CN112608388A

CN112608388A - 一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法

Info

Publication number: CN112608388A
Application number: CN202011585499.9A
Authority: CN
Inventors: 于崆峒; 蒋朝军; 孙亚厅; 刘洁杰; 荆志宇
Original assignee: Zhejiang Sundoc Pharmaceutical Science And Tech Co ltd
Current assignee: Zhejiang Sundoc Pharmaceutical Science And Tech Co ltd
Priority date: 2020-12-28
Filing date: 2020-12-28
Publication date: 2021-04-06
Anticipated expiration: 2040-12-28
Also published as: CN112608388B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，包括分散，溶解，醇沉，洗涤和干燥。本发明通过对羧甲纤维素钠的精制，可以较高的收率得到符合注射用辅料标准、且蓬松柔软、具有快速溶解性的羧甲纤维素钠；其水溶液澄清透亮，不含可见异物，不含有色物质，合成副产物显著下降，溶解性显著改善，而且产品本身粘度基本不发生改变，能够直接应用到对辅料具有严格要求的医药注射剂领域。

Description

一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法。

背景技术

羧甲纤维素钠(CMC)是以天然纤维为原料，与氯乙酸在碱性条件下发生碱化，醚化反应而制得的水溶性纤维衍生物，羧甲纤维素钠具有多方面的性质，可作为黏结剂，乳化剂，增稠剂，成膜剂，分散剂和药物载体等，它被广泛应用于各个行业，如纺织、造纸、食品、饮料、日用、医药、天然气开采等等。但由于各行业对羧甲纤维素钠的性质要求不同，尤其是医药注射剂领域，对辅料各项指标要求均很严格，注射级羧甲纤维素钠的制备对于扩展和延伸羧甲纤维素钠在医药领域的用途具有非常重要的意义。

羧甲纤维素钠常见制备工艺分为水媒法和溶媒法。水媒法以水为反应介质，纤维素原料在反应器中形成悬浮液与碱化剂和醚化剂发生反应。其设备简单，成本低，但由于纤维素原料在大量水中会糊化成胶团，反应试剂难以深入至纤维素晶区，导致反应不充分，产品取代度低，耐热性和耐盐性差，系中低档产品；溶媒法工艺以惰性有机溶剂为介质，碱化和醚化均在捏合机中进行，生产周期短。产品均匀性，溶解性，水溶液的透明度都较好，属于中高档次羧甲基化产品，通常注射药用辅料羧甲纤维素钠均采用溶媒法制备。

衡量羧甲纤维素钠的质量指标有多个，常见的包括纯度、取代度、粘度和溶解度，一般来说，羧甲纤维素钠性质随取代度不同而不同，当取代度增加时，溶液透明度及稳定性随之变好。纤维素大分子中每个葡萄糖单元上有三个游离羟基，醚化反应都发生在这三羟基上，取代度和摩尔取代度表示三个羟基参与反应的数目。取代度增大，有利于羧甲纤维素钠溶于水、盐溶液中，摩尔取代度越大，则羧甲纤维素钠的抗酸、抗盐能力增大。

但是实际应用中发现，即使相同取代度和相同粘度的羧甲纤维素钠，不同纤维来源，不同制备工艺，不同生产产地，其性质存在较大差异，具体表现在产品热敏感性，溶解性，稳定性，抗盐性等等差异。适合注射途径用羧甲纤维素钠通常取代度为0.7～0.9，粘度30～60cp。国内厂家低粘度羧甲纤维素钠产品开发较少，多以进口为主。Ashland(亚什兰)是全球最大的羧甲纤维素钠厂家，其为各个行业生产各种等级和类型的羧甲纤维素钠，以满足各个行业的需求。在复杂注射剂领域，羧甲纤维素钠主要用作溶媒中的增稠剂，溶媒中添加羧甲纤维素钠后可具有一定的粘度，用来稀释微球或纳米晶颗粒，以增强其悬浮性和可注射性，防止注射过程中微粒沉降或从注射针口溢出。

