FI63946C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5'deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5-fluoruridin - Google Patents

Description

R*Sr*l ΓΒΙ rn) ^UULUTUSJULKAISU nQ/1 , JS* (11) utläggningsskrift 0094 6 (^5) Pc :n t : J J;. 1 c t ^ ’ (51) Kv.ik.3/inta.3 C 07 H 19/06

SUOMI-FINLAND (21) P*t«nttlh«k*mu» — PKuntaraekning 77380U

(22) Halc*mi*ptlvt — AmeknInpdag 15.12.77 * (23) Alkupilvi—Gllcigtiutsdag 15.12.77 (41) Tullut luIMMkBl — Bllvh affuntMg 21.06.78

Patentti· Ja rekisterihallitus _ __. ' ,__. . (44) Nihtl»*k»lpunon |a kuuL|ullcalaun pvm.—

Patent- ocn regieteratyreleen AnsOfcan uchgd och utl^krNtun puMicurad 31.05.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Bugird prlorltuc 20.12.76

USA(US) 7525IO

(71) F. Koffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Alan Frederick Cook, Cedar Grove, R.J., USA(US) (7^) Oy Kolster Ah (5H) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5’-deoksi-5-fluorisytidiinin ja 5’-deoksi-5-fluoriuridiinin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt anvandbara 5deoxi-5-fluorcytidin och 5'-deoxi-5~fluoruridin

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 ’-deoksi-5-fluorisytidiinin tai 5'-deoksi-5-fluoriuridii-nin valmistamiseksi, täi niiden fysiologisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa helposti 5-fluorisytidiinistä tai 5-fluoriuridiinista menetelmin, joita käytetään valmistettaessa 5'deoksisytidiiniä tai 5'-deoksiuridiinia sytidiinistä tai uridiinista. Siten esimerkiksi lähtöaineina käytettävien nukjeosidien 5'-asema voidaan halogenoida tunnetulla tavalla, nimittäin suoraan tai edullisesti sen jälkeen, kun molemmat 2'- ja 3'-asemissa olevat hydroksiryhmät on ensin suojattu muodostamalla ketaali. Saatu 51-halogeeniyhdiste pelkistetään sitten vastaavaksi 5'-deoksiyhdisteeksi joko hydraamalla katalyyttisesti tai pelkistysaineiden, kuten metallihydridi-kompleksien avulla. Kun kyseessä ovat ei-ketalisoidut halogeeniyhdisteet, haluttua lopputuotetta saadaan suoraan. Jos hydroksiryhmät on kuitenkin etukäteen 2 63S46 ketalisoitu, suojaryhmä lohkaistaan pelkistämisen jälkeen hydrolysoimalla tunnetulla tavalla ja saadaan haluttua lopputuotetta. 5'-deoksi-5-fluorisytidiini ja 51-deoksi-5-fluoriuridiini voidaan haluttaessa muuttaa lopuksi fysiologisesti hyväksyttäviksi happoaddi-tiosuoloiksi antamalla niiden reagoida tunnetulla tavalla fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan seuraavasti: a) 23'-asemassa ketalisoidusta 5'-deoksi-5-fluorisytidii-nistä tai 5'-fluoriuridiinista, jossa R on ketaalisuojaryhmä ja A merkitsee samaa kuin edellä, hydrolyyttisesti lohkaistaan 2',3'-0-suojaryhmä, tai b) 5'-deoksi-5'-halogeeni-5-fluorisytidiini tai 5'-deoksi-51-halogeeni-5-fluoriuridiini, jossa X on halogeeni ja A merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään 5-asemassa, ja c) haluttaessa saatu 51-deoksi-5-fluorisytidiini tai 5'-de-oksi-5-fluoriuridiini saatetaan reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa.

Ilmaisuun "fysiologisesti hyväksyttävät suolat" sisältyvät myrkyttömät suolat, joita 5'-deoksi-5-fluorisytidiini ja -uridiini muodostavat epäorgaanisten mineraalihappojen ja orgaanisten happojen kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, fosfaatit, sulfaatit, nitraatit, asetaatit, formiaatit, maleaatit,fumaraatit tai bentsoaatit.

