KR20150092243A - 뉴클레오시드 키나제 우회 조성물 및 방법 - Google Patents

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    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems

Abstract

본 발명은 글루타티온과 같은 환원제에 의해 생체활성화될 수 있는 디술피드-차폐 전구약물 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 디술피드 기반 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 치료제로서 사용하기 위한 신규 전구약물을 제공하는데 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 음이온 전하를 차폐하기 위한 형상적으로 제한된 디술피드 포스포트리에스테르 모이어티를 특징으로 한다. 이러한 화합물은 1,2-디티안 모이어티를 포함한다.

Description

뉴클레오시드 키나제 우회 조성물 및 방법{NUCLEOSIDE KINASE BYPASS COMPOSITIONS AND METHODS}
우선권 주장
본 출원은 2012년 12월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 61/734,049, 및 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/787,377을 우선권 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 글루타티온과 같은 환원제에 의해 생체활성화될 수 있는 디술피드-차폐 전구약물 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 디술피드 기반 화합물, 조성물 및 방법은, 예를 들어, 치료제로서 사용하기 위한 신규 전구약물을 제공하는데 유용할 수 있다.
특정 전구약물 조성물에 관한 관련 기술이 하기에서 논의된다. 이러한 논의는 이어지는 발명의 이해를 위해서만 제공된다. 요약은 하기에 기술된 작업 중 임의의 것이 청구된 발명의 종래 기술임을 용인하지 않는다.
의약 화학 및 생물공학 분야에서 시험관내 활성이 널리 확립된 다수의 생물학적으로 활성인 화합물이 수득되었다. 그러나, 이러한 화합물들은 연구 도구로서 또는 생체 내에서의 치료제로서 유용하기 위하여 관심 대상인 표적 세포 및 조직에 효과적으로 전달될 필요가 있다. 많은 생물학적으로 활성인 분자들은 이들의 음성 (음이온성) 순전하, 이들의 크기, 또는 음이온성 전하 및 크기 양쪽 모두의 조합으로 인해 생체내 활성 프로파일이 손상된다. 이러한 장벽들을 극복하기 위한 시도로 다양한 전략이 개발되었다. 올리고뉴클레오티드 전달의 경우에, 바이러스 및 비-바이러스 전달 전략 양쪽 모두에서 뒤섞인 결과가 수득되었고, 이때 대부분은 용량 제한 독성 또는 다른 안전성 쟁점이 있었다. 이러한 안전성 쟁점은 전하를 띠는 다른 분자들을 관심 세포 및 조직에 효과적으로 전달하는 것에서 직면한 난제를 나타낸다. 이러한 난제들은 발산적인 접근법에서의 혁신, 즉 전구약물을 구동시켰다.
전구약물은 불활성이거나 또는 유의하게 덜 활성인 형태로 투여되는 약리학적 물질이다. 일단 투여되면, 생체 내에서 전구약물이 생체활성화로 칭해지는 과정에서 활성 대사산물로 대사된다. 전구약물을 사용하는 것의 근거는 일반적으로 흡수, 분포, 대사 및 배출 (ADME) 최적화를 위한 것이다. 음이온 차폐 전구약물은 다양한 메커니즘을 통해 ADME 성질을 개선하는 장점을 제공하는 화합물들의 새로운 플랫폼을 나타낸다. 첫째, 음이온 차폐 전구약물은 음이온 전하를 중화시키고, 따라서 세포 흡수 및 조직 분포의 장벽을 극복한다. 둘째, 특정 뉴클레아제는 음이온 전하에 의존하여 자신의 기질을 확인하기 때문에, 음이온 차폐 전구약물은 대사를 우회할 수 있다. 또한, 전구약물의 전하 차폐 모이어티는 개선된 표적화, 면역억제 또는 용해도 프로파일을 부여할 수 있는 다양한 화학 물질에 대한 스캐폴드로서의 역할을 할 수도 있다. 모든 이러한 요인들은 관심 화합물 또는 분자의 개선된 약동학 및 약역학 성질에 이를 수 있다.
음이온 차폐 포스포트리에스테르 보호기의 예가, 예를 들어, 문헌 [Lebleu et al., (2000), Russ. J. Bioorg. Chem., 26, 174-182]에서 개시되었다. 그러나, 이러한 접근법은 탈보호에 자외선 조사를 이용하고, 따라서 생체 내에서 사용할 수 없다. 문헌 [Beaucage et al. (2007), J. Org. Chem., 72, 805-815]에서 특정 포스포트리에스테르 올리고뉴클레오티드 전구약물의 생체내 생체활성화가 기술되었다. 그러나, 이러한 접근법은 생체전환시 부산물로서 THF를 생성시킨다. 특정 음이온 차폐 디술피드 포스포트리에스테르 올리고뉴클레오티드 전구약물이 WO 2010/039543에 기술되어 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 디술피드 전구약물의 시클로탈에스테르화는 반응성 티이란 종의 방출을 초래하고, 이는 용량 제한 독성으로 인해 이러한 전구약물의 사용을 제한할 수 있다.
글루타티온 (GSH)은 정상적인 펩티드 연결에 의해 글리신에 부착된 시스테인의 아민 기와 글루타메이트 측쇄의 카르복실 기 사이의 일반적이지 않은 펩티드 연결을 함유하는 트리펩티드이다. 글루타티온은 반응성 산소 종, 예컨대 유리 라디칼 및 퍼옥시드에 의해 야기되는 세포 성분에 대한 손상을 방지하는 중요한 항산화제이다. 글루타티온 티올 기는 세포에서 약 5 mM 농도로 존재하는 환원제이다. 글루타티온은 전자 공여체로서의 역할을 함으로서 세포질 단백질 내에서 형성된 디술피드 결합을 시스테인으로 환원시킨다. 이러한 과정에서, 글루타티온은 이의 산화된 형태인 글루타티온 디술피드 (GSSG)로 전환되고, 이는 L(-)-글루타티온으로 또한 칭해진다. 일단 산화되면, 글루타티온은 NADPH를 전자 공여체로서 사용하여 글루타티온 리덕타제에 의해 다시 환원될 수 있다. 따라서, 글루타티온은 전구약물에 대한 매력적인 생체전환 환원제이다.
글루타티온-활성화 전구약물의 특정 예가, 예를 들어, 문헌 [Gunnarsdottir et al., (2003), Drug Metabolism and Disposition, 32, 321-327] 및 [Tirouvanziam et al., (2006), PNAS, 103, 12, 4628-4633]에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 글루타티온-활성화 전구약물들은 어떠한 음이온 전하 차폐 능력도 제공하지 않는다. 따라서, 생체 내에서 생체전환될 수 있는 개선된 음이온 차폐 전구약물이 여전히 요구된다.