Aqualon^TM羧甲纤维素钠是Ashland通过氯乙烯钠和碱纤维素在严格控制条件下反应制备，是一种阴离子型水溶性聚合物，高纯度且干燥的物质，其纯度≥99.5％。Aqualon^TM羧甲纤维素钠的P或者PH型特殊规格符合美国药典(国家处方集)的专著要求。其中，药用级低粘度、稳定性佳(取代度0.7)的产品主要有Aqualon^TM 7LF PH和Aqualon^TM 7LF PH BET，其粘度范围为20～50mPas(cp)。

但目前Ashland市售的羧甲纤维素钠存在以下问题：(1)市场上流通的羧甲纤维素钠均为非注射途径用羧甲纤维素钠，原则上即使药用级辅料也不能直接应用到注射剂溶媒中，需要对其精制以去除副产物，不溶性纤维物等，以提高其品质用于注射途径；(2)Ashland的羧甲纤维素钠在水溶液中不易分散溶解速度缓慢，需要长时间的搅拌或溶胀才能分散溶解均匀，通常需要2～4h，有的甚至需要16～24h，使用时较为不便。

溶解性差是市售大部分羧甲纤维素钠产品的共同问题，这是由于羧甲纤维素钠本身具有很强的吸湿性，最先接触到去离子水的羧甲纤维素钠吸水膨胀后具有很强的粘合力，随即粘附在没有接触水的羧甲纤维素钠粉末周围，形成内干外湿的颗粒，后期再将其均匀分散开很难，需要高速或加热条件下搅拌分散很长时间，但长时间高速的搅拌预混溶液的粘稠度会减弱，助悬和增稠作用也会降低。

针对羧甲纤维素钠产品的溶解问题：

CN104761647B公开了一种速溶级羧甲纤维素钠的制备方法，是采用乙二醚作为表面活性剂赋予产品速溶的特性，从而解决了羧甲纤维素钠在使用过程中极易抱团从而使溶解时间长的问题。但是乙二醚的引入使羧甲纤维素钠辅料并不适合医药领域。

CN110483808A公开了一种快速溶解羧甲纤维素钠的方法，是通过碳酸乙烯酯首先浸湿分散羧甲纤维素钠，再溶于去离子水中，这种方式可使羧甲纤维素钠快速溶解，但该方法仅适用于锂电子电池制备技术领域，并不适合医药领域。

CN107325191B公开了一种速溶羧甲纤维素钠的制备方法，其制备过程较为复杂，具体是通过将羧甲纤维素钠粉末加热，然后喷水冷却使得羧甲纤维素钠经冷激炸裂膨化得到成品，具体地，该过程的实现是通过将羧甲纤维素钠粉末加热到100℃以上，喷水时间达1.5-2.5h，喷水结束后继续加热10min。众所周知，羧甲纤维素钠为热敏感性物料，80℃以上长时间加热可使其分子链断开，水溶液粘度显著下降。此外，其所述的品质不发生变化并未通过其粘度进行表征。

精制过程应不改变产品自身关键属性，比如粘度和产品稳定性，同时降低其合成副产物，可见异物等杂质。如山东绿叶制药有限公司开发了一种羧甲纤维素钠的精制方法用于注射剂辅料，见中国专利CN103130899B，其通过沉淀、均浆、洗涤和干燥等纯化步骤使羧甲纤维素钠中副产物含量显著下降，从而获得适合于作为注射剂的辅料。但其纯化收率较低，经济性较差，仅为50～60％，这是由于其低分子量的羧甲纤维素钠在纯化过程中并不能完全析出，故该专利中披露的纯化步骤升粘副效应尤为明显，经过本团队实践后发现，纯化后的产品2％羧甲纤维素钠水溶液粘度与纯化前相比升高了一倍，故该专利中提到的精制方法已改变了产品的关键属性。尤其对于注射用辅料，需要低粘度产品(30～60cp)，注射用溶媒的粘度范围要求较窄，粘度过高会造成注射困难，病人顺应性差，粘度过低又不能实现良好的微粒悬浮效果。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，其步骤可概括为分散，溶解，醇沉，洗涤和干燥。本发明通过对羧甲纤维素钠的精制，可以较高的收率得到符合注射用辅料标准、且蓬松柔软、具有快速溶解性的羧甲纤维素钠；其水溶液澄清透亮，不含可见异物，不含有色物质，合成副产物显著下降，溶解性显著改善，而且产品本身粘度基本不发生改变，能够直接应用到对辅料具有严格要求的医药注射剂领域。

