportului de masă UPA/SDS al comicronizatelor. Experimente de control: UPA micronizat singur şi comicronizat UPA/SDS/acid tartric într-un raport molar de 6/3/1

Procentajul de UPA eliberat, exprimat în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinut per capsulă gel (Valori medii după 3 experimente) Timp (min) UPA micronizat (în absenţa excipientului) UPA/SDS 7/3 Comicronizat UPA/SDS 6/4 UPA/SDS 5/5 UPA/SDS/acid tartric 6/3/1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 1.0 0.0 0.0 0.2 0.0 5.0 5.5 5.3 33.4 14.2 3.4 7.5 15.00 15.8 52.2 21.1 5.0 10.0 22.30 31.9 67.4 44.0 8.3 15.0 30.00 67.3 75.2 73.2 16.8 20.0 34.30 80.5 78.8 90.7 21.7 30.0 39.50 85.8 82.3 99.0 30.6 45.0 47.50 89.3 92.3 102.9 47.4 60.0 53.80 91.5 94.5 104.4 53.9

Concluzii

Rata de dizolvare UPA creşte cu descreşterea raportului de masă UPA/SDS. Prezenţa unei porţii mici de acid tartric în comicronizat are un impact negativ asupra ratei de dizolvare UPA care nu este complet compensată de prezenţa SDS-lui. Aceasta confirmă rezultatele obţinute anterior cu acidul fumaric şi acidul citric.

§ Alte exemple de comicronizat

Un comicronizat UPA/SDS/crospovidona a fost preparat prin comicronizarea unui amestec apropiat de SDS, UPA şi crospovidonă într-un raport de masă de 5/2/3 folosind o moară-omogenizator cu bile. Profilul dizolvării in vitro este determinat aşa cum este descris în punctul 1, de mai sus.

Tabel 4: Comicronizat UPA/crospovidona/SDS (5/2/3). Procentajul UPA eliberat, exprimat în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinut per capsulă gel (Valorile medii după 3 experimente)

Timp (min) % UPA eliberat 0 0.0 1 0.4 5 7.1 7.5 18.0 10 28.0 15 58.3 20 67.6 30 80.7 45 85.4 60 86.8

Exemplul 2: Compararea profilului de dizolvare a unui comicronizat UPA/SDS comparat cu un amestec UPA/SDS

1. Materiale şi metode

Acetatul de ulipristal şi SDS-ul au fost amestecaţi într-un raport de masă de 1/1 într-un mortar şi trituraţi până când s-a obţinut un amestec omogen. O parte din amestecul obţinut a fost întrodus în capsule gel cu gelatină tare într-o proporţie de 60 mg per capsulă gel (adică 30 mg de UPA per capsulă gel).

Amestecul rămas a fost comicronizat folosind un micronizator cu jet de aer (Alpine AS 200 moară jet). Capsulele gel cu gelatină tare au fost implute cu 60 mg de comicronizat final (adică o cantitate de UPA de 30 mg/capsulă).

Dizolvarea UPA-lui pentru două tipuri de capsule a fost studiată în condiţiile şi într-un mediu de dizolvare identic cu cele din Exemplul 1.

2. Rezultate

Dizolvarea obţinută pentru comicronizatul UPA/SDS şi amestecul nemicronizat UPA/SDS (amestec fizic) sunt ilustrate în Tabelul 5 de mai jos.

Tabel 5: Dizolvarea UPA in vitro în mediul de dizolvare din Exemplul 1 folosind un comicronizat UPA/SDS 1/1 şi un amestec fizic (neco-micronizat) UPA/SDS 1/1.

Procentajul UPA eliberat, exprimat în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinut în fiecare capsulă gel (Valorile medii după 3 experimente) Timp (min) Comicronizat UPA/SDS 1/1 Amestec fizic UPA/SDS 1/1 0 0 0 3 29.6 32.2 5 69.3 61 7.5 86.2 68.4 10 94.3 71.8 15 96.4 76.2 20 96.8 79.3 30 97.4 83.4 45 97.9 86.9 60 98.1 88.8

Rata de dizolvare a UPA-lui este semnificativ mai înaltă pentru comicronizat decât pentru amestecul fizic după 20 minute. Acest rezultat arată că comicronizarea are un impact direct asupra dizolvării UPA-lui in vitro.

