JP2016509575A - ヌクレオシドキナーゼバイパス組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グルタチオン等の還元剤による生物活性化に適している、ジスルフィドでマスクされたプロドラッグ化合物、組成物および方法に関する。そのようなジスルフィドベースの化合物、組成物および方法は、例えば、治療薬として使用するための新規プロドラッグを提供する上で有用となり得る。化合物は、アニオン電荷をマスクするための配座固定されたジスルフィドホスホトリエステル部分を特色とする。化合物は、1,2−ジチグン(dithigne)部分を包含する。【選択図】図2
Description
優先権主張
本出願は、2012年12月6日に出願された米国特許仮出願第61/734,049号明細書、および2013年3月15日に出願された米国特許仮出願第61/787,377号明細書の優先権を主張する。
本出願は、2012年12月6日に出願された米国特許仮出願第61/734,049号明細書、および2013年3月15日に出願された米国特許仮出願第61/787,377号明細書の優先権を主張する。
本発明は、グルタチオン等の還元剤による生物活性化に適する、ジスルフィドでマスクされたプロドラッグ化合物、組成物および方法に関する。そのようなジスルフィドベースの化合物、組成物および方法は、例えば、治療薬として使用するための新規プロドラッグを提供する上で有用となり得る。
下記は、ある特定のプロドラッグ組成物に関する関連技術分野の考察である。考察は、次の発明の理解のためにのみ提供される。概要は、後述する研究のいずれかが、特許請求されている発明の先行技術であることを容認するものではない。
医薬品化学およびバイオテクノロジーの分野は、十分に実証されたインビトロ活性を有する多数の生物学的に活性な化合物を産出してきた。しかしながら、これらの化合物は、リサーチツールとしてまたはインビボでの治療剤として有用となるために、関心対象の標的細胞および組織へ有効に送達されることが必要である。多くの生物学的に活性な分子は、分子の正味の負(アニオン)電荷、サイズ、またはアニオン電荷およびサイズ両方の組み合わせにより、損なわれたインビボ活性プロファイルを有する。これらの障壁を乗り越えるための試みにおいて、種々の戦略が開発されてきた。オリゴヌクレオチド送達の場合は、ウイルス性および非ウイルス性両方の送達戦略が入り交じった結果を産出し、ほとんどが用量制限毒性または他の安全性の問題を有していた。そのような安全性の問題は、他の荷電分子を関心対象の細胞および組織へ有効に送達する上で直面する課題を代表するものである。これらの課題は、プロドラッグである分岐アプローチにおいて、革新を後押しした。
プロドラッグは、不活性または著しく活性が低い形態で投与される薬理学的物質である。投与されると、生物活性化と称されるプロセスにおいてインビボで代謝されて活性な代謝産物となる。プロドラッグの使用の背後にある論理的根拠は、概して、吸収、分布、代謝および排泄(ADME)最適化のためである。アニオン・マスキング・プロドッグ(produgs)は、多様な機構を介してADME特性を改善するという利点を提供する化合物の新たなプラットフォームを表す。第一に、アニオン・マスキング・プロドラッグは、アニオン電荷を中和し、したがって、細胞の吸収および組織分布の障壁を乗り越える。第二に、ある特定のヌクレアーゼは、アニオン電荷に依存してそれらの基質を同定することから、アニオン・マスキング・プロドラッグは代謝を避けることができる。さらに、プロドラッグの電荷マスキング部分は、改善された標的化、免疫抑制、または溶解性プロファイルを与えることができる種々の化学的実体のための足場として働くこともできる。これらの要因のすべてが、関心対象の化合物または分子の薬物動態および薬力学的特性の改善につながり得る。
アニオン・マスキング・ホスホトリエステル保護基の例が開示されており、例えば、Lebleu et al.,(2000),Russ.J.Bioorg.Chem.,26,174−182を参照されたい。しかしながら、このアプローチは、脱保護のために紫外線放射を利用し、故に、インビボで使用するのに適していない。Beaucage et al.(2007),J.Org.Chem.,72,805−815は、ある特定のホスホトリエステル・オリゴヌクレオチド・プロドラッグのインビボ生物活性化について記述している。しかしながら、このアプローチは、生物変換時に副産物としてTHFを発生させる。国際公開第2010/039543号パンフレットは、ある特定のアニオン・マスキング・ジスルフィド・ホスホトリエステル・オリゴヌクレオチド・プロドラッグについて記述している。それにもかかわらず、これらのジスルフィドプロドラッグのシクロ脱エステル化(cyclodeesterification)は、反応性チイラン種の放出をもたらし、これが、用量制限毒性により、そのようなプロドラッグの使用を制限し得る。
グルタチオン(GSH)は、正常なペプチド結合によってグリシンに付着しているシステインのアミン基とグルタミン酸側鎖のカルボキシル基との間に異常なペプチド結合を含有するトリペプチドである。グルタチオンは、フリーラジカルおよびペルオキシド等の反応性酸素種によって引き起こされる細胞成分への損傷を防止する、重要な酸化防止剤である。グルタチオンチオール基は還元剤であり、およそ5mMの濃度で細胞中に存在する。グルタチオンは、電子供与体として働くことにより、細胞質タンパク質内に形成されたジスルフィド結合を還元してシステインとする。そのプロセスにおいて、グルタチオンは、L(−)−グルタチオンとも呼ばれるその酸化形態グルタチオンジスルフィド(GSSG)に変換される。酸化されると、グルタチオンは、NADPHを電子供与体として使用し、グルタチオンレダクターゼによって還元され得る。したがって、グルタチオンは、プロドラッグのための魅力的な生物変換還元剤である。
グルタチオン活性化プロドラッグのある特定の例は、例えば、Gunnarsdottir et al.,(2003),Drug Metabolism and Disposition,32,321−327およびTirouvanziam et al.,(2006),PNAS,103,12,4628−4633において開示されている。しかしながら、これらのグルタチオン活性化プロドラッグは、いかなるアニオン電荷マスキング能力も供与しない。したがって、インビボでの生物変換に適する、改善されたアニオン・マスキング・プロドラッグが必要である。
Lebleu et al.,(2000),Russ.J.Bioorg.Chem.,26,174−182
Beaucage et al.(2007),J.Org.Chem.,72,805−815
Gunnarsdottir et al.,(2003),Drug Metabolism and Disposition,32,321−327
Tirouvanziam et al.,(2006),PNAS,103,12,4628−4633
本発明は、アニオン電荷をマスクすることができ、生物変換時に反応種の形成をもたらさないグルタチオン活性化プロドラッグ組成物および方法を提供するという問題に解決策を提供する。
本発明において開示されるのは、プロドラッグ化合物および組成物、ならびにそれをマスクするおよび使用する方法である。本発明のプロドラッグ化合物、組成物および方法は、アニオン電荷をマスクするための配座固定されたジスルフィドホスホトリエステル部分を特色とする。配座固定されたジスルフィドホスホトリエステル部分は、標的化部分、免疫抑制部分、溶解性増強部分等のヘルパー分子を付着させるための足場としても働くことができる。配座固定されたジスルフィドホスホトリエステル部分は、グルタチオン媒介性還元/生物変換による電荷散逸によって駆動されるシクロ脱エステル化を受けて、関心対象の活性アニオン分子を放出し、生物変換プロセス中に任意のヘルパー部分を取り出す。生物変換中に、反応性チイラン種は、分子内1,5−exo−tet閉環により内部でクエンチされて、安定なテトラヒドロチオフェンを生成する。本発明のジスルフィドホスホトリエステル部分は、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ホルモン、小分子、抗ウイルス薬、および当技術分野において公知である他の生物学的に活性な分子の、電荷でマスクされたプロドラッグ類似体を提供することができる。
用語および定義
下記の術語および定義は、本出願において使用されている通りに適用する。
下記の術語および定義は、本出願において使用されている通りに適用する。
本明細書および添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、内容上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を包含する。故に、例えば、「細胞」への言及は、2以上の細胞の組み合わせ等を包含する。
あらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、別段の指示がない限り、列挙されている範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合には、その分数(整数の10分の1および100分の1等)を包含すると理解すべきである。
「約」または「およそ」は、数字を参照して本明細書において使用される場合、概して、別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り(そのような数字が考えられる値の100%を超える場合を除き)、数字のいずれかの方向に(それより大きいまたは小さい)5%の範囲内に収まる数字を包含すると解される。範囲が記載されている場合、別段の記載がない限りまたは文脈から明らかでない限り、終点は該範囲内に包含される。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、直鎖、分枝鎖、アルケニル、アルキニル基および環式基を包含し、芳香族基を除く飽和または不飽和炭化水素を指す。上記にかかわらず、アルキルは、非芳香族ヘテロ環式基も指す。好ましくは、アルキルは、1から12個の炭素を有する。より好ましくは、アルキルは、1から4個の炭素の低級アルキル、より好ましくは1から4個の炭素である。アルキル基は、置換されているかまたは非置換であってよい。置換されている場合、(1以上の)置換された基は、好ましくは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルコキシ、=O、=S、NO2、SH、NH2、またはNR1R2(ここで、R1およびR2は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである)である。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリールおよびビアリール基を包含し、それらはいずれも置換されていてもよい。アリール基の好ましい(1以上の)置換基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、シアノ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、NH2、およびNR1R2基(ここで、R1およびR2は、独立に、HまたはC1〜C4アルキルである)である。
用語「アルキルアリール」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、アリール基(上述した通り)と共有結合しているアルキル基(上述した通り)を指す。炭素環式アリール基は、芳香族環上の環原子がすべて炭素原子である基である。炭素原子は、置換されていてもよい。ヘテロ環式アリール基は、芳香族環中に環原子として1から3個のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子である基である。好適なヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含し、そのようなヘテロ原子を有するヘテロ環式アリール基の例は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等を包含し、いずれも置換されていてもよい。好ましくは、アルキル基はC1〜C4アルキル基である。
用語「アミド」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、−C(O)−NH−R(ここで、Rは、アルキル、アリール、アルキルアリールまたは水素のいずれかである)を指す。
語句「生体系」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、該系がRNAi活性に必要とされる成分を含む、ヒトまたは動物を包含するがこれらに限定されない生物源由来の、精製または未精製形態の材料を指す。故に、該語句は、例えば、細胞、組織、対象もしくは有機体、またはそれらの抽出物を包含する。該用語は、生物源由来の再構成された材料も包含する。
用語「細胞」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。本発明の例示的な核酸分子を参照すると、該用語は、その通常の生物学的意味で使用されており、多細胞生物全体を指しておらず、例えば、具体的に人間を指しているのではない。細胞は、有機体、例えば、鳥類、植物、ならびにヒト、雌ウシ、ヒツジ、類人猿、サル、ブタ、イヌおよびネコ等の哺乳動物において存在し得る。細胞は、原核(例えば、細菌細胞)または真核(例えば、哺乳類または植物細胞)でよい。細胞は、体細胞または生殖細胞系起源、全能性または多能性、分裂性または非分裂性のものであってよい。細胞は、配偶子もしくは胚、幹細胞、または完全に分化した細胞に由来するものであってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。
用語「組成物」または「製剤」は、本明細書において使用される場合、当技術分野において概して認められているそれらの意味を指す。これらの用語は、概して、薬学的に許容される担体または賦形剤のように、例えばヒトを包含する細胞または対象への投与、例えば全身または局所投与に好適な形態の、組成物または製剤を指す。好適な形態は、部分的に、使用または侵入経路、例えば、経口、経皮、吸入もしくは注射によるものによって決まる。そのような形態は、組成物または製剤が標的細胞に到達するのを防止してはいけない。例えば、血流に注射される組成物は、可溶性であるべきである。他の要因が当技術分野において公知であり、組成物または製剤がその効果を発揮するのを防止する毒性および形態等の検討事項を包含する。本明細書において使用される場合、医薬製剤は、ヒトおよび獣医学への使用のための製剤を包含する。
を含む部分を指す。
用語「包含する(including)」(ならびに、「包含する(includes)」および「包含する(include)」等、その任意の形態)、「含む(comprising)」(および、「有する(has)」または「有する(have)」等、その任意の形態)または「含有する(containing)」(および、「含有する(contains)」または「含有する(contain)」等、その任意の形態)は、包含的でありかつ制約がなく、追加の、列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
用語「リガンド」は、概して当技術分野において公知であるような化合物および組成物を指す。そのようなリガンドの非限定的な例は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる文書を包含し、本明細書において記述されている。そのようなリガンドの非限定的な例は、米国特許出願公開第2008/0152661号明細書および同第2004/0162260号明細書(例えば、CDM−LBA、CDM−Pip−LBA、CDM−PEG、CDM−NAG等)、ならびに米国特許出願第10/427,160号明細書、同第10/201,394号明細書、同第61/322,422号明細書、同第61/378,609号明細書および同第61/315,223号明細書;ならびに米国特許第6,528,631号明細書;同第6,335,434号明細書;同第6,235,886号明細書;同第6,153,737号明細書;同第5,214,136号明細書;および同第5,138,045号明細書において記述されている。Manoharan,ANTISENSE&NUCLEIC ACID DRUG DEVELOPMENT 12:103−128(2002)も参照されたい。本発明のプロドラッグ分子を、本明細書において記述されているまたは当技術分野において公知の任意の共有結合しているリガンドとともに、製剤化または投与してよい。