本发明的具体技术方案为：一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，包括以下步骤：1)分散：将羧甲纤维素钠分散于乙醇中，搅拌使羧甲纤维素钠表面充分润湿，得到分散液。

2)溶解：将分散液加入到水中，得到羧甲纤维素钠乙醇-水溶液。

3)醇沉：将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液分散到含纯乙醇的沉淀罐中进行醇沉，在沉淀罐内底部的筛网上获得羧甲纤维素钠沉淀物。

4)洗涤：将沉淀物转移至纯乙醇中清洗，再次过筛网收集。

5)干燥：将收集所得沉淀物干燥，获得精制后的注射途径用羧甲纤维素钠。

分散，溶解过程为：将羧甲纤维素钠分散在少量乙醇中，使其表面充分润湿，润湿后的羧甲纤维素钠添加至水中后可快速分散，不产生分子间团聚效应，加快溶解速度，整个溶解过程仅需要5～10min，溶解温度为室温。在溶解过程中，乙醇的提前加入可使溶解后的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液粘度显著下降，不仅利于后续的沉淀操作，也降低了体系中水的比例，使沉淀效果更佳。沉淀过程为：将溶解后的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液缓慢、均匀的分散到含纯乙醇的沉淀罐中，含羧甲纤维素钠的小液滴在缓慢下沉的过程中逐步析出，成膜，运动速率变缓，进一步析出，沉降至罐底时，其颜色变白，水分去除率可达95％以上。

综上，本发明精制方法在保证羧甲纤维素钠粘度不下降的同时通过对羧甲纤维素钠进行醇化造粒，使得干燥后的羧甲纤维素钠不仅易于与水溶解，而且产品品质及纯度进一步提升。未经纯化过的羧甲纤维素钠含有亲水羟基基团，这些羟基在纤维素分子内和分子间形成很强的氢键，并形成结晶，因而给纤维素分子在水中溶解造成极大的困难，羧甲纤维素钠在精制过程中随着溶剂的配比变化重新造粒，改变其颗粒表面形态，使得相邻的纤维素链之间作用力减弱，破坏它们之间的氢键，故其润湿性更佳，在水中溶解速率更快。

作为优选，步骤1)中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1∶1～1∶3；步骤2)中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1∶20～1∶10；步骤3)中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比大于10∶1。

为保证羧甲纤维素钠被充分润湿，且不影响其后续溶解过程，羧甲纤维素钠与乙醇的重量比应介于1∶1～1∶3。

为保证后续羧甲纤维素钠的充分沉淀，羧甲纤维素钠与水的重量比应介于1∶20～1∶10，超过此范围的羧甲纤维素钠-水配比会导致低分子量的羧甲纤维素钠析出困难，使收率大幅下降。纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比应大于10∶1。

作为优选，步骤1)中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1∶1～1∶2；步骤2)中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1∶20～1∶15；步骤3)中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比为10∶1～20∶1。

作为优选，步骤1)中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1∶2；步骤2)中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1∶20；步骤3)中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比为15∶1～20∶1。

上述限定可进一步提升技术效果。

作为优选，步骤3)中，将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以100～1000mL/min的速率逐滴、均匀地分散到含纯乙醇的沉淀罐中。

