MX2009001003A

MX2009001003A - Derivado de 3'-etinilcitidina.

Info

Publication number: MX2009001003A
Application number: MX2009001003A
Authority: MX
Inventors: Masakazu Fukushima; Motoaki Tanaka
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2009-02-06
Also published as: CA2658917C; TWI449528B; RU2441876C2; EP2045258A1; BRPI0714705A2; CN101490076B; ATE525386T1; TW200817014A; US20090306008A1; KR101426101B1; CA2658917A1; NZ574362A; AU2007278000B2; US8058261B2; HK1130496A1; EP2045258A4; JP4989649B2; CN101490076A; KR20090033875A; EP2045258B1

Abstract

Se describe un compuesto que tiene una actividad antitumoral excelente y una absorción oral excelente, y es útil como agente antitumoral; específicamente, se describe un derivado de 3'-etinilcitidina representado por la fórmula general (1): (ver fórmula (1)) [en donde X representa un grupo alquicarbonilo (sustituido), un grupo alcoxicarbonilo (sustituido) o un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro representa un grupo representado por la fórmula (R4)(R5)(R6)Si-; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente un grupo alquilo (sustituido), un grupo cicloalquilo (sustituido), o un grupo arilo (sustituido)], o una sal del mismo.

Description

DERIVADO DE 3'-ETINILCITIDINA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a derivados de 3'-etinilcitidina que poseen excelentes efectos antitumorales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El cáncer, que se caracteriza por una proliferación celular anómala, sigue siendo una enfermedad intratable, de modo que es muy necesario desarrollar rápido un agente terapéutico eficaz para su tratamiento. Basándose en el conocimiento de que la biosíntesis de ácido nucleico es esencial para la proliferación celular, muchos investigadores se han esforzado para obtener un antagonista del metabolismo capaz de inhibir el metabolismo del ácido nucleico. Hasta ahora, se han desarrollado antagonistas del metabolismo basados en citidina y actualmente se usan clínicamente para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, se pueden mencionar como dichos antagonistas la citarabina (documento no patente 1 ), ancitabina (documento no patente 2), y gemcitabina (documento de patente 1 ), que exhiben actividad antitumoral por inhibición de la síntesis de ADN. Al mismo tiempo, se sabe que el nucleósido de 3'-etinilpirimidina que contiene 3'-etinilcitidina (ECyd), que fue desarrollado por Matsuda y otros, es una antagonista del metabolismo del ácido nucleico capaz de inhibir la síntesis del ARN (documento de patente 2, y documentos no patentes 3 y 4). Se sabe que ECyd posee un excelente efecto antitumoral, mucho mayor que cualquiera de los fármacos basados en fluoropirimidina, contra 5 tipos de cáncer gástrico, 3 tipos de cáncer de colon, 2 tipos de cáncer pancreático, 1 tipo de cada uno de: cáncer esofágico, cáncer del conducto biliar, cáncer del pulmón, cáncer del seno y cáncer renal, confirmado por un método que comprende una administración intravenosa (0.25 mg/kg durante diez días consecutivos) a ratones sin pelo en los que se transplantaron células de tumor humano por vía subcutánea (documentos no patentes 5 y 6). Sin embargo, dichos fármacos para administración intravenosa tienen muchos problemas, tales como el dolor mental y físico de los pacientes de cáncer y el alto costo médico atribútale al tratamiento del paciente externo. Si fuera posible sustituir dichos fármacos de administración intravenosa con un fármaco oral, produciendo aproximadamente el mismo efecto terapéutico, sería de esperar que la calidad de vida (QOL) de los pacientes mejore notablemente. No obstante, es muy poco probable que la administración oral de ECyd exhiba un efecto antitumoral tan alto como la administración intravenosa. Por lo tanto, ha habido una fuerte demanda de un fármaco oral que tenga una actividad antitumoral equivalente a la obtenida con la administración intravenosa de ECyd. Documento de patente 1 - Publicación de patente japonesa (kokoku) No. 37394/1994.

Documento de patente 2- JP-B-3142874. Documento no patente 1 - Evance, J. S. y otros, Proc. Soc. Exp. Bio. Med., 106, 350 (1961 ). Documento no patente 2- Hoshi, A. y otros, Gann, 67, 725 (1972). Documento no patente 3- Hattori H. y otros, J. Med. Chem. 39, 5005-501 1 (1996). Documento no patente 4- Hattori H. y otros J. Med. Chem., 41 2892-2902 (1998). Documento no patente 5- Oncology Report Vo\. 3, 1029 a 1034, 1 996. Documento no patente 6- Motohiro Tanaka y otros, Cáncer & Chemotherapy, Vol. 24-4, p. 476 a 482, 1997. Documento no patente 7- Ludwig, P. S. y otros, Synthesis (2002) 2387-2392.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas que la invención intenta resolver En vista de lo anterior, un objetivo de la presente invención es proveer un derivado de ECyd que cuando se administra por vía oral exhibe un efecto antitumoral superior al de ECyd.

Medios para resolver los problemas En un intento por alcanzar el objetivo anteriormente mencionado, los presentes inventores han realizado extensos estudios y han encontrado que un derivado de 3'-etinilcitidina representado por la siguiente fórmula (1 ), o una sal del mismo, exhibe una actividad antitumoral excelente cuando se administra por vía oral. La presente invención ha sido realizada basándose en este hallazgo. Por consiguiente, la presente invención provee un derivado de 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 ): (1 ) (en donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente; uno de Y y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo (R )(R2)(R3)Si-, y el otro representa un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10 que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo arilo de C6-C14 que puede tener un sustituyente), o una sal del mismo. La presente invención también provee una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1 ), o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico. La presente invención también provee un medicamento antitumoral que contiene un compuesto representado por la fórmula (1 ), o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee un medicamento antitumoral oral que contiene un compuesto representado por la fórmula (1 ), o una sal del mismo, y un vehículo farmacéutico. La presente invención también provee el uso de un compuesto representado por la fórmula (1 ), o una sal del mismo, para producir un medicamento, particularmente un medicamento antitumoral. La presente invención también provee un método de tratamiento de un tumor, caracterizado porque comprende administrar un compuesto representado por la fórmula (1 ), o una sal del mismo, en una cantidad efectiva, a un sujeto en necesidad del mismo.

Efectos de la invención El derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención o su sal, es un fármaco antitumoral útil que exhibe una actividad antitumoral excelente y una absorción oral excelente.

MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCION El derivado 3'-etinilcitidina de la presente invención, o una sal del mismo, es un compuesto representado por la fórmula (1 ), el compuesto teniendo una estructura química en la cual se ha introducido un grupo sililo en la posición 2' o 5' del grupo hidroxilo. Un compuesto conocido de los derivados de 3'-etinilcitidina que tienen un grupo sililo en la posición 2' o 5', es 4-N-benzoil-2'-0-(ter-butildimetilsilil)-3'-C-tr¡metilsililetinilcitidina (documento no patente 7). Sin embargo, este compuesto difiere estructuralmente del derivado 3'-etinilcitidina de la presente invención en que el compuesto conocido tiene un grupo trimetilsililo como un sustituyente en la posición 3' sobre el grupo etinilo, y tiene un grupo benzoílo como un sustituyente en la posición 4-N. Además, el compuesto conocido se describe únicamente como un intermediario de síntesis y no se informa sobre actividad antitumoral del compuesto. Los ejemplos del "grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6" del "grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente", representado por X en la fórmula (1 ), incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De estos, se prefieren los grupos alquilo lineales de C1 -C6, siendo muy preferidos metilo y n-hexilo. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente", representado por X en la fórmula (1 ), incluyen un grupo amino del cual uno o dos átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6; por ejemplo, metilamino, dimetilamino y dietilamino. De estos se prefiere un grupo amino del cual dos átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6, siendo muy preferido dimetilamino. Los ejemplos del "grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6" del "grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente", representado por X en la fórmula (1 ), incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi. De estos, se prefieren los grupos alcoxi lineales o ramificados de C1 -C4, siendo muy preferido ter-butoxi. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente", representado por X en la fórmula (1), incluyen grupos alcoxi lineales o ramificados de C1 -C6; por ejemplo, metoxi, siendo muy preferidos sin sustituyente. Los ejemplos del "grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10" del "grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10 que puede tener un sustituyente", representado por R1, R2, R3, R4, R5, o R6 en la fórmula (1 ), incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, n-hexilo, thexilo, n-octilo y n-decilo. De esto, se prefieren los grupos alquilo lineales o ramificados de C1 -C8, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, n-hexilo, thexilo y n-octilo. Los ejemplos muy preferidos son metilo, isopropilo, ter-butilo y thexilo. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C10 que puede tener un sustituyente", representado por R1 , R2, R3, R4, R5, o R6 en la fórmula (1 ), incluyen grupos cicloalquilo de C3-C6 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; grupos alcoxi de C1 -C3 tales como metoxi, etoxi e isopropoxi; grupos arilo de C6-C14 tales como fenilo y naftilo; hidroxi; amino; átomos de halógeno como cloro y bromo; ciano; y nitro. Los ejemplos del "grupo cicloalquilo de C3-C6" del "grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede tener un sustituyente", representado por R1, R2, R3, R4, R5, o R6 en la fórmula (1 ), incluyen un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede tener un sustituyente", representado por R1, R2, R3, R4, R5, o R6 en la fórmula (1 ), incluyen grupos alquilo lineales o ramificados de C1 -C3, tales como un grupo metilo, etilo e isopropilo; grupos cicloalquilo de C3-C6 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; grupos alcoxi de C1 -C3 tales como metoxi, etoxi e isopropoxi; grupos arilo de C6-C 4 tales como fenilo y naftilo; hidroxi; amino; átomos de halógeno como cloro y bromo; ciano; y nitro. Los ejemplos del "grupo arilo de C6-C14" del "grupo arilo de C6-C14 que pueden tener un sustituyente", representado por R , R2, R3, R4, R5, o R6 en la fórmula (1 ), incluyen fenilo y naftilo, siendo preferido el fenilo. Los ejemplos del "sustituyente" del "grupo arilo de C6-C14 que puede tener un sustituyente", representado por R1, R2, R3, R4, R5, o R6 en la fórmula (1 ), incluyen grupos alquilo lineales o ramificados de C1 -C3 tales como los grupos metilo, etilo e isopropilo; grupos cicloalquilo de C3-C6 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; grupos alcoxi de C1 -C3 tales como metoxi, etoxi e isopropoxi; grupos arilo de C6-C14 tales como fenilo y naftilo; hidroxi; amino; átomos de halógeno como cloro y bromo; ciano; y nitro. Los ejemplos de los grupos (R1)(R2)(R3)Si- y (R4)(R5)(R6)Si-, que son idénticos o diferentes entre sí y se representan con Y y Z en la fórmula (1 ), incluyen ter-butildimetilsililo, triisopropilsililo, triisobutilsililo, dimetil-n-octilsililo, dimetilthexilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, tri-n-propilsililo, tri-n-butilsililo, tri-n-hexilsililo, n-propildimetilsililo, n-butildimetilsililo, isobutildimetilsililo, n-pentildimetilsililo, n-hexildimetilsililo, n-decildimetilsililo, (3,3-dimetilbutil)dimetilsililo, 1 ,2-dimetilpropildimetilsililo, di-ter-butilmetilsililo, di-n-butilmetilsililo, dietilisopropilsililo, n-octildiisopropilsililo, n-octildiisobutilsililo, ciclohexildimetilsililo, diciclohexilmetilsililo, isopropildifenilsililo, trifenilsililo, dimetilfenilsililo, ter-butildifenilsililo, metildifenilsililo, difenil(difenilmetil)sililo, p-toluildimetilsililo, bifenildimetilsililo, bifenildüsopropilsililo, tri(2-bifenil)s¡l¡lo, tri(o-toluil)sililo, tri(2-metoxifenil)sililo, tribencilsililo, bencildimetilsililo, fenetildimetilsililo, (3-fenilpropil)dimetilsililo, p-(ter-butil)fenetildimetilsililo, fenetildüsopropilsililo, neofildimetilsililo, bromometildimetilsililo, clorometildimetilsililo, 4-clorobutildimetilsililo, (diclorometil)dimetilsililo, 3-cloropropildimetilsililo, 3,3,3-trifluoropropildimetilsililo, 1 H,1 H,2H,2H-perfluoro-n-decildimetilsililo, 1 H,1 H,2H,2H-perfluoro-n-octildimetilsililo, 3,3,4,4,5,5,6,6,6-nanofluoro-n-hexildimetilsililo, bis(clorometil)metilsililo, pentafluorofenildimetilsililo, pentafluorofenilpropildimetilsililo, 3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡ldimet¡ls¡l¡lo, 2-acetoxietildimetilsililo, 3-acetoxipropildimetilsililo, 3-metacriloxipropildimetilsililo, 3-cianopropildiisopropilsililo, [3-trimetilsiloxi)propil]dimetilsililo, n-butildiisopropilsililo, diisopropil-n-propilsililo, diisopropil(2,2-dimetilpropil)sililo, (3-metilbutil)diisopropilsililo, (2-etilbutil)diciclopropilsililo, ter-amildietilsililo, ter-butildiisobutilsililo, dietil(3-metilpentan-3-il)sililo, isobutildiisopropilsililo, dietil(2-metilpentan-2-il)sililo, ciclopropildiisopropilsililo, diciclopropilisobutilsililo, diisopropilsilil(3-metoxipropil)sililo, (3-etoxipropil)diisopropilsililo, [3-(ter-butiloxi)propil]diisopropilsililo, ter-butildi(3-etoxipropil)sililo, y 3-fenoxipropildimetilsililo. En los grupos (R1)(R2)(R3)Si- y (R4)(R5)(R6)Si-preferidos, uno o dos grupos de R1, R2 y R3, o de R4, R5 y R6, que son idénticos o diferentes entre sí, son grupos alquilo lineales o ramificados de C1 -C4, y los restantes uno o dos grupos, que son iguales o diferentes entre sí, son grupos alquilo lineales o ramificados de C2-C8, o fenilo. Los ejemplos de dichos grupos sililo incluyen ter-butildimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetil-n-octilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilthexilsililo y ter-butildifenilsililo. En los grupos (R1)(R2)(R3)Si- y (R4)(R5)(R6)Si- muy preferidos, dos grupos de R , R2 y R3, o de R4, R5 y R6, que son ¡guales o diferentes entre sí, son grupos alquilo lineales o ramificados de C1 -C3, y el grupo restante es un grupo alquilo lineal o ramificado de C2-C8. Los ejemplos de dichos grupos sililo incluyen ter-butildimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetil-n-octilsililo y dimetilthexilsililo. En los grupos (R1)(R2)(R3)Si- y (R4)(R5)(R6)Si-particularmente preferidos, dos grupos de R1 , R2 y R3, o de R4, R5 y R6, que son ¡guales o diferentes entre sí, son grupos alquilo lineales o ramificados de C1 -C3, y el grupo restante es un grupo alquilo ramificado de C3-C6. Los ejemplos de dichos grupos sililo incluyen ter-butildimetilsililo, triisopropilsililo y dimetilthexilsililo. En la fórmula (1 ), uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R )(R3)Si-, y el otro representa un grupo (R4)(R5)(R6)Si-. Preferiblemente, uno de Y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-. Preferiblemente, en el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener uno o más sustituyentes; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1, R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10 que puede tener uno o más sustituyentes, un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede tener uno o más sustituyentes, o un grupo arilo de C6-C14 que puede tener uno o más sustituyentes. Muy preferiblemente, en la fórmula (1 ) X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener, como sustituyente, un grupo amino, mono- o di-sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6; uno de V y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R'KF^XR^Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo arilo de C6-C14. Muy preferiblemente, en la fórmula (1 ) es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un grupo dimetilamino como sustituyente, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6; uno de Y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo arilo de C6-C14. Muy preferiblemente, en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno; uno de V y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo arilo de C6-C14. Más preferiblemente, en la fórmula (1 ) X es un átomo de hidrógeno; uno de Y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C8, o un grupo fenilo. Muy preferiblemente, en la fórmula (1 ) X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C8, o un grupo fenilo. Muy preferiblemente, en la fórmula (1 ) X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo ter-butildimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetil-n-octilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilthexilsililo, o ter-butildifenilsililo. Los ejemplos específicos de dichos compuestos preferidos incluyen los siguientes derivados de 3'-etinilcitidina (1 ) a (17), o las sales de los mismos: (1 ) 1 -[5-O-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]citosina, (2) 1 -[5-0-trietilsilil-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]citosina, (3) 1 -[5-O-triisopropilsilil-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]citosina, (4) 1 -[5-0-(dimetil-n-octilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (5) 1 -[5-O-dimetifenilsilil-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]citosina, (6) 1 -[5-0-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (7) 1 -[5-0-(ter-butildifenilsilil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]citosina, (8) 1 -[2,5-bis-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- 1 -ß-D-ribof uranosil]-citosina, (9) 1 -[2-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- 1 -ß-D-ribofuranosil]-citosina, (10) 1 -[2,5-bis-0-triisopropilsitil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]-citosina, (1 1 ) 1 -(2-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1 - -D-ribofuranosil]citosina, (12) 1 -(2,5-bis-0-dimetilthexilsiltl-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]-citosina, (13) 1 -(2-0-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1 - -D-ribofuranosil]citosina, (14) 1 -[5-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]-4-N-heptanoilcitosina, (15) 1 -[5-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]-4-N-(ter-butoxicarbonil)citosina, (16) 1 -[5-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetilglicil)citosina, y (17) 1 -[5-0-(triisopropilsilil)-3-C-etinil-p-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetilglicil)citosina. Los ejemplos específicos de dichos compuestos preferidos incluyen los siguientes derivados de 3'-etinilcitidina o sus sales: ( I ) 1 -[5-0-ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- 1 -ß-D-ribofuranosil]-citosina, (3) 1 -(5-O-triisopropilsilil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosiljcitosina, (6) 1 -(5-0-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosillcitosina, (9) 1 -[2-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]-citosina, (I I ) 1 -(2-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosilJcitosina, y (13) 1 -(2-O-(dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]-citosina. No existe limitación particular sobre la sal del derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención, siempre que la sal sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal incluyen sales de ácidos minerales, tal como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato; y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, propionato, tartrato, fumarato, maleato, malato, citrato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato y trifluoroacetato. Dependiendo de la identidad de los sustituyentes, el derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención puede formar isómeros ópticos o isómeros geométricos, y la presente invención abarca dichos isómeros ópticos e isómeros geométricos, con la condición de que la estructura estereoquímica del esqueleto de 3'-etinilcitidina se mantenga como se específica en la fórmula (1 ). Estos isómeros se pueden usar después de resolverse, o se pueden usar como una mezcla. El derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención también abarca especies amorfas, polimórficas y solvatos, tales como hidratos. El derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención o su sal se pueden producir de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, que incluye los pasos 1 a 7: (en donde X, Y, y Z tienen los mismos significados que definen arriba).