Exemplul 3: Efectul sursei UPA şi al granulometriei comicronizatului asupra ratei de dizolvare UPA

1. Materiale şi metode

§ Prepararea comicronizatelor

Comicronizatele acetatului de ulipristal cu SDS au fost preparate folosind un micronizator cu jet de aer.

Pe scurt, acetatul de ulipristal şi SDS-ul au fost amestecaţi într-un raport de masă de 1/1 într-un mortar şi triturat până când s-a obţinut un amestec omogen.

Amestecul obţinut a fost micronizat într-un micronizator (Fluid Energy Loop Mill) în conformitatea cu următoarele condiţii:

§ Rata fluxului de alimentare: 3 gr/min

§ Presiune Venturi: 40 PSI

§ Presiunea morii de la 10 până la 120 PSI în corespundere cu distribuţia mărimii particulei dorite.

Presiunea morii a fost modulată în aşa mod ca să modifice granulometria comicronizatului final. Granulometria - adică distribuţia mărimii particulelor - al comicronizatelor obţinute a fost determinată prin difracţie laser (Echipament: Malvern - Mastersizer 2000SM Scirocco 2000, model optic: Fraunhofer). Comicronizatele au fost preparate fie din acetat de ulipristal micronizat, sau din acetat de ulipristal nemicronizat. Tabelul 6 descris în continuare prezintă granulometria loturilor de comicronizate obţinute în funcţie de sursa UPA şi presiunea morii.

Tabel 6: Distribuţia mărimii particulei la diverse co-comicronizate UPA/SDS 1/1

Lotul No. Sursă UPA D10 (µm) D50 (µm) D90 (µm) 1 Nemicronizat 2.54 21.35 143.89 2 0.79 3.32 10.03 3 0.69 2.48 6.00 4 Micronizat 0.51 1.36 3.76

§ Dizolvarea in vitro

Pentru fiecare lot de comicronizat, au fost preparate capsule din gelatină tare ce conţin 60 mg de comicronizat (adică 30 mg de UPA per capsulă gel). Profilurile de dizolvare au fost obţinute în condiţiile descrise în Exemplul 1.

2. Rezultate

§ Efectul sursei UPA

Figura 3 arată curba de dizolvare pentru comicronizatul UPA/SDS obţinut fin UPA nemicronizat (lot No. 3, Figura 3: cerc solid) şi cea a comicronizatului UPA obţinut dintr-o sursă UPA micronizatăe (lot No. 4, Figura 3: triunghi deschis). De notat că două comicronizate au o granulometrie similară (vezi loturile No. 3 şi No. 4 - Tabel 6). Două profile de dizolvare arată că natura UPA iniţial - micronizat sau nemicronizat - nu are efect asupra proprietăţilor de dizolvare a comicronizatului final.

§ Efectul granulometriei comicronizatului asupra eliberării UPA

Tabelul 7 de mai jos şi Figura 3 ilustrează resultatele dizolvării in vitro obţinute pentru diverse loturi de comicronizat.

Tabel 7: Rezultatele dizolvării in vitro obţinute pentru loturile de comicronizate

Procentajul UPA eliberat, exprimat în raport cu cantitatea iniţială de UPA conţinută per capsulă gel (Valori medii după 3 experimente) Timp (min) Lot No. 3 Lot No. 2 Lot No. 1 0 0 0 0 3 18 12.2 6.7 5 54.1 47.4 23.0 7.5 89.7 85.0 44.0 10 93.9 92.9 53.9 15 95 96.1 64.7 20 95.3 96.8 71.8 30 95.7 97.4 75.3 45 95.9 98.0 78.0 60 96 98.5 79.5

Se pare că rata de dizolvare şi gradul final de dizolvare al UPA pentru loturile No. 3 (Figura 3, cerc solid) şi No. 2 (Figura 3, patrat gol) sunt mai înalte decât pentru lotul No. 1 (Figura 3, diamant solid). Aceasta arată că granulometria comicronizatului poate avea un efect asupra ratei de dizolvare UPA.