作为优选，步骤3)中，所述沉淀罐的高径比大于15∶1。

为保证醇沉效果，沉淀罐高径比应大于15∶1。

作为优选，步骤3)中，所述沉淀罐的顶部和底部分别设有料液入口和出料口，罐身设有多个不同高度的沉淀剂入口和沉淀剂出口，罐体内设有筛网，至少一个所述沉淀剂入口低于筛网，罐身上位于筛网上表面处还设有沉淀物转移口。

该沉淀罐为连续醇沉系统，罐身配有多个沉淀剂入口和沉淀剂出口，可随时更新沉淀剂成分，以降低纯乙醇中水分，提高醇沉效果，筛网一侧配有沉淀物转移口，用于及时转移羧甲纤维素钠沉淀至清洗罐。

作为优选，步骤3)和步骤4)中，所述筛网的孔径为38～75μm。

沉淀罐底部配有截留筛网，用于截留羧甲纤维素钠沉淀，为保证能够截留沉淀的同时保持对乙醇-水溶液的通透性，筛网孔径应介于38～75μm，使在沉淀静置的过程中，水分被进一步提取。

作为优选，步骤5)中，所述干燥为真空干燥。

作为优选，所述真空干燥条件为：35～40℃，8～16h。

与现有技术对比，本发明的有益效果是：

(1)本发明精制方法简单，工艺稳定，产品符合注射剂药用辅料的要求。

(2)精制前后产品粘度基本不发生变化。

(3)羧甲纤维素钠蓬松柔软，在水中溶解迅速，其水溶液澄清透亮，无可见异物，不含有色物质，合成副产物显著下降。

(4)羧甲纤维素钠水溶液粘度稳定，热稳定，适用于终端灭菌型注射剂。

附图说明

图1为本发明中沉淀罐的一种结构示意图；

图2为精制前后羧甲纤维素钠产品状态对比图(左为精制前，右为实施例1精制后)；

图3为精制前羧甲纤维素钠5min内溶解状态图；

图4为实施例1精制后羧甲纤维素钠5min内溶解状态图。

附图标记为：料液入口1、沉淀剂入口2、沉淀剂出口3、沉淀物转移口4、筛网5、出料口6。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

总实施例

对Ashland药用级辅料Aqualon^TM 7LF PH BET产品进行精制(具体实施例同)，以用于注射剂辅料，包括以下步骤：

1)分散：将羧甲纤维素钠分散于乙醇中，搅拌使羧甲纤维素钠表面充分润湿，得到分散液；羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1∶1～1∶3，优选为1∶1～1∶2，进一步优选为1∶2。

2)溶解：将分散液加入到水中，得到羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；羧甲纤维素钠与水的重量比为1∶20～1∶10，优选为1∶20～1∶15，进一步优选为1∶20。

3)醇沉：将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以100～1000mL/min的速率逐滴、、均匀地分散到含纯乙醇的沉淀罐中进行醇沉，在沉淀罐内底部的筛网(孔径为38～75μm)上获得羧甲纤维素钠沉淀物；纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比大于10∶1，优选为10∶1～20∶1，进一步优选为15∶1～20∶1。

4)洗涤：将沉淀物转移至纯乙醇中清洗，再次过筛网(孔径为38～75μm)收集；

5)干燥：将收集所得沉淀物真空干燥(35～40℃，8～16h)，获得精制后的注射途径用羧甲纤维素钠。

其中，上述沉淀罐的高径比大于15∶1，其罐顶部和底部分别设有料液入口1和出料口6，罐身设有多个不同高度的沉淀剂入口2和沉淀剂出口3，罐体内设有筛网5，至少一个所述沉淀剂入口低于筛网，罐身上位于筛网上表面处还设有沉淀物转移口4。

实施例1

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在4.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到40.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以500mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中675L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.98kg。