Ensisijaisia 2',3'-hydroksisuojaryhmiä ovat alkylideeni-, sykloalkylideeni- ja aralkylideeniryhmät,joissa voi olla lisäsubs-tituenttejakin. Esimerkkejä tällaisista suojaryhmistä ovat anisyli-deeni, sykloheksylideeni, metoksimetylideeni ja, edullisesti iso-propylideeni tai bentsylideeni.

5-fluorisytidiinin tai 5-fluoriuridiinin muuttaminen 2',3'-ketaaliksi voi tapahtua tunnetulla tavalla. Siten eräässä ensisijaisessa suoritusmuodossa fluorinukleosidin voidaan antaa reagoida orgaanisen sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, ja ketalointi-aineen, esim. 2,2-dimetoksipropaanin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, lähinnä ketonissa, kuten asetonissa, lämpötilan ollessa välillä noin 0-60°C, lähinnä huoneen lämpötilassa.

Halogeeniatomin sijoittaminen 5'-asemaan voi tapahtua joko 5-fluorisytidiiniin tai 5-fluoriuridiinih tai, ja lähinnä, vastaavaan 2',3'-ketaaliin. Ensisijaisia halogeeneja ovat bromi ja jodi. Jodin sijoittaminen voi tapahtua esimerkiksi antamalla yhdisteen reagoida 3 63946 jodiointiaineen, kuten metyylitrifenoksifosfoniumjodidin (MTPI) kanssa polaarisessa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten di-metyyliformamidissa (DMF) lämpötilan ollessa välillä 0 ja 100°C, lähinnä huoneen lämpötilassa. Bromin sijoittaminen voi tapahtua antamalla yhdisteen reagoida bromiointiaineen, kuten trifenyylifosfiini/ tetrabromimetaani-seoksen kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa lämpötilan ollessa välillä 10 ja 100°C.

51-halogeeniyhdisteiden muuttaminen vastaaviksi 5'-deoksi-yhdisteiksi voi tapahtua helposti suorittamalla katalyyttinen hydra-us proottisessa, polaarisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, lähinnä metanolissa, käyttämällä halometallikatalyyttiä, kuten palladiumia, mahdollisesti neutraalilla kantaja-aineella, kuten hiilellä tai bariumsulfaatilla, tai myös nikkelin läsnäollessa. Hydraus voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä 0 ja 60°C, lähinnä huoneen lämpötilassa, ja paineen ollessa välillä 1-5 ilmakehää, lähinnä normaalipaineessa orgaanisen emäksen, lähinnä tri-pienalkyyli-amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.

Muita sopivia pelkistysaineita, jotka soveltuvat 5'-deoksi-yhdisteiden valmistamiseen vastaavista 5'-halogeeniyhdisteistä, ovat metallihydridi-kompleksit, kuten tributyylitinahydridi, natriumsyaa-niboorihydridi tai litiumtrietyyliboorihydridi. Pelkistäminen näillä aineilla voidaan suorittaa lämpötilan ollessa välillä 0-100°C käyttämällä yleisesti tunnettuja liuottimia.

Nukleosidin 2',3 '-asemassa olevan ketaaliryhmän lohkaisu voidaan saada tapahtumaan helposti suorittamalla hydrolyysi tunnetulla tavalla. Siten esim. isopropylideeniryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä yhdistettä trifluorietikkahapon kanssa huoneen lämpötilassa.

Isopropylideenisuojaryhmää käytettäessä keksinnön mukaisesti saatavat kaavan II mukaiset välituotteet 5'-deoksi-2’,3’-O-isopropy-lideeni-5-fluorisytidiini ja 5'-deoksi-2',3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiini ovat uusia yhdisteitä.

