UA117465C2 - Продукт cпівмікронізації, який включає ацетат уліпристалу - Google Patents

Abstract

Предметом даного винаходу є продукт співмікронізації, який включає діючу речовину, вибрану із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболіту ацетату уліпристалу та їх сумішей, і фармацевтично прийнятну тверду поверхнево-активну речовину. Винахід також належить до фармацевтичної композиції, яка містить зазначений продукт співмікронізації та до їх терапевтичного застосування.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід

Даний винахід відноситься до нової галенової форми ацетату уліпристалу, більш конкретно до продукту спів-мікронізації й до фармацевтичних композицій, які містять зазначену галенову форму.

Рівень техніки

Ацетат уліпристалу (скорочено ОРА) є 17а-ацетокси-11 р-І(4-(«М,М-диметиламіно)-феніл/|-19- норпрегна-4, 9-дієн-3, 20-діоном (номенклатура ІЮПАК) і має наступну хімічну формулу ж. н -к

Е КУ га -щ ть ши чи й К що щи ще щи 9 7 що й г ї

Його синтез описаний, зокрема, в ЕР 0 422 100 і в ЕР 1 602 662.

Ацетат уліпристалу є синтетичним селективним модулятором рецептора прогестерону.

Оскільки він діє на рецептор прогестерону, ацетат уліпристалу здатний проявляти протизаплідна вплив шляхом інгібування або затримки овуляції. Клінічні дослідження показали, що ацетат уліпристалу, що вводиться у вигляді одноразової дози 30 мг, дозволяє запобігти небажаній вагітності, коли його вводять протягом 120 годин після незахищеного або слабо захищеного статевого акту (Спіавзієгеїа!., І апсеї. 2010, 375 (97143. 555-62; Ріпевіа!. ОрвівїСупесої 2010, 115: 257-63). Ацетат уліпристалу, таким чином, був схвалений як екстрений контрацептив й зареєстрований для продажу під торговельною маркою ЕПаопеф у Європі.

Інші терапевтичні застосування ацетату уліпристалу були описані в рівні техніки. Останні клінічні випробування показали, що тривалий прийом ацетату уліпристалу (5 мг або 10 мг на день), дозволяє значно полегшити симптоми, пов'язані з фібромою матки й забезпечує терапевтичний ефект, кращий, ніж в еталонного лікування, а саме ацетату лейпроліду (ОоппегеїаІм., М Епої У Мей 2012; 366 (5): 421-32). На основі цих клінічних випробувань,

Європейське агентство з лікарських засобів (ЕМЕА) зареєструвало в лютому 2012 року патентований лікарський засіб ЕвтуаФ (5 мг ацетату уліпристалу) для передопераційного лікування симптомів, пов'язаних з фібромою матки.

Фармацевтичні композиції, зареєстровані для продажу, на даний час включають ацетат уліпристалу в мікронізованій формі.

Зо Запатентований препарат ЕвтуаФ поставляється у вигляді таблеток без оболонки, яка включає 5 мг мікронізованого ацетату уліпристалу в комбінації з наступними допоміжними речовинами: мікрокристалічною целюлозою, манітом, кроскармелозою натрію, тальком і стеаратом магнію.

ЕПаопефФ у свою чергу поставляється у вигляді таблетки без оболонки, яка включає 30 мг мікронізованого ацетату уліпристалу й наступні допоміжні речовини: моногідрат лактози, повідон КЗО, кроскармелоза натрію й стеарат магнію.

Додаткові фармацевтичні композиції були описані в УУО 2010/066749.

Розробка нових галенових форм, придатних для введення ацетату уліпристалу, залишається серйозною проблемою при терапевтичному і протизаплідному використанні ацетату уліпристалу.

У зв'язку із цим, на даний час існує потреба в нових фармацевтичних рецептурах, які містять ацетат уліпристалу, і які мають відповідні характеристики вивільнення й біологічної доступності.

Короткий виклад сутності винаходу

Предметом даного винаходу є продукт мікронізації, який включає (ії) активний інгредієнт, обраний із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболіту ацетату уліпристалу та їх сумішей, і (ії) Фбрармацевтично прийнятну тверду поверхнево-активну речовину.

У деяких здійсненнях продукт спів-мікронізації запропонований даним винаходом характеризується одним або декількома наступними ознаками: - масове співвідношення між діючою речовиною й поверхнево-активною речовиною становить 0,1-10, бажано 0,5-4, - поверхнево-активну речовину обирають із Св-Сго солей алкілсульфату та їх суміші, бажано додецилсульфату натрію, - діюча речовина обрана із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, 17с-ацетокси-11 р- (4-М-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17а-ацетокси-1р8-(4-амінофеніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону та їх суміші, і/або - 050 менше 20 мкм, бажано менше 15 мкм і/або 490 менше 50 мкм, краще менше 40 мкм

Предметом даного винаходу також є спосіб одержання продукту спів-мікронізації, як він визначений вище, який включає стадії, що складаються з: а) одержання діючої речовини, обраноїїз групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболітів ацетат уліпристалу та їх сумішей, р) змішування діючої речовини стадії а) з поверхнево-активною речовиною й с) спів-мікронізації суміші, отриманої на стадії Б). Діюча речовина стадії а) може бути в мікронізованій або не мікронізованій формі.

Додатковою метою даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає продукт спів-мікронізації, як він визначений вище, і фармацевтично прийнятна допоміжна речовина.

Фармацевтично прийнятну допоміжну речовину краще обратиїз групи, яка складається з розріджувача, зв'язуючого, добавки, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок, змащувальної речовини, дезинтегранта та їх суміші. У деяких здійсненнях фармацевтична композиція включає: - 0,5-80 95 продукту спів-мікронізації, - 0-10 95 дезинтегранта, - 15-95 95 розріджувача, і

Зо - 0-5 9о змащувальної речовини, де відсотки є масовими відносно загальної маси композиції.

Бажано, фармацевтична композиція запропонована даним винаходом включає 1-100 мг, бажано 1 мг - 40 мг діючої речовини на одиницю дози. Вона бажано призначена для перорального введення й може мати форму порошку, гранул, пігулок із плівковим покриттям або без покриття або капсул.

Метою даного винаходу також є продукт спів-мікронізації або фармацевтична композиція, як вони визначені вище, для застосування як протизаплідного засобу, наприклад як звичайного контрацептиву або як екстреного контрацептиву.

Нарешті, метою даного винаходу також є продукт спів-мікронізації або фармацевтична композиція, як вони визначені вище, для застосування в лікуванні або профілактиці гінекологічних хвороб, що переважно вражають матку.

Короткий опис креслень

Фіг. 1 представляє іп міо криві розчинення різних спів-мікронізатів (приклад 1 нижче):

ОРА/5О5 7/3 (незафарбовані квадрати), ОРА/Коїїїсоакю ІВ 7/3 (зафарбовані квадрати),

ОРА/моногідрат лимонної кислоти 7/3 (незафарбовані трикутники), ШРА/фумарова кислота 7/3 (незафарбовані кола). Контрольний експеримент: подрібнений ШОРА (один - за відсутності допоміжної речовини) (зафарбовані ромби), за віссю у: відсоток вивільненого СРА (95), за віссю х: час у хвилинах.

Фіг. 2 представляє іп міо криві розчинення різних спів-мікронізатів (приклад 1 нижче):

ОРА/5ОБ 7/3 (незафарбовані квадрати), ОРА/5О5 6/4 (зафарбовані кола), ОРА/5О5 5/5 (зафарбовані квадрати), ШРА/5ОБ/винна кислота 6/3/1 (незафарбовані трикутники), контрольний експеримент: мікронізований ОРА (один - за відсутності допоміжної речовини - (зафарбовані ромби)), вісь у: відсоток вивільненого ОРА (95), вісь х: час у хвилинах.

Фіг. З представляє іп міїго криві розчинення для різних партій ОРА/5О5 1/1 спів-мікронізатів, які відрізняються розподілом їх часток за розмірами і/або джерелу ОРА (див приклад З нижче):

Партія Мо 1 (зафарбовані ромби), партія Мо 2 (незафарбовані квадрати), партія Мо З (зафарбовані кола), партія Мо 4 (незафарбовані трикутники), контрольний експеримент: мікронізований ОРА (один - за відсутності допоміжної речовини - (зафарбовані квадрати)), вісь у: відсоток вивільненого ЮРА (б), вісь х: час у хвилинах.

Фіг. 4 представляє іпмійто криві розчинення таблеток, які включають ОРА/5О5 1/1 спів- мікронізат (див, приклад б нижче): Таблетка Мо 1 (зафарбовані ромби), Таблетка Мо 2 (незафарбовані трикутники), вісь у: відсоток вивільненого ОРА (95), вісь х: час у хвилинах.

Докладний опис винаходу

Продукт спів-мікронізації запропонований винаходом й спосіб одержання.

У результаті тривалих досліджень заявникові вдалося показати, що можна значно поліпшити розчинення іпмйго і біодоступність іп мімо ацетату уліпристалу(далі ОРА) завдяки технології спів-мікронізації.

