CN104902928A - 包含醋酸乌利司他的共微粉化产物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种共微粉化产物，其包括选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组的活性成分，以及药物学上可接受的固体表面活性剂。本发明还涉及一种包括所述共微粉化产物的药物组合物及其治疗用途。

Description

包含醋酸乌利司他的共微粉化产物
技术领域
本发明涉及醋酸乌利司他(ulipristal acetate)的一种新盖伦剂型(galenicform)，更具体地说，涉及一种共微粉化(co-micronization)产物，以及涉及一种含有所述盖伦剂型的药物组合物。
背景技术
醋酸乌利司他(简称为UPA)对应于17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名法)，且具有如下化学式：
其合成阐述于专利EP 0 422 100及专利申请EP 1 602 662等等。
醋酸乌利司他为一种合成的选择性孕酮受体调节剂。藉由其对孕酮受体的作用，醋酸乌利司他能够藉由抑制排卵或延迟排卵的方式发挥避孕作用。临床研究表明，当醋酸乌利司他在发生无保护性交或弱保护性交后120小时内以30mg的单次剂量给药时，可防止意外怀孕(Glasier等人,Lancet.2010,375(9714):555-62；Fine等人,Obstet Gynecol,2010,115:257-63)。醋酸乌利司他因此被批准作为紧急避孕药，并以商品名称在欧洲进行销售。
现有技术中已提出了醋酸乌利司他的其他治疗应用。最近的临床试验表明，长期给药醋酸乌利司他(以每天5毫克或10毫克的剂量)可显著减少与子宫肌瘤相关的症状，并提供比参考治疗(即醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate))的治疗益处更大的治疗益处(Donnez等人,N Engl J Med.2012；366(5):421-32)。基于这些临床试验，欧洲药品管理局(EMEA)于2012年2月批准将专利药(5毫克醋酸乌利司他)用于手术前治疗与子宫肌瘤相关的症状。
目前销售的药物组合物包含微粉化形式的醋酸乌利司他。
专利药以无包衣片剂形式提供，其包含5毫克微粉化的醋酸乌利司他以及如下赋形剂：微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、滑石及硬脂酸镁。
就其本身而言，以无包衣片剂形式提供，其包含30毫克微粉化的醋酸乌利司他以及如下赋形剂：乳糖一水合物、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。
其他药物组合物已描述于国际专利申请WO 2010/066749中。
开发适合用于醋酸乌利司他给药的新盖伦剂型，仍然是醋酸乌利司他的治疗用途及避孕用途所面临的一大挑战。
在此方面，目前需要一种含醋酸乌利司他且具有适当的释放性质及适当的生物利用度的新药物制剂。
发明内容
本发明的主题是一种共微粉化产物，其包括(i)选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他的代谢物、及其混合物组成的群组的活性成分，以及(ii)药物学上可接受的固体表面活性剂。
在某些实施方案中，本发明的共微粉化产物具有以下特征中的一种或多种：
-活性成分与表面活性剂之间的重量比范围为0.1-10，优选为0.5-4；
-表面活性剂选自C8-C20烷基硫酸盐及其混合物，优选为十二烷基硫酸钠；
-活性成分选自由以下组成的群组：醋酸乌利司他、17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物，和/或
-d50小于20μm，优选小于15μm，和/或d90小于50μm，优选小于40μm。
本发明的主题还为制备如前文所述的共微粉化产物的方法，该方法包括如下步骤：
a)提供选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组的活性成分；
b)将步骤a)中的活性成分与表面活性剂混合，且
c)将步骤b)中获得的混合物共微粉化。
步骤a)中的活性成分可呈微粉化形式或非微粉化形式。
本发明的另一主题为包括如前文所定义的共微粉化产物及药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。药物学上可接受的赋形剂优选选自由稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂及其混合物组成的群组。
在某些实施方案中，药物组合物包括：
- 0.5％-80％的共微粉化产物；
- 0％-10％的崩解剂；
- 15％-95％的稀释剂；及
- 0％-5％的润滑剂，
上述百分比表示相对于组合物总重量的重量比。
优选地，本发明的药物组合物每剂量单位中包含1mg至100mg、优选1mg至40mg的活性成分。所述药物组合物优选预期用于口服给药，且可以呈粉末、颗粒、膜包衣片剂或无包衣片剂、或胶囊形式。
本发明的主题亦为如前文所定义的共微粉化产物或药物组合物，用作避孕药，例如用作常规避孕药或用作紧急避孕药。
最后，本发明的主题亦为如前文所定义的共微粉化产物或药物组合物，用于治疗或预防妇科病症、优选影响子宫的妇科病症。
附图说明
图1示出各种共微粉化物(comicronizates)的体外溶出曲线(参见下文实施例1)：UPA/SDS 7/3(空心正方形)，IR 7/3(实心正方形)，UPA/一水合柠檬酸7/3(空心三角形)，UPA/反丁烯二酸7/3(空心圆形)。对照实验：微粉化的UPA(单独的-没有赋形剂)(实心菱形)。y轴：释放的UPA的百分比(％)，x轴：时间，以分钟为单位。