Paso 1 En el paso 1 , una 3'-et¡nilc¡t¡d¡na representada por la fórmula (2) o su sal se hace reaccionar con un agente de sililación trisustituido generalmente conocido, tal como un halogenuro de sililo trisustituido, un triflato de sililo trisustituido, o una sililacetamida trisustituida, representados por (R1)(R2)(R3)Si-W, o (R4)(R5)(R6)Si-W (en donde W representa un átomo de halógeno, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, un grupo acetamino, o similares, y R1 a R6 tienen los mismos significados definidos arriba), con lo cual se puede producir un compuesto representado por la fórmula (1 a). La reacción se puede efectuar de acuerdo con un método generalmente conocido. No existe limitación particular sobre el disolvente usado en la reacción y se puede usar cualquier disolvente siempre que sea inerte para la reacción. Los ejemplos de disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, benceno, tolueno, ?,?-dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Estos disolventes se pueden usar individualmente o en combinación. Si se requiere, la reacción se puede efectuar en presencia de una base. Los ejemplos de la base usada incluyen aminas orgánicas tales como imidazol, 1 -metilimidazol, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La base se puede usar per se como un disolvente. El halogenuro de sililo trisustituido que se usa en la reacción y se representa con (R1)(R )(R3)S¡-W, o (R4)(R5)(R6)S¡-W, se puede producir mediante un método generalmente conocido. Por ejemplo, se hace reaccionar trihalosilano, monoalquildihalosilano, o dialquilmonohalosilano, con un alquil-litio o un reactivo de Grignard de interés, para formar así un silano trisustituido representado por (R1)(R2)(R3)Si-H, o (R4)(R5)(R6)Si-H, que después se hace reaccionar con un reactivo electrofílico tal como N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida. En la producción de un silano trisustituido representado por (R1)(R2)(R3)Si-H, o (R4)(R5)(R6)Si-H, se puede usar un aditivo tal como bromuro de cobre. Si se requiere, se puede aislar/purificar el silano trisustituido representado por (R1)(R2)(R3)Si-H, o (R4)(R5)(R6)Si-H, y el halogenuro de sililo trisustituido representado por (R1)(R2)(R3)Si-W, o (R4)(R5)(R6)Si-W. Alternativamente, el compuesto de silano producido y el halogenuro de sililo se pueden usar en el paso 1 sin purificar. En la reacción, para un mol del compuesto representado por la fórmula (2), los grupos (R1)(R2)(R3)Si-W, o (R4)(R5)(R6)Si-W anteriormente mencionados se usan en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mol, de preferencia aproximadamente 1 mol a aproximadamente 5 mol, y la base se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 100 mol, de preferencia aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol. La temperatura de reacción es de -30 °C a 100 °C, de preferencia de 0 °C a 30 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, preferiblemente de 1 hora a 20 horas.