用語「リンカー」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において公知であるような意味を指す。リンカーの非限定的な例は、例えば表1において、および参照により本明細書に具体的に組み込まれる文書において含み、本明細書において記述されている。
用語「哺乳類」または「哺乳動物」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜等の任意の温血脊椎動物種を指す。
を含む部分を指す。
用語「ヌクレオシド」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指し、概して当業者に公知であるようなヌクレオシド類似体、またはその核酸塩基類似体を包含する。本発明のプロドラッグ用途に適し得るヌクレオシドベースの治療化合物(および対応する適応症)の非限定的な例は、以下の表2において記述されているものを包含し、例えば、Errasti−Murugarren and Pastor−Anglada(2010),Pharmacogenomics,11(6),809−841を参照されたい。
用語「ペプチド部分」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、1以上のペプチド官能基を有する部分を指す。
用語「ポリマー」は、概して当技術分野において公知であるような、高分子化合物、組成物および製剤を指す。高分子送達系を包含するそのようなポリマーの非限定的な例は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる文書におけるものを包含し、本明細書において記述されている。本発明の分子または化合物は、本明細書において記述されているまたは当技術分野において公知の任意のポリマーとともに、製剤化または投与してよい。
用語「ステロイド部分」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、コレステロール等の1以上のステロイド官能基を有する部分を指す。
用語「対象」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、本発明の核酸分子を投与することができる有機体を指す。対象は、ヒトまたはヒト細胞を包含する哺乳動物または哺乳類細胞であってよい。該用語は、外植された細胞のドナーもしくはレシピエントである有機体または細胞自体も指す。
語句「全身投与」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該語句は、概して、血流中における薬物のインビボ全身吸収または蓄積、続いて全身にわたる分布を指す。
用語「標的化剤」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、対象または有機体におけるような、1以上の細胞、組織または臓器に、ある程度の標的特異性を与え、故に、そのような細胞、組織または臓器を、関心対象の化合物または組成物で標的化する能力を与える部分を指す。
語句「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう化合物または組成物の量を指す。例えば、疾患または障害に関連する測定可能なパラメータにおいて少なくとも25%の低減がある場合に所与の臨床治療が有効とみなされるならば、その疾患または障害の治療のための薬物の治療有効量は、そのパラメータにおいて少なくとも25%の低減を達成するために必要な量である。
用語「ビタミン部分」は、本明細書において使用される場合、概して当技術分野において認められているようなその意味を指す。該用語は、概して、葉酸、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンD、ビタミンB5、ビタミンB12等の1以上のビタミン官能基を有する部分を指す。
[式中、
R1は、H、OH、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリル、またはX−L−Yであり;
ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;
Lは、存在していてもよいリンカーであり;
Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーであり;
R4は、SまたはOであり;
各R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、ハロまたは上記のR1であり;
R9は、O−アリール、O−フェニル、O−ナフチル、O−アルキル−アリールもしくはO−ベンジル(そのいずれも、1以上のハロ基で置換されていてよい);またはアミン、置換アミン、NH−ベンジル、NHR12もしくはN(R12)2であり、ここで、各R12は、独立に、H、C1〜10アルキル、または1以上のハロ基で置換されているC1〜10アルキルであり;
R10は、SまたはOであり;そして
NUCは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはその核酸塩基類似体である]
である。
R1は、H、OH、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリル、またはX−L−Yであり;
ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;
Lは、存在していてもよいリンカーであり;
Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーであり;
R4は、SまたはOであり;
各R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、ハロまたは上記のR1であり;
R9は、O−アリール、O−フェニル、O−ナフチル、O−アルキル−アリールもしくはO−ベンジル(そのいずれも、1以上のハロ基で置換されていてよい);またはアミン、置換アミン、NH−ベンジル、NHR12もしくはN(R12)2であり、ここで、各R12は、独立に、H、C1〜10アルキル、または1以上のハロ基で置換されているC1〜10アルキルであり;
R10は、SまたはOであり;そして
NUCは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはその核酸塩基類似体である]
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
[式中、Lは、存在していてもよいリンカーであり;そして、Yは、リガンドおよび/またはポリマーである]
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
ある特定の実施形態において、上記式Iを有する任意の化合物に関して、R10はOである。
ある特定の実施形態において、上記式Iを有する任意の化合物に関して、R10はSである。
ある特定の実施形態において、上記式Iを有する任意の化合物に関して、R1はX−L−Yであり;ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;Lは、存在していてもよいリンカーであり;Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーである。
[式中、
R1は、H、OH、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリル、またはX−L−Yであり;ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;Lは、存在していてもよいリンカーであり;そして、Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーであり;
R4は、SまたはOであり;
各R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、ハロまたは上記のR1であり;
R10は、SまたはOであり;そして、
NUCは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはその核酸塩基類似体である]も提供される。
R1は、H、OH、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリル、またはX−L−Yであり;ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;Lは、存在していてもよいリンカーであり;そして、Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーであり;
R4は、SまたはOであり;
各R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、ハロまたは上記のR1であり;
R10は、SまたはOであり;そして、
NUCは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはその核酸塩基類似体である]も提供される。
である。
である。
である。
[式中、Lは、存在していてもよいリンカーであり;そして、Yは、リガンドおよび/またはポリマーである]
である。
である。
である。
である。
ある特定の実施形態において、上記式IIを有する任意の化合物に関して、R10はOである。
ある特定の実施形態において、上記式IIを有する任意の化合物に関して、R10はSである。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、R1はX−L−Yであり;ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;Lは、存在していてもよいリンカーであり;そして、Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーである。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、Yは、1以上のN−アセチルガラクトサミン部分を含む。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、Yは、1以上のフォレート部分を含む。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、Yは、1以上のペプチド部分を含む。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、Yは、1以上のステロイド部分を含む。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、Yは、1以上のビタミンまたは補因子部分を含む。
[式中、nは、1から100の間の整数である]
を含む。
を含む。
[式中、nは、1から100の間の整数である]
を含む。
を含む。
[式中、各nは、独立に、1から20までの整数である]
を含む。
を含む。
[式中、各nは、独立に、1から20までの整数である]
を含む。
を含む。
[式中、Xは、−O−、−S−、−CR11R12−または−NR11−であり、ここで、R11およびR12は、水素およびC1〜C6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され;nは、1、2、3または4である]
を含む。
を含む。
を含む。
ある特定の実施形態において、上記式IまたはIIを有する任意の化合物に関して、Lは、アルキル、カルボニル、アミド、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスホラミデート、チオホスフェートエステル、ジスルフィドまたはポリアルクレングリコール結合を含むリンカーである。
ある特定の実施形態において、本発明は、上記の式IもしくはIIを有する任意の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物を特色とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、上記の式IまたはIIを有する任意の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を特色とする。
C.治療用途
ある特定の用途において、本発明の化合物および組成物は、治療的使用に適用される。
ある特定の用途において、本発明の化合物および組成物は、治療的使用に適用される。
故に、本発明の一態様は、疾患または症状に罹患している、ヒトを包含するがこれに限定されない対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を含む。この態様の一実施形態において、化合物は、本明細書における式IまたはIIのいずれかを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者の治療用薬剤の製造のための、治療有効量の上記式IもしくはIIを有する少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特色とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者の治療のための、治療有効量の上記式IもしくはIIを有する少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特色とする。
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるウイルス感染症の治療のための、治療有効量の上記式IもしくはIIを有する少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特色とする。そのようなウイルス感染症の非限定的な例は、HCV、HBV、HPV、HSVまたはHIV感染症を包含する。
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるがんの治療のための、治療有効量の上記式IもしくはIIを有する少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用を特色とする。そのようながんの非限定的な例は、ビラリー(bilary)管がん、膀胱がん、移行細胞癌、尿路上皮癌、脳腫瘍、グリオーマ、星状細胞腫、乳癌、化生性癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、直腸がん、結腸直腸癌、結腸がん、遺伝性の非ポリポーシス結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、食道がん、食道扁平上皮癌、食道腺癌、眼メラノーマ、ぶどう膜メラノーマ、胆嚢癌、胆嚢腺癌、腎細胞癌、明細胞腎細胞癌、移行細胞癌、尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、白血病、急性リモサイティック白血病(acute lymocytic leukemia)(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、慢性骨髄単球性(CMML)、肝臓がん、肝癌、肝細胞腫、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、中皮腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌(NPC)、神経芽細胞腫、口腔咽頭がん、口腔扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵新生物、腺房細胞癌、前立腺がん、前立腺腺癌、皮膚がん、メラノーマ、悪性メラノーマ、皮膚メラノーマ、小腸癌、胃がん、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、子宮がん、または子宮肉腫を包含する。