图2示出各种共微粉化物的体外溶出曲线(参见下文实施例1)：UPA/SDS7/3(空心正方形)，UPA/SDS 6/4(实心圆形)，UPA/SDS 5/5(实心正方形)，UPA/SDS/酒石酸6/3/1(空心三角形)，对照实验：微粉化的UPA(单独的-没有赋形剂-(实心菱形))。y轴：释放的UPA的百分比(％)，x轴：时间，以分钟为单位。
图3示出其粒径分布和/或UPA的来源不同的各个批次的UPA/SDS 1/1共微粉化物的体外溶出曲线(参见下文实施例3)：1号批次(实心菱形)，2号批次(空心正方形)，3号批次(实心圆形)，4号批次(空心三角形)；对照实验：微粉化的UPA(单独的-没有赋形剂-(实心正方形))。y轴：释放的UPA的百分比(％)，x轴：时间，以分钟为单位。
图4示出包含UPA/SDS 1/1共微粉化物的片剂的体外溶出曲线(参见下文实施例6)：1号片剂(实心菱形)，2号片剂(空心三角形)；y轴：释放的UPA的百分比(％)，x轴：时间，以分钟为单位。
发明详述
本发明的共微粉化产物及制备方法
经过长期研发，申请人发现，共微粉化技术可显著改善醋酸乌利司他(以下称UPA)的体外溶出及体内生物利用度。
出人意料地，申请人发现，与无赋形剂情况下单独微粉化的UPA相比，由共微粉化醋酸乌利司他及十二烷基硫酸钠(在下文中亦称为SDS或月桂基硫酸钠)得到的产物具有显著更高的体外溶出速率。当将共微粉化产物整合到药物组合物中时，同样也观察到了UPA溶出速率的这种增加(参见下文实施例6)。共微粉化对UPA性质所产生的积极效应已由申请人对动物进行的体内药代动力学研究予以证实。这些研究证明，UPA/SDS共微粉化产物的UPA的生物利用度和吸收速率高于对微粉化形式的UPA所观察到的UPA的生物利用度和吸收速率(参见下文实施例5)。
由于其改善的药代动力学性质，预期共微粉化产物能够减少待给药的UPA的剂量并获得期望的治疗或避孕效果。UPA剂量的降低应可提高最终药物组合物的安全性(尤其是无毒性)等等。申请人已发现，在使用表面活性剂(尤其是十二烷基硫酸钠)作为共微粉化赋形剂时，共微粉化产物中的UPA的溶出速率及药代动力学性质尤其得到改善。值得注意的是，共微粉化并未系统地改善UPA的溶出性质。申请人在下文所述的实施例1中测试的不是表面活性剂的共微粉化赋形剂已证明在改善UPA体外溶出性质方面是无效的。具体地，与本领域技术人员关于UPA在酸性介质中的溶出性质所预期的结果相反，UPA与有机酸的共微粉化已导致明显降低的体外溶出速率(参见下文实施例1)。而且，申请人已证实，藉由均匀混合SDS与微粉化的UPA所得到的产物比藉由共微粉化所述混合物所得到的产物表现出更差的体外溶出性质(参见实施例2)，即便将其整合到药物组合物中之后亦是如此(参见实施例6)。所有这些结果均强调，共微粉化物中UPA溶出性质的改善原因在于(i)共微粉化技术及(ii)使用表面活性剂(尤其是SDS)作为共微粉化赋形剂的特殊组合。
因此，本发明的主题为一种新盖伦剂型，更具体地说为共微粉化产物，其包括：
-活性成分，其选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组；及
-药物学上可接受的固体表面活性剂。
术语“共微粉化产物”(下文中亦称为共微粉化物)意在表示通过微粉化包含活性成分与至少一种赋形剂的混合物获得的产物。在一个相关的例子中，其为粉末形式的固体混合物。
在本发明背景下，术语“微粉化”意在表示可减小粉末颗粒尺寸的方法，例如通过碾磨。颗粒尺寸的减小表现在选自d50、d10及d90的参数减小至少10％。减小“至少10％”包括减小至少20％、减小至少30％、减小至少40％及减小至少50％。
可以借助于诸如球式微粉化机或空气喷射式微粉化机的市售设备进行微粉化。
在本发明背景下，术语“微粉化的产物”意在表示d90小于50μm的粉末形式的产物。
因此，优选地，本发明的共微粉化产物具有小于50μm的d90。
UPA的代谢物阐述于Attardi等人,Journal of Steroid Biochemistry andMolecular Biology,2004,88:277-288等等中，并在下文中示出：
优选地，醋酸乌利司他的代谢物选自：
- 17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(单脱甲基化衍生物)及
- 17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(双脱甲基化衍生物)。
在本发明的共微粉化物的一个优选实施方案中，活性成分选自由以下组成的群组：17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、醋酸乌利司他及其混合物。
药物学上可接受的表面活性剂优选选自在盖伦制剂中常用的可进行共微粉化的表面活性剂及其混合物。术语“固体表面活性剂”意在表示在环境温度下(即通常在约20℃下)为固体的表面活性剂。在某些有利的实施方案中，表面活性剂具有高熔点，优选高于50℃且更优选高于100℃。
优选地，表面活性剂选自C8-C20(优选C10-C14)烷基硫酸盐及其混合物。
在一个有利的实施方案中，表面活性剂选自十二烷基硫酸盐，优选其碱金属盐或碱土金属盐，诸如钠盐、镁盐或钙盐。
如本申请实施例中所详尽证明的，特别适合用于获得本发明的共微粉化产物的表面活性剂为SDS，即十二烷基磺酸钠，亦称为月桂基硫酸钠(缩写为SLS)。因此，在优选实施方案中，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在其他实施方案中，本发明的共微粉化产物包括：
-选自由以下组成的群组的活性成分：17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、醋酸乌利司他及其混合物，优选为醋酸乌利司他，及