Si se requiere, el compuesto representado por la fórmula (1a) producido mediante la reacción se puede aislar/purificar. Alternativamente, el compuesto se puede usar en un paso subsiguiente sin purificar.

Paso 2 En el paso 2, el derivado 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 a) se hace reaccionar con el agente de sililación trisustituido anteriormente mencionado, representado por (R1)(R2)(R3)Si-W, o (R4)(R5)(R6)Si-W, en presencia de una base, para producir así un compuesto representado por la fórmula (1b). La reacción se puede efectuar de manera similar al paso 1.

Paso 3 De forma similar al paso 1 , en el paso 3 la 3'-etinilcitidina representada por la fórmula (2) se hace reaccionar con el agente de sililación trisustituido anteriormente mencionado representado por (R1)(R2)(R3)S¡-W o (R )(R5)(R6)Si-W, en presencia de una base, para producir así un compuesto representado por la fórmula (1 b). La temperatura de reacción es de -30 °C a 150 °C, de preferencia de 0 °C a 100 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, de preferencia de 1 hora a 40 horas. Si se requiere, el compuesto representado por la fórmula (1 b) producido mediante la reacción se puede aislar/purificar. Alternativamente, el compuesto se puede usar en un paso subsiguiente sin purificar.

Paso 4 En el paso 4 se produce en un medio ácido un compuesto representado por la fórmula (1 c), partiendo del derivado 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 b). No existe limitación particular sobre el ácido, siempre que pueda remover el sustituyente Y. Los ejemplos del ácido incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido metanosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Estos ácidos se pueden mezclar con agua. Si se requiere, se puede usar un disolvente. Los ejemplos de disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, benceno, tolueno, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y agua. Estos disolventes se pueden usar individualmente o en combinación. La temperatura de reacción es de -30 °C a 150 °C, de preferencia de 0 °C a 100 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, de preferencia de 1 hora a 20 horas.

Paso 5 En el paso 5, el derivado 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 a) se modifica con un grupo X, para producir así un compuesto representado por la fórmula (3a). Cuando el grupo X es un grupo carbonilo que tiene un grupo alquilo, la modificación se realiza mediante condensación con un halogenuro de ácido X-V (en donde V denota un átomo de halógeno), un anhídrido de ácido X-O-X, o un ácido carboxílico X-OH. No existe limitación particular sobre el disolvente usado en la reacción y se puede usar cualquier disolvente, siempre que sea inerte para la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, benceno, tolueno, ?,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, y agua. Estos disolventes se pueden usar individualmente o en combinación. Cuando se usa el halogenuro de ácido X-V o el anhídrido de ácido X-O-X, se puede usar una base. Los ejemplos de la base usada incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina; y bases inorgánicas como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La base se puede usar per se como disolvente. No existe limitación particular sobre la reacción de condensación con el ácido carboxílico X-OH, siempre que la reacción produzca generalmente una amida del ácido carboxílico y la amina. Por ejemplo, se puede usar un método que utiliza un anhídrido de ácido mixto, un método que usa un agente de condensación, o un método similar. Los ejemplos de la base usada en el método de anhídrido del ácido mixto, incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-d¡metilamino)piridina, lutidina y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La base se puede usar per se como disolvente. Como reactivo para formar un anhídrido de ácido mixto, con el ácido carboxílico X-OH, se puede usar clorocarbonato de isobutilo, cloruro de pivaloilo, etcétera. Cuando se usa un agente de condensación, se pueden usar compuestos de carbodiimida tales como diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; o 1 ,1 '-carbonildiimidazol, o un compuesto similar. Los ejemplos de los auxiliares de condensación incluyen 1 -hidroxibenzotriazol hidratado, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida y 4-(N,N-dimetilamino)piridina. Si se requiere se puede usar una base durante la reacción. Los ejemplos de la base usada incluyen aminas orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La base se puede usar per se como disolvente. En la reacción, cuando se usa el halogenuro de ácido X-V o el anhídrido de ácido X-O-X, con respecto a 1 mol del compuesto representado por la fórmula (1 a), el halogenuro de ácido X-V o el anhídrido de ácido X-O-X se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 20 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol, y la base se usa en una cantidad de 0 mol a aproximadamente 100 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 20 mol. La temperatura de reacción es de -30 °C a 100 °C, de preferencia de -10 °C a 30 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, de preferencia de 1 hora a 72 horas. Cuando la condensación con el ácido carboxílico X-OH se realiza mediante el método de anhídrido de ácido mixto, el ácido carboxílico X-OH se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 20 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol, con respecto a 1 mol del compuesto representado por la fórmula (1 a); un reactivo para formar un anhídrido de ácido mixto se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 20 mol, de preferencia de aproximadamente de 1 mol a aproximadamente 10 mol; y una base se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 100 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 20 mol. La temperatura de reacción es de -30 °C a 100 °C, de preferencia de -10 °C a 30 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, de preferencia de 1 hora a 72 horas. Cuando se usa el agente de condensación, con respecto a 1 mol del compuesto representado por la fórmula (1 a), el ácido carboxílico X-OH se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 20 mol, de preferencia aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol; el agente de condensación se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 20 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol; el auxiliar de condensación se usa en una cantidad de aproximadamente 0.1 mol a aproximadamente 40 mol, de preferencia aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol; y la base se usa en una cantidad de aproximadamente 0 mol a aproximadamente 100 mol, de preferencia de 0 mol a aproximadamente 20 mol. La temperatura de reacción es de -30 °C a 100 °C, de preferencia de -10 °C a 30 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, de preferencia de 1 hora a 72 horas. Si se requiere, el compuesto representado por la fórmula (3a) producido mediante cualquiera de los métodos se puede aislar/purificar. Alternativamente, el compuesto se puede usar en un paso subsiguiente sin purificación. Cuando el grupo X es un grupo alcoxicarbonilo, no existe limitación particular sobre la reacción del paso 5, siempre que sea una reacción rutinaria. En un método ejemplar, un derivado 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 a), o una sal del mismo, se hace reaccionar con un dicarbonato de dialquilo, un haloformiato de alquilo, un (p-nitrofenil)carbonato de alquilo, un éster alquílico de ácido 1 -H-imidazol-1 -carboxílico, etcétera, que están representados por X-Q (en donde Q representa un grupo alcoxicarboniloxi X-O, un átomo de halógeno, un grupo 4-nitrofeniloxi, un grupo 1 -H-imidazol-1 -ilo, etcétera). La reacción se puede efectuar de acuerdo con un método generalmente conocido. No existe limitación particular sobre el disolvente usado en la reacción y se puede usar cualquier disolvente, siempre que sea inerte para la reacción. Los ejemplos de disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, benceno, tolueno, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y agua. Estos disolventes se pueden usar individualmente o en combinación. Si se requiere, la reacción se puede efectuar en presencia de una base. Los ejemplos de la base usada incluyen aminas orgánicas tales como imidazol, 1 -metilimidazol, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina y colidina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. La base se puede usar per se como disolvente. El haloformiato de alquilo X-Q usado en la reacción se puede preparar mediante un método generalmente conocido. Por ejemplo, el haloformiato se puede producir mediante una reacción entre trifosgeno y un alcohol de alquilo correspondiente. Similarmente, el (p-nitrofenil)carbonato de alquilo X-Q usado en la reacción se puede preparar mediante un método generalmente conocido. Por ejemplo, el carbonato se puede preparar mediante una reacción entre cloroformiato de p-nitrofenilo y un alcohol de alquilo correspondiente. También, el éster de alquilo de ácido 1 -H-imidazol-1 -carboxílico X-Q usado en la reacción se puede preparar mediante un método generalmente conocido. Por ejemplo, el éster se puede preparar mediante una reacción entre 1 ,1 '-carbonildiimidazol y un alcohol de alquilo correspondiente. Si se requiere, el haloformiato de alquilo, (p-nitrofenil)carbonato de alquilo y éster de alquilo de ácido 1 -H-imidazol-1 -carboxílico representado por X-Q se puede aislar/purificar. Alternativamente, estos compuestos se pueden usar en el paso 5 sin purificar. En la reacción, con respecto a 1 mol del compuesto representado por la fórmula (1 a), el compuesto X-Q anteriormente mencionado se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 20 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 10 mol; y la base se usa en una cantidad de aproximadamente 0.5 mol a aproximadamente 100 mol, de preferencia de aproximadamente 1 mol a aproximadamente 20 mol. La temperatura de reacción es de -30 °C a 100 °C, de preferencia de -10 °C a 30 °C, y el tiempo de reacción es de 0.1 horas a 100 horas, de preferencia de 1 hora a 72 horas. Si se requiere, el compuesto representado por la fórmula (3a) producido mediante la reacción se puede aislar/purificar. Alternativamente, el compuesto se puede usar en un paso subsiguiente sin purificar.