본 발명은 음이온 전하를 차폐할 수 있고 생체전환시 반응성 종의 형성을 초래하지 않는 글루타티온-활성화 전구약물 조성물 및 방법을 제공하는 문제에 해법을 제공한다.
전구약물 화합물 및 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법이 본원에서 개시된다. 본 발명의 전구약물 화합물, 조성물 및 방법은 음이온 전하를 차폐하기 위한 형상적으로 제한된 디술피드 포스포트리에스테르 모이어티를 특징으로 한다. 형상적으로 제한된 디술피드 포스포트리에스테르 모이어티는 또한 헬퍼 분자, 예컨대 표적화 모이어티, 면역억제 모이어티, 용해도 강화 모이어티 등을 부착하기 위한 스캐폴드로서의 역할을 할 수도 있다. 생체전환 과정 동안, 글루타티온 매개 환원/생체전환을 통해 전하 소실에 의해 구동되는 시클로탈에스테르화가 형상적으로 제한된 디술피드 포스포트리에스테르 모이어티에 진행되어, 관심 활성 음이온성 분자가 방출되고, 임의의 헬퍼 모이어티가 배출된다. 생체전환 동안, 반응성 티이란 종이 분자내 1,5-엑소-tet 폐환을 통해 내부적으로 켄칭되어, 안정적인 테트라히드로티오펜이 생산된다. 본 발명의 디술피드 포스포트리에스테르 모이어티는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 핵산, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 호르몬, 소형 분자, 항바이러스제 및 다른 생물학적으로 활성인 분자의 전하가 차폐된 전구약물 유사체를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 디술피드-차폐 전구약물에 대한 화학적으로 구동되는 비-효소적 방출을 포함하는 제안된 메커니즘의 비제한적인 예를 나타낸다. 이론에 의해 제한되기를 원치 않으면서, 이러한 메커니즘은 (1) pH-의존적 디술피드 환원, 이어지는 (2) 전하-소실에 의해 구동되는 시클로탈에스테르화, 이어지는 (3) 분자내 티이란 재배열을 포함한다. 표적화 기 (TG)는 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있고 임의적으로 존재하는 바와 같은 임의의 표적화 기 또는 모이어티 (예를 들어, 리간드, 펩티드, 항체 등)일 수 있다. 바람직하게는 이탈기는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있는 바와 같은 5가 인 이탈기이지만, 통상의 기술자가 쉽게 인식하는 바와 같은 다른 적절한 이탈기 (예를 들어, 트리플레이트, 플루오로술포네이트, 토실레이트, 메실레이트, 카르보닐레이트, 니트레이트, 포스페이트 등)를 포함할 수 있다. 페이로드는 바람직하게는 대상체에게 투여될 화합물, 예컨대 핵산, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 호르몬, 소형 분자, 항바이러스제 및 다른 생물학적으로 활성인 분자를 포함하는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 임의의 치료 또는 예방 화합물이다.
도 2는 LCMS로 모니터링된 바와 같은 pH 7.3 및 40℃의 글루타티온 (50 mM)에 노출되었을 때의 화합물 16-1 및 16-2로부터의 모노-에스테르의 방출을 나타낸다.
용어 및 정의
본 출원에서 사용되는 경우에 하기의 용어법 및 정의가 적용된다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 경우에, 단수형 형태는 문맥적으로 명확하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2개의 이상의 세포의 조합을 포함하는 것 등이다.
달리 지시되지 않는 한, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 열거된 범위 내의 임의의 정수, 그리고 적합한 경우에는 이의 분수 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
숫자와 관련하여 본원에서 사용되는 경우의 "약" 또는 "대략적으로"는 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 일반적으로 이러한 숫자의 어느 한쪽 방향 (초과 또는 미만)으로의 5％ 범위 이내에 속하는 숫자를 포함하는 것으로 이해된다 (이러한 숫자가 가능한 값의 100％를 초과할 경우는 제외). 범위가 언급된 경우, 달리 언급되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한 종점은 이러한 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "알킬"은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 직쇄, 분지쇄, 알케닐, 알키닐 기 및 시클릭 기를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소를 지칭하지만, 방향족 기는 배제한다. 상기에도 불구하고, 알킬은 비-방향족 헤테로시클릭 기를 또한 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 탄소 원자가 1 내지 12개이다. 더욱 바람직하게는, 이는 탄소 원자 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 4개의 저급 알킬이다. 알킬 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기(들)는 바람직하게는 히드록실, 할로겐, 시아노, C1-C4 알콕시, =O, =S, NO2, SH, NH2, 또는 NR1R2이고, 식 중 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "아릴"은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 공액화된 파이 전자 시스템이 있는 1개 이상의 고리가 있는 방향족 기를 지칭하고, 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 비아릴 기를 포함하며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다. 아릴 기의 바람직한 치환기(들)는 할로겐, 트리할로메틸, 히드록실, SH, OH, 시아노, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, NH2, 및 NR1R2 기이고, 식 중 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "알킬아릴"은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 아릴 기 (상기 기술된 바와 같음)에 공유결합으로 연결된 알킬 기 (상기 기술된 바와 같음)를 지칭한다. 카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리의 고리 원자가 모두 탄소 원자인 기이다. 탄소 원자는 임의 치환된다. 헤테로시클릭 아릴 기는 방향족 고리 내의 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자가 있는 기이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 적절한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함하고, 이러한 헤테로원자가 있는 헤테로시클릭 아릴 기의 예는 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤로, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함하며, 이들 모두는 임의 치환된다. 바람직하게는, 알킬 기는 C1-C4 알킬 기이다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "아미드"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 -C(O)-NH-R을 지칭하고, 식 중 R은 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
본원에서 사용되는 경우의 "생물학적 시스템"이라는 구절은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 인간 또는 동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 생물학적 공급원으로부터의 정제 또는 미정제 형태의 물질을 지칭하고, 이때 이러한 시스템은 RNAi 활성에 요구되는 성분을 포함한다. 따라서, 이러한 구절은, 예를 들어, 세포, 조직, 대상체, 또는 생물, 또는 이의 추출물을 포함한다. 이러한 용어는 생물학적 공급원으로부터의 재구성된 물질을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "세포"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 예시적인 본 발명의 핵산 분자와 관련하여, 이러한 용어는 이의 일반적인 생물학적 의미로 사용되고, 전체 다세포 생물을 지칭하지 않으며, 예를 들어, 구체적으로 인간을 지칭하지 않는다. 세포는 생물, 예를 들어, 새, 식물 및 포유동물, 예컨대 인간, 소, 양, 유인원, 원숭이, 돼지, 개 및 고양이 내에 존재할 수 있다. 세포는 원핵생물 (예를 들어, 박테리아 세포) 또는 진핵생물 (예를 들어, 포유동물 또는 식물 세포)일 수 있다. 세포는 체세포 또는 생식 계열 기원, 전능성 또는 다능성, 분열 또는 비-분열 세포일 수 있다. 세포는 또한 생식자 또는 배아, 줄기 세포, 또는 완전히 분화된 세포로부터 유래될 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "조성물" 또는 "제제"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이들의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어들은 세포 또는 대상체 (예를 들어, 인간 포함) 내로의 투여, 예를 들어, 전신 또는 국소 투여에 적절한 형태의 조성물 또는 제제, 예컨대 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 내의 조성물 또는 제제를 지칭한다. 적절한 형태는, 부분적으로, 용도 또는 진입 경로, 예를 들어, 경구, 경피, 흡입 또는 주사에 좌우된다. 이러한 형태는 조성물 또는 제제가 표적 세포에 도달하는 것을 방지하지 않아야 한다. 예를 들어, 혈류 내로 주사되는 조성물은 가용성이어야 한다. 다른 요인들이 관련 기술분야에 공지되어 있고, 조성물 또는 제제가 이의 효과를 발휘하는 것을 방지하는 형태 및 독성과 같은 고려 사항을 포함한다. 본원에서 사용되는 경우에, 제약 제제는 인간 및 수의학 용도를 위한 제제를 포함한다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "폴레이트 모이어티"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 하기의 화학 기를 포함하는 모이어티를 지칭한다.