-用作共微粉化赋形剂的十二烷基硫酸钠。
活性成分与表面活性剂之间的重量比范围一般为0.1-10，优选为0.5-4。活性成分/表面活性剂重量比为0.5-4包括如下重量比：0.5-1、1-1.5、1.5-2、2-2.5、3-3.5及3.5-4。
优选地，活性成分/表面活性剂重量比的范围为0.8-2.5。适合的活性成分/表面活性剂的重量比例如为0.8-1.2的重量比，诸如为1的重量比。
如实施例中已显示的，共微粉化产物的粒径分布(即颗粒的尺寸分布)可对UPA的溶解性质产生影响。优选的是共微粉化产物的d50小于25μm，优选小于20μm或小于15μm。
d50小于15μm包括d50小于12μm、小于11μm、小于10μm、小于9μm、小于8μm、小于7μm、小于6μm、小于5μm、小于4μm。
还优选的是共微粉化产物的d90小于50μm或小于40μm。d90小于40μm包括d90小于38μm、小于37μm、小于36μm、小于35μm、小于34μm、小于33μm、小于32μm、小于31μm、小于30μm、小于29μm、小于28μm、小于27μm、小于26μm、小于25μm、小于24μm、小于23μm、小于22μm、小于21μm、小于20μm、小于19μm、小于18μm、小于17μm、小于16μm、小于15μm、小于14μm、小于13μm、小于12μm、小于11μm、小于10μm。
在某些实施方案中，本发明的共微粉化产物的特征在于其粒径分布具有：
-小于20μm、优选小于15μm的d50；和/或
-小于50μm、优选小于40μm且更优选小于30μm的d90。
举例而言，本发明的共微粉化物可以具有小于5μm的d50和/或小于15μm的d90。
本发明的共微粉化物的d10通常大于0.05μm。
在本发明的背景下，“d50小于Xμm”表示至少50％的共微粉化物颗粒的尺寸小于Xμm。
“d90小于Yμm”表示至少90％的共微粉化物颗粒的尺寸小于Yμm。
同样地，“d10大于Zμm”表示至少90％的共微粉化物颗粒的粒径大于Zμm。
共微粉化产物的粒度分布(granulometry)(即颗粒的尺寸分布)，且尤其是参数d90、d50及d10均可通过本领域技术人员已知的任何方法来确定。优选地，使用激光衍射法。下文的实施例3中提出了实施这种方法的条件。
在某些实施方案中，共微粉化物可包括除表面活性剂之外的一种或多种赋形剂。另外的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、崩解剂及其混合物。在某些实施方案中，另外的赋形剂为聚合物。举例而言，所述赋形剂可选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物及共聚物，诸如共聚维酮、聚维酮或交聚维酮。
在某些具体实施方案中，本发明的共微粉化物包括：
-活性成分，其选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组；
-药物学上可接受的固体表面活性剂，优选为SDS，及
-另外的赋形剂，其选自由N-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物及共聚物及其混合物组成的群组，优选为交聚维酮、聚维酮及其混合物。
另外的赋形剂可以对应于“活性成分/另外的赋形剂”重量比为0.1-10、优选为0.5-4的量存在。
在另一实施方案中，共微粉化物没有另外的赋形剂，即没有除表面活性剂以外的赋形剂。具体地说，本发明的共微粉化物可由活性成分及表面活性剂组成。
如实施例中所举例说明的，共微粉化产物在活性成分的生物利用度及体外溶出方面具有改善的性质。在某些实施方案中，本发明的共微粉化产物的特征在于：在优选按照欧洲药典§2.9.3所规定的方式对所述共微粉化产物实施体外溶出试验时，其所含的活性成分的至少80％在30分钟内被释放出来。
可采用任何包含桨的市售装置来实施体外溶出试验。下文所述的实施例1阐述用于确定本发明的共微粉化物的体外溶出速率的实施条件。简言之，将代表30mg活性成分的量的共微粉化物放置于明胶胶囊中。随后，在37±0.5℃的温度下，将该胶囊放置于在胃液pH下的含0.1％SDS的900毫升缓冲介质中，并以50转/分钟(rpm)(溶出装置的桨的旋转速度)进行搅拌。通过分光光度法在最大吸收波长下监测活性成分在所述介质中的溶出情况。胃液pH通常是为1-3的pH。
本发明的主题亦为制备上文所述的共微粉化物的方法，该方法包括如下步骤：
a)提供选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组的活性成分；
b)将步骤a)中的活性成分与药物学上可接受的表面活性剂混合，且
c)将步骤b)中获得的混合物微粉化。
如实施例中所述，步骤a)中提供的活性成分可呈微粉化形式或非微粉化形式。此外，活性成分可为无定形的或结晶的。优选地，步骤a)中提供的活性成分呈结晶形式。
步骤b)中所采用的表面活性剂可为非微粉化的或微粉化的。
可采用市售微粉化系统来实施微粉化步骤c)。其具体地可以为空气喷射式微粉化机或球式微粉化机。本领域技术人员借助于他们的一般知识并进行常规实验能够确定实施步骤c)的条件，从而获得具有期望粒径分布的共微粉化产物。举例而言，在采用空气喷射式微粉化机来实施步骤c)时，本领域技术人员能够改变粉末供料流量及空气喷射压力，从而调整最终共微粉化物的粒径分布。
本发明的药物组合物
共微粉化产物主要意在用于治疗或避孕用途。就此，所述产物可直接给药或插入诸如阴道环、贴剂、子宫内避孕器或植入物的给药器具内。