この態様のいくつかの実施形態において、治療的使用は、疾患または症状の治療のためである。疾患または症状は、本明細書において記述されているまたは当技術分野において公知の、がん、増殖性、炎症性、自己免疫性、神経、眼、呼吸、代謝、皮膚科学的、聴覚、肝臓、腎臓、または感染性疾患であってよい。故に、ある特定の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、がん、増殖性、炎症性、自己免疫性、神経、眼、呼吸、代謝、皮膚科学的、聴覚、肝臓、腎臓、または感染性疾患を治療するための方法において有用となり得る。
ある特定の実施形態において、化合物または組成物の投与は、局所投与または全身投与によるものであってよい。他の実施形態において、本発明は、対象または有機体を、本発明の化合物または組成物と、肺送達を介するような肺細胞および組織等の関連組織または細胞への局所投与によって、接触させることを特色とする。さらに他の実施形態において、本発明は、対象または有機体を、本発明の化合物または組成物と、対象または有機体における関連組織または細胞への全身投与によって(静脈内または皮下投与を介するような)接触させることを特色とする。
本発明の化合物および組成物は、エクスビボ用途における試薬として使用することもできる。例えば、化合物または組成物を、治療効果のために対象に移植される組織または細胞に導入してよい。細胞および/または組織は、外植を後に受ける有機体または対象に由来するものであってもよいし、移植前の別の有機体または対象に由来するものであってもよい。化合物または組成物を使用して、細胞または組織における1以上の遺伝子の発現を調節することができ、それにより、細胞または組織は、所望の表現型を取得するか、またはインビボで移植された際に機能を実施することができる。一実施形態において、患者からある特定の標的細胞が抽出される。これらの抽出された細胞は、細胞内の特異的なヌクレオチド配列を標的とする本発明の化合物と、これらの細胞による化合物の取り込みに好適な条件下で接触する(例えば、カチオン性脂質、リポソーム等の送達試薬を使用して、または細胞への化合物の送達を容易にするエレクトロポレーション等の技術を使用して)。次いで、細胞を、同じ患者または他の患者に再導入する。
治療用途では、薬学的有効用量の本発明の化合物または医薬組成物が対象に投与される。薬学的有効用量は、病状を予防する、その発生を阻害する、または治療する(症状をある程度、好ましくは症状のすべてを緩和する)ために必要とされる用量である。当業者ならば、対象のサイズおよび体重、疾患進行または浸透の程度、対象の年齢、健康および性別、投与ルート等の要因を考慮することにより、投与が局所的であるか全身的であるかにかかわらず、所与の対象に投与すべき本発明の化合物または組成物の治療有効用量を容易に決定することができる。概して、1日当たり体重1kgにつき0.1μgから140mgの間の量の活性原料が、本開示の化合物の効力に応じて投与される。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性原料の量は、治療されている宿主および特定の投与モードに応じて変動する。最適な投薬スケジュールは、患者の体内における薬物蓄積の測定から算出され得る。本発明の化合物および組成物は、単回用量でまたは複数回用量で投与され得る。
本発明の化合物または組成物は、月1回、週1回、1日1回(QD)投与されるか、あるいは、例えば、限定されないが、1日2回(BID)、1日3回(TID)、2週毎に1回のように、複数の月、週、または日用量に分割され得る。当業者であれば、測定された滞留時間および体液または組織中における薬物の濃度に基づいて、投薬の繰返し速度を簡単に推定することができる。
加えて、投与は、連続的、すなわち毎日、または間欠的であってよい。例えば、本発明の化合物の間欠投与は、1週間当たり1から6日の投与であってよく、またはサイクルでの投与(例えば、連続した2から8週間の連日投与、次いで最大1週間の投与しない休眠期間)を意味していてよく、または隔日での投与を意味していてよい。
D.投与
本発明の組成物または製剤は、多様な手法で投与され得る。本発明の投与方法の非限定的な例は、経口、口腔、舌下、非経口(すなわち、関節内、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内)、局所直腸投与または他の局所投与を包含する。一実施形態において、本発明の組成物は、注入および吸入によって投与され得る。投与は、単回または分割用量により遂行され得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ボーラス注射によって静脈内にまたは腹腔内に投与される(例えば、米国特許第5,286,634号明細書を参照)。
本発明の組成物または製剤は、多様な手法で投与され得る。本発明の投与方法の非限定的な例は、経口、口腔、舌下、非経口(すなわち、関節内、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内)、局所直腸投与または他の局所投与を包含する。一実施形態において、本発明の組成物は、注入および吸入によって投与され得る。投与は、単回または分割用量により遂行され得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ボーラス注射によって静脈内にまたは腹腔内に投与される(例えば、米国特許第5,286,634号明細書を参照)。
ビヒクルを加えたまたは加えない本発明の組成物を、直接注射または注入ポンプの使用によって局所的に送達してよい。本開示の化合物および組成物の直接注射は、皮下、筋肉内または皮内のいずれであるかにかかわらず、標準的な針およびシリンジ方法論を使用して、または、Conroy et al,(1999,Clin.Cancer Res.5:2330)および国際公開第99/31262号パンフレットにおいて記述されているもの等の無針技術によって、起こり得る。例えば、限定されないが、本発明の化合物を含む脂質粒子を、疾患部位への直接注射によって、または疾患部位から遠位の部位への注射によって投与してよい(例えば、Culver,HUMAN GENE THERAPY,MaryAnn Liebert,Inc.,Publishers,New York.pp.70−71(1994)を参照)。一実施形態において、本発明の化合物およびその製剤または組成物は、本明細書において記述されている、そして、概して当技術分野において公知である、細胞、対象または有機体に投与される。
インビボ投与
本発明の治療方法のいずれかにおいて、化合物は、対象に、単剤療法として単独で、またはここで記述されているもしくは当技術分野において公知の追加の療法と組み合わせて、ここで記述されているまたは当技術分野において公知のように、全身的に投与され得る。全身投与は、例えば、概して当技術分野において公知であるような、肺(吸入、噴霧化等)静脈内、皮下、筋肉内、カテーテル挿入、鼻咽頭、経皮、または経口/胃腸投与を包含し得る。
本発明の治療方法のいずれかにおいて、化合物は、対象に、単剤療法として単独で、またはここで記述されているもしくは当技術分野において公知の追加の療法と組み合わせて、ここで記述されているまたは当技術分野において公知のように、全身的に投与され得る。全身投与は、例えば、概して当技術分野において公知であるような、肺(吸入、噴霧化等)静脈内、皮下、筋肉内、カテーテル挿入、鼻咽頭、経皮、または経口/胃腸投与を包含し得る。
本発明の治療または予防方法のいずれかにおいて、化合物は、対象に、単剤療法として単独でまたは当技術分野において公知の追加の療法と組み合わせて、局所的に、または、ここで記述されているもしくは当技術分野において公知のように、局所組織に投与され得る。局所投与は、例えば、概して当技術分野において公知であるような、吸入、噴霧化、カテーテル挿入、埋め込み、直接注射、真皮/経皮適用、パッチ、ステント留置術、点耳/点眼薬、または関連組織への門脈投与、あるいは任意の他の局所投与技術、方法または手順を包含し得る。
一実施形態において、本発明の化合物およびその製剤または組成物は、概して当技術分野において公知のように、肝臓に投与される(例えば、Wen et al.,2004,World J Gastroenterol.,10,244−9;Murao et al.,2002,Pharm Res.,19,1808−14;Liu et al.,2003,gene Ther.,10,180−7;Hong et al.,2003,J Pharm Pharmacol.,54,51−8;Herrmann et al.,2004,Arch Virol.,149,1611−7;およびMatsuno et al.,2003,gene Ther.,10,1559−66を参照)。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、単球およびリンパ球を包含する造血細胞へ送達する方法の使用を特色とする。これらの方法は、Hartmann et al.,1998,J.Phamacol.Exp.Ther.,285(2),920−928;Kronenwett et al.,1998,Blood,91(3),852−862;Filion and Phillips,1997,Biochim.Biophys.Acta.,1329(2),345−356;Ma and Wei,1996,Leuk.Res.,20(11/12),925−930;およびBongartz et al.,1994,Nucleic Acids Research,22(22),4681−8において詳細に記述されている。
一実施形態において、本発明の化合物およびその製剤または組成物は、概して当技術分野において公知のように、真皮または濾胞へ直接的にまたは局部的に(例えば、局所的に)投与される(例えば、Brand,2001,Curr.Opin.Mol.Ther.,3,244−8;Regnier et al.,1998,J.Drug Target,5,275−89;Kanikkannan,2002,BioDrugs,16,339−47;Wraight et al.,2001,Pharmacol.Ther.,90,89−104;およびPreat and Dujardin,2001,STP PharmaSciences,11,57−68を参照)。一実施形態において、本発明の化合物およびその製剤または組成物は、アルコール(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)、水を含み、ミリスチン酸イソプロピルおよびカルボマー980のような追加の物質を包含していてもよい、含水アルコールゲル製剤を使用して、直接的にまたは局部的に投与される。他の実施形態において、化合物は、鼻腔へ局部的に投与されるように製剤化される。局部用調製物を、患部への1日当たり1以上の適用によって投与してよく、有利には、皮膚領域を覆う密封包帯を使用してよい。連続的または持続的送達は、接着性貯留系(adhesive reservoir system)によって実現され得る。
一実施形態において、本発明の化合物は、例えば特定の臓器または区画(例えば、眼、眼底、心臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、腫瘍、CNS等)へ、イオントフォレーシスで投与される。イオントフォレーシス送達の非限定的な例は、例えば、国際公開第03/043689号パンフレットおよび国際公開第03/030989号パンフレットにおいて記述されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、本発明の化合物およびその製剤または組成物は、ここで記述されているように、かつ概して当技術分野において公知であるように、肺に投与される。別の実施形態において、本発明のsiNA分子およびその製剤または組成物は、米国特許出願公開第2006/0062758号明細書;同第2006/0014289号明細書;および同第2004/0077540号明細書において記述されているように、肺組織および細胞に投与される。
エアゾールおよび送達デバイス
エアゾール製剤
本発明の化合物を、単独でまたは他の好適な成分と組み合わせて、吸入により(例えば、鼻腔内または気管内)投与されるエアゾール製剤にしてよい(すなわち、該化合物を「噴霧化」してよい)(Brigham et al.,Am.J.Sci.,298:278(1989)を参照)。エアゾール製剤を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素のような加圧した許容される噴射剤に入れてよい。
エアゾール製剤
本発明の化合物を、単独でまたは他の好適な成分と組み合わせて、吸入により(例えば、鼻腔内または気管内)投与されるエアゾール製剤にしてよい(すなわち、該化合物を「噴霧化」してよい)(Brigham et al.,Am.J.Sci.,298:278(1989)を参照)。エアゾール製剤を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素のような加圧した許容される噴射剤に入れてよい。
一実施形態において、本発明の化合物およびその製剤は、吸入デバイスまたはネブライザによって投与されるエアゾールまたはスプレー乾燥製剤の吸入のような、肺送達により投与され、関連肺組織への核酸分子の迅速な局所取り込みを提供する。微粒化化合物の呼吸可能な乾燥粒子を含有する固体粒子組成物は、乾燥または凍結乾燥した組成物を粉砕し、次いで、微粒化組成物を、例えば400メッシュのスクリーンに通過させて、大きな凝集体を解体または分離除去することによって調製され得る。本発明の化合物を含む固体粒子組成物は、エアゾールおよび他の治療化合物の形成を容易にする働きをする分散剤を含有していてもよい。好適な分散剤はラクトースであり、これを、重量で1対1比率のような任意の好適な比率で化合物と混和してよい。
本発明の化合物または組成物を含むスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または、好適な液化した噴射剤の使用により定量吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾールとして、製剤化され得る。一実施形態において、吸入に好適な本発明のエアゾール組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであってよく、概して、本発明の化合物と、好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはそれらの混合物とを含有する。エアゾール組成物は、当技術分野において周知の追加の製剤添加剤、例えば、界面活性剤を含有していてもよい。非限定的な例は、オレイン酸、レシチンもしくはオリゴ乳酸、または誘導体、例えば、国際公開第94/21229号パンフレットおよび国際公開第98/34596号パンフレットにおいて記述されているもの、ならびに共溶媒、例えばエタノールを包含する。一実施形態において、本発明の医薬エアゾール製剤は、本発明の化合物と噴射剤としてのフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物とを含み、界面活性剤および/または共溶媒と組み合わせてもよい。
本発明のエアゾール製剤は、好適な緩衝剤の添加によって緩衝化してよい。
エアゾール製剤は、製剤が無菌に調製されていないならば、保存剤を包含する任意の添加物を包含し得る。非限定的な例は、ヒドロキシ安息香酸メチル、酸化防止剤、香料、揮発性油、緩衝剤および乳化剤ならびに他の製剤界面活性剤を包含する。一実施形態において、劣化を低減させより安全な本発明の生体適合性非液体粒子懸濁組成物を提供するために、フルオロカーボンまたはペルフルオロカーボン担体が使用される。別の実施形態において、ネブライザを含むデバイスは、静菌性であるフルオロケミカルを含む本発明の組成物を送達し、それにより、適合性デバイスにおける微生物増殖の可能性を減少させる。
吸入器または注入器において使用するための本発明の組成物を含むカプセルおよびカートリッジ、例えばゼラチンは、本発明の化合物の吸入用の混合粉体とラクトースまたはデンプンのような好適な散剤基剤とを含有して製剤化され得る。一実施形態において、各カプセルまたはカートリッジは、本発明の化合物および1以上の添加剤を含有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ラクトースのような添加剤を加えずに提供され得る。