5’-deoksi-5-fluorisytidiini ja 5'-deoksi-5-fluoriuridiini sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tehoavat Erlich'in syöpää ja sarkoomaa 180 vastaan hiirillä avarissa annosa-luerajoissa sekä suun kautta että parenteraalisesti annettuina. Nämä yhdisteet ovat sen vuoksi arvokkaita kasvaimia ehkäiseviä aineita ja niitä voidaan käyttää lääkeaineina farmaseuttisten preparaattien muodossa, joista vaikutusaine vapautuu suoraan tai hidastettuna, seoksena sisäiseen (esim. suun kautta tapahtuvaan)tai parenteraaliseen antoon soveltuvien myrkyttömien, neutraalien, kiinteiden tai neste- 4 6 3 9 4 6 mäisten kantajien, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiunä:earaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinien jne kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, drageina, peräpuikkoina, kapseleina, tai nestemäisessä muodossa, esim.liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Haluttaessa ne ovat steriloituja ja/tai sisältävät muita apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiaineita, aineita maun parantamiseksi, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskurlaineita. Farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua jokaisen alan ammattimiehen tiedossa olevin tavoin.

Kasvainten kasvun ehkäisykokeita:

Eläimille antoa varten yhdisteet liuotettiin veteen.

Sarkooma 180 -koe; 18-20 g:n painoisten albinohiirten oikeaan nivusalueeseen istutettiin ihonalaisesti troakaarin avulla pieniä kasvainpalasia (20-3Ö mg). Kasvainosaset otettiin antajilta, joilla oli 7-10 päivää aikaisemmin istutettuja kiinteitä, ihonalaisia kasvaimia. Käsittely aloitettiin istutuspäivänä ja sitä jatkettiin kerran päivässä kahdeksan päivän ajan. Eläimet tapettiin kahdeksan vuorokauden kuluttua istuttamisesta ja kasvaimet leikattiin irti ja punnittiin. Laskettiin käsittelemättömän kontrolliryhmän (C) kasvainten keskimääräisen painon ja käsitellyn ryhmän (T) kasvainten keskimääräisen painon suhde. Kasvaimen kasvua ehkäiseväksi vaikutukseksi saatiin prosenttiarvona (C-T).100/C. Yhdistettä pidettiin määrättyä annosta käytettäessä aktiivisena, jos estokyky oli prosentteinaf: 50.

Erlich-syöpä-koe: Tämän kasvaimen kiinteää muotoa saatiin istuttamalla ihonalaisesti 0,5 ml keittosuolaliuoksella laimennettua (1 -* 10/vesi-vatsaisen kasvaimen solususpensiota. Antajina käytettiin 18-20 g:n painoisia albinohiiriä, joihin oli 7-10 päivää aikaisemmin istutettu kasvainta. Tulosten käsittely ja arviointi tapahtui edellä ilmoitetulla tavalla.

5 63946

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä sekä kahdella nykyisen tekniikan mukaisella yhdisteellä saadut tulokset on koottu taulukoihin 1 ja 2.

Taulukko 1: Pyrimidiininukleosidien vaikutus sarkooma 180:a vastaan hiirillä A . 5'-deoksi-5-fluorisytidiini 5’-deoksi-5-fluoriuridiini

Annos x 8 J

(mg/kg) Tutki- Eloon Ehkäisyky- Tutki- Eloon Ehkäisyky-tut jääneet ky (%) tut jääneet ky (%) eläi- eläimet met 400 i.p. 16 14 95 200 16 14 93 16 15 88 100 16 16 86 16 16 88 50 16 15 72 16 15 89 25 16 16 64 16 14 67 12,5 8 8 37 8 7 43 400 p.o. 16 16 92 16 15 90 200 16 13 82 16 15 90 100 16 14 76 16 16 83 50 16 16 65 16 16 80 25 16 15 76 16 16 75 1 2,5 24 23 62 16 1 6 73 6,25 8 7 26 15 15 68 3,12 16 16 51 1,56 8 8 30 63946