其中，如图1所示，上述沉淀罐的高径比为17∶1，其罐顶部和底部分别设有料液入口1和出料口6，罐身设有多个不同高度的沉淀剂入口2(4个)和沉淀剂出口3(3个)，罐体内设有筛网5，其中一个沉淀剂入口低于筛网，罐身上位于筛网上表面处还设有沉淀物转移口4。

实施例1中精制后羧甲纤维素钠产品状态见图2，左侧为精制前，右测为精制后的状态，可以看出精制前羧甲纤维素钠颗粒紧实，颗粒感较强，精制后产品状态蓬松，比表面积显著增加。精制前后羧甲纤维素钠的溶解状态分别见图3-4，精制前羧甲纤维素钠遇水成团，仅辅料表面与水接触，水合速率慢，极大降低其溶解速率，精制后羧甲纤维素钠水合速率显著增加，其蓬松状态及高度的孔隙度导致其溶解速率显著加快。

实施例2

将1.50kg羧甲纤维素钠分散在2.50kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到20.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以150mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中400L纯乙醇中，在沉淀罐72μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过72μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在40℃条件下进行真空干燥10h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.46kg。

实施例3

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在4.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到40.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以600mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中450L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.90kg。

实施例4

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在2.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到30.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以400mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中450L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.93kg。

实施例5

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在6.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到35.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以200mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中525L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.95kg。

实施例6

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在4.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到36.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以1000mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中600L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.90kg。

对比例1

见CN103130899B技术方案实施例1，将1.50kg羧甲纤维素钠溶于75.0kg水中，加入17.8kg无水乙醇，混匀，过滤，将滤液注入到273.4kg无水乙醇中，边加边搅拌，得羧甲纤维素钠沉淀物；将沉淀物用组织捣碎机匀浆，匀浆液用无水乙醇浸泡0.5小试，将浸泡后的匀浆液离心甩干，得固形物；将固形物采用无水乙醇进行洗涤离心3次；将离心后的固形物在60℃下真空干燥8小时；干燥结束后，取出干燥产品，用粉碎机粉碎均匀后装入双层药用低密度聚乙烯袋中密封，称重，得羧甲纤维素钠912.1g。

与技术方案CN103130899B相比，本发明获得的羧甲纤维素钠回收率高，羧甲纤维素钠回收率可达到90％以上，而绿叶制药所披露的实施例仅回收50-60％物料。采用该专利的方法进行羧甲纤维素钠纯化，2％羧甲纤维素钠水溶液粘度升高一倍以上(＞80cp)，其精制过程将低分子量羧甲纤维素钠基本去除，故精制后的羧甲纤维素钠水溶液粘度显著上升，然而本发明的羧甲纤维素钠精制后粘度和聚合物分子量并无显著变化，合成副产物下降，不溶性纤维被去除，溶解性大幅度提高，产品蓬松柔软，可作为注射剂辅料。

对比例2

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在4.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到50.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以1000mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中650L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.78kg。

对比例3

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在4.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到60.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以1500mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中660L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.61kg。

对比例4

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在2.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到30.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以1500mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中150L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.40kg。

对比例5

将2.00kg羧甲纤维素钠分散在2.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到30.00kg水中，得到具有一定粘度的羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；将上述羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以500mL/min的速率均匀分散到沉淀罐中240L纯乙醇中，在沉淀罐38μm筛上获得羧甲纤维素钠沉淀物；将上述沉淀物转移至清洗罐中纯乙醇中清洗，再次过38μm筛网收集；将去除乙醇及水分的羧甲纤维素钠沉淀物在35℃条件下进行真空干燥24h，取出干燥产品，初步整粒后装入密封袋中保存，得羧甲纤维素钠1.57kg。

由对比例2-5可看出，当降低羧甲纤维素钠与水的重量比至1∶20以下，或降低乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比至10∶1时，均会明显降低羧甲纤维素钠的回收率，同时可预见的是，低分子量聚合物被去除，羧甲纤维素钠粘度上升。

