CN112479867A - 一种阿达帕林微粉化的化学制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种阿达帕林微粉化的化学制备方法本发明涉及一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，将阿达帕林溶解于四氢呋喃制成溶液，然后在搅拌状态下，向有机溶剂中滴加制成的含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。滴加完毕，再经冷却搅拌析晶、过滤、真空干燥，得到D90小于20μm，D99小于50μm的阿达帕林微粒。与机械粉碎法比较，本发明所得产品收率高、生产成本低、操作简便、环保、易于工业化生产。

Description

一种阿达帕林微粉化的化学制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种阿达帕林微粉化的化学制备方法。特别是制备D90小于20μm，D99小于50μm的微粒的方法。
背景技术
阿达帕林（Adapalene），其化学名称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，结构式如下所示，阿达帕林属于第三代维A酸类药物，临床上适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗，亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。
Figure 48240DEST_PATH_IMAGE001
。
阿达帕林很难溶于水，属于低溶解高吸收的物质。要使阿达帕林被人体快速吸收，发挥药效，就必须提高其在制剂中的释放度。而粒度又是影响释放的关键因素。因此，将阿达帕林制备成制剂时，原料阿达帕林的粒度应控制在不同的粒度段，以达到药效最大化。比如CN103462882A公开的阿达帕林凝胶中阿达帕林粒度D95小于50μm，法国高德美公司生产的阿达帕林凝胶（达芙文），其进口药品注册标准JX20010313中粒度规定：D90小于20μm，D99小于50μm。但以上文献中并没有公开原料阿达帕林微粉的制备方法。
传统阿达帕林微粉化的制备方法是采用机械粉碎。如CN108066332A的方法，是采用气流粉碎机对原料阿达帕林进行粉碎，得到D50不大于10μm，D90不大于30μm的微粒。
机械粉碎手段对于药物的工业生产存在很大问题，一是要依赖于昂贵的粉碎设备，如气流粉碎机，成本较高；另外，阿达帕林属于制剂剂量较小且昂贵的药物，原料药的批量一般不大，粉碎过程损失大，收率低；而且粉碎过程产生粉尘和噪音，对人身体健康有损害，污染环境。
目前，还未找到一种经济、便捷、环保、易于工业化的阿达帕林微粉化的制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，发明人放弃了传统的机械粉碎方法，预料不到的发现，将阿达帕林完全溶解于四氢呋喃溶液中，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，然后在搅拌状态下，向有机溶剂中滴加所得含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加完毕经冷却搅拌析晶、过滤、真空干燥，即可得到所需粒度的阿达帕林微粒。
因此，本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种经济、便捷、环保、易于工业化的阿达帕林微粉化的化学制备方法。制备得到的阿达帕林原料中微粒粒度D90小于20μm，D99小于50μm，避免采用机械微粉化的方法。
D90小于20μm，D99小于50μm是指制备得到的阿达帕林微粒产品中，粒径小于20μm的颗粒量占颗粒总量的90%，粒径小于50μm的颗粒量占颗粒总量的99%。
通过反复研究析出条件，本发明发现，影响阿达帕林微粒粒度的因素主要有以下方面：
（1）搅拌速度
搅拌速度越慢，晶体不易破碎，得到微粒粒度越大；反之微粒粒度越小；
（2）析晶采用反向加入
将含有阿达帕林的四氢呋喃溶液滴加到有机溶剂中，而不是将有机溶剂滴加到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液中；
（3）阿达帕林溶液与有机溶液的比例
有机溶剂的作用是进一步降低阿达帕林在体系中的溶解度而使其析出，因此，有机溶剂的量越大，得到微粒的粒度越小。
为实现上述目的，本发明具体的技术方案为：
一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，包括以下步骤：
（1）将阿达帕林完全溶解于四氢呋喃溶液中，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，然后在搅拌状态下，向有机溶剂中滴加所得含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。所述有机溶剂为甲苯、醇、卤代烷烃中的一种；
（2）步骤（1）所得溶液经冷却搅拌析晶、过滤、真空干燥，即可得到所需粒度的阿达帕林微粒。
优选地，本发明所述的一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，所述步骤（1）中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇的一种。
优选地，本发明所述的一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，所述步骤（1）中，所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷的一种。
优选地，本发明所述的一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，所述步骤（1）中，所述四氢呋喃与有机溶剂的体积比为1:1～6。
优选地，本发明所述的一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，所述步骤（1）中，所述搅拌速度为350～400转/分钟。
优选地，本发明所述的一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，所述步骤（1）中，所述滴加时间为1～5小时。
优选地，本发明所述的一种阿达帕林微粉化的化学制备方法，所述步骤（2）中，所述析晶温度为0～10℃。