Несподівано заявник виявив, що продукт, отриманий спів-мікронізацією ацетату уліпристалу з додецилсульфатом натрію (який також називається далі 505 або лаурилсульфатом натрію), має швидкість розчинення іп міо, яка значно вища, ніж у окремо мікронізованого ОРА за відсутності допоміжної речовини. Це збільшення швидкості розчинення ИШРА також спостерігається, коли продукт спів-мікронізації інтегрований у фармацевтичну композицію (див. приклад б нижче). Позитивний ефект спів-мікронізації на властивості ОРА був підтверджений заявником іп мімо у фармакокінетичних дослідженнях, проведених на тваринах. Ці дослідження показали, що продукт спів-мікронізації ОРА/505 має біодоступність і швидкість усмоктування

ОРА вищу, ніж спостерігається для РА у мікронізованій формі (див. приклад 5 нижче).

За рахунок поліпшених фармакокінетичних властивостей продукт спів-мікронізації, як очікується, дозволить знизити дози ШРА, які вводяться для одержання потрібного терапевтичного або контрацептивного ефекту. Зниження дози ОРА повинне дозволити, серед іншого, підвищити безпеку, зокрема, відсутність токсичності кінцевих фармацевтичних композицій. Заявник показав, що швидкість розчинення й фармакокінетичні властивості ОРА у продукті спів-мікронізації особливо підвищуються, коли як допоміжну речовину для спів- мікронізації використовують поверхнево-активну речовину, зокрема додецилсульфат натрію.

Слід зазначити, що спів-мікронізація не завжди призводить до поліпшення властивостей розчинення РА. Допоміжні речовини спів-мікронізації, перевірені заявником у прикладі 1 нижче, які не є поверхнево-активними речовинами, виявилися неефективними в поліпшенні властивостей розчинення іпмйго РА. Зокрема, всупереч тому, що фахівець у даній галузі техніки міг би припускати відносно розчинення ОРА у кислому середовищі, мікронізація ОРА з

Зо органічною кислотою привела до чіткого зменшення іпмй швидкості розчинення (дивися приклад 1 нижче). Більше того, заявник показав, що продукт, отриманий шляхом ретельного перемішування 505 і мікронізованого ОРА, продемонстрував іпмйго розчинення, яке гірше, ніж у продукту спів-мікронізації зазначеної суміші (приклад 2), навіть після включення до фармацевтичної композиції (приклад 6). Усі ці результати підкреслюють, що поліпшення властивостей розчинення спів-мікронізатів ОШРА досягається з конкретною комбінацією (ї) технології спів-мікронізації й (її) використання поверхнево-активної речовини, зокрема 505, як допоміжної речовини спів-мікронізації.

Таким чином, предметом даного винаходу є нова галенова форма, більш конкретно продукт спів-мікронізації, який включає: - діючу речовину, обрану із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболіту ацетату уліпристалу та їх сумішей, і - фармацевтично прийнятну тверду поверхнево-активну речовину.

Термін "продукт спів-мікронізації" (який надалі також називається спів-мікронізатом) позначає продукт, отриманий мікронізацією суміші, яка включає діючу речовину й щонайменше одну допоміжну речовину. У розглянутому випадку ця тверда суміш має вигляд порошку.

У контексті даного винаходу термін "мікронізація" означає спосіб, який дозволяє зменшити розмір часток порошку, наприклад розмелюванням. Зменшення розміру часток підтверджується зменшенням щонайменше на 10 95 параметра, обраного з поміж а50, а10 ії 290. Зменшення "щонайменше на 10 95" передбачає зменшення щонайменше на 20 95, щонайменше на 30 95, щонайменше на 40 95 і щонайменше на 50 95.

Мікронізація може бути здійснена за допомогою комерційно доступного обладнання, такого як кульові або струменеві пневматичні млини. У контексті даного винаходу термін "мікронізований продукт" означає продукт, який має вигляд порошку, що має 490 менше 50 мкм.

Таким чином, продукт спів-мікронізації запропонований винаходом бажано має 490 менше 50

МКМ.

Метаболіти ОРА описані, зокрема, в АнНагаї єї аї. дошигпаї ої іегоїд Віоспетівігу апа Моієсшіаг

Віоіоду, 2004, 88:. 277-288 і проілюстровані нижче:

не й Кк в сн

А йо в Ка сн с--яй в «бак й о я ях

Ка :

Монодеметильоване Дидеметильоване. іЛа-стідрокси похідна ПОРА похідне ПОРА похідне ПОРА оте сн, не Се йо тує

С на

Похідне СРА, яке має ароматичне кільце

Бажано, метаболіт ацетату уліпристалу обирають з: - 17а-ацетокси-11 р-(4-М-метиламіно-феніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону (монодеметильоване похідне) і - 17с-ацетокси-11 р-(4-аміно-феніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20- діона (дидеметильоване похідне).

В одному кращому здійсненні спів-мікронізата запропонованого даним винаходом діючу речовину обирають із групи, яка складається з 17а-ацетокси-11рф8-(4-М-метиламіно-феніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17а-ацетокси-11 р-(4-аміно-феніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20- діону, ацетату уліпристалу та їх сумішей.

Фармацевтично прийнятну поверхнево-активну речовину краще обрати з поміж поверхнево- активних речовин, які зазвичай використовуються у галенових препаратах і які можуть проходити спів-мікронізацію, та їх сумішей. Термін ""верда поверхнево-активна речовина" позначає поверхнево-активну речовину, яка є твердоюза температури навколишнього середовища, тобто зазвичай за температури близько 20 С. У деяких кращих варіантах здійснення, поверхнево-активна речовина має високу температуру плавлення, бажано вище 50"С чи, ще краще, вище 100 "С. Бажано, поверхнево-активну речовину обирають із Св-Сгог бажаноСю-Сц солей алкілсульфатута їх сумішей.

В одному кращому здійсненні поверхнево-активну речовину обирають із солей додецилсульфату, бажано його солей лужних або лужноземельних металів, таких як солі натрію, магнію або кальцію. Як докладно показано прикладами даної заявки, поверхнево- активною речовиною, якає особливо придатною для одержання продукту спів-мікронізації запропонованого даним винаходом, є 505, тобто додецилсульфат натрію, також відомий як лаурилсульфат натрію (скорочено 515). Таким чином, у кращому здійсненні поверхнево- активна речовина є додецилсульфатом натрію.

В інших здійсненнях продукт спів-мікронізації запропонований даним винаходом включає: - діючу речовинуіз групи, яка складається з 17а-ацетокси-11 Д-(4-М-метиламіно-феніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17а-ацетокси-11 р-(4-амінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20- діону, ацетату уліпристалу та їх сумішей, бажано ацетату уліпристалу й

Зо - додецилсульфату натрію як допоміжної речовини спів-мікронізації.

Масове співвідношення діючої речовини до поверхнево-активної речовини зазвичай становитьвід 0,1 до 10, бажано 0,5-4. Масове співвідношення діюча речовина/поверхнево- активна речовина становить 0,5-4, включаючи масовіспіввідношення - 0,5-1, 1-1,5, 1,5-2, 2-2,5, 3-3,5 і 3,5-4.

Бажано масове співвідношення діюча речовина/поверхнево-активна речовина перебуває в діапазоні 0,8-2,5. Придатне масове співвідношення діюча речовина/поверхнево- активнаречовина становить, наприклад, 0,8-1,2, наприклад масове співвідношення 1.

Як було показано в прикладах, розподіл часток за розмірами (тобто розподіл розміру часток) у продукті спів-мікронізації може впливати на властивості розчинності ОРА. Бажано, азо продукту спів-мікронізації становить менше 25 мкм, бажано менше 20 мкм або навіть менше 15

МКМ. 450 менше 15 мкм включає 450 менше 12 мкм, менше 11 мкм, менше 10 мкм, менше 9 мкм, менше 8 мкм, менше 7 мкм, менше 6 мкм, менше 5 мкм і менше 4 мкм.

Також бажано, щоб а90 продукту спів-мікронізації був менше 50 мкм або навіть менше 40 мкм. 490 менше 40 мкм включає 490 менше 38 мкм, менше 37 мкм, менше 36 мкм, менше 35 мкм, менше 34 мкм, менше 33 мкм, менше 32 мкм, менше 31 мкм, менше ЗО мкм, менше 29 мкм, менше 28 мкм, менше 27 мкм, менше 2 6 мкм, менше 25 мкм, менше 24 мкм, менше 23 мкм, менше 22 мкм, менше 21 мкм, менше 20 мкм, менше 19 мкм, менше 18 мкм, менше 17 мкм, менше 16 мкм, менше 15 мкм, менше 14 мкм, менше 13 мкм, менше 12 мкм, менше 11 мкм і менше 10 мкм.

У деяких здійсненнях продукт спів-мікронізації запропонований даним винаходом характеризується тим, що він має розподіл часток за розмірами: - а5О менше 20 мкм, бажано менше 15 мкм, і/або - 90 менше 50 мкм, бажано менше 40 мкм і навіть більш бажано менше 30 мкм.

Наприклад спів-мікронізат відповідно до винаходу може мати 450 менше 5 мкм і/або а90 менше 15 мкм.