Taulukko 2: Pyrimidiininukleosidien vaikutus Ehrlich-syöpää vastaan hiirillä

Yhdiste Annos x 8 Tutkitut Eloon Ehkäisykyky (%) (mg/kg) eläimet jääneet 51-deoksi-5-fluori- sytidiini 400 i.p. 15 14 91 200 24 23 72 100 16 16 65 50 · 24 23 57 25 15 15 45 800 p.o. 88 99 400 16 16 95 200 24 24 80 100 24 24 71 50 16 16 58 25 16 16 37 5'-deoksi-5-fluori- uridiini 400 i.p. 16 14 98 200 24 22 86 100 24 20 71 50 24 23 59 25 24 22 43 800 p.o. 88 99 400 16 16 98 200 16 16 90 100 15 15 70 50 8 8 56 25 8 8 27 5'-deoksiuridiini 200 i.p. 88 9 (C.A.76(1972)154079p) 100 88 41 2' ,5'-dideoksi-5- fluoriuridiini 400 i.p. 16 14 81 (JP 76/86481) 200 16 „ 68 100 16 16 37 200 p.o. 88 34 , ,, , . 7 63946

Esimerkki 1 1. Lähtöaineen valmistus a) Suspensioin, jossa oli 5-fluorisytidiiniä (92 g) ja p-tolu-eenisulfonihappo-monohydraattia (80 g) asetonissa (1 500 ml) ja 2,2-dimetoksipropaania (200 ml) sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin ylimäärin kiinteää natriumvetykarbonaattia ja sekoitettiin, kunnes happo oli neutraloitunut. Kiinteä jäännös suodatettiin pois ja pestiin asetonilla, kun taas suodos ja pesu-liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kuuman etyyliasetaatin (700 ml) kanssa ja se alkoi hitaasti kiteytyä. Kun seosta oli varastoitu yön ajan, kiinteä jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa. Saanto: 99,5 g (94 %) 2’,3'-0-iso-propylideeni-5-fluorisytidiiniä. Tästä otettu näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatista; sp. 182-184°C.

b) Liuosta, jossa oli 2',3'-0-isopropylideeni-5-fluorisytidii-niä (32 g) ja metyylitrifenoksi-fosfoniumjodidia (MTPI, 60 g) di-metyyliformamidissa (DMF, 300 ml, kuivaa), pidettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten siihen lisättiin metanolia (100 ml) ja haihdutettiin 30 minuutin kuluttua öljymäiseksi ja jaettiin etyyliasetaattiin (700 ml) ja natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (5 %, 700 ml) liukeneviin osiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kerran tiosulfaatin vesiliuoksella (700 ml) ja kaksi kertaa vedellä (700 ml) ja haihdutettiin öljyksi, joka liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (400 ml). Kuumaan liuokseen lisättiin heksaania, kunnes kiteytyminen alkoi. Kun seosta oli pidetty 0°C:ssa, kiteinen sakka pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa. Emäliuos-ten jatkokäsittelyn jälkeen saatiin kaikkiaan 30,1 g (69 %) 51-de-oksi-5'-jodi-2',3'-0-isopropylideeni-5-fluorisytidiiniä , sp. 192-194°C.

Liuosta, jossa oli 5’-deoksi-5'-jodi-2',3'-0-isopropylidee-ni-5-fluorisytidiiniä (48 g) metanolissa (500 ml) ja trietyyliamii-nia (20 ml), hydrattiin huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 30 minuuttia jatkuvasti sekoittaen, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (5 %, 25 g). Katalyytti poistettiin suodattamalla Celite’n^ läpi, suodos haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin etyyliasetaatin (200 ml) kanssa. Seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan, kiteet suodatettiin erilleen, suodos konsentroitiin noin 63946 100 ml:ksi ja sen annettiin vielä kerran olla palleoillaan yön ajan. Jälleen muodostuneet kiteet suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatiin 31 g (93 %) 5'-deoksi-21,3'- 0-isopropyylideeni-5-fluorisytidiiniä vaahtoinaisena aineena. Tämän aineen luonnehdinta tapahtui muodostamalla kiteistä pikraattisuo-la, sp. 168-170°C.