Pentru informaţie, se va nota că comicronizatul No. 1, în ciuda granulometriei sale ordinare, are o rată de dizolvare UPA care este mai înaltă decât cea observată pentru UPA-ul micronizat singur (adică în absenţa excipientului de comicronizare). Aceasta confirmă, încă o dată, efectul specific al co-micronizarii în prezenţă de SDS asupra proprietăţilor de dizolvare a UPA in vitro.

Exemplul 5: Studii farmacocinetice în şobolani

Obiectivul acestui studiu este să ilustreze că comicronizarea acetatului de ulipristal cu SDS face posibilă îmbunătăţirea profilului farmacocinetic, în particular a biodisponibilităţii, UPA-lui în comparaţie cu UPA-ul micronizat.

1. Materiale şi metode

§ Animale

Studiul farmacocinetic a fost realizat pe femele OFA(SD) de şobolani cu greutatea între 0.206 şi 0.251 kg. Animalele au fost lipsite de mâncare timp de 16 ore înainte de administrarea probelor. Animalele au fost plasate în cuşti, în care temperatura a fost menţinută între 20 şi 25°C; ciclurile ziuă/noapte au fost de 12 ore fiecare (6am - 6pm) şi aerul a fost condiţionat folosind un sistem de ventilare.

§ Probe UPA

Probele testate sunt următoarele:

- Comicronizat de acetat de ulipristal /SDS, raport 1/1

- Pulbere de acetat de ulipristal micronizat în absenţă de orice excipient (UPA micronizat singur)

Protocol de administrare

O cantitate predeterminată de pulbere a fost administrată prin internediul unui tub oesofageal folosind o canulă. Pulberea a fost introdusă în stomacul fiecărui animal folosind un cateter. Doza administrată corespunde cu 4 mg de acetat de ulipristal per kg.

§ Prelevarea probelor

Probele de sânge de 300 µL au fost prelevate din jugularul (stâng sau drept) al şobolanilor. Pentru a evita prelevarea de sânge excesiv de mare, şobolanii au fost împărţiţi în 3 grupe câte 6 şobolani cum urmează:

Tabel 8: Program de prelevare a probelor

Timp de prelevare Grupele de şobolani No. 1 No. 2 No. 3 Pre-administrare (Timp = 0) x 10 min x 15 min x 20 min x 30 min x 45 min x 1 oră x 1.25 ore x 1.5 ore x 2 ore x 2.5 ore x 3 ore x 4 ore x 6 ore x 10 ore x 16 ore x 24 ore x 36 ore x

Probele au fost colectate în tuburi de heparină şi apoi centrifugate într-o oră timp de 7-8 min la 1600 g la 4°C. La fiecare prelevare, plasma de la 6 şobolani din grup este "reunită".

§ Methode de testare a UPA-lui în probele de plasmă

Acetatul de ulipristal a fost testat prin LC/MS/MS în următoarele condiţii:

- Fază mobilă: Metanol/apă distilată (70/30, V/V) + 1% acid acetic

- Coloana: BDS Hypersil fenil, 100 x 2.1 mm, 5 µm

- Modul se eluţie: isocratic

- Debit: 0.400 mL/min

- Volumul injectat: 10.0 µl

- Lichidul pentru spălarea acidului: Acetonitril/izopropanol/acetonă (40/40/20, V/V/V)

2. Resultate

Tabelul 9 de mai jos prezintă rezultatele farmacocinetice obţinute. Comicronizarea face posibilă creşterea biodisponibilităţii UPA-lui: AUC0-t-ul şi AUC0-inf-ul pentru comicronizat sunt cu aproximativ de la 15% până la 20% mai înalte decât AUCs-ul obţinut pentru UPA-ul micronizat. Rata de absorbţie al UPA este de asemenea mai rapidă cu comicronizatul (Tmax = 1 oră) pe când cu UPA-ul micronizat (Tmax = 1.25 ore). În special, comicronizarea nu măreşte semnificativ Cmax-ul (variaţia de doar +3.6%). Aceste rezultate in vivo sunt coerente cu resultatele dizolvării in vitro obţinute anterior.