一般而言，将本发明的共微粉化产物整合到药物组合物中以便于其给药。因此，本发明的另一主题为包括如前文所定义的共微粉化产物及至少一种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本领域技术人员能够根据药物组合物的最终形式、期望的给药途径及期望的活性成分释放特性来选择与共微粉化产物结合的赋形剂。就此，本领域技术人员能够参考以下工具书：Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Lippincott Williams&Wilkins；第二十一版，2005及Handbook ofPharmaceuticals Excipients,American Pharmaceutical Association,Pharmaceutical Press；第6次修订版，2009。
本发明的药物组合物及共微粉化物可以任何途径进行给药，尤其是以口服、经口、经鼻、舌下、阴道、子宫内、直肠及经皮途径或通过肠胃外途径例如藉由静脉注射进行给药。优选的给药途径为经口、口服、子宫内和阴道途径。
本发明的药物组合物可为任何形式，例如为片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、阴道栓剂、悬浮液、水溶液、醇溶液或油溶液、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、冻干剂或口腔分散膜剂(orodispersible film)的形式。给药途径及药物组合物的盖伦剂型可取决于所期望的治疗效果或避孕效果。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物可被整合到能够延长活性成分给药的装置内。所述药物组合物尤其可被并入到阴道环、子宫内避孕器、贴剂(例如透皮贴剂或粘膜粘着贴剂)或植入物(例如避孕型植入物)中。对于适合实施本发明的阴道环的实例，可参考专利申请WO2006/10097。
在另一些实施方案中，本发明的药物组合物呈固体形式。优选地，本发明的药物组合物为固体，并意在用于口服给药。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物的特征在于，药物学上可接受的赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂及其混合物组成的群组。
就本发明的目的而言，稀释剂可为一种或多种能增加活性成分密度以便于达到所需质量的化合物。稀释剂包括无机磷酸盐、单糖及多元醇(诸如木糖醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、木糖或甘露醇等)、二糖(诸如蔗糖)、低聚糖、多糖(诸如纤维素及其衍生物)、淀粉及其混合物。稀释剂可为无水形式或水合形式。
举例而言，适合的稀释剂可选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖及其混合物。
粘合剂可为一种或多种能够增强活性成分与稀释剂的聚合的化合物。对粘合剂进行举例，可以提及：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮及乙酸乙烯酯的共聚物(共聚维酮)、及其混合物。
润滑剂可为一或多种能够防止与制备干的盖伦剂型相关的问题(诸如压片或填充过程中机器中可能出现的粘冲和/或卡死(gripping)问题)的化合物。优选的润滑剂为脂肪酸或脂肪酸衍生物，诸如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锌或硬脂酸、聚亚烷基二醇(尤其是聚乙二醇)、苯甲酸钠或滑石。本发明优选的润滑剂为硬脂酸盐及其混合物。适合的润滑剂例如为硬脂酸镁。
本发明任选使用的助流剂可选自含硅的化合物，例如滑石、无水胶体二氧化硅或沉淀二氧化硅。
崩解剂可用于改善活性成分的释放。崩解剂可例如选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联羧甲基纤维素(诸如交联羧甲基纤维素钠)或非交联羧甲基纤维素、淀粉及其混合物。崩解剂优选选自由以下组成的群组：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。
在某些实施方案中，本发明的组合物包括：
- 0.5％-80％的如上文所定义的共微粉化产物；
- 0％-10％的崩解剂；
- 15％-95％的稀释剂；及
- 0％-5％的润滑剂，
上述百分比表示相对于组合物总重量的重量比。
本发明的组合物的特征在于其还包括0重量％-20重量％的粘合剂及0重量％-5重量％的助流剂。
在其他实施方案中，本发明的组合物包括：
- 1％-65％的如上文所定义的共微粉化产物；
- 0％-10％的崩解剂，优选选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物；
- 25％-95％的稀释剂，优选选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素及其混合物，及
- 0％-5％的润滑剂，优选为硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁；
上述百分比表示相对于组合物总重量的重量比。
在另一实施方案中，本发明的组合物包括：
- 1％-45％的共微粉化产物；
- 0％-10％的崩解剂，优选选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物；
- 40％-95％的稀释剂，优选选自甘露醇、乳糖、微晶纤维素及其混合物，及
- 0％-3％的润滑剂，优选为硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁。
举例而言，本发明的药物组合物可包含：
- 1重量％-10重量％的共微粉化产物；
- 80重量％-95重量％的稀释剂；