本発明のエアゾール組成物を、呼吸可能なサイズの粒子、例えば、吸入時に鼻、口および喉頭を、ならびに肺の気管支および肺胞を通過するのに十分小さいサイズの粒子を包含する製剤として呼吸器系に投与してよい。概して、呼吸可能な粒子は、約0.5から10ミクロンまでのサイズの範囲である。一実施形態において、粒子範囲は、1から5ミクロンまでであってよい。別の実施形態において、粒子範囲は、2から3ミクロンまでであってよい。エアゾールに包含されている呼吸不可能なサイズの粒子は、喉に堆積し、飲み込まれる傾向にあり、故に、エアゾール中における呼吸不可能な粒子の分量は最小化される。経鼻投与では、10〜500umの範囲内の粒径が、鼻腔における保持を確実にするために好ましい。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、鼻炎の治療のために、加圧ポンプによってまたは噴霧化によって鼻に投与される加圧したエアゾール製剤、水性製剤により、鼻に局部的に投与される。好適な製剤は、この目的のため、賦形剤または担体として水を含有し得る。ある特定の実施形態において、肺または鼻への本発明の組成物の投与のための水性製剤は、緩衝剤、張性調節剤などの従来の添加剤とともに提供される。
デバイス
本発明の化合物は、上記で論じたように粒子および/またはエアゾールとして製剤化および送達され、当業者に公知の種々のエアゾール化デバイスから分注され得る。
本発明の化合物は、上記で論じたように粒子および/またはエアゾールとして製剤化および送達され、当業者に公知の種々のエアゾール化デバイスから分注され得る。
本発明の化合物または製剤を含む液体または非液体粒子のエアゾールは、超音波またはエア・ジェット・ネブライザのようなネブライザ(例えば米国特許第4,501,729号明細書を参照)を含むデバイスのような任意の好適な手段によって生成することができる。
本発明の化合物または製剤と界面活性剤とを含む固体粒子エアゾールは、任意の固体粒子エアゾール発生器を用いて生成され得る。本発明の化合物で使用される1つのタイプの固体粒子エアゾール発生器は、注入器である。第二のタイプの例証的なエアゾール発生器は、定量吸入器(「MDI」)を含む。本明細書において教示されている化合物または製剤を含有するMDIは、当技術分野の方法によって調製され得る(例えば、上記Byron、および国際公開第96/32099号パンフレットを参照)。
化合物は、国際公開第05/044354号パンフレットにおいて記述され例証されているもののように、流体ディスペンサからの送達のための流体製剤として製剤化してもよい。
本発明のある特定の実施形態において、ネブライザデバイスは、意識的な自発呼吸下の対象のための、およびあらゆる年齢の制御された人工呼吸器をつけている対象のための用途において使用される。ネブライザデバイスは、肺への標的局部および全身薬物送達に使用され得る。一実施形態において、ネブライザを含むデバイスは、本発明の化合物または製剤を、肺または肺組織へ局所的に送達するために使用される。別の実施形態において、ネブライザを含むデバイスは、本発明の化合物または製剤を全身的に送達するために使用される。
E.実施例
ここで、本発明を、下記の非限定的な例を用いて例証する。当業者であれば、本質的に同じ結果を産出するよう変更または修正され得る、多様な重大でないパラメータを容易に認識するであろう。
ここで、本発明を、下記の非限定的な例を用いて例証する。当業者であれば、本質的に同じ結果を産出するよう変更または修正され得る、多様な重大でないパラメータを容易に認識するであろう。
化学
グルタチオン(1−1、GSH、スキーム1)は、アミノ酸グリシン、システインおよび異常に結合した(γ−)グルタミン酸からなる天然に発生する水溶性トリペプチドである。グルタチオンは、簡易酸化を受けて二量体を形成する(1−2、グルタチオンジスルフィド、GSSG、スキーム1)ことができ、それ故、強力な還元剤である。その還元型に存在する遊離チオール基は活性求核試薬であり、したがって、GSHは、反応性求電子試薬をクエンチする際にも有効である。これらの特性はいずれも、フリーラジカル、ペルオキシドおよび他の毒素によって提示される酸化ストレスから細胞を保護するというその主な役割にとって良い前兆である(Anderson,M.E.,「Glutathione:an overview of biosynthesis and Modulation」,Chemico−Biological Interactions 111−112,1−14,1998を参照)。
グルタチオン(1−1、GSH、スキーム1)は、アミノ酸グリシン、システインおよび異常に結合した(γ−)グルタミン酸からなる天然に発生する水溶性トリペプチドである。グルタチオンは、簡易酸化を受けて二量体を形成する(1−2、グルタチオンジスルフィド、GSSG、スキーム1)ことができ、それ故、強力な還元剤である。その還元型に存在する遊離チオール基は活性求核試薬であり、したがって、GSHは、反応性求電子試薬をクエンチする際にも有効である。これらの特性はいずれも、フリーラジカル、ペルオキシドおよび他の毒素によって提示される酸化ストレスから細胞を保護するというその主な役割にとって良い前兆である(Anderson,M.E.,「Glutathione:an overview of biosynthesis and Modulation」,Chemico−Biological Interactions 111−112,1−14,1998を参照)。
グルタチオンのほとんどは、細胞質中に還元モノマー1−1の形態で存在し、二量体の量は通常1%を超えない。この高度に還元的な細胞内環境は、NADPH依存性グルタチオンジスルフィドレダクターゼの作用によって維持される。グルタチオン自体は、その構成要素から、ATP依存性グルタメート−システインリガーゼおよびグルタチオンシンターゼにより、細胞の内側でのみ合成される。異常なγ−グルタメート結合の存在は、GSHをほとんどの異化作用ペプチダーゼに対して抵抗性にし、高い細胞内安定性をもたらす。その劣化は、細胞外空間において動作するγ−グルタミルトランスペプチアーゼ(transpeptiase)(γ−GT)によって媒介される。これは、最終的に、グルタチオンの細胞内の偏在的な存在およびやや低い細胞外濃度につながる(Townsend,D.M.,et al,「The Importance of Glutathione in Human Disease」,Biomedicine&Pharmacology,57,145−155,2003)。驚くことではないが、グルタチオンの細胞内濃度上昇が腫瘍細胞において検出され、この上方調節は、放射線および化学療法に対する抵抗性につながる細胞形質転換の重要な成分であるとみなされる(Singh,S.et al.,「Role of Glutathion in Cancer Pathophysiology and Therapeutic Interventions」,Journal of Experimental Therapeutics and Oncology,9,303−316,2012)。
グルタチオンの細胞内での普遍的な存在および細胞外での非存在は、活性薬物成分の不活性なプロドラッグ形態からの細胞内放出に活用され得る潜在的に有用な化学的トリガーを提供する。加えて、この化学的な非酵素的放出トリガーを標的化リガンドと結合させることにより、組織特異的な方式で治療に関連する細胞内標的と係合するための魅力的なアプローチを供与する。そのようなアプローチの例は、標的化リガンド(葉酸)が、連結した還元的に開裂されたジスルフィドを介して化学療法的に活性なペイロード(ビンブラスチン)と結合されている、ビンタフォリドであり、Dosio,F.,et al,「EC−145,a folate−targeted Vinca alkaloid conjugate for the potential treatment of folate receptor−expressing cancers」,Current Opinion in Investigational Drugs,11(12):1424−33,2010を参照されたい。
線状ジスルフィド結合は、種々の共役技術において、生物的に還元可能なリンカーとして使用されてきた(Saito,G.,et al,「Drug Delivery Strategy Utilizing Coinjugation via Reversible Disulfide Linkages:Role and Site of Cellular Reducing Activities」,Advanced Drug Delivery Reviews,55,199−215,2003)。例えば、トラベルサ・セラピューティクスは、国際公開第2010039543号パンフレット(2010)において、オリゴヌクレオチドをプロドラッグ化する線状ジスルフィドベースの放出機構について記述した。これによると、エトキシエチルリンカーにより脱離基(この例ではホスホジエステル)と結合したジスルフィド結合は、スキーム2のチオモルホリン(2−3)のコンコミッタント(concommittant)放出により、還元的にマスクを外され得る。しかしながら、線状ジスルフィドの高い反応性は、このアプローチを、小分子に適用する場合に実現困難なものとしている。
Standring,N.Dら(アイデニックス・ファーマシューティカルズ)は、小分子に関係する同様のシクロ脱エステル化によって駆動される放出機構について記述した(Global Antivir.J.,Suppl.1:22,2009)。これによると、ヌクレオシドプロドラッグ3−1の酵素的エステル開裂の後に、チイラン(3−3)の放出による3−2の自発的シクロ脱エステル化が続く。スキーム3。
同様の脱エステル化は、E.Gunicら(Bioorg.Med.Chem.Lett.,17,2452−2455,2007)によっても報告された。同じく、ヌクレオシド4−1の酵素媒介性エステル開裂は、不安定なホスホトリエステル4−2を生成し、これが、反応性チイラン3−3の同時形成とともに環式3’−5’−ホスホジエステル4−3を自発的に放出した。1回の追加の酵素媒介性ホスホジエステル開裂により、モノホスフェート4−4を生成した、スキーム4。
これらの手順はいずれも、実施例3−2および4−2において存在するチオエトキシ基が発生したプロセスを問わず、脱離基(この場合はホスフェート)と結合されていれば自発的な排出を受け、反応性の潜在的に毒性のチイラン(3−3)が生成されることを示唆している。加えて、最初の脱エステル化は偏在的なエステラーゼによって媒介され、組織選択的放出を実現することは困難である。
本明細書において開示されているプロドラッグは、上記で論じたもののような公知のプロドラッグよりも大きな利点を有する。図1に示す通り、グルタチオン媒介性還元によって5−1から発生したもののように、負に帯電した硫黄含有種は、同様に挙動し、電荷散逸によって駆動されるシクロ脱エステル化を受けることになる。これは、治療的に関連する薬物(「ペイロード」、5−4)の排出につながり、反応性チイランは、1,5−exo−tet閉環により自己クエンチして、5−3のような安定なテトラヒドロチオフェン誘導体を生成することになる。
線状ジスルフィドとは対照的に、ジチオスレイトール誘導体5−1内に含有されている環式ジスルフィドは化学的に安定であり、このプロドラッグアプローチを、細胞内送達が望ましい治療に関連する分子に適用することができる。細胞質の還元的環境と細胞外空間の中性環境との間の明確な区別は、細胞膜を横断した後のみの部位特異的薬物放出にとって良い前兆である。
ホスフェートプロドラッグ
本発明者らは、十分に確立された抗ウイルス(HCV)特性を持つヌクレオシド:2’−C−メチル−7−デアザアデノシン(6−1a、スキーム6、Olsen,D.B.et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy「A 7−Deaza−Adenosine Analog Is a Potent and Selective Inhibitor of Hepatitis C Virus Replication with Excellent Pharmacokinetic Properties」,48(10),3944,2004およびEldrup,A.B.;et al.,「Structure−activity relationship of purine ribonucleosides for inhibition of hepatitis C virus RNA−dependent RNA polymerase」,Journal of Medicinal Chemistry,47(21),5284,2004を参照)ならびに2’−C−メチル−ウリジン(6−1b、スキーム6)を使用してホスフェート脱離基に適用した際の、本技術の有用性を実証することを選んだ。後者の利点は、それぞれのモノホスフェートへのキナーゼ媒介性変換を受けるその能力の低下にある(A.Cho et al.「Synthesis and characterization of 2’−C−Me branched C−nucleosides as HCV Polymerase Inhibitors」,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,22(2012)4127−4132、表1を参照、2’−C−Me−U GT1bのEC50=15.2μMであり、一方、それぞれのトリホスフェート2’−C−Me−U GT1bのEC50=1.32μMである)。それ故、そのヌクレオシドトリホスフェート媒介性抗ウイルス効力は、第一のキナーゼをバイパスしてモノホスフェートを送達するプロドラッグの能力のより信頼度の高いインジケータである。これによると、市販のジチオスレイトールジスルフィド(6−6)を、相間移動条件下、臭化プロパルギルまたはベンジルのような好適なハロゲン化アルキルでアルキル化して、一置換ジチオスレイトールジスルフィド(6−7c,d)を得た。そのビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィンとの反応により、中間体6−8c,dを生じさせ、これを今度は単離することなくヌクレオシド6−1aまたは6−1bと反応させた。精製したリン中間体6−2を、アセトニトリル水溶液中、チオエチルテトラゾールに曝露して、H−ホスホネート6−4a,bを得た。これを、スキーム6に示す通り、アサートン・トッド反応(Georgiev,E.M.,et al「An ab Initio Study of the Mechanism of the Atherton−Todd Reaction between Dimethyl Phosphonate and Chloro−and Fluoro−Substituted Methanes」,Journal of the American Chemical Society,115,10964−10973,1993を参照)を使用して、最終生成物6−5aまたは6−5bに変換した。中間体6−7を産出する相間移動反応は臭化プロパルギルに限定されず、置換または非置換ジチオスレイトールまたはジチオエリスリトール類似体を基質として使用してもよいことに留意することが妥当である。同様に、6−4のアサートン・トッド反応は、決してベンジルアミンに制限されず、代替的な第一級または第二級アミンでベンジルアミンを置きかえてよい。
