CN108203435A - 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,提供了一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法,具体而言,利用带Boc基团的式II化合物和式I化合物反应高产率制备得到式III化合物,后续氧化、亚甲基化、脱保护基步骤的总产率进一步有提高,因此整体提高了恩替卡韦的合成收率,非常适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,特别涉及一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物,由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制开发,2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市,其化学名为[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。
现有的恩替卡韦的制备方法有多种,主要有Bisacchi等(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,Vol.7,No.2,pp.127-132,1997)和CN1061972A公开的一种合成路线,过程主要包括以下步骤:
MMT:4’-单甲氧基三苯甲基
另外有国内申请公开了CN101805339A、CN102477036A公开了类似的制备方法。
目前公开的方法,普遍存在如上述步骤中式I化合物与6-苄氧基-2-氨基嘌呤的反应过程产率低、后续在氨基嘌呤的氨基上引入空间结构比较大且价格昂贵的MMT保护基。本申请提供一种利用Boc保护的6-苄氧基-2-氨基嘌呤和式I化合物为原料制备恩替卡韦的方法,不需要在后续步骤中引入MMT取代基,提高了该步的产率,整体提高了恩替卡韦合成的收率。
发明内容
本发明提供一种恩替卡韦的制备方法,包括:
式I化合物在溶剂中碱作用下,与式II化合物反应得到式III化合物
在本发明的部分方案中,上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中,所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钙、正丁基锂或叔丁醇钾,优选自氢化锂。
在本发明的部分方案中,上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中,所述溶剂选自DMF。
在本发明的部分方案中,上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中,所述式I化合物、式II化合物及碱的摩尔比为1:1.5~4:1~5,优选为1:1.5~2.5:1.5~3,更优选自1:1.9:1.6。
在本发明的部分方案中,上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中,将式II化合物溶解于溶剂中,加入碱,加热至40~80℃,搅拌5~30分钟,后加入式I化合物,加热100~130℃反应。
在本发明的部分方案中,所述恩替卡韦的制备方法还包括如下步骤:式III化合物在溶剂中,Dess-Martin试剂作用下反应,得到式IV化合物
在本发明的部分方案中,上述由式III化合物反应得到式IV化合物中,所述步骤在15~30℃条件下反应。
在本发明的部分方案中,上述由式III化合物反应得到式IV化合物中,所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或叔丁醇,优选自二氯甲烷。
在本发明的部分方案中,上述由式III化合物反应得到式IV化合物中,所述式III化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:1~4,优选为1:1~2,更优选1:1.5。
在本发明的部分方案中,所述恩替卡韦的制备方法还包括步骤:式IV化合物在溶剂中,在Nysted试剂和TiCl4作用下反应得到式V化合物
在本发明的部分方案中,上述由式IV化合物反应得到式V化合物中,所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合,优选自四氢呋喃、二氯甲烷或二者的混合。
在本发明的部分方案中,上述由式IV化合物反应得到式V化合物中,所述式IV化合物、Nysted试剂及TiCl4的摩尔比为1:6~15:1~3,优选1:6~10:1~2,最优选1:8:1。
在本发明的部分方案中,所述恩替卡韦的制备方法还包括步骤:式V化合物脱除保护基得到式VI化合物
可以利用现有技术中的方法脱除中间体VI的Bn保护基以制备得到恩替卡韦,例如参见中国申请公开文本CN1061972A。
本发明提供制备恩替卡韦的中间体化合物III:
及其在制备恩替卡韦中的用途。
本发明提供制备恩替卡韦的中间体化合物IV:
及其在制备恩替卡韦中的用途。
本发明提供制备恩替卡韦的中间体化合物V:
及其在制备恩替卡韦中的用途。
现有文献报道的制备方法中,普遍存在环氧化合物与氨基嘌呤化合物的反应产率低的缺陷,或后续需要引入空间结构较大价格昂贵的的保护基,本发明利用带Boc保护基的式II化合物与式I化合物反应,显著提高了该步反应产率,后续的氧化、亚甲基化、脱保护基步骤的总产率也有提高,因此整体提高了恩替卡韦的合成收率。
具体实施方式
发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER-300和BRUKER-500核磁共振仪测定,化学位移以四甲基硅烷(TMS=δ0.00)为内标,核磁共振氢谱数据记录的格式为:质子数,峰型(s,单峰;d,双重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰),耦合常数(以赫兹Hz为单位)。