- 1重量％-8重量％的崩解剂；及
- 0.1％-2％的润滑剂，
上述百分比表示为相对于组合物总重量的重量比。
又一个实例为包含以下成分的药物组合物：
- 35重量％-45重量％的共微粉化产物；
- 50重量％-60重量％的稀释剂；
- 1重量％-8重量％的崩解剂；及
- 0.1％-2％的润滑剂，
上述百分比表示为相对于组合物总重量的重量比。
不言而喻，在上述实例中，所述共微粉化产物优选包括重量比为0.8-2.5的作为活性成分的醋酸乌利司他及作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠。
本发明的药物组合物还可包括除了上文提到的赋形剂外的一种或多种赋形剂。另外的赋形剂可选自由以下组成的群组：包衣剂(诸如基于聚乙烯基醇的包衣剂或基于羟丙基甲基纤维素的包衣剂)、颜料(诸如氧化铝或氧化铁)、调味剂、润湿剂、蜡、分散剂、稳定剂及防腐剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物不含粘合剂及/或助流剂。在其他实施方案中，共微粉化产物中存在的SDS为在药物组合物中存在的唯一的表面活性剂。
本发明的药物组合物可根据盖伦制剂中常用的任一种方法进行制备。这些方法通常包括混合本发明的共微粉化产物及一种或多种赋形剂，然后将获得的混合物塑形。举例而言，当其为片剂形式时，本发明的药物组合物可以通过直接压片或通过干法或湿法制粒后再压片来制备。
在前文所述的本发明的药物组合物的实施方案中，优选地，共微粉化产物的特征在于，其包含UPA及SDS，其中UPA/SDS的重量比为0.5-4，优选为0.8-2.5。不言而喻，整合到本发明的药物组合物中的共微粉化产物可具有本说明书中所述的任一种特征。具体地，共微粉化产物具有以下所述特征中的一种或多种(1、2、3、4或5种)：
i.活性成分为UPA，表面活性剂为SDS；
ii.活性成分/表面活性剂的重量比为0.8-1.2；
iii.共微粉化产物的d50小于20μm，优选小于15μm；
iv.共微粉化产物的d90小于50μm，优选小于40μm；及
v.在对所述共微粉化产物实施体外溶出试验时，共微粉化产物中所包含的活性成分的至少80％在30分钟内被释放出来，所述体外溶出试验优选在以下条件下实施：
-装置：桨式溶出装置；
-样品：含有对应于30mg活性成分的量的共微粉化物的明胶胶囊；
-溶出介质：900ml含0.1％SDS的在胃液pH下的缓冲水溶液；
-温度：37±0.5℃；及
-浆旋转速度：50转/分钟(rpm)。
本发明的又一实例是包含以下成分的药物组合物：
- 4重量％-10重量％的本发明的共微粉化产物，优选包含UPA及SDS，其中UPA/SDS的重量比为0.8-2.5，优选为0.8-1.2；
- 50重量％-65重量％的微晶纤维素及25重量％-35重量％的甘露醇作为稀释剂；
- 1重量％-8重量％的交聚维酮及/或交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，及
- 0.1％-2％的硬脂酸镁作为润滑剂。
如前文所述，本发明的组合物可为粉剂、颗粒剂、膜包衣片剂或非膜包衣片剂或胶囊剂形式，并优选意在用于口服给药。在某些实施方案中，本发明的药物组合物为意在用于口服给药的非膜包衣片剂形式。
本发明的组合物可为控释型、即释型、缓释型或延释型药物组合物。优选地，本发明的组合物为即释型组合物。
术语“即释型组合物”意在表示具有以下特征的组合物：当例如如欧洲药典§2.9.3中所规定的且优选在以下条件下，对药物组合物剂量单位实施体外溶出试验时，药物组合物剂量单位中最初所含的至少75％的活性成分在45分钟内被释放：
-桨式溶出装置；
-溶出介质：含0.1％SDS的在胃液pH值下的缓冲水溶液；
-温度：37±0.5℃；及
-旋转速度：50转/分钟(rpm)。
溶出介质的体积取决于剂量单位中所含的活性成分的量。对于含5mg活性成分的剂量单位而言，使用500ml溶出介质。对于含30mg活性成分的剂量单位而言，使用900ml溶出介质。
在某些实施方案中，本发明的组合物的特征在于：当对所述剂量单位实施体外溶出试验，优选在前述条件下实施时，存在于剂量单位中的至少60％、甚至至少70％的活性成分在20分钟内被释放。
表述“存在于剂量单位中的至少70％的活性成分”包括存在于所述剂量单位中的至少72％、至少74％、至少76％、至少78％、至少80％、至少82％及至少86％的活性成分。
在某些实施方案中，本发明的组合物的特征在于，当对所述剂量单位实施体外溶出试验，优选在前述条件下实施时，则存在于剂量单位中的至少80％的活性成分在20分钟内被释放。
一般地，药物组合物每剂量单位中含有1mg至100mg的活性成分、优选每剂量单位中含有1mg至40mg、或甚至2mg至30mg的活性成分。活性成分的剂量取决于期望的治疗效果或避孕效果及期望的给药方案。举例而言，对于某些应用，每剂量单位中UPA的量可为1mg至5mg。
在紧急避孕的情况下，活性成分的量可为每剂量单位20mg至40mg。
在常规避孕的情况下，活性成分的量可为每剂量单位2mg至5mg。
在用于诸如治疗子宫肌瘤的治疗用途时，活性成分的量可为每剂量单位3mg至15mg。
活性成分的剂量及给药方案还可取决于患者的个体参数，尤其体重、年龄、性别、总体健康状况和饮食，取决于患者所罹患的病理状态等等。
最后，本发明的药物组合物可包含另外的活性成分。该另外的活性剂可发挥与UPA或其代谢物不同的作用。其亦可加强UPA或其代谢物的治疗效果。
本发明的共微粉化物及药物组合物的治疗用途或避孕用途
在另一方面，本发明的主题亦为如前文所述的共微粉化产物或药物组合物，用作药物。本发明的共微粉化产物或组合物尤其适合用作常规避孕药或紧急避孕药。其也可用于治疗或预防激素紊乱、妇科病症或内分泌紊乱，诸如库欣氏病(Cushing’s disease)。本发明的组合物或共微粉化产物尤其可用于治疗或预防妇科病症，优选影响子宫疾病的妇科病症，包括良性妇科病症。所述妇科病症包括但不限于子宫肌瘤及其症状、子宫腺肌症(adenomyosis)、子宫内膜异位症(endometriosis)、与子宫内膜脱位相关的疼痛、以及过量的子宫出血。