本発明者らは、十分に確立された抗ウイルス(HCV)特性を持つヌクレオシド:2’−C−メチル−7−デアザアデノシン(6−1a、スキーム6、Olsen,D.B.et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy「A 7−Deaza−Adenosine Analog Is a Potent and Selective Inhibitor of Hepatitis C Virus Replication with Excellent Pharmacokinetic Properties」,48(10),3944,2004およびEldrup,A.B.;et al.,「Structure−activity relationship of purine ribonucleosides for inhibition of hepatitis C virus RNA−dependent RNA polymerase」,Journal of Medicinal Chemistry,47(21),5284,2004を参照)ならびに2’−C−メチル−ウリジン(6−1b、スキーム6)を使用してホスフェート脱離基に適用した際の、本技術の有用性を実証することを選んだ。後者の利点は、それぞれのモノホスフェートへのキナーゼ媒介性変換を受けるその能力の低下にある(A.Cho et al.「Synthesis and characterization of 2’−C−Me branched C−nucleosides as HCV Polymerase Inhibitors」,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,22(2012)4127−4132、表1を参照、2’−C−Me−U GT1bのEC50=15.2μMであり、一方、それぞれのトリホスフェート2’−C−Me−U GT1bのEC50=1.32μMである)。それ故、そのヌクレオシドトリホスフェート媒介性抗ウイルス効力は、第一のキナーゼをバイパスしてモノホスフェートを送達するプロドラッグの能力のより信頼度の高いインジケータである。これによると、市販のジチオスレイトールジスルフィド(6−6)を、相間移動条件下、臭化プロパルギルまたはベンジルのような好適なハロゲン化アルキルでアルキル化して、一置換ジチオスレイトールジスルフィド(6−7c,d)を得た。そのビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィンとの反応により、中間体6−8c,dを生じさせ、これを今度は単離することなくヌクレオシド6−1aまたは6−1bと反応させた。精製したリン中間体6−2を、アセトニトリル水溶液中、チオエチルテトラゾールに曝露して、H−ホスホネート6−4a,bを得た。これを、スキーム6に示す通り、アサートン・トッド反応(Georgiev,E.M.,et al「An ab Initio Study of the Mechanism of the Atherton−Todd Reaction between Dimethyl Phosphonate and Chloro−and Fluoro−Substituted Methanes」,Journal of the American Chemical Society,115,10964−10973,1993を参照)を使用して、最終生成物6−5aまたは6−5bに変換した。中間体6−7を産出する相間移動反応は臭化プロパルギルに限定されず、置換または非置換ジチオスレイトールまたはジチオエリスリトール類似体を基質として使用してもよいことに留意することが妥当である。同様に、6−4のアサートン・トッド反応は、決してベンジルアミンに制限されず、代替的な第一級または第二級アミンでベンジルアミンを置きかえてよい。
3’,5’−環式ホスホトリエステルプロドラッグは、スキーム7において描写されている通りに合成した。これによると、その調製がスキーム6において記述されているP(III)中間体6−2を、昇温下、内部で環化して、環式中間体7−1を得た。この中間体をtert−ブチルヒドロペルオキシドで酸化させて、最終プロドラッグ7−2を産出するか、または代替としてビス−フェニルアセチルジスルフィドで酸化させて、それぞれの硫黄類似体7−3を産出してもよい。同じく、反応は、スキーム7に示す例に限定されず、上記で論じた通り、6−2の類似体を用いて成功裏に実施され得る。
7−1のような化合物も、スキーム8に記述されている手順に準じて調製することができる。これによると、6−1a,bのような保護されていないヌクレオシドを、ビス−ジイソプロピルホスホラスクロリドと、ジクロロメタンのような好適な溶媒中、周囲温度で反応させ、中間体8−1の環化をDMAPで誘発する。環式ホスホロアミダイト8−2を単離し、最終化合物7−2により容易にアクセスするための合成中継として使用することができる。この合成シーケンスは、8−3および8−4のような2’−フルオロ−2’−メチル置換リボースならびに2−ジフルオロ誘導体8−5および8−6から誘導されたもののような、他の環式5’−3’−ヌクレオシドプロドラッグの調製に成功裏に適用された。
プロドラッグ6−5a、スキーム6、または7−2および7−3(R=プロパルギル、スキーム7)中に存在するアセチレン基は、これらのプロドラッグの治療可能性をさらに増強するための基、例えば標的化リガンドを導入するための好都合なハンドルとして働くことができる。肝細胞中に存在する膜タンパク質であるアシアロ糖タンパク受容体(ASGPR)と結合することができるN−アセチルガラクトサミンを使用して、治療的に関連する分子の肝細胞への取り込みを媒介することができる。関連化学をスキーム9に示す。N−アセチルガラクトサミン誘導体9−1を、周囲温度でジメチルアミンに曝露して、アセチル保護基の除去を誘発した。次いで、追加の精製なしに、これを、プロパルギル基含有プロドラッグ7−2a,bとのヒュスゲン環化付加(「クリック反応」)に供して、最終の標的化基含有ヌクレオシド9−2a,bを生じさせた。
ホスホネートプロドラッグ
テノフォビル(10−1、TFV、スキーム10)は、多くのウイルスのウイルス逆転写酵素(RT)を阻害することができる切頭ヌクレオシド誘導体であり、そのライフサイクルの間、ウイルスRNAをDNAに転写するのをRTに依存する。重要な例は、数ある中でも、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびB型肝炎の原因になるウイルス(HBV)を包含する。化合物は最初、アントニン・ホリー(有機化学・生化学研究所、チェコスロバキア科学アカデミー)の実験室内で合成され、その抗ウイルス特性はエリック・ド・クラーク(レガ・インスティテュート・フォー・メディシナル・リサーチ(Rega Institute for Medicinal Research)、レーヴェン(Leaven)大学、ベルギー)によって認識された(De Clercq,E.,Holy,A.,Rosenberg,I.,Sakuma,T.,Balzarini,J.,Maudghal,P.,「A Novel Selective Broad−Spectrum anti−DNA Virus Agent」,Nature,vol.323,p.464,1986)。
テノフォビル(10−1、TFV、スキーム10)は、多くのウイルスのウイルス逆転写酵素(RT)を阻害することができる切頭ヌクレオシド誘導体であり、そのライフサイクルの間、ウイルスRNAをDNAに転写するのをRTに依存する。重要な例は、数ある中でも、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびB型肝炎の原因になるウイルス(HBV)を包含する。化合物は最初、アントニン・ホリー(有機化学・生化学研究所、チェコスロバキア科学アカデミー)の実験室内で合成され、その抗ウイルス特性はエリック・ド・クラーク(レガ・インスティテュート・フォー・メディシナル・リサーチ(Rega Institute for Medicinal Research)、レーヴェン(Leaven)大学、ベルギー)によって認識された(De Clercq,E.,Holy,A.,Rosenberg,I.,Sakuma,T.,Balzarini,J.,Maudghal,P.,「A Novel Selective Broad−Spectrum anti−DNA Virus Agent」,Nature,vol.323,p.464,1986)。
化学的観点から、テノフォビルは、非加水分解性ホスホネート基を含有するアデノシン誘導体である。テノフォビルは、ヌクレオシドモノホスフェートにおいて見られるホスフェート基を模倣し、ヌクレオシドキナーゼの作用によって、それぞれのホスフェート(TFV−P、10−2)およびジホスフェート(TFV−PP、10−3)類似体に変換され得る、スキーム10。テノフォビルジホスフェート(TFV−PP、10−3)は、天然に発生するヌクレオシドトリホスフェートに似ており、転写中に新生ウイルスDNA鎖に導入でき、次いでこれが鎖停止およびウイルスライフサイクルの遮断につながる。
TFVにおけるホスホネート基と切頭アデノシン残基との恒久的な付着は、第一の、多くの場合律速的であるキナーゼ依存性リン酸化ステップの必要性を緩和する。それに対し、ホスホネート基は、生理的なpHで負電荷を担持し、TFVの傾向を低減させて細胞膜を横断する。この理由で、テノフォビルの経口バイオアベイラビリティはかなり限定されており、そのインビトロ効能はかなり低い(EC50=1.2μM、HIV−1、PBMC)。同時に、活性種、テノフォビルジホスフェート(10−3、スキーム10)は、末梢血単核細胞(PBMC)中におけるその半減期が100時間超であるため、高いウイルスの存続を有する。
体循環にテノフォビルを送達するために、経口吸収後に再変換して活性テノフォビルに戻るように設計された種々のテノフォビル誘導体を合成した。これらのプロドラッグは、典型的には、酵素的に誘発された初期ステップの後に活性テノフォビルを放出するように設計されたホスホネートエステルである。このアプローチの例は、ギリアドにより、1日1錠の抗HIV逆転写酵素阻害剤(ビリアード)として販売されている、テノフォビルのジイソプロキシル誘導体(テノフォビルジイソプロキシルフマレート、TDF、11−1、スキーム11)である。TDFの活性化シーケンスについて、スキーム11に記述する。これによると、TDFのイソプロピルエステル基の1つは、天然に発生するヒドロラーゼによって加水分解されて、不安定なセミ−カーボネート(11−2)を生成し、これが、二酸化炭素およびホルムアルデヒドを順次に取り出す。これと並行して、第二のエステル基は、同じ分解を受ける。体系的に放出されたテノフォビル(10−1)は、次いで、PBMCの細胞膜に浸透し、順次それぞれのジホスフェート(10−3)に変換され得る。或いは、ホスホネートジエステル11−1は、PBMCの細胞膜に無傷で浸透することができ、エステル媒介性テノフォビル放出は、細胞内で起こる。TFVモノ−またはジ−エステルはテノフォビル自体よりも容易にPBMCの細胞膜に浸透することができるため、後者の事象はより高いTFV−PPレベルをもたらし得る。
テノフォビルの代替的なプロドラッグをスキーム12に示す。ホスホノアミデートプロドラッグ12−1(テノフォビルアラフェナミドフマレート、TAF、ギリアド)は、エステラーゼ媒介性イソプロピルエステル加水分解によりテノフォビル放出を開始するようにも設計されている。このステップは、細胞のリソソームの区画を動作するセリン−プロテアーゼ、カテプシン−Aの作用によっても効率的に実施される。この理由で、テノフォビルのほとんどは細胞内で放出され、TDFと比較してはるかに低い日用量をもたらす(Birkus,G.,Kutty,N.,He,G.H.,Mulato,A.,Lee,W.,McDermott,M.,Cihlar,T.,「Activation of 9−[(R)−2−[[(S)−1−(Isopropyloxycarbonyl)ethtyl]amino]phenoxyphosphinyl]−methoxy]adenine(GS−7340)and Other Tenofovir Phosphonoamidate Prodrugs by Human Proteases.」,Molecular Pharmacology,74:92−100,2008)。リン脂質類似体12−2(CMX157、スキーム12)も、テノフォビルを細胞内で放出するように設計されている(Hostetler,K.,「Alkoxyalkyl Prodrugs of Acyclic Nucleoside Phosphonates Enhance Oral Antiviral Activity and Reduce Toxicity:Current State of the Art.」,Antiviral Research,82,A84−A98,2009)。抗ウイルス薬として使用される他のヌクレオシドホスホネートプロドラッグの例は、Pertusati,F.,Serpi,M.,McGuigan,C.,「Medicinal Chemistry of Nucleoside Phosphonate Prodrugs for Antiviral Therapy.」,Antiviral Chemistry and Chemotherapy,22:181−203(2012)による総説において見ることができる。
細胞質の普遍的に還元する環境は、細胞内ペイロード放出を開始するために利用できる非酵素的放出トリガーとして使用され得る。ジチオスレイトールのような置換環式ジスルフィドの、テノフォビル中のホスホネート基への付着は、テノフォビルの同時細胞内放出とともに還元的に脱カップリングされる可能性があるホスホネートエステルを発生させることになる。これによると、13−1におけるジチオスレイトールの最初のグルタチオン媒介性環式ジスルフィド還元は、電荷散逸によって駆動されるシクロ脱エステル化につながってモノ−ホスホン酸13−4を生成し、置換チイラン13−2の同時形成を伴う。これは、自発的に自己クエンチ(1,5−exo−tet閉環)して、安定なテトラヒドロチオフェン13−3を産出することになる。電荷を安定させる脱離基の能力はそれらの酸性度に反映されるため、酸性度の高い基を用いれば排出プロセスがより効率的になることが期待されるといえる。それ故、典型的なヌクレオシドモノホスフェート中に存在するホスフェート基よりも酸性度の低いテノフォビルのホスホネート基は、ペイロードをより緩慢に放出することになる。還元的に放出された環式ジスルフィドモノエステルの後に開裂しなくてはならない、二次電荷遮蔽基(RX、13−1、スキーム3)も必要とする。
特定の例をスキーム14に示す。これによると、フェニルエステル14−1は、環式ジスルフィド基のグルタチオン媒介性還元的排出、続いてホスファターゼ触媒フェニルエステル加水分解を受けることが期待されている。第二のステップは、還元的開始の後で起こることが期待されており、これは、酵素(ホスファターゼ)によるフェニルエステルの認識が、理想的には、ホスホネートモノエステル14−2上に、生理的なpHで存在する負電荷の存在を必要とするからである。同様に、ホスホノアミデート14−3からのジチオスレイトールの還元的に開始された排出の後に、14−4のアミダーゼ媒介性加水分解が続く。ホスホノアミデート14−6は、14−5からの最初の排出、および自発的フォローアップ加水分解の後に、4−6における窒素の求核性を増大させるように設計されている(Caren L.Freel Meyers and Richard F.Borch:「Activation Mechanisms of Nucleoside Phosphoramidate Prodrugs.」,J.Med.Chem.2000,43,4319−4327)。
フェニルエステル15−2の調製の代表例を、スキーム15において記述する。これによると、テノフォビル10−1を、DCCを使用してフェノールでエステル化してモノエステル15−1を生成し、これを、標準的なPyBOP媒介性エステル化により最終ジエステル15−2に変換した。
ある特定の実施形態において、化合物16−1および16−2を、7.3のpHおよび40℃でグルタチオン(50mM)に曝露した、スキーム16。モノ−エステルの放出をLCMSによってモニターし、データを図2にまとめる。
実施例
中間体
すべての非加水分解反応は、別段の指示がない限り、アルドリッチから購入した乾燥溶媒中で行った。HPLC分析は、アミダイトを除き、60Cで、アジレント・ゾルバックス・エクリプス・プラスC18、2.1×50mm、1.8ミクロンカラムを使用して、0.8mL/分流速で実施し、調節剤としてギ酸(0.1%)を加えた、アセトニトリルおよび水の勾配(5から95%)で溶離した。アミダイトは、スペルコアセンティスC18、100×4.6mm、2.7ミクロンカラム、および調節剤としてギ酸アンモニウム(3mM)を使用し、それ以外は同一の条件下で分析した。UVトレースは220nmで記録し、アジレントテクノロジー6140四重極型LC/MS質量分析計を正および負両方のイオンモードで使用して質量スペクトルを取得した。分取精製は、プレパックカラムを使用するテレダイン・イスコ・コンビフラッシュRfでの勾配クロマトグラフィーによって実施した。NMRスペクトルは、バリアンユニティー600、500または400分析計で記録した。
中間体
すべての非加水分解反応は、別段の指示がない限り、アルドリッチから購入した乾燥溶媒中で行った。HPLC分析は、アミダイトを除き、60Cで、アジレント・ゾルバックス・エクリプス・プラスC18、2.1×50mm、1.8ミクロンカラムを使用して、0.8mL/分流速で実施し、調節剤としてギ酸(0.1%)を加えた、アセトニトリルおよび水の勾配(5から95%)で溶離した。アミダイトは、スペルコアセンティスC18、100×4.6mm、2.7ミクロンカラム、および調節剤としてギ酸アンモニウム(3mM)を使用し、それ以外は同一の条件下で分析した。UVトレースは220nmで記録し、アジレントテクノロジー6140四重極型LC/MS質量分析計を正および負両方のイオンモードで使用して質量スペクトルを取得した。分取精製は、プレパックカラムを使用するテレダイン・イスコ・コンビフラッシュRfでの勾配クロマトグラフィーによって実施した。NMRスペクトルは、バリアンユニティー600、500または400分析計で記録した。