本发明的优点是：
（1）所得产物粒度小。本发明可以得到D90小于20μm，D99小于50μm的微粒；
（2）操作简便。用常规设备即可达到发明目的；
（3）收率高、成本低；
（4）环保。与机械粉碎相比，本发明生产过程不产生粉尘、噪音，所用溶剂无毒害，不对环境造成污染。
附图说明
图1是实施例1所得产物阿达帕林微粒的粒度分布图。
具体实施方式
以下内容提供了本发明的代表性实施例，这些实施例仅是示例性的，且不用于限制本文所述的本发明的范围，这些实施例仅用于说明本发明的实施方法。
以下各实施例所得产品粒度检测中所用方法为《中国药典》2015版四部通则0982粒度和粒度分布测定法中的第三法（光散射法），所用仪器为丹东百特激光粒度分布仪。
实施例1
取阿达帕林10g，加入到反应瓶中，加入四氢呋喃200ml，加热至65～70℃，阿达帕林完全溶解，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入甲苯600ml，机械搅拌，控制搅拌速度400转/分钟，向反应瓶中滴加含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加时间1小时，滴毕，降温至5℃，搅拌4小时，过滤，产物真空干燥，得到9.12g阿达帕林微粒，收率91.2%。测定粒度，D90为12.6μm，D99为20.7μm。结果见图1。
实施例2
取阿达帕林10g，加入到反应瓶中，加入四氢呋喃200ml，加热至65～70℃，阿达帕林完全溶解，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入甲醇400ml，机械搅拌，控制搅拌速度350转/分钟，向反应瓶中滴加含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加时间1小时，滴毕，降温至10℃，搅拌4小时，过滤，产物真空干燥，得到9.35g阿达帕林微粒，收率93.5%。测定粒度，D90为15.1μm，D99为25.6μm。
实施例3
取阿达帕林10g，加入到反应瓶中，加入四氢呋喃200ml，加热至65～70℃，阿达帕林完全溶解，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入乙醇500ml，机械搅拌，控制搅拌速度350转/分钟，向反应瓶中滴加含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加时间1小时，滴毕，降温至10℃，搅拌4小时，过滤，产物真空干燥，得到9.28g阿达帕林微粒，收率92.8%。测定粒度，D90为13.8μm，D99为22.5μm。
实施例4
取阿达帕林10g，加入到反应瓶中，加入四氢呋喃200ml，加热至65～70℃，阿达帕林完全溶解，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入异丙醇450ml，机械搅拌，控制搅拌速度350转/分钟，向反应瓶中滴加含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加时间1小时，滴毕，降温至5℃，搅拌4小时，过滤，产物真空干燥，得到9.15g阿达帕林微粒，收率91.5%。测定粒度，D90为16.7μm，D99为26.8μm。
实施例5
取阿达帕林10g，加入到反应瓶中，加入四氢呋喃200ml，加热至65～70℃，阿达帕林完全溶解，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入二氯甲烷700ml，机械搅拌，控制搅拌速度400转/分钟，向反应瓶中滴加含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加时间1小时，滴毕，降温至0℃，搅拌4小时，过滤，产物真空干燥，得到9.06g阿达帕林微粒，收率90.6%。测定粒度，D90为12.9μm，D99为21.1μm。
实施例6
取阿达帕林10g，加入到反应瓶中，加入四氢呋喃200ml，加热至65～70℃，阿达帕林完全溶解，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入三氯甲烷600ml，机械搅拌，控制搅拌速度400转/分钟，向反应瓶中滴加含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，滴加时间1小时，滴毕，降温至0℃，搅拌4小时，过滤，产物真空干燥，得到9.25g阿达帕林微粒，收率92.5%。测定粒度，D90为13.2μm，D99为22.8μm。

Claims (7)

1.一种制备粒度D90小于20μm，D99小于50μm的阿达帕林微粉的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：
（1）将阿达帕林完全溶解于四氢呋喃溶液中，得到含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，然后在搅拌状态下，向有机溶剂中滴加所得含有阿达帕林的四氢呋喃溶液，所述有机溶剂为甲苯、醇、卤代烷烃中的一种；
（2）步骤（1）所得溶液经冷却搅拌析晶、过滤、真空干燥，即可得到所需粒度的阿达帕林微粒。
2.如权利要求书1所述的阿达帕林的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇的一种。
3.如权利要求书1所述的阿达帕林的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷的一种。
4.如权利要求书1所述的阿达帕林的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述四氢呋喃与有机溶剂的体积比为1:1～6。
5.如权利要求书1所述的阿达帕林的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述搅拌速度为350～400转/分钟。
6.如权利要求书1所述的阿达帕林的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述滴加时间为1～5小时。
7.如权利要求书1所述的阿达帕林的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述析晶温度为0～10℃。
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