Figure pct00001
본원에서 사용되는 경우의 용어 "포함하는(including)" (및 "포함하다"와 같은 이의 임의의 형태), "포함하는(comprising)" (및 "있다"와 같은 이의 임의의 형태) 또는 "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 이의 임의의 형태)은 포괄적이고, 개방적이며, 열거되지 않은 추가적인 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
용어 "리간드"는 관련 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은 화합물 및 조성물을 지칭한다. 이러한 리간드의 비-제한적인 예가 본원에 구체적으로 참고로 포함된 문헌을 포함하여 본원에서 기술된다. 이러한 리간드의 비제한적인 예가 미국 공개 번호 US2008/0152661 A1 및 US 2004/0162260 A1 (예를 들어, CDM-LBA, CDM-Pip-LBA, CDM-PEG, CDM-NAG 등) 및 미국 특허 출원 번호 10/427,160 10/201,394, 61/322,422, 61/378,609, 및 61/315,223; 및 미국 특허 번호 6,528,631; 6,335,434; 6,235,886; 6,153,737; 5,214,136; 및 5,138,045에 기술되어 있다. 문헌 [Manoharan, ANTISENSE & NUCLEIC ACID DRUG DEVELOPMENT 12:103-128 (2002)]를 또한 참조한다. 본 발명의 전구약물 분자는 본원에 기술되거나 아니면 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 임의의 공유결합으로 연결된 리간드와 함께 제제화 또는 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "링커"는 관련 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 링커의 비제한적인 예가 본원에 구체적으로 참고로 포함된 문헌을 포함하여 본원에서, 예를 들어, 표 1에서 기술된다.
Figure pct00002
본원에서 사용되는 경우의 용어 "포유류" 또는 "포유동물"은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 임의의 온혈 척추동물 종, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 개, 고양이, 햄스터, 기니 피그, 토끼, 가축 등을 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "N-아세틸 갈락토스아민 모이어티"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 하기의 화학 기를 포함하는 모이어티를 지칭한다.
Figure pct00003
본원에서 사용되는 경우의 용어 "뉴클레오시드"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭하고, 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 바와 같은 뉴클레오시드 유사체, 또는 이의 핵염기 유사체를 포함한다. 본 발명의 전구약물 용도를 따를 수 있는 뉴클레오시드-기반 치료 화합물 (및 상응하는 적응증)의 비제한적인 예가 하기 표 2에서 기술되고, 예를 들어, 문헌 [Errasti-Murugarren and Pastor-Anglada (2010), Pharmacogenomics, 11(6), 809-841]을 참조한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
본원에서 사용되는 경우의 용어 "펩티드 모이어티"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 하나 이상의 펩티드 관능성이 있는 모이어티를 지칭한다.
용어 "중합체"는 관련 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은 중합체성 화합물, 조성물 및 제제를 지칭한다. 중합체성 전달 시스템을 포함하는 이러한 중합체의 비제한적인 예가 본원에 구체적으로 참고로 포함된 문헌을 포함하여 본원에서 기술된다. 본 발명의 분자 또는 화합물은 본원에 기술되거나 아니면 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 임의의 중합체와 함께 제제화 또는 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "스테로이드 모이어티"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 하나 이상의 스테로이드 관능성이 있는 있는 모이어티, 예컨대 콜레스테롤을 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "대상체"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 본 발명의 핵산 분자가 투여될 수 있는 생물을 지칭한다. 대상체는 인간 또는 인간 세포를 포함하는 포유동물 또는 포유동물 세포일 수 있다. 이러한 용어는 체외이식 세포의 공여자 또는 수여자인 생물, 또는 세포 자체를 또한 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우의 "전신 투여"라는 구절은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 구절은 혈류에서의 약물의 생체내 전신 흡수 또는 축적에 이어지는 몸 전체에 걸친 분포를 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "표적화제"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 예컨대 대상체 또는 생물 내의 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관에 대한 어느 정도의 표적 특이성을 부여하고, 따라서 이러한 세포, 조직 또는 기관을 관심 화합물 또는 조성물로 표적화하는 능력을 부여하는 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용되는 경우의 "치료 유효량"이라는 구절은 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 의료진에 의해 구명되는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 응답을 도출시킬 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 질환 또는 장애와 연관된 측정가능한 파라미터의 25％ 이상의 감소가 있을 때 소정의 임상 치료가 효과적인 것으로 간주되면, 이러한 질환 또는 장애의 치료를 위한 약물의 치료 유효량은 이러한 파라미터의 25％ 이상의 감소를 일으키는데 필요한 양이다.
본원에서 사용되는 경우의 용어 "비타민 모이어티"는 관련 기술분야에서 일반적으로 인정되는 바와 같은 이의 의미를 지칭한다. 일반적으로 이러한 용어는 하나 이상의 비타민 관능성이 있는 모이어티, 예컨대 엽산, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 D, 비타민 B5, 비타민 B12 등을 지칭한다.