Б10 спів-мікронізата відповідно до винаходу звичайно становить більше 0,05 мкм. У контексті даного винаходу "450 менше Х мкм" означає, що щонайменше 50 95 часток спів- мікронізата мають розмір менше Х мкм. "90 менше У мкм" означає, що щонайменше 90 95 часток спів-мікронізата мають розмір менше М мкм. Аналогічно "810 більше 7 мкм" означає, що щонайменше 90 95 часток спів- мікронізата мають розмір часток більш 7 мкм.

Гранулометрія, тобто розподіл часток за розмірами, продукту спів-мікронізації, і, зокрема, параметри а10, а50 і а90, можуть бути визначені за допомогою будь-якого способу, відомого фахівцям у даній галузі. Найкраще використовувати лазерну дифракцію. Приклад З далі пропонує умови реалізації цього методу. У деяких здійсненнях спів-мікронізат може включати

Зо одну або кілька допоміжних речовин на додачу до поверхнево-активної речовини. Додаткова допоміжна речовина(а) може бути обраною із розріджувача, зв'язуючого, дезинтегранта та їх суміші. У деяких здійсненнях допоміжна речовина(и) є полімерною. Як приклад, вони можуть бути обрані з полімерів і співполімерів И-вініл-2-піролідону, таких як коповідон, повідон або кросповідон.

У деяких конкретних здійсненнях спів-мікронізат запропонований винаходом включає: - діючу речовинуіз групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболіту ацетату уліпристалу та їх сумішей, - фармацевтично прийнятну тверду поверхнево-активну речовину, бажано 505, і - додаткову допоміжну речовину, обрану із групи, яка складається з полімерів і співполімерів

М-вініл-2-піролідону та їх сумішей, бажано кросповідону, повідону та їх сумішей.

Додаткова допоміжна речовина може бути присутньою у кількості, яка відповідає масовомуспіввідношенню "діюча речовина/додаткова допоміжна речовина" 0,1-10, краще 0,5-4.

В одному додатковому здійсненні в спів-мікронізаті відсутня додаткова допоміжна речовина, тобто немає допоміжної речовини, крім поверхнево-активної речовини. Зокрема, спів-мікронізат запропонований винаходом може складатися з діючої речовини й поверхнево-активної речовини.

Як показано в прикладах, продукт спів-мікронізації має поліпшені властивості з погляду біодоступності й розчинення діючої речовини іп-мімо. У деяких здійсненнях продукт спів- мікронізації запропонований даним винаходом характеризується тим, що щонайменше 80 95 діючої речовини, яка в ньому утримується, вивільняється протягом 30 хвилин, коли зазначений продукт спів-мікронізації випробовують на розчинність іп міт, бажано, як визначено в

Європейській фармакопеї 52.9.3.

Випробування на розчинність іл мій може бути здійснене з використанням будь-якого комерційно доступного обладнання, яке включає лопатеву мішалку. Приклад 1 далі представляє умови визначення швидкості розчинення іп міїї оспів-мікронізата запропонованого винаходом. Коротко, спів-мікронізат зі вмістом діючої речовини 30 мг поміщають у капсулу з желатинового гелю. Цю желатинову капсулу поміщають в 900 мл буферного середовища із рн шлункового соку, що включає 0,195 505, при 370,5 7С, і перемішують при 50 обертах на хвилину (ВРМ) (швидкість обертання лопатей обладнання розчинення).

Розчинення діючої речовини в середовищі можна контролювати спектрофотометрично при довжині хвилі максимального поглинання. рН шлункового соку звичайно становить рН 1-3.

Предметом даного винаходу також є спосіб одержання вищеописаного спів-мікронізату, який включає стадії, які передбачають: а) одержання діючої речовини, обраної із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболітів ацетату уліпристалу та їх сумішей, р) змішування діючої речовини стадії а) з поверхнево-активною речовиною й с) спів-мікронізацію суміші, отриманої на стадії б).

Як показано в прикладах, діюча речовина, отримана на стадії а) може мати мікронізовану або не мікронізовану форму. Крім того, діюча речовина, може бути аморфною або кристалічною. Бажанодіюча речовина, отримана на стадії а), перебуває в кристалічній формі.

Поверхнево-активна речовина, яка використовується на стадії Б), може бути не мікронізованою або мікронізованою.

Стадія мікронізації с) може бути виконана з використанням комерційно доступної системи мікронізації.

Зокрема, це може бути струменево-пневматичний або кульовий млин. Фахівці в даній галузі на основі загальних знань і виконання рутинних експериментів зможуть визначити умови проведення стадії с), для одержання продукту спів-мікронізації, який має потрібний розподіл часток за розмірами. Як приклад, коли стадію с) проводять із використанням струменево- пневматичного млина, фахівець у даній галузі зможе змінити потік подачі порошку й тиск повітряних струменів для того, щоб змінити розподіл часток за розмірами кінцевого спів- мікронізату.

Фармацевтична композиція запропонована винаходом

Продукт спів-мікронізації призначений в основному для терапевтичного використання або як протизаплідний засіб. З цією метою він може бути введений безпосередньо, або вставлений в обладнання доставки, таке як вагінальні кільця, пластир, внутрішньоматкова спіраль або імплантат.

Як правило, продукт спів-мікронізації запропонований даним винаходом інтегрований у фармацевтичну композицію, щоб полегшити його введення. Таким чином, додатковим

Зо предметом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає продукт спів- мікронізації, як визначено вище, і щонайменше одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Фахівці в даній галузі техніки зможуть вибрати допоміжну речовину(а), яка може бути поєднана із продуктом спів-мікронізації відповідно до остаточної форми фармацевтичної композиції, потрібного способу введення й відповідного профілю вивільнення діючої речовини.

Для цього фахівець у даній галузі техніки має можливість звернутися до наступних довідкових матеріалів: Кетіпдіоп: Те 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Ріпаптасу (Пірріпсой МУШіате 4 УМіЇКіпв;

Тмепіу Пі Еайоп, 2005) ії НапароокК ої Рпаптасешіїса!5 Ехсірієпі5, Атегісап Рпагтасеціїса!

Ав55осіайоп (Рпагтасеціїса! Ргев5; 6 ІЙ гемізей еайіоп, 2009).

Фармацевтична композиція й спів-мікронізат запропонований винаходом можуть бути введені будь-яким шляхом, зокрема оральним, трансбуккальним, назальним, сублінгвальним, вагінальним, внутрішньоматковим, ректальним або трансдермальним шляхом або парентеральним шляхом, наприклад, шляхом внутрішньовенної ін'єкції Кращими шляхами введення є трансбуккальний, оральний, вагінальний і внутрішньоматковий.

Фармацевтична композиція запропонована винаходомможе мати будь-яку форму, наприклад форму таблетки, порошку, капсули, пігулки, супозиторію, вагінального супозиторію, суспензії, водного, спиртового або олійного розчину, сиропу, гелю, мазі, емульсії, ліофілізату або плівки для розсмоктування. Спосіб уведення й галенова форми фармацевтичної композиції може залежати від потрібного терапевтичного або контрацептивного ефекту.

У деяких здійсненнях фармацевтична композиція запропонована винаходом може бути інтегрована в обладнання, яке забезпечує тривале введення діючої речовини. Фармацевтична композиція може бути, зокрема, включена у вагінальне кільце, внутрішньоматкову спіраль, пластир, наприклад, трансдермальний або мукоадгезивний пластир або в імплантат, наприклад імплантат контрацептивного типу. Приклади вагінальних кілець, придатних для здійснення винаходу, можна знайти в УМО 2006/10097.

У додаткових здійсненнях фармацевтична композиція запропонована винаходом має тверду форму. Бажано, фармацевтична композиція запропонована винаходом є твердою й призначена для перорального введення.

У деяких здійсненнях фармацевтична композиція запропонована винаходом бо характеризується тим, що фармацевтично прийнятна допоміжна речовина обрана із групи, яка складається з розріджувача, зв'язуючого, добавки, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок, змащувальної речовини, дезинтегранта та їх сумішей.

Для цілей даного винаходу, розріджувач може бути представлений однією або кількомасполуками, здатними ущільнювати діючу речовину таким чином, щоб одержати потрібну масу. Розріджувачі включають неорганічні фосфати, моносахариди й поліолі, такі як ксиліт, сорбіт, лактозу, галактозу, ксилозу або маніт, дисахариди, таких як сахароза, олігосахариди, полісахариди, такі як целюлоза та її похідні, крохмалі та їх суміші.

Розріджувач може мати безводну або гідратовану форму.

Як приклад, придатний розріджувач може бути обраний з поміж мікрокристалічної целюлози, маніту, лактози та їх сумішей.

Зв'язуюче може бути представлене однією або декількома сполуками, здатними поліпшити зчеплення діючої речовини з розріджувачем. Як приклад зв'язуючих, можна згадати гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, повідон (полівінілпіролідон), співполімери М-вініл-2-піролідону й вінілацетату (коповідону) та їх суміші.

Змащувальна речовина може складатися з одного або декількох компонентів, здатних запобігати проблемам, пов'язаним з підготовкою сухих галенових форм, таких як прилипання й/"або проблеми захоплення, які виникають у машинах при пресуванні або заповненні. Кращими змащувальними речовинами є жирні кислоти або похідні жирних кислот, такі як стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, стеарат магнію, стеарат цинку або стеаринова кислота, поліалкіленгліколі, зокрема, поліетиленгліколь, бензоат натрію або тальк. Змащувальні речовини, які, відповідно до винаходу, є кращими, є солями стеарату та їх сумішшю. Придатною змащувальною речовиною є, наприклад, стеарат магнію.