本发明的另一主题为本发明的共微粉化产物在制备意在用于治疗或预防上述任一病理状态的药物中的用途。
本发明的主题亦为一种避孕方法，该方法包括对患者给予避孕剂量的本发明的共微粉化产物或药物组合物。
术语“避孕方法”意在表示可预防育龄患者怀孕的方法。
在相关的例子中，其可以是紧急避孕方法。在此情况下，优选在发生无保护性交或弱保护性交后适宜的时间内，一般而言在发生无保护性交或弱保护性交后120小时内，对患者给予单次剂量。
避孕方法亦可为常规避孕方法，其中长期地且周期性地对患者给予所述组合物或共微粉化产物；或连续地使用诸如植入物或阴道环的器具来进行给药。
作为一种替代方法，避孕方法可以是如国际专利申请WO2010/119029中描述的“按需”避孕方法。
最后，本发明的主题亦为治疗患者的疾病或病症的方法，该方法包括对患者、优选女性患者给予治疗有效剂量的本发明的共微粉化产物或药物组合物。本发明的治疗方法优选涉及上文所述的任一疾病或病症。
不言而喻，为实施前文所述的方法及用途，本发明的共微粉化产物及药物组合物可以包含本说明书中详细说明的一个或多个特征。
下文中所示实施例的目的在于更为全面地举例说明本发明，但不限制其范围。
实施例
实施例1：醋酸乌利司他(UPA)共微粉化用赋形剂的筛选
1.材料及方法
■制备共微粉化物
醋酸乌利司他共微粉化产物(下文称为“共微粉化物”)根据以下方法进行制备：将醋酸乌利司他及待测试的共微粉化赋形剂按照期望的重量比在研钵中混合，并研磨直至获得均匀的混合物。随后，将所获得的混合物在球磨均化器内微粉化。
■UPA共微粉化物的体外溶出
对于所获得的每种共微粉化物，制备包含对应于每粒胶囊30mg UPA的量的共微粉化物的硬明胶胶囊。使用这些胶囊，根据欧洲药典§2.9.3，使用桨式溶出装置，进行作为共微粉化物的UPA的体外溶出研究。
对于每种共微粉化物，将含有所述共微粉化物的胶囊放置于含900ml溶出介质的溶出装置的碗中。溶出介质为在胃液pH下且含0.1重量％SDS的缓冲水溶液。实施体外溶出试验的条件如下：
■桨旋转速度：50转/分钟(rpm)
■温度：37±0.5℃
采用分光光度法对UPA的溶出情况进行监控。
使用含有30mg单独微粉化的醋酸乌利司他(即在不含任何共微粉化赋形剂下微粉化的醋酸乌利司他)的明胶胶囊作为对照实验。
对于每种共微粉化物，重复实施溶出实验3次。
2.结果
■共微粉化赋形剂的筛选
下表1及图1示出对制备的每种共微粉化物获得的溶出结果。相对于每种胶囊所含的UPA初始量表示溶出百分比。
表1：制备的UPA/赋形剂共微粉化物的体外溶出试验结果。UPA/赋形剂重量比为7/3。对照实验：单独微粉化的UPA。
需要明确的是，Kollicoat为聚乙二醇/聚乙烯醇的接枝共聚物。
这些结果表明，醋酸乌利司他与十二烷基硫酸钠(SDS)的共微粉化可非常显著地提高溶出速率及释放的UPA的最终量。值得注意的是，在t＝20分钟时释放到溶出介质中的醋酸乌利司他的百分比对于含有UPA/SDS共微粉化物的胶囊而言为约80％；而对于包含已在无赋形剂的情况下微粉化的醋酸乌利司他的胶囊而言，则仅为约35％。
UPA与Kollicoat的共微粉化物的UPA释放率比对微粉化的UPA所观察到的释放率低得多，因为在60分钟后，共微粉化物中最初所含的UPA释放不到10％。
如下表2中所述，醋酸乌利司他的溶解度将根据介质的pH而非常显著地降低。因此，可预期，醋酸乌利司与酸性赋形剂(诸如柠檬酸或反丁烯二酸)的共微粉化可通过降低剂型附近的周围环境中的pH并因而通过局部增加其溶解度来改进醋酸乌利司他的溶出。
表2：作为pH的函数的UPA溶解度
pH值 UPA溶解度(g/L)
1.2 22.7
4.5 0.039
6.8 0.005
出人意料地，与所预期的UPA在酸性介质中的溶解度的结果相反，UPA与有机酸的共微粉化导致UPA的溶出速率明显降低。
结论
与微粉化形式的UPA相比，在SDS的存在下共微粉化可显著地增加UPA的体外溶出速率和释放率。另一方面，与所预期的结果相反，在实施例1中测试的其他共微粉化赋形剂对UPA释放具有明显的负面影响。溶出速率的增加因而是SDS的特殊效应。
■UPA/SDS重量比对UPA的体外溶出的影响
根据前文所述的共微粉化方法制备各种UPA/SDS共微粉化物，以便于研究UPA/SDS重量比对UPA的体外溶出速率的影响。作为比较，制备重量比为6/3/1的UPA/SDS/酒石酸共微粉化物，以便于证实有机酸类型的共微粉化赋形剂对UPA的溶出的影响。
所获得的体外溶出结果已在图2中示出，并呈现在下表3中。
表3：作为共微粉化物的UPA/SDS重量比的函数的UPA体外溶出结果。对照实验：单独微粉化的UPA及摩尔比为6/3/1的UPA/SDS/酒石酸共微粉化物
结论
UPA的溶出速率随着UPA/SDS重量比的降低而升高。在共微粉化物中存在小比例的酒石酸对UPA的溶出速率具有负面影响，其未被存在的SDS完全补偿。这证实了前面采用反丁烯二酸和柠檬酸获得的结果。
■共微粉化物的其他实例
通过使用球磨均化器共微粉化重量比为5/2/3的SDS、UPA及交聚维酮的均匀混合物来制备UPA/SDS/交聚维酮共微粉化物。如前文第1点中所述确定体外溶出特性。
表4：UPA/交聚维酮/SDS(5/2/3)共微粉化物。相对于每粒胶囊所含的UPA的初始量表示的释放的UPA的百分比(3次实验的平均值)
时间(分钟) 释放的UPA％
0 0.0
1 0.4
5 7.1
7.5 18.0
10 28.0
15 58.3
20 67.6
30 80.7
45 85.4
60 86.8
实施例2：UPA/SDS共微粉化物与UPA/SDS混合物之间的溶出特性的比较