Tabel 9: Rezultate farmacocinetice

Comicronizat UPA/SDS 1/1 UPA micronizat Variaţiile Cmax (ng/mL) 463 447 + 3.6% Tmax (ore) 1.0 1.25 - 20% AUC0-t (ore.ng/mL) 1595 1340 + 19% AUCinf (ore.ng/mL) 1610 1383 +16.4%

În concluzie, comicronizarea în prezenţa SDS-lui face posibil să imbunătăţească semnificativ biodisponibilitatea UPA-lui, totuşi fără o creştere drastică a Cmax-lui.

Comicronizarea UPA-lui în prezenţa SDS-lui face posibilă obţinerea unei matrici noi de ingredient activ cu biodisponibilitatea îmbunătăţită, care poate face posibilă reducerea dozelor de UPA administrate la pacient pentru a atinge efectele terapeutice dorite. Această matrice nouă poate de asemenea face posibilă descoperirea unei scheme noi de administrare UPA.

Exemplul 6: Compoziţii farmaceutice cu comicronizate integrate conform invenţiei

1. Materiale şi metode

Pentru a confirma avantajul dizolvării UPA, chiar după formularea comicronizatului, pastilele conţinând 5 mg de acetat de ulipristal (neacoperit de peliculă) au fost produse prin compresia directă şi testate în aceleaşi condiţii de dizolvare in vitro ca şi cele descrise în Exemplul 1, cu excepţia volumului de mediu de dizolvare, care în fiecare caz este de 500 mL. Compoziţia pastilelor este dată în Tabelul 10 de mai jos.

Tabel 10: Compoziţia pastilelor preparate

Pastila No. 1 (invenţie) Pastila No. 2 (invenţie) Ingredienţi mg/pastilă % din greutate mg/pastilă % din greutate UPA/SDS 1/1 10.00 6.7 10.00 6.7 Celuloză microcristalină 92.45 61.6 87.50 58.3 Manitol 43.50 29.0 43.50 29.0 Croscarmeloză sodică 2.55 1.7 7.50 5.0 Stearat de magneziu 1.50 1.0 1.50 1.0 Total 150.00 100.0 150.00 100.0

2. Resultate

Profilurile de dizolvare in vitro sunt ilustrate în Figura 4 şi prezentate în Tabelul 11 de mai jos. Tabel 11: Rezultatele dizolvării pastilelor No. 1 şi No. 2 in vitro

Procentajul dizolvării UPA Timp (min) Pastila No. 1 (invenţie) Pastila No. 2 (invenţie) 0 0 0 3 17.3 20.6 5 31.4 43.1 7.5 48.2 65.5 10 60.7 81.7 15 70.2 85.9 20 74.2 87.3 30 78.2 88.6 45 82.2 89.9 60 84.7 90.9

Pastilele conform invenţiei manifestă rate înalte şi un grad final înalt de eliberare UPA. Aceste rezultate confirmă că comicronizarea UPA cu SDS face posibilă îmbunătăţirea proprietăţilor sale de solubilizarea, chiar după integrarea într-o compoziţie farmaceutică complexă.

În cele din urmă, pe durata preparării pastilelor, aplicantul a observat că produsul comicronizat a fost formulat mai uşor decât UPA-ul micronizat fără SDS. Într-adevăr, aplicantul a notat că formularea utilizată la prepararea pastilelor No. 1 şi No. 2 a fost fluidă şi uşor compresibilă chiar în absenţă de talc (agent de curgere) şi liant. Cu alte cuvinte, comicronizatul conform invenţiei poate fi uşor formulat, chiar în absenţă de agent de curgere.

3. Teste comparative

3 loturi adiţionale de pastile au fost preparate prin compresie directă. Lotul de pastile No. 3 corespunde invenţiei. Loturile No. 4 şi No. 5 corespund cu loturile comparative deoarece ele sunt libere de comicronizate. Pastilele No. 4 conţin UPA şi SDS micronizate, pe când pastilele No. 5 conţin doar UPA micronizat.