Добавка, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок, необов'язково використовується відповідно до винаходу, і може бути обрана із сполук, які містять кремній, наприклад, тальк, безводний колоїдний диоксид кремнію або осаджений диоксид кремнію.

Дезинтегрант може використовуватися для поліпшення вивільнення діючої речовини. Він може бути обраний, наприклад, зі зшитого полівінілпіролідону (кросповідону), зшитої карбоксиметилцелюлози (наприклад, кроскармелоза натрію) або незшитих карбоксиметилцелюлози, крохмалів та їх суміші. Дезинтегрант бажано обраний із групи, яка

Зо складається із кроскармелози натрію, кросповідону та їх сумішей.

У деяких здійсненнях композиція запропонована даним винаходом включає: - 0,5-80 95 продукту спів-мікронізації, як він визначений вище, - 0-10 95 дезинтегранта, - 15-95 95 розріджувача, і - 0-5 9о змащувальної речовини, масовий процентний вміст виражений відносно загальної маси композиції.

Композиція запропонована даним винаходом може додатково характеризуватися тим, що вона включає 0-20 95 мас. зв'язуючого й 0-5 956 мас. добавки, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок.

В інших здійсненнях композиція запропонована винаходом включає: - 1-65 95 продукту спів-мікронізації, як він визначений вище, - 0-1095 дезинтегранта, бажано обраного із кроскармелози натрію, кросповідону та їх сумішей, - 25-95 95 розріджувача, бажано обраного з маніту, лактози, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей, і - 0-5 95 змащувальної речовини, бажано стеарата, такого як стеарат магнію, де процентний вміст виражений як маса відносно загальної маси композиції.

В одному додатковому здійсненні композиція запропонована винаходом включає: - 1-45 95 продукту спів-мікронізації, - 0-10 95 дезинтегранта, бажано обраного із кроскармелози натрію, кросповідону та їх суміші, -40-95 95 розріджувача, бажано обраного з маніту, лактози, мікрокристалічної целюлози та їх сумішей, і -0-3 95 змащувальної речовини, бажано стеарата, такого як стеарат магнію.

Як приклад, фармацевтична композиція запропонована винаходом може включати: - 1-10 95 мас. продукт спів-мікронізації, - 8-95 95 мас. розріджувача, - 1-8 95 мас. дезинтегранта, і - 0,1-2 95 змащувальної речовини, процентний с.

Іншим прикладом є фармацевтична композиція, яка включає: бо - 35-45 95 мас. продукту спів-мікронізації,

- 50-60 95 мас. розріджувача, - 1-8 95 мас. дезинтегранта, і - 0,1-2 95 змащувальної речовини, процентний вміст виражений як маса відносно загальної маси композиції.

Зрозуміло, що в описаних вище прикладах продукт спів-мікронізації бажано включає ацетат уліпристалу як діючу речовину й додецилсульфат натрію як поверхнево-активну речовину відповідно до масового співвідношення 0,8-2,5.

Фармацевтична композиція запропонована винаходом також може включати одну або кілька допоміжних речовин на додачу до вищевказаних допоміжних речовин.

Додаткова допоміжна речовина(а;») може бути обраноюіз групи, яка складається із глазурувальних засобів, таких як глазурувальні засоби на основі полівінілового спирту або гідроксипропілметилцелюлози, пігментів, таких як оксид алюмінію або оксид заліза, ароматизаторів, зволожувачів, воску, диспергаторів, стабілізаторів й консервантів.

У деяких здійсненнях фармацевтична композиція запропонована винаходом не містить зв'язуючого, і/або добавки, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок. В інших здійсненнях 505, присутній у продукті спів-мікронізації є єдиною поверхнево-активною речовиною, яка присутня у фармацевтичній композиції.

Фармацевтична композиція запропонована винаходом може бути приготовлена кожним зі способів, які зазвичай використовуються для галенових препаратів. Ці способи звичайно передбачають змішування продукту спів-мікронізації запропонованого винаходом з одним або декількома допоміжними речовинами і потім формування отриманої суміші. Як приклад, коли фармацевтична композиція запропонована винаходом має форму таблетки, вона може бути виготовлена прямим пресуванням або пресуванням після сухої або вологої грануляції.

В описаних вище здійсненнях фармацевтичної композиції запропонованої винаходом продукт спів-мікронізації бажано характеризується тим, що включає ОРА і 505, масове співвідношення ШРА/5О5 становить 0,5-4, бажано 0,8-2,5. Зрозуміло, що продукт спів- мікронізації інтегрований у фармацевтичну композицію запропоновану винаходом, може характеризуватися будь-якою ознакою, описаною у даному описі. Зокрема, продукт спів- мікронізації характеризується однією або декількома (1, 2, 3, 4 або 5) із наступних ознак:

Зо і. діюча речовина представлена РА і поверхнево-активна речовина представлена 505, і. масове співвідношення діюча речовина/поверхнево-активна речовина становить 0,8-1,2, ії. 850 продукту спів-мікронізації становить менше 20 мкм, бажано менше 15 мкм, їм. 890 продукту спів-мікронізації становить менше 50 мкм, бажано менше 40 мкм, і м. щонайменше 8095 діючої речовини, яка утримується в продукті спів-мікронізації, вивільняється протягом З0 хвилин, коли зазначений продукт спів-мікронізації піддають випробуванню на розчинення іп міо, бажано за наступних умов: - обладнання: лопатеве обладнання розчинення, - зразок: желатинові капсули, які містять спів-мікронізат у кількості, що відповідає 30 мг діючої речовини, - середовище розчинення: 900 мл буферного водного розчину при рН шлункового соку, що включає 0,1 55 505, - температура: 370,5 "С, їі - швидкість обертання лопат: 50 обертів на хвилину (об./хв.).

Інший приклад відповідно до винаходу є фармацевтичною композицією, яка включає: -4-10 95 мас. продукту спів-мікронізації запропонованого винаходом, що бажано включає

ОРА ії 505 з масовим співвідношенням ОРА/505 0,8-2,5, бажано 0,8-1,2, - 50-65 95 мас. мікрокристалічної целюлози й 25-35 95 мас. маніту як розріджувачі, - 1-8 95 мас. кросповідону й/або кроскармелози натрію як дезинтегранти, і - 0,1-2 95 стеарата магнію як змащувальну речовину. Як зазначено вище, композиція запропонована винаходом може мати вигляд порошку, гранул, таблеток із плівковим покриттям або без плівкового покриття або гелевих капсул і бажано призначених для перорального введення. У деяких здійсненнях фармацевтична композиція запропонована винаходом має вигляд таблеток без плівкового покриття, призначених для перорального введення.

Композиція запропонована винаходом може бути фармацевтичною композицією з контрольованим, негайним, пролонгованим або уповільненим вивільненням. Бажано запропонована винаходом композиція є композицією з негайним вивільненням.

Термін "композиція з негайним вивільненням" означає фармацевтичну композицію, яка характеризується тим, що щонайменше 75 95 діючої речовини, що спочатку міститься в одиниці дози фармацевтичної композиції, вивільняється протягом 45 хвилин після моменту, коли зазначена одиниця дози зазнає випробування на розчинність іп мійго, наприклад так, як визначено в Європейській Фармакопеї 52.9.3, і бажано за наступних умов: - лопатеве обладнання розчинення, - середовище розчинення: буферний водний розчин при рН шлункового соку, що містить 0 96 БОБ, - температура: 370,5 "С, їі - швидкість обертання: 50 об./хв.

Об'єм середовища розчинення залежить від кількості діючої речовини, яка утримується в одиниці дози. Для одиниці дози, що включає 5 мг діючої речовини, використовують 500 мл середовища розчинення. Для одиниці дози, що містить 30 мг діючої речовини, використовують 900 мл середовища розчинення.

У деяких здійсненнях композиція запропонована даним винаходом характеризується тим, що щонайменше 60 95 або навіть щонайменше 70 95 діючої речовини, яка міститься в одиниці дози, вивільняється протягом 20 хвилин після моменту, коли зазначену одиницю дози випробовують іп міо на розчинення, бажано виконуваному в умовах, описаних вище.

Вираз "щонайменше 7095 діючої речовини, яка міститься в одиниці дози" включає щонайменше 72 95, щонайменше 74 95, щонайменше 7 6 95, щонайменше 7 8 956, щонайменше 8 0 96, щонайменше 82 95 і щонайменше 8 6 95 діючої речовини, яка міститься в одиниці дози.

У деяких здійсненнях композиція запропонована винаходом характеризується тим, що щонайменше 80 95 діючої речовини, яка міститься в одиниці дози, вивільняється протягом 20 хвилин, коли зазначену одиницю дози випробовують на розчинення іп міг, бажано за умов, описаних вище.

Звичайно фармацевтична композиція включає 1-100 мг діючої речовини на одиницю дози, бажано 1-40 мг або навіть 2-30 мг діючої речовини на одиницю дози. Доза діючої речовини залежить від терапевтичного або контрацептивного ефекту й від потрібної схеми введення.

