CN108203435A - 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，提供了一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法，具体而言，利用带Boc基团的式II化合物和式I化合物反应高产率制备得到式III化合物，后续氧化、亚甲基化、脱保护基步骤的总产率进一步有提高，因此整体提高了恩替卡韦的合成收率，非常适合工业化大生产。

Description

一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别涉及一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)研制开发，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。
现有的恩替卡韦的制备方法有多种，主要有Bisacchi等(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,Vol.7,No.2,pp.127-132,1997)和CN1061972A公开的一种合成路线，过程主要包括以下步骤：
MMT：4’-单甲氧基三苯甲基
另外有国内申请公开了CN101805339A、CN102477036A公开了类似的制备方法。
目前公开的方法，普遍存在如上述步骤中式I化合物与6-苄氧基-2-氨基嘌呤的反应过程产率低、后续在氨基嘌呤的氨基上引入空间结构比较大且价格昂贵的MMT保护基。本申请提供一种利用Boc保护的6-苄氧基-2-氨基嘌呤和式I化合物为原料制备恩替卡韦的方法，不需要在后续步骤中引入MMT取代基，提高了该步的产率，整体提高了恩替卡韦合成的收率。
发明内容
本发明提供一种恩替卡韦的制备方法，包括：
式I化合物在溶剂中碱作用下，与式II化合物反应得到式III化合物
在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钙、正丁基锂或叔丁醇钾，优选自氢化锂。
在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，所述溶剂选自DMF。
在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，所述式I化合物、式II化合物及碱的摩尔比为1：1.5～4：1～5，优选为1：1.5～2.5：1.5～3，更优选自1：1.9：1.6。
在本发明的部分方案中，上述由式I化合物与式II化合物反应得到式III化合物中，将式II化合物溶解于溶剂中，加入碱，加热至40～80℃，搅拌5～30分钟，后加入式I化合物，加热100～130℃反应。
在本发明的部分方案中，所述恩替卡韦的制备方法还包括如下步骤：式III化合物在溶剂中，Dess-Martin试剂作用下反应，得到式IV化合物
在本发明的部分方案中，上述由式III化合物反应得到式IV化合物中，所述步骤在15～30℃条件下反应。
在本发明的部分方案中，上述由式III化合物反应得到式IV化合物中，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿或叔丁醇，优选自二氯甲烷。
在本发明的部分方案中，上述由式III化合物反应得到式IV化合物中，所述式III化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:1～4，优选为1:1～2，更优选1:1.5。
在本发明的部分方案中，所述恩替卡韦的制备方法还包括步骤：式IV化合物在溶剂中，在Nysted试剂和TiCl4作用下反应得到式V化合物
在本发明的部分方案中，上述由式IV化合物反应得到式V化合物中，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合，优选自四氢呋喃、二氯甲烷或二者的混合。
在本发明的部分方案中，上述由式IV化合物反应得到式V化合物中，所述式IV化合物、Nysted试剂及TiCl4的摩尔比为1:6～15:1～3，优选1:6～10：1～2，最优选1:8:1。
在本发明的部分方案中，所述恩替卡韦的制备方法还包括步骤：式V化合物脱除保护基得到式VI化合物
可以利用现有技术中的方法脱除中间体VI的Bn保护基以制备得到恩替卡韦，例如参见中国申请公开文本CN1061972A。
本发明提供制备恩替卡韦的中间体化合物III：
及其在制备恩替卡韦中的用途。
本发明提供制备恩替卡韦的中间体化合物IV：
及其在制备恩替卡韦中的用途。
本发明提供制备恩替卡韦的中间体化合物V：
及其在制备恩替卡韦中的用途。
现有文献报道的制备方法中，普遍存在环氧化合物与氨基嘌呤化合物的反应产率低的缺陷，或后续需要引入空间结构较大价格昂贵的的保护基，本发明利用带Boc保护基的式II化合物与式I化合物反应，显著提高了该步反应产率，后续的氧化、亚甲基化、脱保护基步骤的总产率也有提高，因此整体提高了恩替卡韦的合成收率。
具体实施方式
发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER-300和BRUKER-500核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。
实施例1：式III化合物的制备