实施例1:式III化合物的制备
向3L三颈瓶中,加入119g(0.35mol)式II化合物和1.1L DMF搅拌溶解,加入2.22g(0.28mol)LiH,然后升温至60℃,搅拌15min,加入55g(0.18mol)式I化合物的DMF溶液0.55L,然后升温至125℃,反应2.5h,TLC检测反应完全,冷却至室温,加入水60mL,减压蒸干溶剂,残余物用1L乙酸乙酯溶解,滤除不溶物,滤液用饱和食盐水洗涤三次,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,粗品硅胶柱分离,得97g。收率:83%。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.72(s,1H),7.48~7.22(m,15H),5.56(m,2H),4.77(s,1H),4.61(m,1H),4.50(m,4H),4.31(m,1H),4.05(m,1H),3.72~3.59(m,2H),2.66(m,1H),2.64~2.28(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例2:式IV化合物的制备
向2L三颈瓶中,加入63.6g(0.15mol)Dess-Martin试剂,氮气保护下加入0.3L干燥的二氯甲烷,搅拌均匀,滴加65g(0.1mol)式III化合物和0.3L干燥的二氯甲烷,控制反应温度在20℃左右,搅拌反应4小时,HPLC监测反应完全,将其倾至1.5L溶有120g硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液中,搅拌至澄清,分层,水层用二氯甲烷萃取两次,合并有机层,饱和食盐水洗两次,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干,油泵减压抽干残余溶剂,得粗产品75g(纯度76%),不经纯化直接用于下步反应。
实施例3:式V化合物的制备
向2L三颈瓶中,加入230mL无水四氢呋喃和322g(0.7mol)Nysted试剂,搅拌。冷却至-78℃,滴加75g式IV化合物和230mL二氯甲烷混合物,再滴加19.5g(0.1mol)四氯化钛和96mL二氯甲烷混合物。滴毕继续反应30min,升温至20℃左右。反应1h,TLC检测反应完全。加入到2.2L饱和碳酸氢钠水溶液中,搅拌30min,过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,滤液分层,水层用0.3L二氯甲烷萃取两次,合并有机层,0.5L饱和食盐水洗两次。无水硫酸钠干燥,减压浓缩得64g油膏物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.66(s,1H),7.43~7.20(m,15H),5.55(m,2H),4.78(m,1H),4.57(m,1H),4.48(m,4H),4.45(m,1H),4.05(m,1H),3.72~3.59(m,2H),2.66(m,1H),2.54~2.20(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例4:式VI化合物的制备
向5L三颈瓶中,加入64g(0.099mol)式V化合物和0.9L四氢呋喃,搅拌溶解,加入0.9L CH3OH,加入0.5L 2N HCl,升温至50℃,搅拌反应2.5h,减压浓缩,放冷至室温,加入二氯甲烷萃取两次,合并有机层水洗两次,浓缩,加入170mL四氢呋喃溶解,2N的氢氧化钠溶液调节pH至7,有固体析出,再加入340mL乙酸乙酯,搅拌过夜。过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,抽干,50℃鼓风干燥得到淡黄色固体28g(纯度92%)。
Claims (10)
1.一种恩替卡韦的制备方法,包括:
式I化合物在溶剂中碱作用下,与式II化合物反应得到式III化合物
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钙、正丁基锂或叔丁醇钾,优选自氢化锂。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述式I化合物、式II化合物及碱的摩尔比为1:1.5~4:1~5,优选为1:1.5~2.5:1.5~3,更优选自1:1.9:1.6。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,还包括如下步骤:式III化合物在溶剂中,Dess-Martin试剂作用下反应,得到式IV化合物
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述式III化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:1~4,优选为1:1~2,更优选1:1.5。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,还包括步骤:式IV化合物在溶剂中,在Nysted试剂和TiCl4作用下反应得到式V化合物
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述式IV化合物、Nysted试剂及TiCl4的摩尔比为1:6~15:1~3,优选1:6~10:1~2,最优选1:8:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,还包括步骤:式V化合物脱除保护基得到式VI化合物
9.制备恩替卡韦的中间体化合物:
10.下述化合物:
在制备恩替卡韦中的用途。
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