表1实施例1-6及精制前样品质量汇总表

精制前羧甲纤维素钠粉末遇水快速成团，其浓度越高，结块现象越严重，溶解时间越长，溶解时间需2-3h，虽然加热及搅拌有助其提高溶解速率，但加热及剪切等行为均会造成羧甲纤维素钠断链。此外，该羧甲纤维素钠水溶液中存在未去除的反应底物，催化剂及不溶性纤维等。与之相比，精制后的羧甲纤维素钠溶解速率显著提高，去除了有色底物及不溶性纤维物质，更加符合注射辅料标准。

将精制前后的羧甲纤维素钠样品按照中国药典2015版进行氯化物含量、乙醇酸钠含量、异丙醇含量检查，结果见下表。

表2实施例1-6及精制前样品检测指标汇总表

与精制前羧甲纤维素钠相比，其水溶液粘度和pH基本不发生改变，意味着精制过程并未去除低分子量的聚合物，也没有造成粘度的显著升高，产品本身性质未发生变化。但精制过程去掉了部分残留底物及残留溶剂，使羧甲纤维素钠品质显著提高。

表3对比例1-5样品检测指标汇总表

组别	粘度(2％水溶液，25℃)
		对比例1	50.2cp
对比例2	42.9cp
		对比例3	38.9cp
对比例4	33.1cp
		对比例5	38.6cp

对比例1为CN103130899B技术方案的实施结果，可以看出，采用该方法精制后，羧甲纤维素钠粘度显著上升，对比例2-5为本申请权利要求保护范围之外的技术参数的实施结果，即当降低羧甲纤维素钠与水的重量比至1∶20以下，或降低乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比至10∶1时，其精制收率显著下降，低分子量聚合物的去除导致羧甲纤维素钠水溶液粘度的上升。

本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.一种注射途径用羧甲纤维素钠的精制方法，其特征在于包括以下步骤：

1）分散：将羧甲纤维素钠分散于乙醇中，搅拌使羧甲纤维素钠表面充分润湿，得到分散液；

2）溶解：将分散液加入到水中，得到羧甲纤维素钠乙醇-水溶液；

3）醇沉：将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液分散到含纯乙醇的沉淀罐中进行醇沉，在沉淀罐内底部的筛网上获得羧甲纤维素钠沉淀物；

4）洗涤：将沉淀物转移至纯乙醇中清洗，再次过筛网收集；

5）干燥：将收集所得沉淀物干燥，获得精制后的注射途径用羧甲纤维素钠。

2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：

步骤1）中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1:1~1:3；

步骤2）中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1:20~1:10；

步骤3）中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比大于10:1。

3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：

步骤1）中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1:1~1:2；

步骤2）中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1:20~1:15；

步骤3）中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比为10:1~20:1。

4.如权利要求3所述的精制方法，其特征在于：

步骤1）中，所述羧甲纤维素钠与乙醇的重量比为1:2；

步骤2）中，所述羧甲纤维素钠与水的重量比为1:20；

步骤3）中，所述纯乙醇与羧甲纤维素钠乙醇-水溶液的体积比为15:1~20:1。

5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤3）中，将羧甲纤维素钠乙醇-水溶液以100~1000mL/min的速率逐滴、均匀地分散到含纯乙醇的沉淀罐中。

6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤3）中，所述沉淀罐的高径比大于15:1。

7.如权利要求1或6所述的精制方法，其特征在于，步骤3）中，所述沉淀罐的顶部和底部分别设有料液入口（1）和出料口（6），罐身设有多个不同高度的沉淀剂入口（2）和沉淀剂出口（3），罐体内设有筛网（5），至少一个所述沉淀剂入口低于筛网，罐身上位于筛网上表面处还设有沉淀物转移口（4）。

8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤3）和步骤4）中，所述筛网的孔径为38~75μm。

9.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于，步骤5）中，所述干燥为真空干燥。

10.如权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥条件为：35~40°C，8~16h。