CN101337962A - 恩替卡韦的制备方法 - Google Patents

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刘昆
李彦
王海贵
高雪松
陶新华
赵鹏
雒岗
谭勇刚
殷合娟
张金成
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Abstract

本发明涉及恩替卡韦的制备方法。本发明的目的在于提供一种与已知方法均不相同的恩替卡韦的制备方法。

Description

恩替卡韦的制备方法
发明领域
本发明涉及恩替卡韦的制备方法。
发明背景
恩替卡韦(Entecavir)，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有式(I)的结构：
Figure A20071012297800041
恩替卡韦于2005年4月首先在美国上市，用于治疗乙肝病毒感染。
恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，一种新型碳环2’-脱氧鸟苷，其与天然鸟嘌呤脱氧核苷相比，主要是对于核糖部分结构进行了改造。因此，恩替卡韦的合成工作主要集中在五员碳环及环上双键的合成。
由于乙肝治疗药市场巨大，因此恩替卡韦具有广阔的市场前景。基于此，人们对恩替卡韦进行了广泛的研究，其中，在合成方法上，目前已有如下方法公开：(1)US5206244(中国专利ZL91110831.9)；(2)WO9809964；(3)WO04052310(CN1747959A)；(4)CN1861602A。
发明目的
本发明的目的是提供一种恩替卡韦的制备方法。
发明内容
如前所述，恩替卡韦可用于治疗乙肝病毒感染。由于乙肝治疗药物需求巨大，因此，开发更多的合成方法有利于提高恩替卡韦的生产量，并进而向市场提供更多的治疗药物。目前已开发出的恩替卡韦合成方法还较少，且方法中或使用剧毒化工原料，或由于采用深冷等操作调节而增加生产成本，进而增加了规模化生产的难度。因此，需要研究更多、更新的方法。
本发明提供了一种恩替卡韦的制备方法。在已公开的文献中，均没有对该方法进行过描述。
本方法包括如下步骤：
(1)将式(II)化合物进行氧化，制备式(III)的化合物：
Figure A20071012297800051
式中：R1、R2分别为羟基保护基，优选苄基或取代的苄基，如硝基取代或甲氧基取代；R3为氨基保护基，优选三苯基甲基或取代的三苯基甲基。
上述氧化方法可采用本领域技术人员公知的将羟基氧化成羰基的方法，如采用氧化铬、重铬酸钾等进行氧化或如Oppenauer氧化等，从更加环保的角度出发，优先采用DMSO氧化的方法。
(2)将式(III)的化合物经Wittig反应，得到式(IV)的化合物：
式中，各取代基的定义如前所述。
(3)脱除式(IV)化合物中的羟基、氨基保护基及苄基，得到式(I)的恩替卡韦：
Figure A20071012297800061
式中，各取代基的定义如前所述。当氨基取代基R3为三苯基甲基或取代的三苯基甲基时，可以采用无机酸，如盐酸进行处理脱除保护。当R1、R2为苄基或取代的苄基时，可采用不对烯键产生影响的方法处理，如三氯化硼(或三溴化硼)的二氯甲烷溶液处理、液氨-钠处理等方法，在已公开的恩替卡韦的制备方法中基本采用上述方法脱除羟基的苄基保护基。但采用上述方法，存在很多严重的缺点，如使用三氯化硼(或三溴化硼)的二氯甲烷溶液的方法，原料三氯化硼(或三溴化硼)为剧毒，环保压力较大，且反应需在深冷下进行，增加生产成本；采用液氨-钠的方法，除反应需在深冷下进行、增加生产成本外，该反应为易燃易爆危险操作，会增加安全生产的潜在风险。在“J.Am.Chem.Soc.，118，19，1996”中，描述了一种使用甲磺酸-氯仿溶液处理脱除羟基保护苄基的方法。本发明参照该方法，有效地脱除了羟基保护苄基。
本发明提供了一种与已知方法不同的制备恩替卡韦的方法。采用该方法，反应温和，操作简单，且更加环保，因此更适合规模产业化需求。
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1
[2R-(2α，3β，5α)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基]-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-1-环戊酮的制备
氮气流下，将82.4g“[1R-(1β，2β，3α，5β)-5-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]环戊醇”溶于250mL无水DMSO中，依次加入61.9gDCC、4.8g甲基磷酸，将混合物于20～25℃搅拌2～4小时后，降温至-20℃搅拌过夜。恢复至20～25℃，滴加1.3g二水草酸的150mL无水甲醇溶液，保温反应3～4小时。减压蒸干溶剂，残余物中加入二氯甲烷及水，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，残余物直接进行下步反应。