B. 화합물
하기 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H, OH, C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1-6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴, 또는 X-L-Y이고;
여기서 X는 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고;
L은 임의적으로 존재하는 링커이고;
Y는 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체이고;
R4는 S 또는 O이고;
각각의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 할로 또는 상기와 같은 R1이고;
R9는 하나 이상의 할로 기로 치환될 수 있는 O-아릴, O-페닐, O-나프틸, O-알킬-아릴, 또는 O-벤질; 또는 아민, 치환된 아민, NH-벤질, NHR12 또는 N(R12)2이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-10 알킬, 또는 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-10 알킬이고;
R10은 S 또는 O이고;
NUC는 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 이들의 핵염기 유사체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00007
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00008
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00009
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00010
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00011
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00012
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00013
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00014
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00015
상기 식에서, L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 리간드 및/또는 중합체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00016
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여, NUC는
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00028
이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00030
이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00031
이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R9는
Figure pct00032
이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R10은 O이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R10은 S이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I의 화합물과 관련하여, R1은 X-L-Y이고; X는 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1-6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고; L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체이다.
화학식 II의 화합물이 또한 본원에서 제공된다.
[화학식 II]
Figure pct00033
상기 식에서,
R1은 H, OH, C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1-6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴, 또는 X-L-Y이고; X는 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고; L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체이고;
R4는 S 또는 O이고;
각각의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 할로 또는 상기와 같은 R1이고;
R10은 S 또는 O이고;
NUC는 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 이들의 핵염기 유사체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00034
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00035
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00036
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00037
상기 식에서, L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 리간드 및/또는 중합체이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00038
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물과 관련하여,
Figure pct00039
은
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기와 같다.
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 II의 화합물과 관련하여, R10은 O이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 II의 화합물과 관련하여, R10은 S이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, R1은 X-L-Y이고; X는 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1-6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고; L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하나 이상의 N-아세틸 갈락토스아민 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하나 이상의 폴레이트 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하나 이상의 펩티드 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하나 이상의 스테로이드 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하나 이상의 비타민 또는 보조인자 모이어티를 포함한다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하기를 포함한다.
Figure pct00049
상기 식에서, n은 1 내지 100의 정수이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하기를 포함한다.
Figure pct00050
상기 식에서, n은 1 내지 100의 정수이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하기를 포함한다.
Figure pct00051
상기 식에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하기를 포함한다.
Figure pct00052
상기 식에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하기를 포함한다.
Figure pct00053
상기 식에서, X는 -O-, -S-, -CR11R12- 또는 -NR11-이고, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, Y는 하기를 포함한다.
Figure pct00054
특정 실시양태에서, 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물과 관련하여, L은 알킬, 카르보닐, 아미드, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스포르아미데이트, 티오포스페이트 에스테르, 디술피드, 또는 폴리알킬렌 글리콜 연결을 포함하는 링커이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다.
C. 치료 용도
특정 용도에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 치료 용도에 적용된다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 앓고 있는 인간을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, 화합물은 본원에서의 화학식 I 또는 II 중 임의의 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위한 의약의 제작을 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 바이러스 감염 치료를 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도를 특징으로 한다. 이러한 바이러스 감염의 비제한적인 예는 HCV, HBV, HPV, HSV 또는 HIV 감염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 암 치료를 필요로 하는 환자에서의 암 치료를 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 상기 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물의 용도를 특징으로 한다. 이러한 암의 비제한저인 예는 담관암, 방광암, 이행세포 암종, 요로상피 암종, 뇌암, 신경교종, 성상세포종, 유방 암종, 화생 암종, 자궁경부암, 자궁경부 편평세포 암종, 직장암, 결장직장 암종, 결장암, 유전성 비-폴립증 결장직장암, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양 (GIST), 자궁내막 암종, 자궁내막 기질 육종, 식도암, 식도 편평세포 암종, 식도 선암종, 안구 흑색종, 포도막 흑색종, 담낭 암종, 담낭 선암종, 신세포 암종, 투명세포 신세포 암종, 이행세포 암종, 요로상피 암종, 윌름스 종양, 백혈병, 급성 림프구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수성 (CML), 만성 골수단핵구성 (CMML), 간암, 간 암종, 간세포암, 간세포성 암종, 담관암종, 간모세포종, 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 중피종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투세포 림프종, T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 비인두 암종 (NPC), 신경모세포종, 구인두암, 구강 편평세포 암종, 골육종, 난소 암종, 췌장암, 췌장관 선암종, 가유두상 신생물, 선방세포 암종, 전립선암, 전립선 선암종, 피부암, 흑색종, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 소장 암종, 위암, 위 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 자궁암, 또는 자궁 육종을 포함한다.
이러한 측면의 일부 실시양태에서, 치료적 용도는 질환 또는 상태의 치료를 위한 것이다. 이러한 질환 또는 상태는 본원에 기술되거나 아니면 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 암, 증식성, 염증성, 자가면역, 신경학적, 안구, 호흡, 대사, 피부과적, 청각, 간, 신장 또는 감염성 질환일 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 암, 증식성, 염증성, 자가면역, 신경학적, 안구, 호흡, 대사, 피부과적, 청각, 간, 신장 또는 감염성 질환의 치료 방법에서 유요할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 또는 조성물의 투여는 국소 투여 또는 전신 투여에 의한 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 관련 조직 또는 세포, 예컨대 폐 세포 및 조직으로의 국소 투여를 통해, 예컨대 폐 전달을 통해 대상체 또는 생물을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체 또는 생물 내의 관련 조직 또는 세포로의 전신 투여를 통해 (예컨대 정맥내 또는 피하 투여를 통해) 대상체 또는 생물을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 생체외 적용에서 시약으로서 사용될 수도 있다. 예를 들어, 치료 효과를 위해 대상체 내로 이식되는 조직 또는 세포 내로 화합물 또는 조성물이 도입될 수 있다. 이러한 세포 및/또는 조직은 추후에 체외이식편이 제공되는 생물 또는 대상체로부터 유래될 수 있거나, 또는 이식 전에 또 다른 생물 또는 대상체로부터 유래될 수 있다. 이러한 화합물 또는 조성물은 생체 내에서 이식되는 경우에 세포 또는 조직이 원하는 표현형을 수득하도록 또는 기능을 수행할 수 있도록 세포 또는 조직 내의 하나 이상의 유전자의 발현을 조정하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자로부터의 특정 표적 세포가 추출된다. 이러한 추출된 세포가 이러한 세포에 의한 화합물의 흡수에 적절한 조건 (예를 들어, 전달 시약 예컨대 양이온성 지질, 리포솜 등을 사용하거나 또는 세포 내로의 화합물의 전달을 용이하게 하는 전기천공과 같은 기술을 사용함) 하에 세포 내의 특이적인 뉴클레오티드 서열을 표적화하는 본 발명의 화합물과 접촉된다. 그 후, 세포가 동일한 환자 또는 다른 환자 내로 되돌아 재도입된다.