Наприклад, для деяких здійснень кількість ЮРА на одиницю дози може становити 1-5 мг.

В екстреній контрацепції діюча речовина може бути присутньою у кількості 20-40 мг на одиницю дози.

За звичайної контрацепції діюча речовина може бути присутньою у кількості 2-5 мг на одиницю дози.

Для таких терапевтичних цілей, як лікування фіброми матки, діюча речовина може бути присутньою у кількості 3-15 мг на одиницю дози.

Доза діючої речовини й схема введення також може залежати від особистих параметрів пацієнта, зокрема, ваги, віку, статі, загального стану здоров'я й раціону, захворювання, на яке страждає пацієнт тощо.

Нарешті, фармацевтична композиція запропонована винаходом може включати додаткову діючу речовину. Ця додаткова діюча речовина може діяти відмінним від РА або його метаболітів чином. Вона також може підсилювати терапевтичний ефект ОРА або його метаболітів.

Терапевтичне або контрацептивне використання спів-мікронізата й фармацевтичної композиції запропонованої даним винаходом

У додатковому аспекті об'єктом даного винаходу також є продукт спів-мікронізації або фармацевтична композиція, як вони описані вище, для застосування їх як лікарського засобу.

Продукт спів-мікронізації або композиція запропонована винаходомє особливо придатними для використання їх для систематичної або екстренної контрацепції. Вони також можуть бути використані для лікування або профілактики гормональних, гінекологічних або ендокринних розладів, таких як хвороба Кушинга. Композиція або продукт спів-мікронізації запропоновані даним винаходом можуть бути використані, зокрема, для лікування або профілактики гінекологічних розладів, які переважно вражають матку, включаючи доброякісні гінекологічні порушення. Гінекологічні порушення включають, без обмеження, фіброму матки та її симптоми, аденоміоз, ендометріоз, болі, пов'язані з дислокацією ендометрію й надмірну маткову кровотечу.

Додатковим об'єктом даного винаходу є застосування продукту спів-мікронізації запропонованого винаходом для приготування протизаплідного засобу або приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики кожного з перерахованих вище захворювань.

Предметом винаходу також є спосіб контрацепції, який передбачає введення пацієнтові протизаплідної дози продукту спів-мікронізації або фармацевтичної композиції запропонованої винаходом.

Термін "спосіб контрацепції" означає спосіб, який дозволяє запобігти виникненню вагітності в пацієнта дітородного віку.

У розглянутому випадку це може бути способом екстреної контрацепції. У цьому випадку одну дозу бажано вводять пацієнтові протягом відповідного періоду часу після незахищеного або недостатньо захищеного статевого акту, як правило в межах 120 год. після незахищеного або недостатньо захищеного статевого акту.

Спосіб контрацепції може бути також способом звичайної контрацепції, у якому композицію або продукт спів-мікронізації постійно й циклічно вводять пацієнтові або безперервно за допомогою обладнання, такого як імплантат або вагінальне кільце.

Альтернативно, спосіб контрацепції може бути способом контрацепції "за необхідності", як описано в М/О 2010/119029.

Нарешті, об'єктом даного винаходу є також спосіб лікування захворювання або розладу в пацієнта, який передбачає введення терапевтично ефективної дози продукту спів-мікронізації або фармацевтичної композиції запропонованої винаходом пацієнтові, зокрема пацієнтові жіночої статі. Терапевтичний спосіб запропонований винаходом бажано відноситься до кожного з вищевказаних захворювань або розладів.

Зрозуміло, що для реалізації вищеописаних способів і застосувань продукт спів-мікронізації й фармацевтична композиція запропонована даним винаходом можуть мати одну або кілька ознак, докладно описаних у даному описі.

Метою нижченаведених прикладів є більш повна ілюстрація винаходу без обмеження його обсягу.

Приклади

Приклад І. Скринінг допоміжних речовин спів-мікронізації ацетату уліпристалу( РА)

Матеріали й способи

Приготування спів-мікронізатів

Продукти спів-мікронізації ацетату уліпристалу(далі "спів-мікронізати") готують у такий спосіб: ацетат уліпристалу й випробовувану допоміжну речовину спів-мікронізації змішують у потрібному масовому співвідношенні в ступці й розтирають до одержання однорідної суміші.

Отриману суміш потім мікронізують у кульовому млині-гомогенізаторі.

Зо Іп міто розчинення спів-мікронізатів ОРА

Для кожного отриманого спів-мікронізата готують тверді желатинові капсули, які містять таку кількість спів-мікронізата, яка відповідає 30 мг ОРА на капсулу. Дослідження розчинення іп міо спів-мікронізата ОРА проводять із використанням цих капсул відповідно до Європейської

Фармакопеї 52.9.3, використовуючи лопатеве обладнання розчинення. Для кожного спів- мікронізата желатинову капсулу, яка містить зазначений спів-мікронізат, поміщають у ємність обладнання для розчинення, яка містить 900 мл середовища розчинення. Середовище розчинення є водним буферним розчином із рН шлункового соку, яке містить 0,1 95 мас. 505.

Умови проведення розчинення іп міо наступні: швидкість обертання лопатей: 50 обертівна хвилину (об./хв.) температура: 37 "Сь0,5 "С

Розчинення ЮРА контролюють спектрофотометрично.

Як контрольний експеримент використовують желатинові капсули, які містять 30 мг тільки мікронізованого ацетату уліпристалу(тобто ШОРА »мікронізований за відсутності будь-якої допоміжної речовини спів-мікронізації). Для кожного спів-мікронізата експеримент з розчинення відтворюють З рази.

Результати

Скринінг допоміжних речовин спів-мікронізації

У таблиці 1 нижче й на Фіг. 1 представлені результати з розчинення, отримані для кожного приготовленого спів-мікронізата. Відсоток розчинення виражений відносно вихідної кількості

ОРА, якаміститься в кожній желатиновій капсулі.

Таблиця 1

Результати випробувань розчинення іп міго приготовлених спів-мікронізатів ОРА/допоміжна речовина. Масове співвідношення ОРА/допоміжна речовина 7/3. Контрольний експеримент: мікронізований один ШРА

Відсоток ОРА, що вивільнився, виражений відносно вихідної

І кількості ШРА, щоміститвся в капсулі (Середне значення 3 експериментів) тд С | І т С овдинонетідрат 000

Час мікронізої зване ОРв/Ко11ісовее РА/Моногідрат вх /умарова ; : й ОгА/ БОБ - лименнаї | Не ; іхв.) ваний ІК ЩІ | кислота кислоти ! окремо ! ! 071779,0 0,0 0,0 3 0, о ОК ї,ї

Сл ние ЗИМ ли ЛИН НИ ЕХ ЛИН ПН НИ ж ши 15,09 1 5,8. . 0. ща уж НИ ---Ш8 6 22,30 31,9 9,9 0,8 2, 151 30,00 6 УСЕ 20. 34,30 80,5 1/8 - аВВО ВВ ВВ ВВ 47,50 1 89,3 5,3 | Я, 11,59 і 60.

КопПісоаї ІКФ є привитим співполімером полієтиленгліколь/полівініловий спирт.

Ці результати показують, що спів-мікронізація ацетату уліпристалу з додецилсульфатом 5 натрію (505) дозволяє значно підвищити швидкість розчинення й кінцеву кількість вивільненого

ОРА. Примітно, відсоток вивільненого ацетату уліпристалу в середовищі розчинення при Ї-20 хв. становить близько 80 95 для желатинової капсули, яка включає спів-мікронізат ОРА/505, у той час як він становить тільки близько 3595 для желатинової капсули, яка містить ацетат уліпристалу, який був мікронізований за відсутності допоміжної речовини.

Спів-мікронізат ОРА з КоїЇїсоаї ІНФ має набагато нижчу швидкість вивільнення РА, ніж спостерігається для мікронізованого ОРА, тому що після 60 хв. вивільняєтьсяменше 10 95 ОРА, що початково міститься в спів-мікронізаті. Як показано в таблиці 2 нижче, розчинність ацетату уліпристалу досить суттєво зменшується залежно від рН середовища. Тому очікувалося, що спів-мікронізація ацетату уліпристалу з кислою допоміжною речовиною, такою як лимонна або фумарова кислота, дозволить поліпшити розчинення ацетату уліпристалу знижуючи рН у найближчому оточенні лікарської форми й, отже, локально збільшуючи його розчинність.

Таблиця 2/ Розчинність ПОРА залежно від рН ве ОРА розчинність (г/л) 3200 пи 0,039. шк 6,8 | 0,995

Несподівано, всупереч тому, що можна було б очікувати з урахуванням розчинності ОРА у кислому середовищі, спів-мікронізація РА з органічною кислотою призводить до явного зниження швидкості розчинення РА.

Висновок

Спів-мікронізація в присутності 5ХО5 дозволяє значно збільшити швидкість розчинення РА і швидкість вивільнення іп мійго у порівнянні з ОРА у мікронізованій формі. З іншого боку, на відміну від того, що можна було б очікувати, інші допоміжні речовини спів-мікронізації випробувані в прикладі 1 чітко негативно впливає на вивільнення РА. Отже, збільшення швидкості розчинення є специфічною дією 505.