向3L三颈瓶中，加入119g(0.35mol)式II化合物和1.1L DMF搅拌溶解，加入2.22g(0.28mol)LiH，然后升温至60℃，搅拌15min，加入55g(0.18mol)式I化合物的DMF溶液0.55L，然后升温至125℃，反应2.5h，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入水60mL，减压蒸干溶剂，残余物用1L乙酸乙酯溶解，滤除不溶物，滤液用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，粗品硅胶柱分离，得97g。收率：83％。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.72(s,1H),7.48～7.22(m,15H),5.56(m,2H),4.77(s,1H),4.61(m,1H),4.50(m,4H),4.31(m,1H),4.05(m,1H),3.72～3.59(m,2H),2.66(m,1H),2.64～2.28(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例2：式IV化合物的制备
向2L三颈瓶中，加入63.6g(0.15mol)Dess-Martin试剂，氮气保护下加入0.3L干燥的二氯甲烷，搅拌均匀，滴加65g(0.1mol)式III化合物和0.3L干燥的二氯甲烷，控制反应温度在20℃左右，搅拌反应4小时，HPLC监测反应完全，将其倾至1.5L溶有120g硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌至澄清，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，油泵减压抽干残余溶剂，得粗产品75g(纯度76％)，不经纯化直接用于下步反应。
实施例3：式V化合物的制备
向2L三颈瓶中，加入230mL无水四氢呋喃和322g(0.7mol)Nysted试剂，搅拌。冷却至-78℃，滴加75g式IV化合物和230mL二氯甲烷混合物，再滴加19.5g(0.1mol)四氯化钛和96mL二氯甲烷混合物。滴毕继续反应30min，升温至20℃左右。反应1h，TLC检测反应完全。加入到2.2L饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌30min，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液分层，水层用0.3L二氯甲烷萃取两次，合并有机层，0.5L饱和食盐水洗两次。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得64g油膏物。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:7.66(s,1H),7.43～7.20(m,15H),5.55(m,2H),4.78(m,1H),4.57(m,1H),4.48(m,4H),4.45(m,1H),4.05(m,1H),3.72～3.59(m,2H),2.66(m,1H),2.54～2.20(m,2H),1.52(s,9H)。
实施例4：式VI化合物的制备
向5L三颈瓶中，加入64g(0.099mol)式V化合物和0.9L四氢呋喃，搅拌溶解，加入0.9L CH3OH，加入0.5L 2N HCl，升温至50℃，搅拌反应2.5h，减压浓缩，放冷至室温，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机层水洗两次，浓缩，加入170mL四氢呋喃溶解，2N的氢氧化钠溶液调节pH至7，有固体析出，再加入340mL乙酸乙酯，搅拌过夜。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，50℃鼓风干燥得到淡黄色固体28g(纯度92％)。

Claims (10)

1.一种恩替卡韦的制备方法，包括：
式I化合物在溶剂中碱作用下，与式II化合物反应得到式III化合物
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢化锂、氢化钠、氢化钙、正丁基锂或叔丁醇钾，优选自氢化锂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物、式II化合物及碱的摩尔比为1：1.5～4：1～5，优选为1：1.5～2.5：1.5～3，更优选自1：1.9：1.6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：式III化合物在溶剂中，Dess-Martin试剂作用下反应，得到式IV化合物
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物与Dess-Martin试剂的摩尔比为1:1～4，优选为1:1～2，更优选1:1.5。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：式IV化合物在溶剂中，在Nysted试剂和TiCl4作用下反应得到式V化合物
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物、Nysted试剂及TiCl4的摩尔比为1:6～15:1～3，优选1:6～10:1～2，最优选1:8:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：式V化合物脱除保护基得到式VI化合物
9.制备恩替卡韦的中间体化合物：
10.下述化合物：
在制备恩替卡韦中的用途。
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