1.材料及方法
可按照1/1的重量比将醋酸乌利司他与SDS在研钵中混合，并研磨直至获得均匀的混合物。将所获得的混合物的一部分按每粒胶囊60mg的比例(即每粒胶囊30mg UPA)加入到硬明胶胶囊中。
采用空气喷射式微粉化机(Alpine AS 200型喷射磨机)对剩余混合物进行共微粉化。在硬明胶胶囊内填充60mg的最终共微粉化物(即UPA的量为30mg/胶囊)。
在与实施例1中所述的相同条件下及相同的溶出介质中研究这两种类型胶囊的UPA的溶出情况。
2.结果
对UPA/SDS共微粉化物及未微粉化的UPA/SDS混合物(物理混合物)获得的溶出结果于下表5中示出。
表5：采用UPA/SDS 1/1共微粉化物及UPA/SDS 1/1物理混合物(未共微粉化的)在实施例1的溶出介质中获得的UPA体外溶出结果。
20分钟后，共微粉化物中UPA的溶出速率比物理混合物中UPA的溶出速率显著更高。该结果表明共微粉化对UPA的体外溶出具有直接影响。
实施例3：UPA的来源及共微粉化物的粒度分布对UPA的溶出速率的影响
1.材料及方法
■制备共微粉化产物
采用空气喷射式微粉化机制备醋酸乌利司他与SDS的共微粉化物。
简言之，按照1/1的重量比将醋酸乌利司他与SDS在研钵中混合，并研磨直至获得均匀的混合物。
根据以下条件在微粉化机(流能环状磨(Fluid Energy Loop Mill))中对所获得的混合物进行微粉化：
■供料流量：3gr/min
■文丘里管(Venturi)压力：40PSI
■碾磨压力(Mill Pressure)根据期望的粒径分布为10-120PSI。
调整碾磨压力以便修改最终共微粉化物的粒度分布。所得到的共微粉化物的粒度分布(即颗粒的尺寸分布)使用激光衍射法来测定(仪器：Malvern-Mastersizer 2000SM SCIROCCO 2000，光学模式：Fraunhofer)。共微粉化物由微粉化的醋酸乌利司他或由未微粉化的醋酸乌利司他制备。下表6中显示作为UPA来源及碾磨压力的函数的所获得的各批次共微粉化物的粒度分布。
表6：各种UPA/SDS 1/1共微粉化物的粒径分布
■体外溶出
对于每批次的共微粉化物，制备包含60mg共微粉化物的硬明胶胶囊(即每粒胶囊30mg UPA)。在实施例1中所述的条件下获得溶出特性。
2.结果
■UPA来源的影响
图3示出由未微粉化的UPA获得的UPA/SDS共微粉化物(3号批次，图3：实心圆形)及由微粉化的UPA来源获得的UPA共微粉化物(4号批次，图3：空心三角形)的溶出曲线。应当注意的是，两种共微粉化物具有相似的粒度分布(参见3号批次及4号批次，表6)。两种溶出特性表明，起始UPA(微粉化的或未微粉化的)的性质对最终共微粉化物的溶出性质没有影响。
■共微粉化物的粒度分布对UPA释放的影响
下表7及图3示出对各批次共微粉化物获得的体外溶出结果。
表7：对各批次共微粉化物获得的体外溶出结果
可见，3号批次(图3，实心圆形)及2号批次(图3，空心正方形)的UPA的溶出速率及最终溶出度均高于1号批次(图3，实心菱形)。这表明共微粉化物的粒度分布可对UPA的溶出速率产生影响。
供参考，需注意的是，1号共微粉化物尽管具有粗粒度分布，但其UPA溶出速率比对单独微粉化的UPA(即无共微粉化赋形剂)观察到的溶出速率高得多。这再次证实在SDS存在下的共微粉化对UPA的体外溶出性质产生特殊效应。
实施例5：在大鼠身上实施的药代动力学研究
本研究的目的在于阐述与微粉化的UPA相比，醋酸乌利司他与SDS的共微粉化可改善UPA的药代动力学特性，尤其是生物利用度。
1.材料及方法
■动物
对体重在0.206-0.251kg之间的雌性OFA(SD)大鼠实施药代动力学研究。在样品给药前16小时内，动物处于空腹状态。将动物置于笼子内，其温度保持在20-25℃之间，日/夜循环为12小时一次(6.00-18.00)，藉由通风系统来对空气进行调节。
■UPA样品
测试的样品如下：
-比例为1/1的醋酸乌利司他/SDS的共微粉化物
-在无任何赋形剂的情况下微粉化的醋酸乌利司他粉末(单独微粉化的UPA)
■给药方案
藉由使用套管的食道导管给予预定量的粉末。采用导管将粉末引入到每只动物的胃内。给药剂量对应于每kg体重4mg醋酸乌利司他。
■采集样品
自大鼠的(左侧或右侧)颈静脉内采集300μl血液样品。为避免采血量过大，如下将大鼠分成3组，每组6只大鼠：
表8：采样方案
将样品收集到肝素管内，然后在1小时之内在4℃下以1600g离心7-8分钟。在每个采样时间，将组中6只大鼠的血浆“汇集在一起”。
■测定血浆样品中的UPA含量的方法
在以下条件下，通过LC/MS/MS测定醋酸乌利司他含量：
-流动相：甲醇/蒸馏水(70/30，V/V)+1％乙酸
-柱：BDS Hypersil苯基柱，100×2.1mm，5μm
-洗脱方式：等度
-流速：0.400毫升/分钟
-进样量：10.0μL
-针清洗液：乙腈/异丙醇/丙酮(40/40/20，V/V/V)。
2.结果
下表9给出所获得的药代动力学结果。共微粉化可增加UPA的生物利用度：共微粉化物的AUC0-t及AUC0-inf比微粉化的UPA获得的AUCs高出约15％-20％。共微粉化物的UPA吸收速率(Tmax＝1h)也快于微粉化的UPA(Tmax＝1.25h)。值得注意的是，共微粉化并未显著地增加Cmax(变化仅为+3.6％)。这些体内结果与先前获得的体外溶出结果一致。
表9：药代动力学结果
总之，在SDS存在下的共微粉化可显著提高UPA的生物利用度，但不大幅增加Cmax。
在SDS存在下的UPA共微粉化可获得具有提高的生物利用度的新活性成分基质，这应可以降低给予患者的UPA的剂量，以便达到期望的治疗效果。这种新基质也应可以开发出新的UPA给药方案。
实施例6：整合有本发明的共微粉化物的药物组合物
1.材料及方法