实施例2
[1S-(1α，3α，4β)-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-6-(苯甲氧基)-9[2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]环戊基]-9H-嘌呤-2-胺的制备
氮气流下，将156.9g锌粉和146.0g二溴甲烷加至1500mL无水THF中，冷却降温，保温T＝-40℃，缓慢滴加113.8g四氯化钛。滴毕，升温到5℃，保持温度，搅拌4天，备用。
将实施例1中所得残余物溶于1500mL无水二氯甲烷中，氮气流下，室温加入按照上述操作制备的锌-四氯化钛-二溴甲烷络合物，室温搅拌3小时。将反应液缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液-二氯甲烷的混合溶液中，室温搅拌30分钟。混合液用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，加入活性炭、硅藻土，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液减压蒸干溶剂，得到约50g灰白色固体。
实施例3
恩替卡韦的制备
将82g“[1S-(1α，3α，4β)-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-6-(苯甲氧基)-9[2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]环戊基]-9H-嘌呤-2-胺”溶于THF与甲醇的混合液中，加入160mL3N盐酸，50℃下搅拌约2.5小时。冷却至室温，1N氢氧化钠溶液调pH～7，乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得残余物。
将残余物溶于500mL无水二氯甲烷中，降温至0～5℃，加入270mL甲磺酸，室温搅拌反应约2小时。反应毕，搅拌下，0～5℃，将反应混合物加至45％氢氧化钾水溶液(450mL)与1000mL甲醇的混合液中，保温搅拌15分钟，滤除不溶物，滤液用5N盐酸调节pH＝7.5～8.5，减压蒸除有机溶剂。将残留溶液冷却至0～5℃，用浓盐酸调节pH＝0.5～1，用乙酸乙酯洗涤，水相冰冷下，0～5℃，用10N氢氧化钠调节pH＝6.7，室温搅拌析晶。抽滤，滤饼真空于燥至恒重，得类白色固体粗品。将粗品于水中重结晶，得到白色固体粉末15g，HPLC纯度：99.65％。

Claims (2)

1.一种式(I)恩替卡韦的制备方法，
其特征在于：
(1)将式(II)化合物：
Figure A2007101229780002C2
式中：R1、R2分别为羟基保护基；R3为氨基保护基，
进行氧化，得到式(III)的化合物：
(2)将式(III)的化合物经Wittig反应，得到式(IV)的化合物：
Figure A2007101229780003C1
(3)脱除式(IV)化合物中的羟基、氨基保护基及苄基，得到式(I)的恩替卡韦。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1、R2为苄基或取代的苄基，R3为三苯基甲基或取代的三苯基甲基。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102260261A (zh) * 2010-06-10 2011-11-30 武汉启瑞药业有限公司 恩替卡韦的纯化方法
CN102952136A (zh) * 2012-11-11 2013-03-06 苏州二叶制药有限公司 恩替卡韦及其制备方法
TWI418559B (zh) * 2010-02-16 2013-12-11 台灣神隆股份有限公司 製備恩替卡韋（ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）及其中間物之方法
CN108148061A (zh) * 2018-03-14 2018-06-12 湖北广济药业股份有限公司 恩替卡韦的工业化制备方法
CN108203435A (zh) * 2016-12-16 2018-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利用Boc保护基的恩替卡韦的制备方法
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