(4S/R,5R/S)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール
コンデンサおよびアバーヘッド(averhead)スターラが装備された250mLの三つ口フラスコに、5N KOH(100mL、500mmol)、続いて80mLの2−メチルテトラヒドロフラン、(4S/R,5R/S)−1,2−ジチアン−4−オール(10g、65.7mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(4.46g、13.14mmol)を投入した。激しく撹拌した混合物に、12時間の間に、シリンジポンプにより臭化プロパルギル(9.38g、79mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を添加した。周囲温度での撹拌を更に12時間続けた。有機層を分離し、水性物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空での溶媒の除去により、10.4gの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、220g、メタノール−ジクロロメタン:0%から5%のメタノール)によってさらに精製して、5.25g(42%)の純粋生成物を無色固体として得た。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ:4.27(d,J=2.3Hz,2H),3.42(ddd,J=11.9,8.5,3.7Hz,1H),3.23(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),3.07(bd,J=13.0Hz,1H),2.88(dd,J=13.0,10.3Hz,1H),2.80(dd,J=13.5,10.2Hz,1H),2.73(t,J=2.5Hz,1H)。13C NMR(600MHz,CD3CN)δ:81.5(br),80.3,75.1,73.4(br),57.2,40.6(br),37.6(br)。
コンデンサおよびアバーヘッド(averhead)スターラが装備された250mLの三つ口フラスコに、5N KOH(100mL、500mmol)、続いて80mLの2−メチルテトラヒドロフラン、(4S/R,5R/S)−1,2−ジチアン−4−オール(10g、65.7mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(4.46g、13.14mmol)を投入した。激しく撹拌した混合物に、12時間の間に、シリンジポンプにより臭化プロパルギル(9.38g、79mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を添加した。周囲温度での撹拌を更に12時間続けた。有機層を分離し、水性物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および真空での溶媒の除去により、10.4gの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、220g、メタノール−ジクロロメタン:0%から5%のメタノール)によってさらに精製して、5.25g(42%)の純粋生成物を無色固体として得た。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ:4.27(d,J=2.3Hz,2H),3.42(ddd,J=11.9,8.5,3.7Hz,1H),3.23(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),3.07(bd,J=13.0Hz,1H),2.88(dd,J=13.0,10.3Hz,1H),2.80(dd,J=13.5,10.2Hz,1H),2.73(t,J=2.5Hz,1H)。13C NMR(600MHz,CD3CN)δ:81.5(br),80.3,75.1,73.4(br),57.2,40.6(br),37.6(br)。
(4S/R,5S/R)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール
この化合物は、ジチオエリスリトールジスルフィドおよび臭化プロパルギルから、中間体1について記述したものに類似する手順を使用して調製した。1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ:(bs,1H),4.25(s,2H),3.7(bm,3H),3.37(t,J=2.40Hz,1H),3.13(m,1H),2.96(dd,J=13.2,8.1Hz,1H)。13C NMR(600MHz,DMSO−D6)δ:81.23,77.64,75.92(br),70.43(br),65.48(br),56.33(br.)。
この化合物は、ジチオエリスリトールジスルフィドおよび臭化プロパルギルから、中間体1について記述したものに類似する手順を使用して調製した。1H NMR(600MHz,DMSO−D6)δ:(bs,1H),4.25(s,2H),3.7(bm,3H),3.37(t,J=2.40Hz,1H),3.13(m,1H),2.96(dd,J=13.2,8.1Hz,1H)。13C NMR(600MHz,DMSO−D6)δ:81.23,77.64,75.92(br),70.43(br),65.48(br),56.33(br.)。
(4S/R,5R/S)−5−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}−1,2−ジチアン−4−オール
この化合物は、ジチオエリスリトールジスルフィドおよび2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル4−メチルベンゼンスルホネートから、中間体1について記述したものに類似する手順を使用して調製した。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ:3.92(s,1H),3.79(ddd,J=11.3,6.0,2.7Hz,1H),3.60(m,2H),3.54(m,8H),3.45(m,2H),3.28(s,3H),3.17(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),3.05(dd,J=13.3,3.6Hz,1H),2.87(dd,J=13.3,10.4Hz,1H),2.77(dd,J=13.3,10.3Hz,1H)。13C NMR(600MHz,CD3CN)δ:83.5,73.5,71.8,70.35,70.33,70.30,70.25,58.2,69.3,40.8,37.9。
この化合物は、ジチオエリスリトールジスルフィドおよび2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル4−メチルベンゼンスルホネートから、中間体1について記述したものに類似する手順を使用して調製した。1H NMR(600MHz,CD3CN)δ:3.92(s,1H),3.79(ddd,J=11.3,6.0,2.7Hz,1H),3.60(m,2H),3.54(m,8H),3.45(m,2H),3.28(s,3H),3.17(dd,J=8.5,4.8Hz,1H),3.05(dd,J=13.3,3.6Hz,1H),2.87(dd,J=13.3,10.4Hz,1H),2.77(dd,J=13.3,10.3Hz,1H)。13C NMR(600MHz,CD3CN)δ:83.5,73.5,71.8,70.35,70.33,70.30,70.25,58.2,69.3,40.8,37.9。
(4S,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オールおよび(4R,5S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール
トランス−4,5−ジヒドロキシ−1,2−ジチアン(10g、65.7mmol)および臭化ベンジル(12.36g、72.3mmol)を、2−メチル−THF(100ml)中、室温で撹拌した。KOHの溶液(水中5M)(100ml、500mmol)を添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム(5.58g、16.4mmol)を添加した。反応混合物を18時間激しく撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)とに分配した。水性層を酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、9.0g(37.1mmol、56%)の生成物のラセミ混合物を得た。これを、SFC−HPLC(ディアセル(Diacel)キラルパックAS、30×250mm、30%MeOH/CO2、70mL/分)によってさらに精製して、4.3gの(4R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(17.7mmol、27.0%)および4.2gの(4S,5S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(17.3mmol、26%)を得た。
トランス−4,5−ジヒドロキシ−1,2−ジチアン(10g、65.7mmol)および臭化ベンジル(12.36g、72.3mmol)を、2−メチル−THF(100ml)中、室温で撹拌した。KOHの溶液(水中5M)(100ml、500mmol)を添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム(5.58g、16.4mmol)を添加した。反応混合物を18時間激しく撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)とに分配した。水性層を酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中10%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、9.0g(37.1mmol、56%)の生成物のラセミ混合物を得た。これを、SFC−HPLC(ディアセル(Diacel)キラルパックAS、30×250mm、30%MeOH/CO2、70mL/分)によってさらに精製して、4.3gの(4R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(17.7mmol、27.0%)および4.2gの(4S,5S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(17.3mmol、26%)を得た。
(4R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オールでは、LCMS:C11H11O2S2について、計算値242.0、測定値243.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ:7.35(m,5H),4.68(d,J=11.5Hz,1H),4.59,(d,J=11.6Hz,1H),3.63(m,1H),3.52(d,J=3.6Hz,1H),3.39(m,1H),3.27(dd,J=13.5,3.5Hz,1H),3.10(dd,J=13.4,2.9Hz,1H),2.86(m,2H)。13C NMR(500MHz,CD3CN)δ:138.66,128.34,127.97,127.66,71.30。
(4S,5S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オールでは、LCMS:C11H11O2S2について、計算値242.0,実測値243.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ:7.36(m,5H),4.71(d,J=11.7Hz,1H),4.66,(d,J=11.7Hz,1H),3.66(m,1H),3.55(d,J=3.6Hz,1H),3.42(m,1H),3.30(dd,J=13.5,3.6Hz,1H),3.13(dd,J=13.3,2.9Hz,1H),2.89(m,2H)。13C NMR(500MHz,CD3CN)δ:138.66,128.34,127.97,127.66,71.30。
(4R/S,5R/S)−5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2−ジチアン−4−オールは、中間体2において記述されている同じ手順を使用して合成した。LCMS:C10H13NO2S2について、計算値243.0,実測値244.0[M+H]+。
(4S/R,5S/R)−5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−オールは、硫酸ジメチルをアルキル化剤として使用し、中間体2について記述されている手順に準じて40%収率で合成した。最終生成物は、2つの鏡像異性体の混合物である。化学式:C5H10O2S2。厳密な質量:166.01。LCMS分析のUVおよびMS検出なし。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ:3.66(m,2H),3.50(s,3H),3.36(dd,J=13.4Hz,3.6Hz,1H),3.25(m,1H),3.17(dd,J=13.3Hz,3.3Hz,1H),2.98(dd,13.4Hz,10.1Hz),2.86(dd,13.3Hz,10.1Hz,1H)。13C NMR(500MHz,CD3CN)δ:83.44,72.51,56.66,40.15,36.62。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(ジイソプロピルアミノ)−7−ヒドロキシ−7−メチルテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
N2の保護下、1−((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(260mg、1.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(390mg、3.02mmol)を、3Åのモレキュラーシーブス(2g)を加えた10mLの無水ジクロロメタンに溶解した。混合物を0℃に冷却した後、ビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィン(322mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温までゆっくり加温し、3時間撹拌した。DMAP(61.5mg、0.50mmol)を添加して、環化を容易にした。反応物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中25%アセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、163mg(0.42mmol、42%)の純粋生成物を取得した。LCMS:C16H26N3O6Pについて、計算値387.2、測定値388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ:9.29(s,br,1H),7.40(m,1H),5.94(s,1H),5.68(dd,J=4.0,4.0Hz,1H),4.42(m,1H),4.17(dd,J=10.0,10.0Hz,1H),3.88(m,1H),3.75(m,2H),3.56(d,J=9.1Hz,1H),3.47(s,br,1H),1.22(m,12H),1.17(s,3H)。13C NMR(500MHz,CD3CN)δ:140.16,102.29,93.10,66.61,44.44,44.34,24.20,24.15,19.71,−5.11。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:150.43。