치료 용도를 위하여, 제약상 유효 용량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물이 대상체에게 투여된다. 제약상 유효 용량은 질환 상태를 예방하거나, 이의 발생을 억제하거나, 또는 이를 치료하는데 (증상을 어느 정도 경감시키거나, 바람직하게는 증상 모두를 경감시키는데) 필요한 용량이다. 통상의 기술자는 대상체의 사이즈 및 체중, 질환 진행 또는 침투 정도, 대상체의 연령, 건강 및 성별, 투여 경로, 및 투여가 국부적인지 또는 전신성인지 여부와 같은 요인들을 고려함으로써 소정의 대상체에게 투여될 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효 용량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물의 효능에 따라 0.1 ㎍/㎏ 내지 140 ㎎/체중 kg/일의 양의 활성 성분이 투여된다. 단일 투여량 형태를 생산하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변한다. 환자 신체 내의 약물 축적의 실측치로부터 최적의 투약 일정이 계산될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 용량으로 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 1개월에 1번, 1주일에 1번, 매일 1번 (QD)으로 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 하루에 2번 (BID), 하루에 3번 (TID), 2주마다 1번과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 여러 번의 1개월, 1주일 또는 1일 용량으로 나뉠 수 있다. 관련 기술분야의 일반적인 기술자는 체액 또는 조직 내의 약물의 측정된 체류 시간 및 농도를 기초로 투약에 대한 반복률을 쉽게 추정할 수 있다.
또한, 투여는 연속적, 즉 매일일 수 있거나, 또는 간헐적일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 간헐적 투여는 1 내지 6일/주의 투여일 수 있거나, 또는 이는 사이클 단위의 투여 (예를 들어, 연속적인 2 내지 8주 동안은 매일 투여, 그 후 나머지 기간은 1주일까지 투여하지 않음)를 의미할 수 있거나, 또는 이는 격일 투여를 의미할 수 있다.
D. 투여
본 발명의 조성물 또는 제제는 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 투여 방법의 비제한적인 예는 경구, 볼, 설하, 비경구 (즉, 관절내, 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내), 국소 직장 투여 또는 다른 국소 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 통기 및 흡입에 의해 투여될 수 있다. 단일 또는 분할 용량을 통해 투여가 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 볼루스 주사에 의해 정맥 내로 또는 복강 내로 투여된다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,286,634 참조).
비히클이 있는 또는 비히클이 없는 본 발명의 조성물이 직접적인 주사에 의해 또는 주입 펌프를 사용함으로써 국소적으로 전달될 수 있다. 피하이든, 근육내이든 또는 피내이든, 본 개시내용의 화합물 및 조성물의 직접적인 주사는 표준 바늘 및 주사기 방법을 사용하여, 또는 무침 기술, 예컨대 문헌 [Conroy et al., 1999, Clin. Cancer Res. 5:2330] 및 PCT 공개 번호 WO 99/31262에 기술된 것들에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 그러나 비제한적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 지질 입자가 질환 부위에서의 직접적인 주사에 의해 또는 질환 부위에서 먼 부위에서의 주사에 의해 투여될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Culver, HUMAN GENE THERAPY, MaryAnn Liebert, Inc., Publishers, New York. pp. 70-71(1994)] 참조). 한 실시양태에서, 본원에서 기술된 바와 같이, 그리고 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 본 발명의 화합물 및 이의 제제 또는 조성물이 세포, 대상체 또는 생물에 투여된다.
생체내 투여
임의의 본 발명의 치료 방법에서, 단독요법으로서 단독으로 또는 본원에 기술되었거나 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 추가적인 요법과 조합되어, 화합물이 본원에 기술되었거나 또는 다르게는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 대상체에게 전신 투여될 수 있다. 전신 투여는, 예를 들어, 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 폐 (흡입, 연무 등), 정맥내, 피하, 근육내, 카테터삽입, 비인두, 경피, 또는 경구/위장 투여를 포함할 수 있다.
임의의 본 발명의 치료 또는 예방 방법에서, 단독요법으로서 단독으로 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 추가적인 요법과 조합되어, 화합물이 본원에 기술되었거나 또는 다르게는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 대상체에게 국소적으로 또는 국소 조직으로 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들어, 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 흡입, 연무, 카테터삽입, 이식, 직접적인 주사, 피부/경피 도포, 패치, 스텐트 시술, 점이제/점안제, 또는 관련 조직으로의 문맥 투여, 또는 임의의 다른 국소 투여 기술, 방법 또는 절차를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 제제 또는 조성물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 간에 투여된다 (예를 들어 문헌 [Wen et al., 2004, World J Gastroenterol., 10, 244-9]; [Murao et al., 2002, Pharm Res., 19, 1808-14]; [Liu et al., 2003, gene Ther., 10, 180-7]; [Hong et al., 2003, J Pharm Pharmacol., 54, 51-8]; [Herrmann et al., 2004, Arch Virol., 149, 1611-7]; 및 [Matsuno et al., 2003, gene Ther., 10, 1559-66] 참조).
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 단핵구 및 림프구를 포함하는 조혈 세포로 전달하는 방법을 사용하는 것을 특징으로 한다. 이러한 방법은 문헌 [Hartmann et al., 1998, J. Phamacol. Exp. Ther., 285(2), 920-928]; [Kronenwett et al., 1998, Blood, 91(3), 852-862]; [Filion and Phillips, 1997, Biochim. Biophys. Acta., 1329(2), 345-356]; [Ma and Wei, 1996, Leuk. Res., 20(11/12), 925-930]; 및 [Bongartz et al., 1994, Nucleic Acids Research, 22(22), 4681-8]에 상세하게 기술되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 제제 또는 조성물은 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 진피 또는 소포에 직접적으로 또는 국소적으로 (예를 들어, 국부적으로) 투여된다 (예를 들어 문헌 [Brand, 2001, Curr. Opin. Mol. Ther., 3, 244-8]; [Regnier et al., 1998, J. Drug Target, 5, 275-89]; [Kanikkannan, 2002, BioDrugs, 16, 339-47]; [Wraight et al., 2001, Pharmacol. Ther., 90, 89-104]; 및 [Preat and Dujardin, 2001, STP PharmaSciences, 11, 57-68] 참조). 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 제제 또는 조성물은 알콜 (예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올), 물을 포함하고 이소프로필 미리스테이트 및 카르보머 980과 같은 추가적인 작용제를 임의적으로 포함하는 하이드로알콜성 겔 제제를 사용하여 직접적으로 또는 국소적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 비강으로 국소적으로 투여되도록 제제화된다. 국소 제제는 이환 영역에 1일 당 1회 이상의 적용에 의해 투여될 수 있고, 피부 영역 위의 밀봉 드레싱이 유리하게 사용될 수 있다. 접착성 저장소 시스템에 의해 연속적 또는 장기 전달이 달성될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이온삼투요법에 의해, 예를 들어 특정 기관 또는 구획 (예를 들어, 눈, 눈 뒷부분, 심장, 간, 신장, 방광, 전립성, 종양, CNS 등)으로 투여된다. 이온삼투요법 전달의 비제한적인 예가, 예를 들어, 전문이 본원에 참고로 포함되는 WO 03/043689 및 WO 03/030989에 기술되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 제제 또는 조성물은 본원에 기술된 바와 같이, 그리고 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 폐로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 siNA 분자 및 이의 제제 또는 조성물은 미국 특허 공개 번호 2006/0062758; 2006/0014289; 및 2004/0077540에 기술된 바와 같이 폐 조직 및 세포로 투여된다.