Paso 6 De forma similar al paso 5, en el paso 6, el derivado 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 b) se modifica con un grupo para producir así un compuesto representado por la fórmula (3b).

Paso 7 De forma similar al paso 5, en el paso 7, el derivado 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1c) se modifica con un grupo para producir así un compuesto representado por la fórmula (3c). El compuesto así producido de la presente invención se puede transformar en una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, mediante un método generalmente conocido. El compuesto de la presente invención o su sal se puede aislar y purificar mediante un método de separación/purificación generalmente conocido, tal como concentración, extracción con disolvente, filtración, recristalización, o una técnica cromatográfica. Como se describe por medio de ejemplos, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo exhibe un efecto antitumoral excelente cuando se administra por vía oral. De esta manera, es un fármaco útil, particularmente un fármaco antitumoral para humanos y mamíferos. Para usar el compuesto de la presente invención como un medicamento, el compuesto se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y se pueden elegir una variedad de formas de administración de acuerdo con los fines profilácticos y terapéuticos. Se puede usar cualquier forma de administración y los ejemplos incluyen medicamentos orales, inyecciones, supositorios, ungüentos y parches. De estos se usan preferiblemente las formas orales. Estas formas de medicamento se pueden producir mediante cualquier técnica farmacéutica conocida. El vehículo farmacéuticamente aceptable por utilizar puede ser cualquier sustancia de vehículo orgánico o inorgánico usada habitualmente para la preparación de medicamentos. En medicamentos sólidos, el vehículo se incorpora en forma de un excipiente, lubricante, aglutinante, desintegrante o aditivo similar. En medicamentos líquidos, el vehículo se incorpora como disolvente, auxiliar de disolución, agente de suspensión, agente de tonicidad, amortiguador, calmante o aditivo similar. También se pueden incorporar otros aditivos según las necesidades, tales como un conservador, antioxidante, colorante, edulcorante. En la preparación de un medicamento sólido oral, el compuesto de la presente invención se mezcla con un vehículo y aditivos opcionales, tales como un aglutinante, desintegrante, lubricante, colorante y un agente edulcorante/saborizante, y a la mezcla se le da forma de tabletas, tabletas recubiertas, gránulos, polvo, cápsulas, etcétera, mediante un método rutinario. Estos aditivos pueden ser los usados generalmente en la técnica y los ejemplos incluyen lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina y ácido silícico (vehículos); agua, etanol, propanol, jarabe simple, glucosa líquida, almidón líquido, gelatina líquida, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidón, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato de calcio, y polivinilpirrolidona (aglutinantes); almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, carbonato ácido de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico y lactosa (desintegrantes); talco purificado, sales de ácido esteárico, bórax y polietilenglicol (lubricantes); óxido de titanio y óxido de fierro (colorantes); y sacarosa, cáscara de naranja, ácido cítrico y ácido tartárico (agentes edulcorantes/saborizantes). En la preparación de un medicamento líquido oral, el compuesto de la presente invención se mezcla con aditivos tales como un agente edulcorante, amortiguador, estabilizador y saborizante, y a la mezcla se le da forma de medicamento líquido oral, jarabe, elíxir, etcétera, mediante un método rutinario. En este caso, el agente edulcorante/saborizante puede ser el mismo anteriormente descrito. Los ejemplos del amortiguador incluyen citrato de sodio, y los ejemplos del estabilizador incluyen tragacanto, acacia y gelatina. En la preparación de una inyección, el compuesto de la presente invención se mezcla con aditivos tales como un regulador de pH, amortiguador, estabilizador, agente de tonicidad y anestésico local, y a la mezcla se le da forma de inyección subcutánea, intramuscular, o intravenosa, mediante un método rutinario. En este caso, los ejemplos del regulador de pH y el amortiguador incluyen citrato de sodio, acetato de sodio y fosfato de sodio, y los ejemplos de estabilizador incluyen pirofosfato de sodio, EDTA, ácido tioglicólico y ácido tioláctico. Los ejemplos de anestésico local incluyen clorhidrato de procaína y clorhidrato de lidocaína. Los ejemplos de agente de tonicidad incluyen cloruro de sodio y glucosa. En la preparación de un medicamento de supositorio, el compuesto de la presente invención se mezcla con un vehículo conocido para la preparación de medicamentos, tal como polietilenglicol, lanolina, manteca de cacao y triglicérido de ácido graso, y un agente tensoactivo opcional como Tween (marca registrada), y a la mezcla se le da forma de supositorios mediante un método rutinario. En la preparación de un ungüento, el compuesto de la presente invención se mezcla, de acuerdo con las necesidades, con los aditivos usados generalmente, tales como una base, estabilizador, humectante, conservador, etcétera, y el producto se mezcla y se le da forma de medicamento mediante un método rutinario. Los ejemplos de la base de ungüento incluyen parafina líquida, vaselina blanca, cera de abejas blanca, alcohol octil-dodecílico y parafina. Los ejemplos de conservador incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de propilo. En la preparación de un medicamento de parche, el ungüento, crema, gel o pasta anteriormente mencionados, o un material similar, se aplica a un soporte habitual mediante un método rutinario. Los ejemplos de soportes adecuados incluyen tela tejida y no tejida de algodón, fibras textiles o fibra química; y películas y laminados de espuma de cloruro de vinilo blando, polietileno o poliuretano. La dosis unitaria del compuesto de la presente invención que se incorpora en cualquiera de los medicamentos anteriormente mencionados varía de acuerdo con la condición de los pacientes a los que se administra el compuesto de la invención, la forma de los medicamentos, y otros factores. Por lo general, la dosis unitaria es, de preferencia, aproximadamente de 0.05 mg a 1 ,000 mg para medicamentos orales, aproximadamente de 0.01 mg a 500 mg para inyecciones, y aproximadamente de 1 mg a 1000 mg para supositorios. La dosis diaria de un medicamento que tiene cualquiera de las formas de dosis anteriormente mencionadas varía dependiendo de la condición, peso corporal, edad, sexo, etcétera, del paciente, y por lo tanto no necesariamente se tiene que determinar de inmediato. Sin embargo, en general, la dosis diaria para un adulto es aproximadamente de 0.05 mg a 5000 mg, de preferencia de 0.1 mg a 1 ,000 mg. La dosis unitaria se administra preferiblemente una vez al día o se divide en dos a cuatro veces al día. Los ejemplos de las enfermedades (en el caso de tumores malignos) que se pueden curar mediante la administración de un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención, incluyen cáncer del cuello y la cabeza, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer del colon, cáncer rectal, cáncer del hígado, cáncer de la vesícula biliar/conducto biliar, cáncer pancreático, cáncer del pulmón, cáncer del seno, cáncer del ovario, cáncer cervical, cáncer del cuerpo uterino, cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer prostático, tumor testicular, osteosarcoma y sarcoma de tejido blando, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de la piel, y tumor del cerebro.