Tabel 12: Exemple de pastile

Pastila No. 3 (invenţie) Pastila No. 4 (comparativă) Pastila No. 5 (comparativă) Ingrediente mg/pastilă mg/pastilă mg/pastilă UPA micronizat 0 5 5 SDS 0 5 0 Comicronizat UPA/SDS 1/1 10 0 0 Celuloză microcristalină 88.25 88.25 93.25 Manitol 43.5 43.5 43.5 Crospovidona 7.5 7.5 7.5 Stearat de magneziu 0.75 0.75 0.75 TOTAL 150 150 150

Profilurile de dizolvare in vitro pentru aceste pastile au fost obţinute conform condiţiilor descrise în punctul 1 de mai jos şi sunt ilustrate în Tabelul 13 de mai jos.

Tabel 13: Rezultatele dizolvării pastilelor No. 3 (invenţie), No. 4 (comparative) şi No. 5 (comparative) in vitro

Procentajul dizolvării UPA Timp (min) Pastila No. 3 (invenţie) Pastila No. 4 (comparativă) Pastila No. 5 (comparativă) 0 0 0 0 3 6.8 12.6 26.7 5 54.3 56.2 43 7.5 79.2 60.5 46 10 87.2 62.6 47.8 15 88.9 65.4 49.6 20 89.8 67.5 50.9 30 90.9 70.7 52.7 45 92.1 74.7 55.3 60 93.1 78.3 57.3

Se pare că rata şi gradul final de dizolvare UPA-lui pentru pastile conform invenţiei (pastila No. 3) sunt mai înalte decât cele ale pastilei No. 4 (amestec de SDS şi UPA micronizat) şi al pastilei No. 5 (UPA micronizat).

Aceste rezultate confirmă efectul specific al comicronizarii în prezenţă de un surfactant, ca SDS, asupra proprietăţilor de solubilizare ale UPA, chiar după încorporare intr-o compoziţie farmaceutică.

Pentru informaţii, se specifică că compoziţiile conform invenţiei care sunt ilustrate în Tabelele 10 şi 12 pot fi folosite, de exemplu, în contracepţie regulară sau contracepţia la cerere, sau altfel ca un medicament, de exemplu pentru tratamentul afecţiunilor ginecologice ca fibroma uterină.

Exemplul 7: Exemple adiţionale de compoziţii conform invenţiei

Tabelul 14 descris în coninuare prezintă un exemplu adiţional a unei compoziţii conform invenţiei. Această compoziţie poate fi preparată şi fasonată prin compresie directă.

Tabel 14: Exemplul adiţional de compoziţie conform invenţiei

Compoziţie mg/pastilă % din greutate Comicronizat UPA/SDS 1/1 60 (din care 30 mg de UPA) 40 Celuloză microcristalină 38.25 25.5 Manitol 43.5 29 Crospovidona 7.5 5 Stearat de magneziu 0.75 0.5 Total 150 100

Această compoziţie poate fi folosită în calitate de un contraceptiv de urgenţă.

Alte exemple de pastile sunt descrise în continuare. Aceste pastile pot fi preparate prin compresie directă.

Compoziţie mg/pastilă % din greutate Comicronizat UPA/SDS 1/1 60.0 (din care 30 mg de UPA) 50 Lactoza 49.2 41 Crospovidona 9.6 8 Stearat de magneziu 1.2 1 Total 120.0 100

Compoziţie mg/pastilă % din greutate Comicronizat UPA/SDS 1/1 8.00 (din care 4 mg de UPA) 12.5 Lactoza 28.80 45 Manitol 20.48 32 Croscarmeloza sodică 6.40 10 Stearat de magneziu 0.32 0.5 Total 64.00 100

Compoziţie mg/pastilă % din greutate Comicronizat UPA/SDS 1/1 20.0 (din care 10 mg de UPA) 25 Lactoza 32.0 40 Celuloza microcristalină 22.4 28 Crospovidona 4.8 6 Stearat de magneziu 0.8 1 Total 80.0 100