에어로졸 및 전달 장치
에어로졸 제제
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 조합되어, 흡입을 통해 (예를 들어, 비강 내로 또는 기관 내로) 투여될 에어로졸 제제로 제조될 수 있다 (즉, "연무"될 수 있다) (문헌 [Brigham et al., Am. J. Sci., 298:278 (1989)] 참조). 가압된 허용가능한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등 내에 에어로졸 제제가 놓일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 제제는 폐 전달을 통해, 예컨대 흡입 장치 또는 연무기에 의해 투여되는 에어로졸 또는 분무 건조 제제의 흡입에 의해 투여되어, 관련 폐 조직 내로의 핵산 분자의 신속한 국부 흡수를 제공한다. 건조 또는 동결건조된 조성물을 분쇄한 후, 미분화된 조성물을 예를 들어 400 메쉬 스크린을 통과시켜 대형 응집물을 파쇄하거나 분리해냄으로써, 미분화된 화합물의 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 고체 미립자 조성물이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 고체 미립자 조성물은 에어로졸의 형성을 용이하게 하는 역할을 하는 분산제, 뿐만 아니라 다른 치료 화합물을 임의적으로 함유할 수 있다. 적절한 분산제는 락토스이고, 이는 임의의 적절한 비, 예컨대 1 대 1 중량비로 화합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는 분무 조성물은, 예를 들어, 적절한 액화 추진제를 사용하는 가압 팩, 예컨대 계량 흡입기로부터 전달되는 에어로졸로서 또는 수성 용액 또는 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 흡입에 적절한 본 발명의 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 본 발명의 화합물 및 적절한 추진제 예컨대 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 에어로졸 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 추가적인 제제 부형제 예컨대 계면활성제를 임의적으로 함유할 수 있다. 비제한적인 예로는 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 또는 유도체 예컨대 WO94/21229 및 WO98/34596에 기술된 것들 및 공용매, 예를 들어 에탄올이 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 에어로졸 제약 제제는 계면활성제 및/또는 공용매와 임의적으로 조합된, 본 발명의 화합물 및 추진제로서의 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
적절한 완충제의 첨가에 의해 본 발명의 에어로졸 제제가 완충될 수 있다.
제제가 멸균 제조되지 않은 경우 에어로졸 제제는 방부제를 포함하는 임의적인 첨가제를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로는 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 풍미제, 휘발성 오일, 완충제 및 유화제 및 다른 제제 계면활성제가 포함된다. 한 실시양태에서, 분해를 감소시키고 더 안전한 본 발명의 생체적합성 비-액체 미립자 현탁액 조성물을 제공하기 위해 플루오로카본 또는 퍼플루오로카본 담체가 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 연무기를 포함하는 장치가 정균성인 플루오로화학물질을 포함하는 본 발명의 조성물을 전달함으로써, 호환성 장치에서 미생물이 성장할 가능성을 감소시킨다.
본 발명의 화합물 및 적절한 분말 기재 예컨대 락토스 또는 전분의 흡입용 분말 믹스를 함유하는, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 포함하는 캡슐 및 카트리지, 예를 들어 젤라틴 캡슐 및 카트리지가 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 각각의 캡슐 또는 카트리지는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 락토스와 같은 부형제 없이 본 발명의 화합물이 제시될 수 있다.
본 발명의 에어로졸 조성물이 호흡가능한 크기의 입자, 예를 들어 흡입시 코, 입 및 후두를 통과하고 폐의 기관지 및 폐포를 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함하는 제제로서 호흡계 내로 투여될 수 있다. 일반적으로, 호흡가능한 입자는 크기가 약 0.5 내지 10 마이크로미터 범위이다. 한 실시양태에서, 미립자는 1 내지 5 마이크로미터 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 미립자는 2 내지 3 마이크로미터 범위이다. 에어로졸 내에 포함된 호흡불가능한 크기의 입자는 인후에 침착되어 삼켜지는 경향이 있고, 따라서 에어로졸 내의 호흡불가능한 입자의 양이 최소화된다. 비강 투여의 경우, 비강에서의 유지를 확실히 하도록 10-500 um 범위의 입자 크기가 선호된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 비염 치료를 위해, 본 발명의 화합물이 가압식 에어로졸 제제, 가압 펌프에 의해 코에 투여되는 수성 제제, 또는 연무에 의해 코에 국소적으로 투여된다. 적절한 제제는 이러한 목적을 위한 희석제 또는 담체로서의 물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 폐 또는 코로 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 수성 제제가 통상적인 부형제 예컨대 완충제, 장성 변형제 등과 함께 제공될 수 있다.
장치
본 발명의 화합물이 상기 논의된 바와 같이 입자 및/또는 에어로졸로서 제제화 및 전달될 수 있고, 통상의 기술자에게 공지된 다양한 에어로졸화 장치로부터 분배될 수 있다.
임의의 적절한 수단에 의해, 예컨대 초음파 또는 에어 제트 연무기와 같은 연무기 (예를 들어 미국 특허 4,501,729 참조)를 포함하는 장치로 본 발명의 화합물 또는 제제를 포함하는 액체 또는 비-액체 입자의 에어로졸이 생산될 수 있다.
임의의 고체 미립자 에어로졸 생성기로 본 발명의 화합물 또는 제제 및 계면활성제를 포함하는 고체 입자 에어로졸이 생산될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 고체 입자 에어로졸 생성기의 유형 중 하나는 취입기이다. 예시적인 에어로졸 생성기의 두번째 유형은 계량 흡입기 ("MDI")를 포함한다. 본원에 교시된 화합물 또는 제제를 함유하는 MDI를 관련 기술분야의 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 상기 바이런(Byron) 및 WO96/32099 참조).
유체 분배기, 예컨대 WO05/044354에 기술 및 예시된 것들로부터의 전달을 위한 유체 제제로서 화합물이 제제화될 수도 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 의식이 있는 자발적으로 호흡하는 대상체, 및 모든 연령의 제어 환기 대상체에 대한 용도에서 연무기 장치가 사용된다. 폐로의 표적화된 국소적 약물 전달 및 및 전신성 약물 전달에 연무기 장치가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 연무기를 포함하는 장치가 본 발명의 화합물 또는 제제를 폐 또는 폐 조직으로 국부적으로 전달하는데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 연무기를 포함하는 장치가 본 발명의 화합물 또는 제제를 전신성으로 전달하는데 사용된다.