EJEMPLOS A continuación se describirá la presente invención con detalle haciendo referencia a ejemplos comparativos, ejemplos de trabajo, ejemplos de prueba farmacológica, y ejemplos de preparación. Sin embargo, ninguno de estos se debe considerar limitativo de la invención.

EJEMPLO 1 1-[5-Q-(ter-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (compuesto 1) A una solución de 3'-etinilcitidina (en adelante referida como ECyd) (20 g, 75 mmol) e imidazol (12.8 g, 188 mmol) en ?,?-dimetilformamida (en adelante referida como DMF) (75 mL), se le agregó gradualmente cloruro de ter-butildimetilsililo (12.5 g, 82.5 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de terminada la reacción, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y al residuo se le agregó acetato de etilo. La mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó con sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se removió por filtración. El filtrado se agitó a temperatura ambiente y los cristales precipitados se recogieron por filtración para producir así el compuesto 1 (1 1.5 g, 52%).

EJEMPLO 2 1-f5-Q-(Trietilsitil-3-C-etinil-g-D-ribofuranosincitosina (compuesto 2) El procedimiento del ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó cloruro de trietilsililo en lugar del cloruro de ter-butildimetilsililo usado en el ejemplo 1 , con lo cual se sintetizó el compuesto 2.

EJEMPLO 3 1-f5-0-(Triisopropilsilil-3-C-etinil-B-D-ribofuranosincitosina (compuesto 3} El procedimiento del ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó cloruro de triisopropilsililo en lugar del cloruro de ter-butildimetilsililo usado en el ejemplo 1 , con lo cual se sintetizó el compuesto 3.

EJEMPLO 4 1-r5-0-(Dimetil-n-octilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosil1citosina (compuesto 4) El procedimiento del ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó cloruro de dimetil-n-octilsililo en lugar del cloruro de ter-butildimetilsililo usado en el ejemplo 1 , con lo cual se sintetizó el compuesto 4.

EJEMPLO 5 1 -r5-0-Dimetilfer>nsilil-3-C-etinil-B-P-ribofuranosincitosina (compuesto 5) El procedimiento del ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó cloruro de dimetilfenilsililo en lugar del cloruro de ter-butildimetilsililo usado en el ejemplo 1 , con lo cual se sintetizó el compuesto 5.

EJEMPLO 6 1-r5-0-Dimetilthexilsilil-3-C-etinil-P-D-ribofuranosil1citosina (compuesto 61 El procedimiento del ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó cloruro de dimetilthexilsililo en lugar del cloruro de ter-butildimetilsililo usado en el ejemplo 1 , con lo cual se sintetizó el compuesto 6.

EJEMPLO 7 l-f5-0-(ter-ButildifenilsiHI)-3-C-etinil-B-D-ribofuranos¡ncitosina (compuesto 7) El procedimiento del ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó cloruro de ter-butildifenilsililo en lugar del cloruro de ter-butildimetilsililo usado en el ejemplo 1 , con lo cual se sintetizó el compuesto 7.

EJEMPLO 8 1-r2,5-bis-Q-(ter-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosincitosina (compuesto 8) Se disolvió ECyd (5.00 g, 18.7 mmol) en DMF (19 mL) y a la solución se le agregó imidazol (3.82 g, 56.1 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (6.20 g, 41.1 mmol), seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (metanol 0-5% /cloroformo). Subsiguientemente, el producto se cristalizó de hexano/éter para producir así el compuesto 8 como un sólido blanco (6.36 g, 12.8 mmol, 69%) .