N2の保護下、1−((2R,3R,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(260mg、1.01mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(390mg、3.02mmol)を、3Åのモレキュラーシーブス(2g)を加えた10mLの無水ジクロロメタンに溶解した。混合物を0℃に冷却した後、ビス(ジイソプロピルアミノ)クロロホスフィン(322mg、1.21mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温までゆっくり加温し、3時間撹拌した。DMAP(61.5mg、0.50mmol)を添加して、環化を容易にした。反応物を室温で16時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中25%アセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、163mg(0.42mmol、42%)の純粋生成物を取得した。LCMS:C16H26N3O6Pについて、計算値387.2、測定値388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ:9.29(s,br,1H),7.40(m,1H),5.94(s,1H),5.68(dd,J=4.0,4.0Hz,1H),4.42(m,1H),4.17(dd,J=10.0,10.0Hz,1H),3.88(m,1H),3.75(m,2H),3.56(d,J=9.1Hz,1H),3.47(s,br,1H),1.22(m,12H),1.17(s,3H)。13C NMR(500MHz,CD3CN)δ:140.16,102.29,93.10,66.61,44.44,44.34,24.20,24.15,19.71,−5.11。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:150.43。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(ジイソプロピルアミノ)−7−フルオロ−7−メチルテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、中間体1について記述されている手順を使用して合成した。LCMS:C16H25FN3O5Pについて、計算値389.2、測定値390.0[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:150.42。
4−アミノ−1−((4aR,6R,7aR)−2−(ジイソプロピルアミノ)−7,7−ジフルオロテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2(1H)−オンは、中間体1について記述されている手順を使用して合成した。LCMS:C15H23F2N4O4Pについて、計算値392.1、測定値393.0[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:152.40。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(((4R/S,5R/S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4−(1H,3H)−ジオン
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(ジイソプロピルアミノ)−7−ヒドロキシ−7−メチルテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(115mg、0.30mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、室温で撹拌下、5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(108mg、0.45mmol)および5−(エチルチオ)−1H−テトラゾール(19.3mg、0.15mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、このときtert−ブチルヒドロペルオキシド(40.1mg、0.45mmol)を添加した。反応物を室温で更に30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン中10%MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、17mg(0.03mmol、11%)の純粋生成物を得た。LCMS:C20H24N3O9PS2について、計算値545.1、測定値546.0[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−1.49,−4.63,−5.00,−6.91。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(ジイソプロピルアミノ)−7−ヒドロキシ−7−メチルテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(115mg、0.30mmol)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、室温で撹拌下、5−(ピリジン−4−イルメトキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(108mg、0.45mmol)および5−(エチルチオ)−1H−テトラゾール(19.3mg、0.15mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、このときtert−ブチルヒドロペルオキシド(40.1mg、0.45mmol)を添加した。反応物を室温で更に30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン中10%MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、17mg(0.03mmol、11%)の純粋生成物を得た。LCMS:C20H24N3O9PS2について、計算値545.1、測定値546.0[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−1.49,−4.63,−5.00,−6.91。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(((4R/S,5R/S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、実施例1において記述されている手順に準じて、中間体4および7から合成した。LCMS:C21H25N2O9PS2について、計算値544.1、測定値562.0[M+H2O]。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−4.10,−4.49,−6.44,−6.62。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(((4R/S,5R/S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7−ヒドロキシ−7−メチル−2−スルフィドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、tert−ブチルヒドロペルオキシドの代わりにジフェニルアセチルジスルフィドを用いて酸化を実施したことを除き、実施例1において記述したものに類似する手順に準じて、中間体4および7から合成した。LCMS:C21H25N2O8PS3について、計算値560.0、測定値583.0[M+Na]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:65.79,62.12,61.95。
4−アミノ−1−((4aR,6R,7aR)−2−(((4R/S,5R/S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7,7−ジフルオロ−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2(1H)−オンは、実施例1において記述されている手順に準じて、中間体4および9から合成した。LCMS:C20H22F2N3O7PS2について、計算値549.1、測定値550[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−5.14,−5.34,−7.76,−8.02。
4−アミノ−1−((4aR,6R,7aR)−7,7−ジフルオロ−2−オキシド−2−(((4R/S,5R/S)−5−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)テトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2(1H)−オンは、実施例1において記述されている手順に準じて、中間体1および9から合成した。LCMS:C16H18F2N3O7PS2について、計算値497.0、測定値498.0[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−5.33,−5.68,−7.91。
4−アミノ−1−((4aR,6R,7aR)−7,7−ジフルオロ−2−(((4R/S,5R/S)−5−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2(1H)−オンは、実施例1において記述されている手順に準じて、中間体3および9から合成した。LCMS:C20H30F2N3O10PS2について、計算値605.1、測定値606.1[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−5.01,−5.42,−7.71,−7.93。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−2−(((4R/S,5R/S)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7−フルオロ−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、実施例1において記述されている手順に準じて、中間体4および8から合成した。LCMS:C21H24FN2O8PS2について、計算値546.1、測定値545.0[M−H]−。31P NMR(500MHz,CD3OD)δ:−5.55,−5.67,−8.09,−8.36。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−7−ヒドロキシ−2−(((4S/R,5S/R)−5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、実施例1において記述されている手順を使用して、中間体6および7から合成した。最終生成物は、4つのジアステレオマーの混合物であった。LCMS:C15H21N2O9PS2について、計算値468.0、測定値491.0[M+Na]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:−5.19,−5.68,−7.74,−7.67。
1−((4aR,6R,7R,7aR)−7−フルオロ−2−(((4S/R,5S/R)−5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−7−メチル−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、実施例1において記述されている手順を使用して、中間体6および8から合成した。最終生成物は、4つのジアステレオマーの混合物であった。LCMS:C15H20FN2O8PS2について、計算値470、測定値493.0[M+Na]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:−5.54,−5.83,−8.17,−8.29。
1−((4aR,6R,7aR)−7,7−ジフルオロ−2−(((4S,5S)−5−メトキシ−1,2−ジチアン−4−イル)オキシ)−2−オキシドテトラヒドロ−4H−フロ[3,2−d][1,3,2]ジオキサホスフィニン−6−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンは、実施例1において記述されている手順を使用して、中間体6および9から合成した。最終生成物は、4つのジアステレオマーの混合物であった。LCMS:C14H17F2N2O8PS2について、計算値474、測定値475[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:−5.81,−6.18,−8.21。
フェニルハイドロゲン((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホネート
100mlの三つ口フラスコに、テノフォビル(1.25g、4.35mmol)、フェノール(0.819g、8.70mmol)およびNMP(11mL)を投入した。混合物を85℃に加熱し、TEA(0.789mL、5.66mmol)を添加した。次いで、DCC(1.437g、6.96mmol)のNMP(2.4mL)中の溶液を、100℃でゆっくり添加した。加熱を16時間続けた。反応物を45℃に冷却し、水(10mL)で希釈し、25℃に冷却した。固体を濾過によって除去し、水(5mL)ですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、黄褐色スラリーとした。これを水で希釈した。得られた黄褐色溶液を、LC−MS(水中5〜65%ACN)によって精製して、0329531−0138(350mg、0.963mmol、22.14%収率)を白色固体として得た。LCMS:C15H18N5O4Pについて、計算値363.11、測定値364.20[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:15.09。
100mlの三つ口フラスコに、テノフォビル(1.25g、4.35mmol)、フェノール(0.819g、8.70mmol)およびNMP(11mL)を投入した。混合物を85℃に加熱し、TEA(0.789mL、5.66mmol)を添加した。次いで、DCC(1.437g、6.96mmol)のNMP(2.4mL)中の溶液を、100℃でゆっくり添加した。加熱を16時間続けた。反応物を45℃に冷却し、水(10mL)で希釈し、25℃に冷却した。固体を濾過によって除去し、水(5mL)ですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮して、黄褐色スラリーとした。これを水で希釈した。得られた黄褐色溶液を、LC−MS(水中5〜65%ACN)によって精製して、0329531−0138(350mg、0.963mmol、22.14%収率)を白色固体として得た。LCMS:C15H18N5O4Pについて、計算値363.11、測定値364.20[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:15.09。
(4R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−イルフェニル((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホネート
調製が実施例12において記述されているモノフェニルエステル(120mg、0.330mmol)、(4R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(120mg、0.495mmol)、PyBOP(258mg、0.495mmol)および1gのモレキュラーシーブスのDMF(2ml)中の混合物に、DIEA(0.231ml、1.321mmol)を添加した。室温で18時間撹拌後、固体を濾過除去した。濾過したものを真空で濃縮して、橙色のゲルを得た。残留物をACN/水の1:1混合物に溶解し、LC−MS(水中10〜70%ACN)によって精製して、0329531−0142(60mg、0.102mmol、30.9%収率)を白色固体として得た。LCMS:C26H30N5O5PS2について、計算値587.14、測定値588.00[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:18.88。