2. Lopputuotteen valmistus 5'-deoksi-2',3'-0-isopropylideani-5-fluorisytidiiniä (31 g) käsiteltiin 40 minuutin ajan 90-%risen trifluorietikkahapon (200 ml) kanssa. Liuos haihdutettiin kuiviin, veden ja trifluorietikkahapon poistamiseksi jäännös haihdutettiin useaan kertaan kuiviin etanolin kanssa ja liuotettiin lopuksi etyyliasetaattiin (400 ml). Tehtiin alkaliseksi trietyyliamiinilla, jonka jälkeen kiteytyminen alkoi muutaman minuutin kuluttua. Kun seosta oli pidetty paikoillaan yön ajan, kiteet pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 14 g (49 %) 5’-deoksi-5-fluorisytidiiniä. Lisää ainetta saatiin kromatografoimalla emäliuokset piigeelipylväässä (600 g) ja eluoimalla etyyliasetaatilla (4 1) sekä etyyliasetaat-ti/metanoli-seoksella (5:1, til./til., 4 1). Kysymykseen tulevat fraktiot haihdutettiin kuiviin ja pantiin pylvääseen, jossa oli valmistettu Dowex 50^ (H -muotoa, 2,3 x 60 cm). Sen jälkeen pestiin ensin vedellä ja lopuksi ammoniakilla (1-norm). Ammoniakkiset fraktiot haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista. Tällä tavalla saatiin vielä 6,7 g 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä. Kokonaissaanto: 20,7 g (78 %); sp. 209-211°C.

Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 5’-deoksi-5’-jodi-5-fluorisytidiiniä (1,5 g) metanolissa (30 ml) ja trietyyliamiinia (1 ml), hydrattiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa jatkuvasti sekoittaen, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (0,75 g, 10 %). Katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin metanolil-la, suodos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin veteen (100 ml). Vesiliuos pantiin pylvääseen, jossa oli valmistetta Dowex 50® (il -muotoa, 2,3 x 30 cm). Ensin e luo itiin vodel lä (1 1) ja sitten ammoniumhydroksid 1 n vesiliuoksella (2-norm., 2 1). Ammoniakkiset eluaatit haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin kaksi kertaa 200 ml:aan etanolia ja haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin lopuk- 63946 si etanolista. Saatiin 0,685 g (69 %) 5'-deoksi-5-fluorisytidiiniä, sp. 207-208°C. Lähtöainetta saatiin kummallakin seuraavista tavoista: a) 5-fluorisytidiinistä

Liuosta, jossa oli 5-fluorisytidiiniä (2,61 g) DMF:ssa (50 ml), käsiteltiin MTPI:n (5,42 g) kanssa viisi tuntia huoneen lämpötilassa. Koska reaktioseoksessa voitiin levykromatograafises-ti osoittaa olevan vielä lähtöainetta, lisättiin vielä kerran MTPI:tä (5,42 g). 90 minuutin kuluttua lisättiin 10 ml metanolia ja 15 minuuttia tämän jälkeen liuos haihdutettiin konsistentiltaan öljymäiseksi. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/metanoli -seokseen (1:1, til./til., 30 ml) ja pantiin piigeelipylvääseen (600 g). Pylväs eluoitiin etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (10:1, til./ til.). Kerättiin 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 190-280 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiinteä jäännös liuotettiin veteen (30 ml). Vesiliuos pantiin Dowex 50^ -pylvääseen (H -muotoa, 2,3 x 40 cm). Ensin eluoitiin vedellä ja sitten 2n ammoniumhydroksidiliuoksel-la. Eluaatti haihdutettiin kiteiseksi massaksi, 200 mg (5,4 %). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin puhdasta ainetta, jonka sulamispiste oli 187-189°C.