EJEMPLO 9 1-r2-0-fter-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-P-D-ribofuranosil1c¡tosina (compuesto 9) El compuesto 8 (2.00 g, 4.03 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (en adelante referido como THF) (20 mi), y a la solución se le agregó ácido trifluoroacético acuoso al 80% (20 mi), seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se puso a hervir tres veces con etanol, y el producto se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (metanol 0-6% /cloroformo), y después se cristalizó de hexano/éter para dar así el compuesto 9 como un sólido blanco (645 mg, 1 .69 mmol, 42%).

EJEMPLO 10 1-(215-bis-Q-Triisopropilsilil-3-C-etinil-P-D-ribofuranosil)citosina (compuesto 10) Se disolvió ECyd (5.00 g, 18.7 mmol) en DMF (19 mi) y a la solución se le agregó imidazol (5.73 g, 84.2 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (12.8 mi, 59.8 mmol), seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (metanol 0-6% /cloroformo), para dar así el compuesto 10 como una espuma incolora (5.05 g, 8.70 mmol, 46%).

EJEMPL0 1 1-(2-0-Triisopropilsilil-3-C-etinil- -D-ribofuranosil)citosina (compuesto 111 Se disolvió ECyd (4.01 g, 15 mmol) en DMF (30 mi) y a la solución se le agregó imidazol (6.39 g, 93.9 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (8.02 mi, 37.5 mmol), seguido por agitación bajo una corriente de nitrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente, y después durante 24 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó cinco veces con agua y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y se obtuvieron 10.1 g de residuo. Se disolvieron 1 .9 g del residuo obtenido en metanol (5.2 mi) y a la solución se le agregó agua (0.58 mi) y ácido metanosulfónico (347 µ?, 4.76 mmol), seguido por agitación durante 1 hora a 40 °C. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio; la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó de éter ter-butil-metílico -agua - éter diisopropílico. Los cristales formados se cristalizaron nuevamente de metanol-agua-trietilamina, para dar así el compuesto 1 1 como un sólido blanco (961 mg, 80%).

EJEMPLO 12 I^.S-bis-O-Dimetilthexilsilil-G-C-etinil-P-D-ribofuranosihcitosina (compuesto 12) Se disolvió ECyd (2.67 g, 10 mmol) en DMF (100 mi), y a la solución se le agregó imidazol (4.50 g, 66 mmol) y cloruro de dimetilthexilsililo (5.90 g, 33 mmol), seguido por agitación durante 48 horas a temperatura ambiente bajo una corriente de nitrógeno. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (metanol 0-3% /cloroformo), para dar así el compuesto 12 como una espuma incolora (4.34 g, 79%).

EJEMPLO 13 Sal del ácido trifluoroacético de 1-(2-Q-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1-P-D- ribofuranosiQcitosina (compuesto 13) El compuesto 12 (2.0 g, 3.6 mmol) se disolvió en THF (20 mi), y a la solución se le agregó ácido trifluoroacético acuoso al 80% (20 mi), seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se puso a hervir tres veces con etanol. Al residuo de la ebullición se le agregó cloroformo y el sólido blanco que precipitó se recogió por filtración, para producir así el compuesto 13 como un sólido blanco (1.54 g, 81 %).

EJEMPLO 14 1 -(2-Q-Dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribof uranosiDcitosina (compuesto 14) El compuesto 13 (1.0 g, 1.9 mmol) se disolvió en una mezcla disolvente de metanol 5% /cloroformo (100 mi), y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó de hexano/éter, para dar así el compuesto 14 como un sólido blanco (650 mg, 1.68 mmol, 88%).

EJEMPL0 15 1-r5-Q-(ter-ButHdimetilsilil)-3-C-etinil-P-D-ribofuranosil1-4-N- heptanoilcitosina (compuesto 15) A una mezcla disolvente de dioxano (14 mi) y agua (5 mi), se le agregó el compuesto 1 (1.27 g, 3.3 mmol) y anhídrido del ácido heptanoico (1 .8 mi, 6.8 mmol), y la mezcla se agitó un día a 100 °C. Después de terminada la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y la capa orgánica se neutralizó con hidróxido de sodio acuoso 1 N. La mezcla resultante se lavó con salmuera saturada (50 mi) y después se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se removió por filtración y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (mezcla disolvente de metanol 4% /cloroformo). El material eluido se concentró y el residuo se recristalizó de isopropanol/hexano para dar así el compuesto 15 (0.55 g, 33%).

EJEMPLO 16 1-r5-Q-(ter-Butildimetilsilil)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosin-4-N-(ter- butoxicarboniQcitosina (compuesto 16) Bajo enfriamiento con hielo, el compuesto 1 (1.65 g, 4.3 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (1.4 g, 6.5 mmol) se agregaron a tetrahidrofurano (20 mi), y la mezcla se agitó un día a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (mezcla disolvente de metanol 4% /cloroformo). El producto eluido se concentró y el residuo se recristalizo de hexano para dar así el compuesto 16 (0.52 g, 26%).

EJEMPLO 17 1- 5-Q-(ter-Butildimetilsilii)-3-C-etinil-B-D-ribofuranosin-4-N-(N,N- dimetilqliciQcitosina (compuesto 17) El compuesto 1 (1.9 g, 5 mmol), N,N-dimetilglicina (1.0 g, 10 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (0.1 g, 0.8 mmol), y clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.9 g, 10 mmol), se agregaron a DMF (20 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó un día a 40 °C. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le agregó acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi) y salmuera saturada (50 mi), y después se secó sobre sulfato de magnesio. El sulfato se magnesio se removió por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (mezcla disolvente de metanol 4% /cloroformo). El producto eluido se concentró y el residuo se recristalizo de hexano para dar así el compuesto 17 (0.46 g, 20%).

EJEMPLO 18 l-rS-O- TriisopropilsiliD-a-C-etinil-g-D-ribofuranosin-g-N-ÍN.N- dimetilgliciQcitosina (compuesto 18) El procedimiento del ejemplo 17 se repitió, excepto que se usó el compuesto 3 en lugar del compuesto 1 usado en el ejemplo 17, con lo cual se sintetizó el compuesto 18 (rendimiento: 47%). La estructura física y las propiedades de los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriormente descritos se muestran en los cuadros 1 a 5.