Вплив масового співвідношення ОРА/505 на розчинення іп міго ОРА

Різні спів-мікронізати ШОРА/5О5 готують відповідно до вищеописаної методики спів- мікронізації для вивчення впливу масового співвідношення ОРА/50О5 на швидкість розчинення іп міто ОРА. Для порівняння спів-мікронізат ОРА/5О5/винна кислота з масовим співвідношенням 6/3/1 готують для того, щоб підтвердити вплив типу органічної кислоти допоміжної речовини спів-мікронізації на розчинення ОРА.

Отримані результати щодо розчинення іп міо показані на Фіг. 2 і представлені в таблиці З нижче.

Таблиця З

Розчинення іп міго ОРА залежно від масового співвідношення ОРА/505 спів-мікронізатів.

Контрольні експерименти: мікронізований тільки ОРА і спів-мікронізат ОРА/5О5/винна кислота з мольним " співвідношенням 6/3/1

Відсоток ОБРА, що вивільнився, виражений відносно вихідної кількості ПРА, що утримується в желатиновій капсуді іп Й (Середнє значення 3 експериментів) І

Мікронізований ПРА спів-

Час (за відсутності ШВА/5О8 7777, 0000 ПРА/БО5 | ПРА/ЗОб/вИнНна

Іххв.) допоміжної т/з | МіКРОНЕЗат! в/в кислота 5/3/1 й пн ПРА/БОВ 6/4 " речовини) 0,01 0,0 0, 0,0 0,0 | 0,0 5 5, В 5, 14,2 Ул 7,5 15,00 52,2 21,1 | 5,0 10,9 22,30 31,3 67,8 44,0 | 8,3 15,0 30,00. Ї 57,3 | 75,2 73,8 185,8. 20,5 34,30 | 80,5 78,8 90,7 | 2,7 30,0. 39,50... | 85,81 82,3 3 99,01 ДЮ Дю 30,6 45.0 47, 50 Во, ад, 105,9 | 47,8 50,0 5380 93; 5 34,5 104,4... 53,9

Висновок

Швидкість розчинення ШРА зростає зі зменшенням масового співвідношення

ОРА/505.Наявність невеликої частини винної кислоти в спів-мікронізаті негативно впливає на швидкість розчинення ОРА, що не повністю компенсується присутністю 505. Це підтверджує результати, отримані раніше з фумаровою і лимонною кислотами.

Інші приклади спів-мікронізата

Спів-мікронізат ОРА/5О5/кросповідон готують спів-мікронізацією однорідної суміші 505,

ОРА і кросповідону з масовим співвідношенням 5/2/3 з використанням кульового млина- гомогенізатора. Профіль розчинення іп міо визначають, як описано в розділі 1 вище.

Таблиця 4

Спів-мікронізат иРА/кросповідон/505 (5/2/3). Відсоток вивільненого ОРА виражений відносно вихідної кількості ОРА, яка міститься в желатиновій капсулі (середні значення З експериментів)

Е Час (хв. б Вивільненого ПРА 9 Бо 1 | 0,4 І ши | нич с-м. с ШКА- 6

Ш- іш | шт ншш 15 нн С НО 20. 57,6 3о 80;7 45 85,4 пт ввия

Приклад 2. Порівняння профілю розчинення спів-мікронізата ОРА/505 із сумішшю ОРА/5О5 1. Матеріали й способи

Ацетат уліпристалу й 505 змішують у масовому співвідношенні 1/1 у ступці й розтирають до одержання однорідної суміші. Частину отриманої суміші вводять у тверді желатинові капсули в кількості 60 мг на желатинову капсулу (тобто 30 мг ОРА на желатинову капсулу). Решту суміші спів-мікронізують з використанням струменево-пневматичного мікронайзера (АІріпе Аб5 200 струменевий млин). Тверді желатинові капсули заповнюють 60 мг кінцевого спів-мікронізату (тобто з кількістю ОРА 30 мг/капсулу).

Розчинення РА для двох типів капсул вивчають в умовах і в середовищі розчинення ідентичних умовам прикладу 1. 2. Результати

Отримані результати щодо розчинення спів-мікронізата ОРА/505 і не-мікронізованої суміші

ОРА/505 (фізична суміш) наведені в таблиці 5, нижче.

Таблиця 5

Розчинення іпмйго ОРА у середовищі розчинення прикладу 1, з використанням спів-мікронізата

ОРА/505 1/1 та фізичної суміші (не спів-мікронізованої) ОРА/505 1/1. в до я с. ту 4 тд є . БА х тиїї і 2. ! Відсоток ПРА, що вивільнився, виражений відносно вихідної кількості ОРА, яка міститься в кожній ржелатиновій капсуль (Середнє значення З екопериментів) ту щи ие ке Ск зяшюлж м т Аа туї час | Спів-мікронізат Фізична сума їхв.) ОБА/5ОБ 1/1 ПРА,/БОВ 1/1

Ї 0. і 0 о В 0 шк

З і 28,6 їй

Л,5 Ще 86, 08,4 І і ши ШЗХ-- 343 Шо 71, в 15 96,4 76,2 28 ШИ 86,8 | 79,3 -0 97,4 83,4

НЯ нн 86 801 58,1

Швидкість розчинення ЮРА через 20 хвилин значно вища для спів-мікронізата, ніж для фізичної суміші. Цей результат показує, що спів-мікронізація безпосередньо впливає на розчинення іп міго ОРА.

Приклад 3. Вплив джерела ШОРА і гранулометрії спів-мікронізата на швидкість розчинення

ОРА

Матеріали й способи

Приготування спів-мікронізатів

Спів-мікронізат ацетату уліпристалу з 505 готують із використанням струменево- пневматичного мікронайзера.

Коротко, ацетат уліпристалу й 505 змішують у масовому відношенні 1/1 у ступці й розтирають до одержання однорідної суміші. Отриману суміш подрібнюють у мікронайзері (Ріцід

Епегуу І оор МІіЇЇ) за наступних умов: швидкість подачі потоку: З г/хв. тиск Вентури: 4 0 РОЇ тиск 10-120 РОЇ відповідно до потрібного розподілу часток за розміром.

Тиск регулюють так, щоб змінити гранулометричний склад кінцевого спів-мікронізата.

Гранулометричний склад отриманих спів-мікронізатів, тобто розподіл часток за розмірами, визначають за допомогою лазерної дифракції (обладнання: Ма/їмегп-Мавієгвігет. 200054

Зсігоссо 2000, оптична модель: Егаоцйоїег). Спів-мікронізати готують або з мікронізованого ацетату уліпристалу, або з не-мікронізованого ацетату уліпристалу. Таблиця 6 далі представляє гранулометричний склад партій спів-мікронізатів, отриманих залежно від джерела ОРА і тиску.

Таблиця 6

Розподіл часток за розмірами різних спів-мікронізатів ОРА/505 1/1 рову ливе пив епосом | м

Партія Мо. джерело ПРА 10 (мкм) 050 (мкм) 090 (мкм) і 1 кг, 21,35 143,852 Не-мікронізований 3,32 160,03 !

ШЕ вва 1248600 ш Розчинення іпуУуїїсго

Для кожної партії спів-мікронізата готують тверді желатинові капсули, які містять 60 мг спів- мікронізата (тобто 30 мг ОРА на желатинову капсулу). Профілі розчинення одержують за умов, описаних у прикладі 1. 2. Результати

Вплив джерела ОРА

Фіг. З представляє криву розчинення спів-мікронізата ОРА/5ЗО5, отриманого з не-

Зо мікронізованого ОРА (партія Мо 3, Фіг. 3: зафарбовані кола), і спів-мікронізата ОРА, отриманого із джерела мікронізованого РА (партія Мо 4, рис 3: незафарбовані трикутники). Слід зазначити, що ці два спів-мікронізата мають аналогічний гранулометричний склад (див партії

Мо3 і 4, таблиця б). Два профілі розчинення показують, що природа вихідного ШОРА, мікронізованого або не мікронізованого, не впливає на розчинення кінцевого спів-мікронізата.

Вплив гранулометричного складу спів-мікронізата на вивільнення ОРА

Таблиця 7 нижче й Фіг. З ілюструють результати іп мйго, отримані для розчинення різних партій спів-мікронізата.

Таблиця 7

Результати іп міїго розчинення, отримані для партій спів-мікронізатів

Ї Відсоток ОРА, що вивільняється, виражений відносно вихідної кількості ОРА, яка міститься в кожній ! : желатиновій капсулі (Середнє значення З ' ! ! експериментів) І

ІЧас (їхв.) Партія Мо, З Партія Ко. 1

Си на и ПО: ПИ ООН ПОМ

З 18 12,2 6,7

Син У НИ НИКИ АС ПИ МИ Ух ИН яки м МИ Тл НИ ВАНН З СВ НОМ ВИН па 33,8 | 32,9 53,9 35 35,1 ва, : дО і 5,3. і З5, 8: 71,8 30 З5,7 57,8 15,3 пи СИНИ

БО Зб 88,5 | 79,5

Очевидно, що швидкість розчинення й кінцевий ступінь розчинення ОРА для партій Мо З (Фіг. 3, зафарбовані кола) і Мо 2 (Фіг. 3, незафарбовані квадрати), вище, ніж для партії Мо 1 (Фіг. З, 5 зафарбовані ромби). Це вказує на те, що гранулометричний склад спів-мікронізата може впливати на швидкість розчинення РА.