b) 5 *-deoksi-5’-jodi-2 ',3'-0-isopropylideeni-5-fluorisytidiinistä

Liuosta, jossa oli 5·-deoksi-5'-jodi-2r,3 *-0-isopropylidee-ni-5-fluorisytidiiniä (20 g) trifluorietikkahappo/vesi-seoksessa (9:1, til./til., 100 ml) pidettiin 70 minuuttia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin sitten kuiviin, sen jälkeen haihdutettiin kaksi kertaa kuiviin 200 ml:n kanssa etanolia ja liuotettiin lopuksi etyyliasetaattiin (200 ml). Neutraloitiin trietyyliamiinilla ja yön paikoillaan pitämisen jälkeen kiteinen sakka kuivattiin. Saanto: 16,8 g (93 %).

Esimerkki 3 1. Lähtöaineen valmistus a) Suspensiota, jossa oli 5-fluoridiiniä (50 g) ja p-tolu- eenisulfonihappo-raonohydraattia (39,3 g) asetonissa (750 ml) ja 2,2-dimetoksipropaania (94 ml) sekoitettiin 50 minuuttia huoneen .lämpötilassa. Kirkkaaseen liuokseen lisättiin ylimäärin kiinteää 1° 63946 natriumvetykarbonaattia ja seosta sekoitettiin, kunnes se reagoi neutraalisti. Kiinteä jäännös poistettiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (2 1) ja saatiin 48 g (83 %) 2',3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiinia, sp. 196-197°C,

Liuosta, jossa oli 2',3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridii-nia (46,4 g) DMF:ssa (250 ml, kuivaa) käsiteltiin MTPI:n (86,7 g) kanssa ja pidettiin 50 minuuttia huoneen lämpötilassa. 30 minuuttia sen jälkeen, kun oli lisätty 200 ml etanolia, liuos haihdutettiin kuiviin ja öljymäinen jäännös jaettiin etyyliasetaattiin (1 1) ja natriumtiosulfaatin vesiliuokseen (5 %, 1 1) liukeneviin osiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kahdesti litralla vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljymäinen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista (350 ml). Saatiin 52,9 g (85 %) 5'-deoksi-5 r-jodi-2’,3’-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiinia, sp.

202 - 203,5°C.

Liuosta, jossa oli 5'-deoksi-5'-jodi-2' ,3'-Q-isopropylidee-ni-5-fluoriuridiinia (24 g) metanolissa (800 ml) ja trietyyliamii-nia (15 ml), hydrattiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa sekä jatkuvasti sekoittaen, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (12 g, 5 %). Katalyytti suodatettiin pois Celite®:n läpi ja pestiin metanolilla, kun taas suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin tunnin ajan etyyliasetaatin (200 ml) kanssa. Kiteinen sakka suodatettiin erilleen, suodos haihdutettiin noin -puoleen tilavuudestaan, annettiin olla paikoillaan yön ajan ja suodatettiin vielä kerran. Tämä suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin 5'-deoksi-2’,3'-0-isopro-pylideeni-5-fluoriuridiinia AJV (CH^OH): λ maks. 204 mm (6 10900) ja 267 nm (£ 8670). IR (KBr): 3380, 3200, 1710, 1670 2. Lopputuotteen valmistus

Edellä saatua ketaalia käsiteltiin tunnin ajan vesipitoisen trifluorietikkahapon (90 %, 200 ml) kanssa. Tuote haihdutettiin kuiviin, jäännös haihdutettiin veden ja trifluorietikkahapon poistamiseksi useaan kertaan kuiviin etanolin kanssa ja kiteytettiin etyyliasetaatista. Saatiin 11,35 g 5'-deoksi-5-fluoriuridiinia, sn. 1ftq-1qn°f, 11 63946

Esimerkki Η

Liuosta, jossa oli 5’-deoksi-5'-jodi-5-fluoriuridiinia (291 mg) metanolissa (10 ml) ja trietyyliamiinia (0,5 ml) hydrat-tiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa, jolloin oli läsnä palladium-hiili -katalyyttiä (5 %, 145 mg). Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään kuumaa etyyliasetaattia. Liuoksen jäähtyessä kiteytyi erilleen trietyyliammoniumjodidia, joka poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saatiin 130 mg (68 %) 5?-deoksi-5-fluoriuridiinia.