CUADRO 1 CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 3 (Continuación) CUADRO 4 CUADRO 4 (Continuación) CUADRO 5 EJEMPLO FARMACOLOGICO 1 Efecto antitumoral del compuesto de la presente invención cuando se administra por vía oral en un sistema de implante de tumor subcutáneo en ratas Donryu Células de una línea de células de sarcoma de Yoshida (tumor de ascitis de rata) subcultivadas intraperitonealmente en ratas Donryu (Charles River Laboratories Japan, Inc.) se implantaron por vía subcutánea en la espalda de ratas Donryu de 5 semanas de edad, a 2 x 104 células /0.2 mi. Cuatro días después del implante se midió el peso corporal de cada rata y las ratas se agruparon de modo que el peso corporal promedio fuera casi igual entre los grupos (7 ratas por grupo). Cada uno de los derivados de ECyd se disolvió o suspendió en una solución de hidroxipropilmetilcelulosa al 0.5%, y la solución o suspensión resultante se administró por vía oral a cada rata todos los días desde el día en que se agruparon, una vez al día durante siete días, a una dosis de 12 prnol/kg/día. El derivado de ECyd se evaluó tres veces. Como control, en cada prueba se usó ECyd en una cantidad equimolar como el derivado de ECyd. Siete días después del agrupamiento se midió el peso del tumor de las ratas en el grupo de administración de agente farmacéutico. También se midió el peso de tumor en las ratas a las que no se administró agente farmacéutico (grupo sin tratamiento). Se calculó el promedio del peso del tumor de los dos grupos. Se determinó el porcentaje de inhibición (Pl) del crecimiento de tumor usando la siguiente ecuación, con lo cual se evaluó el efecto antitumoral. Pl (%) = [1 -(PTprueba) / (PTCOntroi)] 100 ecuación 1 [en donde (PTprueba y PTCOntroi representan el promedio del peso de tumor en el grupo de administración de agente farmacéutico y el grupo de control, respectivamente]. Los resultados de la prueba se muestran en el cuadro 6.

CUADRO 6 Como se muestra en el cuadro 6, se encontró que cuando el compuesto de la presente invención se administra por vía oral, exhibe un excelente efecto antitumoral en comparación con ECyd. Separadamente, el compuesto de la presente invención se administró por vía oral a ratas machos Donryu, y se midió la concentración de ECyd en el suero. Se encontró una concentración muy alta del compuesto de la presente invención en comparación con ECyd. Por ejemplo, los compuestos 1 , 3, 4, 9, 1 1 , 12, 14, 15, 17 y 18 exhibieron una concentración en la sangre particularmente alta.

EJEMPLO DE PREPARACION 1 Tabletas De acuerdo con un método rutinario se prepararon tabletas con un peso de 250 mg y con la siguiente composición: CUADRO 7 EJEMPLO DE PREPARACION 2 Gránulos De acuerdo con un método rutinario se prepararon gránulos (1 ,000 mg/sobrecito) con la siguiente composición: CUADRO 8 EJEMPLO DE PREPARACION 3 Cápsulas De acuerdo con un método rutinario se prepararon cápsulas con un peso de 193 mg y con la siguiente composición: CUADRO 9 EJEMPLO DE PREPARACION 4 Inyección De acuerdo con un método rutinario se preparó un líquido inyectable con la siguiente composición: CUADRO 10 EJEMPLO DE PREPARACION 5 Jarabe De acuerdo con un método rutinario se preparó un jarabe con la siguiente composición: CUADRO 11 EJEMPLO DE PREPARACION 6 Supositorios De acuerdo con un método rutinario se prepararon supositorios con la siguiente composición: CUADRO 12 Aplicación industrial El derivado de 3'-etinilcitidina de la presente invención o su sal, es un fármaco antitumoral útil que exhibe una actividad antitumoral excelente y una absorción oral excelente. Por lo tanto, se pueden resolver los problemas implicados en la administración intravenosa de un fármaco e impuestos a los pacientes, esto es, dolor mental y físico, y el costo médico excesivamente alto del tratamiento de pacientes externos, con lo cual se espera un mejoramiento notable de la calidad de vida (QOL) de los pacientes.

Claims

NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES derivado de 3'-etinilcitidina representado por la fórmula (1 ): (1 ) (en donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener un sustituyente; uno de Y y Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo (R1 )(R2)(R3)Si-, y el otro representa un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10 que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo arilo de C6-C14 que puede tener un sustituyente), o una sal del mismo. 2.- El derivado de 3'-etinilcitidina o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener, como sustituyente, un grupo amino mono- o di-sustituido con un grupo alquilo lineal o ramificado de C 1 -C6, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6; uno de Y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo arilo de C6-C14. 3.- El derivado de 3'-etinilcitidina o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilcarbonilo cuya porción alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C6 que puede tener, como sustituyente, un grupo dimetilamino, o un grupo alcoxicarbonilo cuya porción alcoxi es un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1 -C6; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1 )(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo arilo de C6-C14. 4.- El derivado de 3'-etinilcitidina o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1 )(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C10, un grupo cicloalquilo de C3-C6, o un grupo arilo de C6-C14. 5.- El derivado de 3'-etinilcitidina o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo (R1)(R2)(R3)Si-, y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)Si-; y R1 , R2, R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C8, o un grupo fenilo. 6.- El derivado de 3'-etinilcitidina o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo (R4)(R5)(R6)S¡-; y R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 -C8, o un grupo fenilo. 7. - El derivado de 3'-etinilcitidina o su sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (1 ), X es un átomo de hidrógeno; uno de Y y Z es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo ter-butildimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetil-n-octilsililo, dimetilfenilsililo, dimetilthexilsililo, o ter-butildifenilsililo. 8. - Un derivado de 3'-etinilcitidina seleccionado de los siguientes compuestos (1 ) a (17), o sus sales: (1 ) 1 -[5-O-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (2) 1 -[5-0-trietilsilil-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]citosina, (3) 1 -[5-0-triisopropilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (4) 1 -[5-O-(dimetil-n-octilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (5) 1 -[5-0-dimetifenilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (6) 1 -[5-O-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (7) 1 -[5-O-(ter-butildifenilsilil)-3-C-etinil-p-D-ribofuranosil]citosina, (8) 1 -[2,5-bis-0-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]citosina, (9) 1 -[2-O-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]citosina, (10) 1 -[2,5-bis-O-triisopropilsilil-3-C-etinil-1 -ß-D-ribofuranosil]citosina, (1 1 ) 1 -(2-O-triisopropilsilil-3-C-etinil-1 - -D-ribofuranosil]citosina, (12) 1 -(2,5-bis-O-d'imetilthexilsilil-3-C-et'inil-1 -ß-D-ribofuranosil]citosina, (13) 1 -(2-O-dimetilthexilsilil-3-C-etinil-1 -p-D-ribofuranosil]citosina, (14) 1 -[5-O-(ter-butNdimetilsilil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]-4-N-heptanoilcitosina, (15) 1 -[5-O-(ter-butildimetilsilil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]-4-N-(ter-butoxicarbonil)citosina, (16) 1 -[5-O-(ter-butildimetil-silil)-3-C-etinil- -D-ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetilglicil)citosina, y (17) 1 -[5-O-(triisopropilsilil)-3-C-etinil- -ribofuranosil]-4-N-(N,N-dimetilglicil)citosina. 9. - Una composición farmacéutica que contiene un derivado de 3'-etinilcitidina, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacéutico. 10. - Un medicamento antitumoral que contiene un derivado de 3'-etinilcitidina, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacéutico. 1 1. - Un medicamento antitumoral oral que contiene un derivado de 3'-etinilcitidina, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacéutico. 12.- El uso de un derivado de 3'-etinilcitidina, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de un tumor. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento está adaptado para ser oralmente administrable.