Для інформації, слід зазначити, що спів-мікронізат Мо 1, незважаючи на його грубозернистий гранулометричний склад, має набагато вищу швидкість розчинення РА, ніж спостерігається для мікронізованого одного ОРА (тобто за відсутності допоміжної речовини спів-мікронізації). Це ще раз підтверджує специфічний вплив спів-мікронізації в присутності ХО на розчинення іп міго ОРА.

Приклад 5. Фармакокінетичне дослідження на пацюках

Метою даного дослідження є демонстрація того, що спів-мікронізація ацетату уліпристалу з

ЗО5 дозволяє поліпшити фармакокінетичний профіль, зокрема, біодоступність ОРА у порівнянні з мікронізованим ОРА.

Матеріали й способи

Тварини

Фармакокінетичне дослідження проводили на самках ОРГА (503) пацюків вагою 0,206-0,251 кг.

Тварин залишали без їжі за 16 годин до введення зразків. Тварин поміщали в клітки, температурув яких підтримували між 20 і 25 "С; цикли день/ніч ставили 12 год. кожний (6 ранку - 6 вечора) і повітря кондиціонували за допомогою системи вентиляції.

Зразки ОРА

Випробовують наступні зразки: - спів-мікронізат ацетату уліпристалу/505, співвідношення 1/1 - порошок ацетату уліпристалу мікронізований за відсутності допоміжної речовини (мікронізований тільки ОРА)

Протокол уведення

Задану кількість порошку вводять за допомогою стравохідної трубки з використанням канюлі. Порошок уводять у шлунок кожної тварини за допомогою катетера. Доза відповідає 4 мг

Зо ацетату уліпристалу на кг.

Відбір проб

Зразки крові 300 мкл відбирають із (лівої або правої) яремної вени пацюків. Для того щоб уникнути надмірного відбору крові, пацюків розділяють на З групи по б пацюків у такий спосіб:

Таблиця В. Графік відбору проб уоиті итінвоня птін п вині пороки пис попів отв речо 7

Б. ; | групи пацюків

Те бору: - ;

Час відбору проб ко. 1 Мо. 2 01 оМо. З до введення (Час ж 0). Х ! | ! пишну т Нв зн о ВОНО 15 хв. | хр 20 хв. М ПО ПО: нн ВХ 1 год. 1,25 год. АК шишки нн шшишн ши 2,5 род, | | | х і згод., х

Х

16 год. | | ЩЩ і. ...46 роди в 24 год. | Х ши 36 год. пи п З

Зразки збирали протягом години в пробірки з гепарином й центрифугували 7-8 хв. при 1600 9 при 4 "С. У кожний момент часу відбору плазму 6 пацюків групи "поєднують".

Способи визначення вмісту ОРА у плазмі зразків Вміст ацетату уліпристалу аналізують за допомогою І С/М5/М5 за наступних умов: - рухома фаза: метанол/дистильована вода (70/30, об./об.) ж 1 95 оцтової кислоти - колонка: ВО5 НурегзіїЇ рпепуї, 100 у 2,1 мм, 5 мкм - режим елюювання: ізократичний - витрата: 0,400 мл/хв. - об'єм упорскування: 10,0 мкм - рідина для очищення голки: ацетонітрил/ізопропанол/ацетон (40/40/20, об./о6./06.) 2. Результати

Таблиця 9 нижче представляє отримані фармакокінетичні результати. Спів-мікронізація дозволяє збільшити біодоступність ОРА: АОСодіАОсСо-ї для спів-мікронізата приблизно на 15- 95 вище, ніж АОСв отримані для мікронізованого ОРА. Швидкість абсорбції ОРА також вища для спів-мікронізата (Ттах - 1 год.), ніж для мікронізованого ОРА (Ттах - 1,25 год.) Тобто спів- мікронізація суттєво не збільшує Стах (зміна тільки я 3,6 95). Ці результати іп мімо узгоджуються з іпміго результатами з розчинення, отриманими раніше. 20

Таблиця 9, Результати з фармакокінетики пня жди дат ж аж жА ж ал дпа по і тини М КТК М Кр КК КУ КИТ і Спів» : мікронізат |Мікронізований ПРА | Відхилення і і ПРА/БОБ 1/1 Шо --вк (НБИМЛІ ВАН ! Тивх (Од. 1,5 1,25 - 0

АйцсСве- (год.нг/мл), 15955 ш. 1340 5 185 досье ігоденгімлі, 00 1610 | 1383 Що 516,45 |/

На закінчення, спів-мікронізація в присутності 505 дозволяє значно поліпшити біодоступність ОРА, однак без різкого збільшення Стах.

Спів-мікронізація ОРА у присутності 5ХО5 дозволяє одержати нову матрицю діючої речовини з поліпшеною біодоступністю, яка повинна дозволити знизити дози ШОРА, які призначують пацієнтові для досягнення потрібного терапевтичного ефекту. Ця нова матриця також повинна зробити можливим розробку нових схем уведення РА.

Приклад 6. Фармацевтичні композиції, які включають спів-мікронізат запропонований винаходом 1. Матеріали й способи

Для того щоб підтвердити поліпшення розчинення ИОРА, навіть після приготування лікарського засобу із спів-мікронізатом, таблетки, які містять 5 мг ацетату уліпристалу(не покриті оболонкою), готують прямим пресуванням і проводять випробування за тих же іпмйго умов розчинення, що й описані в прикладі 1, за винятком об'єму середовища розчинення, яке в цьому випадку становить 500 мл. Склад таблеток наведено в таблиці 10 нижче. таблиця 10. Склад приготовлених таблеток п Їтаблетка Ж 1 (винахід) таблетка ю 2 (винахід)!

НИ Інгредієнти |мг/таблетку! 5 мас. Ммг/таблетку 8 мас.

ОРА/805 1/1 16,09 Б. 01 10,00. 6,7

Мікрокристалічна 92,45 61,6 ! 87, 50. 58,3 і нелюлоза і І | ЩЕ

Го манія я тс НЕ Я Й 43,50.1....59,0 1

К роскармелоза натрію 2,5 У 7,50 і 5,0 с Стеарат магнію 1,50 | 169. ! 1,50 0 о. Усвогро | 780,00 | 100,9 150, 90 100,0

Результати

Профілі іп міо розчинення представлені на Фіг. 4 і в таблиці 11 нижче.

Таблиця 11

Результати іп міго розчинення таблеток Мо 1 і Мо 2 00010. Відсоток розчинення ОРА//:/ССС іІЧас (хв,.)! Таблетка Ж і (винахід) Таблетка М 9 (винахід) 0 0 2)

Не МИНЕ ПИ 1,3 ШО в ви ни с т В пк ИН

ДИН 48,2 ЩІ 65,5 10 | 60, 81, ! 15 | 0, 85,5 нижи,инишшицм жан ин є ти

З й ТВ, Й. що 88,6 45 ! 2,2 І Ва, со от В

Таблетки запропоновані винаходом мають високі швидкості й високий кінцевий ступінь вивільнення ОРА. Ці результати підтверджують, що спів-мікронізація ОРА з 505 дозволяє поліпшити його властивості солюбілізації, навіть після введення в складну фармацевтичну композицію.

Нарешті, під час приготування таблеток, заявник відзначив, що із продукту спів-мікронізації набагато простіше приготувати лікарський засіб, ніж з мікронізованого ОРА без 505. Дійсно, заявник відзначив, що рецептури, які використовуються для приготування таблеток Мо 1 і Мо 2 є рідкими й легко пресуються навіть за відсутності тальку (добавка, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок) і зв'язуючого. Інакше кажучи, рецептура із спів-мікронізатом запропонована винаходом може бути легко приготовлена навіть за відсутності добавки, яка

Зо перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок.

3. Порівняльні випробування

З додаткові партії таблеток готують прямим пресуванням. Партія Мо З таблеток відповідає винаходу. Партії Мо 4 ії Мо 5 відповідають партіям порівняння, тому що вони вільні від спів- мікронізата. Таблетки Мо 4 включають мікронізований ОРА і 505, у той час як таблетки Мо 5 включають один мікронізований ОРА.

Таблиця 125. Приклади таблеток

І габлетка її З таблетка Ж 4гтТаблетка М 5 (винахід! (порівняння) порівняння)

Інгредієнти мго/таблетку мг/таблетку імг/таблетку

Її ЖИ оту в як З і

Мікронізований і о | 5 5

Е СРА . : і ро І 85110

Спів-мікронізат

ПРА/5Зрв 1/1 !

Мікрокристалічна ; ; | Я маукрокриста» 88,25 88,25 93,25 і целюлоза о Маніт | 43,5 453,5 | 43,5 Що оКросповідоно | 76500010

Стеарат магнію | 0,75 0,75

УСЬОГО ! 150 150 150

Профіль іп міго розчинення цих таблеток отриманий відповідно до умов, описаних у розділі 1 вище й представлений в таблиці 13 нижче.