Lähtöainetta saatiin kummallakin seuraavista menetelmistä: a) 5-fluoriuridiinistä

Liuosta, jossa oli 5-fluoriuridiinia (2,62 g) DMFrssa (50 ml) käsiteltiin 1 3/4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa MTPI:n (5,42 g) kanssa. 30 minuuttia sen jälkeen, kun oli lisätty 10 ml metanolia, liuos haihdutettiin öljyksi, liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja pantiin silikageelipylvääseen (500 g). Pylväs eluoitiin etyyliasetaatilla, jolloin koottiin 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 61-130 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin (50 ml). Lisäämällä heksaania (10 ml), saatiin kiteistä ainetta. Seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, kiteinen sakka pestiin heksaanilla ja kuivattiin va-kuumissa. Emäliuosten jatkokäsittelyn jälkeen saatiin kaikkiaan 1,13 g (30 %) 5'-deoksi-5’-jodi-5-fluoriuridiinia, sp. 174,5 -175,5°C.

b) 5'-deoksi-5 *-jodi-2*,31-0-isopropylideeni-5-fluoriuri-diinista 4 g 5'-deoksi-5'-jodi-2’,3'-0-isopropylideeni-5-fluoriuridiinia käsiteltiin 15 minuutin ajan huoneen lämpötilassa trifluo-rietikkahappo/vesiseoksen (9:1, til./til., 30 ml) kanssa. Liuos haihdutettiin kuiviin, sen jälkeen haihdutettiin kuiviin kaksi kertaa 100 ml:n kanssa etanolia ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saanto: 1,865 g (88 %).

Claims (1)

12 6 3 9 4 6 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5'-deoksi-5-fluorisytidiinin tai 5'-deoksi-5-fluoriuridiinin valmistamiseksi, joiden kaava on h3c A w 1 OH OH jossa A on ryhmä NE2 0 ! ° 1 (A) (B) tai niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 2',3'-asemassa ketalisoidusta 5'-deoksi-5-fluorisytidii-nistä tai 51-deoksi-5-fluoriuridiinista, joiden kaava on H,C A H H V jossa R on ketaalisuojaryhmä ja A merkitsee samaa kuin edellä, hydrolyyttisesti lohkaistaan 2',31-O-suojaryhmä, tai b) 5'-deoksi-5'-halogeeni-5-fluorisytidiini tai 5'-deoksi-51-halogeeni-5-fluoriuridiini, joiden kaava on X-“’W \ / H OH OH 13 6 3 9 4 6 jossa X on halogeeni ja A merkitsee samaa kuin edellä, pelkistetään 5'-asemassa, ja c) haluttaessa saatu 5'-deoksi-5-fluorisytidiini tai 5‘-deoksi-5-fluoriuridiini saatetaan reagoimaan fysiologisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 51-deoxi-5-fluorcytidin eller 5'-deoxi-5-fluoruridin med formeln H0C A $ ’ väri A betecknar gruppen NH9 I o, F F N J »Her HN fl J J 1 I J I I (A) (B) eller deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att man a) avspjälkar hydrolytiskt 2',3'-O-skyddsgruppen frän en i 21,3'-ställning ketaliserad 5'-deoxi-5-fluorcytidin eller 5'-deoxi- 5-fluoruridin med formeln H,C A $ väri R är en ketalskyddsgrupp och A har ovan nämnda betydelse, eller b) reducerar i 5'-ställning en 51-deoxi-5'-halogen-5- fluorcytidin eller 5'-deoxi-5'-halogen-5-fluoruridin med formeln