E. 실시예
이제 본 발명이 하기의 비제한적인 실시예로 설명될 것이다. 통상의 기술자는 본질적으로 동일한 결과가 수득되도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비-결정적인 파라미터들을 쉽게 인지할 것이다.
화학
글루타티온 (1-1, GSH, 반응식 1)은 글리신, 시스테인 및 일반적이지 않게 연결된 (γ-) 글루탐산의 아미노산으로 이루어진 천연 발생 수용성 트리펩티드이다. 이에 용이한 산화가 진행되어 이량체 (1-2, 글루타티온 디술피드, GSSG, 반응식 1)가 형성될 수 있고, 따라서 이는 강력한 환원제이다. 이의 환원 형태에 존재하는 유리 티올 기는 활성 친핵체이고, 따라서 GSH는 반응성 친전자체를 켄칭시키는데 또한 효과적이다. 이러한 성질들 양쪽 모두가 유리 라디칼, 퍼옥시드 및 다른 독소가 제시하는 산화 스트레스에 대해 세포를 보호하는 이의 주요 역할에 대한 좋은 징조이다 (문헌 [Anderson, M.E., "Glutathione: an overview of biosynthesis and Modulation", Chemico-Biological Interactions 111-112, 1-14, 1998] 참조).
반응식 1
Figure pct00055
대부분의 글루타티온은 세포의 세포질에서 환원된 단량체 1-1의 형태로 존재하고, 이량체의 양은 일반적으로 1％를 초과하지 않는다. 이러한 고도로 환원성인 세포내 환경은 NADPH-의존적 글루타티온 디술피드 리덕타제의 작용에 의해 유지된다. 글루타티온 자체는 ATP-의존적 글루타메이트-시스테인 리가제 및 글루타티온 신타제에 의해 이의 구성성분들로부터 세포 내부에서만 합성된다. 일반적이지 않은 γ-글루타메이트 결합의 존재는 GSH를 대부분의 대사성 펩티다제에 대해 저항성이게 만들어서 높은 세포내 안정성을 초래한다. 이의 분해는 세포외 공간에서 작동하는 γ-글루타밀 트랜스펩티다제 (γ-GT)에 의해 매개된다. 이는 궁극적으로 글루타티온의 세포내 편재성 존재 및 다소 낮은 세포외 농도에 이른다 (Townsend, D.M., et al., "The Importance of Glutathione in Human Disease", Biomedicine & Pharmacology, 57, 145-155, 2003). 놀랍지 않게, 글루타티온의 세포내 농도 상승이 종양 세포에서 검출되었고, 이러한 상향조절은 방사선 조사 및 화학요법에 대한 저항성에 이르는 세포 형질전환의 중요한 성분인 것으로 간주된다 (Singh, S. et al., "Role of Glutathion in Cancer Pathophysiology and Therapeutic Interventions", Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, 9, 303-316, 2012).
글루타티온의 보편적인 세포내 존재 및 세포외 부재는 활성 약물 성분이 이의 불활성 전구약물 형태로부터 세포 내에서 방출되는 것을 위해 연구될 수 있는 잠재적으로 유용한 화학적 방아쇠를 제시한다. 또한, 이러한 화학적, 비-효소적 방출 방아쇠를 표적화 리간드에 연결하는 것은 치료적으로 관련된 세포내 표적을 조직-특이적 방식으로 관여시키는 매력적인 접근법을 제공한다. 이러한 접근법의 예는 테더링된, 환원에 의해 절단된 디술피드를 통해 표적화 리간드 (엽산)가 화학요법적으로 활성인 탑재물 (빈블라스틴)에 연결된 빈타폴리드이다 (문헌 [Dosio, F., et al., "EC-145, a folate-targeted Vinca alkaloid conjugate for the potential treatment of folate receptor-expressing cancers", Current Opinion in Investigational Drugs, 11(12):1424-33, 2010] 참조).
선형 디술피드 결합은 생체환원성 링커로서 다양한 접합 기술에서 사용되었다 (Saito, G., et al., "Drug Delivery Strategy Utilizing Coinjugation via Reversible Disulfide Linkages: Role and Site of Cellular Reducing Activities", Advanced Drug Delivery Reviews, 55, 199-215, 2003). 예를 들어, 트라버사 테라퓨틱스(Traversa Therapeutics)는 WO 2010039543 A2 (2010)에서 올리고뉴클레오티드를 전구약물화시키는 선형 디술피드 기반 방출 메커니즘을 기술하였다. 이에 따르면, 에톡시에틸 링커를 통해 이탈기 (이러한 경우 포스포디에스테르)에 연결된 디술피드 결합이 환원에 의해 벗겨질 수 있고, 이때 동반적으로 티오모르폴린 (2-3)이 방출된다 (반응식 2). 그러나, 선형 디술피드의 높은 반응성은 이러한 접근법을 소형 분자에 적용될 때 비실용적이게 만든다.
반응식 2
Figure pct00056
스탠드링, 엔.디(Standring, N.D) 등 (이데닉스 파마슈티컬스(Idenix Pharmaceuticals))은 소형 분자에 관한 유사한 시클로탈에스테르화-구동 방출 메커니즘을 기술하였다 (Global Antivir. J., Suppl. 1:22, 2009). 이에 따르면, 뉴클레오시드 전구약물 3-1의 효소에 의한 에스테르 절단에 3-2의 자발적인 시클로탈에스테르화가 이어져서 티이란 (3-3)이 방출된다. 반응식 3.
반응식 3
Figure pct00057
유사한 탈에스테르화가 문헌 [E. Gunic et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 2452 - 2455, 2007]에서 또한 보고되었다. 다시 한번, 뉴클레오시드 4-1의 효소-매개 에스테르 절단으로 불안정한 포스포트리에스테르 4-2가 생산되고, 이는 자발적으로 시클릭 3'-5'-포스포디에스테르 4-3를 방출하였으며, 이때 동반적으로 반응성 티이란 3-3이 형성되었다. 1회의 추가적인 효소-매개 포스포디에스테르 절단으로 모노포스페이트 4-4가 생산되었다 (반응식 4).
이러한 절차 양쪽 모두는 예 3-2 및 4-2에 존재하는 티오에톡시 기가 생성된 공정과 관계없이, 이탈기 (이러한 경우 포스페이트)에 연결되었으면 자발적인 배출이 이에 진행될 것이고, 반응성이고 잠재적으로 독성인 티이란 (3-3)이 생산될 것임을 시사한다. 또한, 초기의 탈에스테르화가 편재성 에스테라제에 의해 매개되고, 조직-선택적인 방출이 달성되기 어렵다.