Compoziţie mg/pastilă % din greutate Comicronizat UPA/SDS 6/4 10.00 (din care 6 mg de UPA) 6.7 Celuloza microcristalină 92.45 61.6 Manitol 43.50 29 Croscarmeloza sodică 2.55 1.7 Stearat de magneziu 1.50 1 Total 150 100

Compoziţie mg/pastilă % din greutate Comicronizat UPA/SDS 7/3 42.85 (din care 30 mg de UPA) 30.6 Celuloza microcristalină 45.40 32.4 Manitol 43.5 31.1 Crospovidona 7.5 5.4 Stearat de magneziu 0.75 0.5 Total 140 100

1. US 2009192130 A1 2009.07.30

Claims (16)

1. Produs de comicronizare, care conţine: - un ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecuri ale acestora, şi - un surfactant solid farmaceutic acceptabil selectat din săruri alchilsulfat C8-C20 şi amestecuri ale acestora.

2. Produs de comicronizare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că raportul de masă dintre ingredientul activ şi surfactantul se include în intervalul de la 0,1 până la 10, preferabil de la 0,5 până la 4.

3. Produs de comicronizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-2, caracterizat prin aceea că surfactantul este dodecilsulfat de sodiu.

4. Produs de comicronizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-3, caracterizat prin aceea că ingredientul activ este selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, 17α-acetoxi-11β-(4-N-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă, 17α-acetoxi-11β-(4-aminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dionă şi amestecuri ale acestora.

5. Produs de comicronizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-4, caracterizat prin aceea că: - surfactantul este dodecilsulfat de sodiu şi - ingredientul activ este acetat de ulipristal.

6. Produs de comicronizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-5, având dimensiunea particulelor: - o d50 mai mică decât 20 µm, preferabil mai mică decât 15 µm, şi/sau - o d90 mai mică decât 50 µm, preferabil mai mică decât 40 µm.

7. Procedeu de obţinere a unui produs de comicronizare, definit în oricare din revendicările 1-6, care include etapele ce constau în: a) pregătirea unui ingredient activ selectat din grupul ce constă din acetat de ulipristal, un metabolit al acetatului de ulipristal şi amestecuri ale acestora, b) amestecarea ingredientului activ din etapa a) cu surfactantul solid farmaceutic acceptabil selectat din săruri alchilsulfat C8-C20 şi amestecuri ale acestora şi c) comicronizarea amestecului obţinut în etapa b).

8. Procedeu de obţinere a unui produs de comicronizare, conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că în etapa a), ingredientul activ este pregătit într-o formă nemicronizată sau micronizată.

9. Compoziţie farmaceutică, care conţine un produs de comicronizare, definit în una din revendicările 1-6, şi un excipient farmaceutic acceptabil.

10. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că excipientul farmaceutic acceptabil este selectat din grupul ce constă dintr-un diluant, un liant, un agent de curgere, un lubrifiant, un dezintegrant şi amestecuri ale acestora.

11. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9 sau 10, care conţine: - de la 0,5% până la 80% produs de comicronizare, - de la 0% până la 10% dezintegrant, - de la 15% până la 95% diluant, şi - de la 0% până la 5% lubrifiant, procentajele fiind exprimate prin greutate în raport cu greutatea totală a compoziţiei.

12. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 9-11, caracterizată prin aceea că conţine de la 1 mg până la 100 mg, preferabil de la 1 mg până la 40 mg, ingredient activ per unitate de dozaj.

13. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 9-12, caracterizată prin aceea că este potrivită pentru administrare orală.

14. Compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 9-13, caracterizată prin aceea că este în formă de pulbere, granulă, pastilă acoperită sau neacoperită, sau capsulă.

15. Produs de comicronizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-6, sau compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 9-14, pentru utilizare în calitate de contraceptiv.

16. Produs de comicronizare, conform oricăreia dintre revendicările 1-6, sau compoziţie farmaceutică, conform oricăreia dintre revendicările 9-14, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea tulburărilor ginecologice, preferabil ce afectează uterul.