Таблиця 13. Результати іпуїсгто розчинення таблеток М, З (винахід), Ш 4 (порівняння) і Шй. 5 (порівняння) и ШИ Відсоток розчинення ШРА й 5 таблетка М. 3 | Таблетка Ж, 4 Таблетка М. 5

Час (хв. Я ща | , ще ; . (винахід) і (порівняння) / (порівняння) 0 її і 0 й ! р т п у сли ит

З | б, 8 | 12,5 28,7 54.31.0562 13.0 7.5 в, 0011117080,85 045 т нн з: ЯН ЯН в Я «В

ШЕ СИ 88,8. 65,4 -В б о | 95,5 | 67,5 | 509

Її 45 ж щ | 92,1 74,7 000055, 31,3 57,3

Видно, що швидкість і кінцевий ступінь розчинення ШРА таблетки запропонованої винаходом (таблетки Мо 3) вища, ніж у таблетки Мо 4 (суміш 505 і мікронізованого ОРА) і таблетки Мо 5 (мікронізований ОРА).

Ці результати підтверджують специфічну дію спів-мікронізації в присутності поверхнево- активної речовини, такої як 505, на властивості солюбілізації ОРА, навіть після включення до фармацевтичної композиції.

Для інформації показано, що композиції запропоновані винаходом, які представлені в таблицях 10 ї 12, можуть бути використані, наприклад, для звичайної контрацепції або контрацепції за необхідності, або як лікарський засіб, наприклад для лікування гінекологічних захворювань, таких як ф і брома ма т ки.

Приклад 7. Додаткові приклади композицій запропонованих винаходом.

Таблиця 14 представляє далі додатковий приклад композиції запропонованих винаходом.

Ця композиція може бути приготовлена й сформована прямим пресуванням.

Таблиця 14. Додатковий приклад композиції по винаходу

І Композиція мг/таблетку 5 мас: |!

Спів-мікронізат ОБРА/БО5 1/1 60 ( з яких 30 ме ОРАМ 40 і

Мікрокристалічна целюлоза | 38,85 юю 1 85,9

Го Манія В 28

ГО Креосповіден. 3,5

ПТ бтеарат магнію 303331 0И751 05.

Усього 150 ! 100

Ця композиція може бути використана як екстрений протизаплідний засіб.

Інші приклади таблеток представлені далі. Ці таблетки можуть бути приготовлені прямим пресуванням.

Композиція 0000000 мг/таблетку, б мас. ше ПОЛ м - 0,6 й ї ее. Я ще 5 - й х -4 Й У

Спін-мікронізат ПРАВО 11 (з'яких 30 мі ОРД) за

І олактова: | «З, | 41

Кросповідов і 9,6 ши й

Стеарат магнію ! І 1,2 її ! Усього 120,0 100 с-- -« « Компевиція у... -Мг/таблетку яомасто ; є ї ; пок б, о І. сСспів-мікрої т ОВА/БОВ 1 пт ЖЕ пів-мікронізат ОВА/БОБ 1/1 їв дких 4 му ПРА) 12,8 сені Кашу нн и В | 45 пан т МНН зт РЕ ИН

Кроскарамелоза натрію ! 6,40 10 нс'нннтчсттчнчнвєннчаннн,иничаннтнннннтнти пити нити сти тинтиті ннкичичнннниих 0 Стварат магнію. : 0.3 п, 5

Усього БА,О0 100

ПО Комповиція 333.1. мг/таблетку. 1 5 мас. ; х. ; нт 20,19 І

Спів-мікронізат ОРАЙВОВ ТИ й і Ме пів-мікронізат АБО ТИ , я яких 10 мг ПВА)! 5 0. лактоза й ШИ 32, 4 ШИ НИ про Мікрокристалімна целюлоза 0004.

Кросповідоя Я.В Ї 6 ї

Стеарат магнію й пе: ИН 80,0 їс09 І ннжжжиавнвьянжж ж аедужржтчааіРіИОЮВЯОТВНЯНИ ІТРРЕЯЕНЕМІІІЕДІЦІІИІНЦЕЕаІИНННННННКОХ СПОЛ Мр ВВ ші Н г композиція міІі/таблетку 5 мас. |! ви дат пвА/к 10,99 й я Мт Ів г і в. ІЙ ї 7 сихв мікронізат ПРА/БО5 га ( в яких 6 мг ПОРА) 6,7

Мікрокристелічна целюлоза

Маніт 43,50

Кроскарамелозва натрію 2,55 1,7 ! о.Єтеарат магнію. /0010011.......050 СЯ ! Усього 775159 100 ! композиція мг/таблетку 1 5 мас, ! а 42,85 в бпів-кік Не СТ з из й б пів мікронізат ПРАЙЗОВ ; (а яких 30 мг ОБА) 3056 ЩШ

Мікрокристапічна целюлоза 45,50 зе,

Маніт Зі й | о Жросповідон.до000/ 1 Ли сс 1 01 5кй стеарат магнію. | 0,75 0,5

СП о Усьотюї 07022211 199.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Продукт співмікронізації, який містить: діючу речовину, вибрану із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболіту ацетату уліпристалу та їх сумішей, і фармацевтично прийнятну тверду поверхнево-активну речовину, вибрану із Св-Сго-солей алкілсульфата та їх сумішей.

2. Продукт співмікронізації за п. 1, який відрізняється тим, що масове співвідношення діючої речовини до поверхнево-активної речовини становить 0,1-10, бажано 0,5-4.

3. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що поверхнево- активна речовина являє собою додецилсульфат натрію.

4. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що діюча речовина вибрана із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, 17с-ацетокси-1 1 р-(4-М- метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону, 17о-ацетоксі-11 Д-(4-амінофеніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діону та їх сумішей.

5. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що: поверхнево-активна речовина є додецилсульфатом натрію, і діюча речовина є ацетатом уліпристалу.

6. Продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що має: а50 менше 20 мкм, бажано менше 15 мкм, і/або й90 менше 50 мкм, бажано менше 40 мкм.

7. Спосіб одержання продукту співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6, який передбачає стадії, які включають: а) одержання діючої речовини, вибраної із групи, яка складається з ацетату уліпристалу, метаболітів ацетату уліпристалу та їх сумішей, р) змішування діючої речовини зі стадії а) з фармацевтично прийнятною твердою поверхнево- активною речовиною, вибраною із Св-Сго-солей алкілсульфату та їх сумішей й с) співмікронізації суміші, отриманої на стадії Б).

8. Спосіб одержання продукту співмікронізації за п. 7, який відрізняється тим, що на стадії а) діюча речовина перебуває в немікронізованій формі або в мікронізованій формі.

9. Фармацевтична композиція, яка включає продукт співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6 і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятну допоміжну речовину вибирають із групи, яка складається з розріджувача, зв'язуючого, добавки, яка перешкоджає злежуванню й утворенню грудочок, змащувальної речовини, дезінтегранта та їх сумішей.

11. Фармацевтична композиція за п. 9 або 10, яка відрізняється тим, що включає: 0,5-80 9о продукту співмікронізації, 0-10 95 дезінтегранта, 15-95 95 розріджувача, і 0-5 96 змащувальної речовини, де відсотки виражені у відношенні до загальної маси композиції.

12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-11, яка відрізняється тим, що вона включає 1-100 мг, бажано 1-40 мг діючої речовини на одиницю дози. Зо

13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-12, яка відрізняється тим, що вона придатна для перорального введення.

14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 9-13, яка відрізняється тим, що вона має форму порошку, гранул, покритої або непокритої таблетки або капсули.

15. Застосування продукту співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6 як протизаплідного засобу.

16. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 9-14 як протизаплідного засобу.

17. Застосування продукту співмікронізації за будь-яким з пп. 1-6 при лікуванні або профілактиці гінекологічних розладів, які переважно вражають матку.

18. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 9-14 при лікуванні або профілактиці гінекологічних розладів, які переважно вражають матку.

: -- мікромізороно Нд, ЗО однин вин : оди «ке ПРАВ ПЗ) дов р - : -НОІАДсОВСОВ зу щ тай т ж ОВАЛсОВіСОВ ІВ (73) Ен : ; Х во : нети ПРА моктідрах кимонної киспоти 3) са : с : дн що 500 їй ди - ПРА вуювроважистаитт 3) З і / шт М идені / дян о го ве но Зо й З і В 20.0 ой їй я нн то ; пе: ий х г пд я Ше 0 іб 20 зо 40 50 6о Мо Час в хвилинах (хв)

фіг. 1 1200 7 сен міерокізезний ПРА, - днк В «ее ЦрАВОВЛІВ -щ- М до: й д р квт В т-й повна я жов, як р дней за ДРАЖОВ ВМ о сддонкжннітт ОВ 8 воо: й дало а ї ей я ож п ОРАБОВ БЕ й ії а У дан Ф во й / й Й дн м ст РАВ у винна хислота ВБІЗГЇ я Й й / / ан я один - ! у / -тт дит о аде: / у дк т щи Б / хна З / , рин й : щі Її. ки дже : зі й о пкт ода. х нини чення : : пон : й - Зо 150 8Оао 30.0 40.0 ЗК) оо 799 Чвас:в хвилинах (хв) Фіг 2