調製が実施例12において記述されているモノフェニルエステル(120mg、0.330mmol)、(4R,5R)−5−(ベンジルオキシ)−1,2−ジチアン−4−オール(120mg、0.495mmol)、PyBOP(258mg、0.495mmol)および1gのモレキュラーシーブスのDMF(2ml)中の混合物に、DIEA(0.231ml、1.321mmol)を添加した。室温で18時間撹拌後、固体を濾過除去した。濾過したものを真空で濃縮して、橙色のゲルを得た。残留物をACN/水の1:1混合物に溶解し、LC−MS(水中10〜70%ACN)によって精製して、0329531−0142(60mg、0.102mmol、30.9%収率)を白色固体として得た。LCMS:C26H30N5O5PS2について、計算値587.14、測定値588.00[M+H]+。31P NMR(500MHz,CD3CN)δ:18.88。
バイオロジー
C型肝炎ウイルス(HCV)に対して活性なヌクレオシドを使用して、本明細書において開示されているプロドラッグの治療可能性を実証した。表3および表4は、遺伝子型1a、1bおよび2aに対するサブゲノム・レプリコン・アッセイ(RHEPTAQ)において評価されたこれらのプロドラッグの測定された活性をまとめたものである。
C型肝炎ウイルス(HCV)に対して活性なヌクレオシドを使用して、本明細書において開示されているプロドラッグの治療可能性を実証した。表3および表4は、遺伝子型1a、1bおよび2aに対するサブゲノム・レプリコン・アッセイ(RHEPTAQ)において評価されたこれらのプロドラッグの測定された活性をまとめたものである。
複数ラウンドHIV−1感染症アッセイにおいて抗ウイルス効力を評価する
テノフォビルプロドラッグの抗ウイルス活性を、次の通りに実施されたバイキングアッセイにおいて評価した。HIV−1複製を、GFPレポーター遺伝子を保有するように修飾されたMT−4細胞であり、レポーター遺伝子の発現がHIV−1発現タンパク質tatおよびrevに依存するMT4−gag−GFPクローンD3(以後、MT4−GFPと指定する)を使用してモニターした。HIV−1によるMT4−GFP細胞の増殖感染は、感染のおよそ24時間後にGFP発現をもたらす。
テノフォビルプロドラッグの抗ウイルス活性を、次の通りに実施されたバイキングアッセイにおいて評価した。HIV−1複製を、GFPレポーター遺伝子を保有するように修飾されたMT−4細胞であり、レポーター遺伝子の発現がHIV−1発現タンパク質tatおよびrevに依存するMT4−gag−GFPクローンD3(以後、MT4−GFPと指定する)を使用してモニターした。HIV−1によるMT4−GFP細胞の増殖感染は、感染のおよそ24時間後にGFP発現をもたらす。
MT4−GFP細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン/ストレプトマイシンおよび400μg/mlのG418を補充したRPMI1640中、37℃/5%CO2/90%相対湿度で維持して、レポーター遺伝子を維持した。感染のために、MT4−GFP細胞を、G418を欠く同じ培地に入れ、同じインキュベーション条件において、およそ0.01の感染多重度でH9IIIBウイルスを終夜感染させた。次いで、細胞を洗浄し、10%正常ヒト血清を含有するRPMI1640に1.6×105細胞/mLで(10%NHS条件)または100%正常ヒト血清に2×105細胞/mLで(100%NHS条件)のいずれかで再懸濁した。化合物プレートは、DMSOに溶解した化合物を384ウェルポリDリジンコーティングプレート(0.2μl/ウェル)のウェルに、ECHO音響ディスペンサを使用して分注することによって調製した。各化合物を、10点連続3倍希釈で試験した(典型的な最終濃度:4.2μM〜0.21nM)。対照は、阻害剤なし(DMSOのみ)で、3つの抗ウイルス剤の組み合わせ(エファビレンツ、インジナビル、およびインテグラーゼストランド伝達阻害剤N1−エチル−N1−((7S,10R)−2−((4−フルオロベンジル)−カルバモイル)−3−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド−[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N2,N2−ジメチルオキザルアミドを、各4μMの最終濃度で)を包含していた。化合物プレートに細胞(50μL/ウェル)を添加し、感染細胞を、37℃/5%CO2/90%相対湿度で維持した。
2つの時点、感染後約48時間および約72時間に、アキュメンeX3スキャナを使用して各ウェル中における緑色細胞の数を計数することにより、感染細胞を定量化した。約24時間にわたる緑色細胞の数の増大により、再生産率、R0が得られ、これは典型的には5〜15であり、対数期にあることが実験的に示された(データは示されていない)。R0の阻害を各ウェルについて算出し、IC50を非線形4パラメータ曲線あてはめによって決定する。データを表5にまとめる。
当業者であれば、本発明が、目的を達成し言及されている目標および利点ならびにそれらに固有のものを取得するようによく適応していることが容易に分かるであろう。本明細書において記述されている方法および組成物は、現在好ましい実施形態に代表されるように例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定として意図されるものではない。その中での変更および他の使用は当業者が想到するものであり、それらは、本発明の趣旨に包括され、特許請求の範囲によって定義される。
Claims (52)
- 式I:
R1は、H、OH、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリル、またはX−L−Yであり;
ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;
Lは、存在していてもよいリンカーであり;そして
Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーであり;
R4は、SまたはOであり;
各R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、ハロまたは上記のR1であり;
R9は、O−アリール、O−フェニル、O−ナフチル、O−アルキル−アリールもしくはO−ベンジル(そのいずれかは、1以上のハロ基で置換されていてよい);またはアミン、置換アミン、NH−ベンジル、NHR12もしくはN(R12)2であり、ここで、各R12は、独立に、H、C1〜10アルキル、または1以上のハロ基で置換されているC1〜10アルキルであり;
R10は、SまたはOであり;そして
NUCは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはその核酸塩基類似体である]を有する化合物。 - R10がOである、請求項13に記載の化合物。
- R10がSである、請求項13に記載の化合物。
- R1がX−L−Yであり;ここで、Xが、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;
Lが、存在していてもよいリンカーであり;そして
Yが、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーである、請求項13に記載の化合物。 - 式II:
R1は、H、OH、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリル、またはX−L−Yであり;
ここで、Xは、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;そして
Lは、存在していてもよいリンカーであり;
Yは、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーであり;
R4は、SまたはOであり;
各R2、R3、R5、R6、R7およびR8は、独立に、ハロまたは上記のR1であり;
R10は、SまたはOであり;そして
NUCは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、またはその核酸塩基類似体である]を有する化合物。 - R10がOである、請求項29に記載の化合物。
- R10がSである、請求項29に記載の化合物。
- R1がX−L−Yであり;ここで、Xが、O、S、NH、C(O)、S(O)、C1〜6アルキル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルケニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルキニル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルキニル、C1〜6アルコキシル、1以上のヒドロキシル基で置換されているC1〜6アルコキシル、1以上のハロ基で置換されているC1〜6アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NHC1〜6アルキル、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロシクリルC1〜6アルキル、グアニジニル、C1〜6アルキルC(O)O−、アリールC(O)O−、ヘテロシクリルC(O)O−、O−プロパルギル、S−プロパルギル、O−アリル、S−アリルであり;
Lが、存在していてもよいリンカーであり;そして
Yが、存在していてもよい、標的化剤、リガンドおよび/またはポリマーである、請求項29に記載の化合物。 - Yが存在する場合、Yが、1以上のN−アセチルガラクトサミン部分を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが存在する場合、Yが、1以上のフォレート部分を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが存在する場合、Yが、1以上のペプチド部分を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが存在する場合、Yが、1以上のステロイド部分を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが存在する場合、Yが、1以上のビタミンまたは補因子部分を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが存在する場合、Lが、アルキル、カルボニル、アミド、ホスフェート、ホスフェートエステル、ホスホラミデート、チオホスフェートエステル、ジスルフィドまたはポリアルクレングリコール結合を含むリンカーである、請求項1から43のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
- 前記のいずれか一項に記載の化合物または組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物。
- それを必要とする患者の治療用薬剤の製造のための、治療有効量の、前記のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、または組成物の使用。
- それを必要とする患者の治療のための、治療有効量の、前記のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、または組成物の使用。
- それを必要とする患者におけるウイルス感染症の治療のための、治療有効量の、前記のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、または組成物の使用。
- 前記ウイルス感染症が、HCV、HBV、HPV、HSVまたはHIV感染症である、請求項49に記載の使用。
- それを必要とする患者におけるがんの治療のための、治療有効量の、前記のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物または化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、または組成物の使用。
- 前記がんが、ビラリー管がん、膀胱がん、移行細胞癌、尿路上皮癌、骨肉腫、脳腫瘍、グリオーマ、星状細胞腫、乳癌、化生性癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、直腸がん、結腸直腸癌、結腸がん、遺伝性の非ポリポーシス結腸直腸がん、結腸直腸腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、子宮内膜癌、子宮内膜間質肉腫、食道がん、食道扁平上皮癌、食道腺癌、眼メラノーマ、ぶどう膜メラノーマ、胆嚢癌、胆嚢腺癌、腎細胞癌、明細胞腎細胞癌、移行細胞癌、尿路上皮癌、ウィルムス腫瘍、白血病、急性リモサイティック白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、慢性骨髄単球性(CMML)、肝臓がん、肝癌、肝細胞腫、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、中皮腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病、末梢T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、上咽頭癌(NPC)、神経芽細胞腫、口腔咽頭がん、口腔扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓がん、膵管腺癌、膵新生物、腺房細胞癌、前立腺がん、前立腺腺癌、皮膚がん、メラノーマ、悪性メラノーマ、皮膚メラノーマ、小腸癌、胃がん、胃癌、消化管間質腫瘍(GIST)、子宮がん、または子宮肉腫である、請求項51に記載の使用。
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CN114031657B (zh) * | 2021-12-06 | 2023-08-15 | 中国海洋大学 | 一种吉西他滨环磷酸酯前药及其制备方法和应用 |
WO2024006999A2 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008141799A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Oligophosphoramidates |
JP2009543783A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア | 可逆的なホスホトリエステル電荷中和保護基による核酸の形質導入可能な送達 |
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
JP2009543783A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | ザ レジェンツ オブ ザ ユニヴァースティ オブ カリフォルニア | 可逆的なホスホトリエステル電荷中和保護基による核酸の形質導入可能な送達 |
WO2008141799A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Oligophosphoramidates |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020502045A (ja) * | 2016-12-23 | 2020-01-23 | シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ヌクレオシドホスフェート化合物並びに当該ヌクレオシドホスフェート化合物の調製方法及び使用 |
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WO2019039403A1 (ja) * | 2017-08-22 | 2019-02-28 | 国立大学法人名古屋大学 | 修飾ポリヌクレオチド |
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