为了证实UPA溶出的增加，甚至是在共微粉化物经配制后也如此，通过直接压片生产含5mg醋酸乌利司他的片剂(非膜包衣片剂)，且在与实施例1中所述相同的体外溶出条件下进行测试，除了溶出介质体积在本例中为500ml。片剂的组成在下表10中给出。
表10：制备的片剂的组成
2.结果
体外溶出特性在图4中示出并呈现于下表11中。
表11：1号片剂及2号片剂的体外溶出结果
本发明的片剂具有高的UPA释放率及高的最终UPA释放度。这些结果证实UPA与SDS的共微粉化可以改善其增溶性质，即便在整合至复杂的药物组合物中之后亦如此。
最后，在片剂的制备过程中，申请人观察到共微粉化产物比无SDS时微粉化的UPA更易于进行配制。确实，申请人观察到，用于制备1号片剂及2号片剂的调配物均为流体，即便在不含滑石(助流剂)及粘合剂的情况下也是易于压片的。换句话说，本发明的共微粉化物即便在无助流剂的情况下亦可被容易地配制。
3.对比试验
通过直接压片制备另外3个批次的片剂。3号批次的片剂对应于本发明。4号批次及5号批次则对应于对比批次，因为其不含共微粉化物。4号片剂包含有微粉化的UPA及SDS，而5号片剂仅包含有微粉化的UPA。
表12：片剂实例
根据前文第1点所述的条件获得这些片剂的体外溶出特性，并将其示于下表13中。
表13：3号片剂(本发明)、4号片剂(对比)及5号片剂(对比)的体外溶出结果
可见，本发明的片剂(3号片剂)的UPA的溶出速率及最终溶出度均高于4号片剂(SDS与微粉化的UPA的混合物)及5号片剂(微粉化的UPA)的UPA的溶出速率及最终溶出度。
这些结果证实，在诸如SDS的表面活性剂存在下的共微粉化对UPA的增溶性质产生特殊效应，即便在整合到药物组合物中之后亦如此。
供参考，需指出，在表10及表12中示出的本发明的组合物可例如用于常规避孕或按需要避孕，或者用作药物，例如用于治疗诸如子宫肌瘤的妇科病症。
实施例7：本发明的组合物的其他实例
下表14中给出本发明的组合物的其他实例。这种组合物可通过直接压片来制备并塑形。
表14：本发明的组合物的其他实例
该组合物可用作紧急避孕药。
下文中将提供片剂的其他实例。这些片剂可通过直接压片进行制备。

Claims (16)

1.共微粉化产物，其包括：
-活性成分，其选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组；及
-药物学上可接受的固体表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的共微粉化产物，其特征在于，活性成分与表面活性剂之间的重量比范围为0.1-10，优选为0.5-4。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的共微粉化产物，其特征在于，表面活性剂选自C8-C20烷基硫酸盐及其混合物，优选为十二烷基硫酸钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共微粉化产物，其特征在于，活性成分选自由以下组成的群组：醋酸乌利司他、17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共微粉化产物，其特征在于：
-表面活性剂为十二烷基硫酸钠，且
-活性成分为醋酸乌利司他。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的共微粉化产物，具有：
-小于20μm、优选小于15μm的d50；和/或
-小于50μm、优选小于40μm的d90。
7.制备如权利要求1至6中任一项所限定的共微粉化产物的方法，其包括以下步骤：
a)提供选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组的活性成分，
b)将步骤a)的活性成分与表面活性剂混合，且
c)将步骤b)中获得的混合物共微粉化。
8.根据权利要求7所述的制备共微粉化产物的方法，其特征在于，在步骤a)中，以未微粉化形式或微粉化形式提供活性成分。
9.药物组合物，其包括如权利要求1至6中的一项所限定的共微粉化产物及药物学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，药物学上可接受的赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、崩解剂及其混合物组成的群组。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其包括：
-0.5％-80％的共微粉化产物；
-0％-10％的崩解剂；
-15％-95％的稀释剂；及
-0％-5％的润滑剂，
上述百分比表示相对于所述组合物总重量的重量比。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其每剂量单位中包含1mg至100mg、优选1mg至40mg的活性成分。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其适合用于口服给药。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其为粉剂、颗粒剂、包衣片剂或无包衣片剂、或胶囊剂的形式。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的共微粉化产物或根据权利要求9至14中任一项所述的药物组合物，用作避孕药。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的共微粉化产物或根据权利要求9至14中任一项所述的药物组合物，用于治疗或预防妇科病症，优选影响子宫的妇科病症。
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