반응식 4
Figure pct00058
본원에 개시된 전구약물은 상기 논의된 것들과 같은 공지된 전구약물에 비해 큰 장점이 있다. 도 1에 나타난 바와 같이, 음성 전하를 띠는 황-함유 종, 예컨대 글루타티온 매개 환원에 의해 5-1로부터 생성된 것이 유사하게 거동하고, 전하-소실에 의해 구동되는 시클로탈에스테르화가 이에 진행될 것이다. 이는 치료적으로 관련된 약물 ("탑재물", 5-4)의 배출에 이를 것이고, 반응성 티이란은 1,5-엑소-tet 폐환을 통해 자가-켄칭되어 5-3과 같은 안정적인 테트라히드로티오펜 유도체가 생산될 것이다.
선형 디술피드와 대조적으로, 디티오트레이톨 유도체 5-1 내에 함유된 시클릭 디술피드는 화학적으로 안정적이고, 이러한 전구약물 접근법은 세포내 전달이 바람직한 치료적으로 관련된 분자에 적용될 수 있다. 세포질의 환원성 환경과 세포외 공간의 중성 환경 사이의 명확한 구별은 세포막을 가로지른 후에만 약물이 부위-특이적으로 방출되는 것에 대한 좋은 징조이다.
포스페이트 전구약물
본 발명가들은 항바이러스 (HCV) 성질이 잘 확립되어 있는 뉴클레오시드인 2'-C-메틸-7-데아자 아데노신 (6-1a, 반응식 6, 문헌 [Olsen, D. B. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy "A 7-Deaza-Adenosine Analog Is a Potent and Selective Inhibitor of Hepatitis C Virus Replication with Excellent Pharmacokinetic Properties", 48(10), 3944, 2004] 및 [Eldrup, A. B.; et al., "Structure-activity relationship of purine ribonucleosides for inhibition of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase", Journal of Medicinal Chemistry, 47(21), 5284, 2004] 참조), 뿐만 아니라 2'-C-메틸-우리딘 (6-1b, 반응식 6)을 사용하여 포스페이트 이탈기에 적용되는 경우의 본 기술의 유용성을 실연하기로 선택하였다. 후자의 장점은 각각의 모노포스페이트로의 키나제-매개 전환이 진행되는 능력이 감소되었다는 것에 있다 (문헌 [A. Cho et al. "Synthesis and characterization of 2'-C-Me branched C-nucleosides as HCV Polymerase Inhibitors", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 22 (2012) 4127-4132], 표 1 참조, 2'-C-Me-U GT1b EC50 = 15.2 μM인 한편, 각각의 트리포스페이트 2'-C-Me-U GT1b EC50 = 1.32 μM). 따라서 이의 뉴클레오시드 트리포스페이트 매개 항바이러스 효능은 제1 키나제를 우회하여 모노포스페이트를 전달하는 전구약물의 능력의 더욱 신뢰할 수 있는 지표이다. 이에 따르면, 상업적으로 입수가능한 디티오트레이톨 디술피드 (6-6)가 상 전이 조건 하에 적절한 알킬 할라이드 예컨대 프로파르길 또는 벤질 브로마이드로 알킬화되어 1치환 디티오트레이톨 디술피드 (6-7c,d)가 수득되었다. 이와 비스(디이소프로필아미노)클로로포스핀의 반응으로 중간체 6-8c,d가 제공되었고, 이는 차례로 단리되지 않고 뉴클레오시드 6-1a 또는 6-1b와 반응되었다. 정제된 인 중간체 6-2가 수성 아세토니트릴 내의 티오에틸 테트라졸에 노출되어 H-포스포네이트 6-4a,b가 수득되었다. 반응식 6에 나타난 바와 같이 이는 토드-애서튼(Todd-Atherton) 반응을 사용하여 최종 생성물 6-5a 또는 6-5b로 전환되었다 (문헌 [Georgiev, E.M., et al. "An ab Initio Study of the Mechanism of the Atherton-Todd Reaction between Dimethyl Phosphonate and Chloro- and Fluoro-Substituted Methanes", Journal of the American Chemical Society, 115, 10964-10973, 1993] 참조). 중간체 6-7이 수득되는 상 전이 반응이 프로파르길 브로마이드에 한정되지 않고 치환된 또는 치환되지 않은 디티오트레이톨 또는 디티오에리트리톨 유사체가 기질로서 사용될 수 있다는 것을 널리 공지하는 것 적절하다. 유사하게, 6-4의 토드-애서튼 반응은 결코 벤질 아민에 제한되지 않고, 대안적인 1급 또는 2급 아민이 벤질아민을 대체할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00059
3',5'-시클릭 포스포트리에스테르 전구약물이 반응식 7에 도시된 바와 같이 합성되었다. 이에 따르면, 반응식 6에서 이의 제조가 기술된 P(III) 중간체 6-2가 상승된 온도에서 내부적으로 고리화되어, 시클릭 중간체 7-1이 수득되었다. 이러한 중간체가 tert-부틸 히드로퍼옥시드로 산화되어 최종 전구약물 7-2이 수득되거나, 또는 대안적으로 비스-페닐아세틸 디술피드로 산화되어 각각의 황 유사체 7-3이 수득될 수 있다. 다시 한번, 반응은 반응식 7에 제시된 예에 한정되지 않고, 상기 논의된 바와 같이 6-2의 유사체로 성공적으로 수행될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00060
7-1과 같은 화합물이 반응식 8에 기술된 절차를 따라 제조될 수도 있다. 이에 따르면, 미보호 뉴클레오시드, 예컨대 6-1a,b가 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내의 비스-디이소프로필포스포러스 클로라이드와 반응되고, 중간체 8-1의 고리화가 DMAP로 유도된다. 시클릭 포스포르아미디트 8-2가 단리될 수 있고, 최종 화합물 7-2에 더욱 쉽게 접근하기 위한 합성 중계장치로서 사용될 수 있다. 이러한 합성 서열은 다른 시클릭 5'-3'-뉴클레오시드 전구약물, 예컨대 2'-플루오로-2'-메틸 치환 리보스로부터 유도된 것들, 예컨대 8-3 및 8-4 및 2-디플루오로 유도체 8-5 및 8-6의 제조에 성공적으로 적용되었다.
반응식 8
Figure pct00061
전구약물 6-5a (반응식 6), 또는 7-2 및 7-3 (R = 프로파르길, 반응식 7) 내에 존재하는 아세틸렌 기가 이러한 전구약물의 치료 잠재력을 추가로 강화하기 위한 기, 예를 들어, 표적화 리간드를 도입하기 위한 편리한 손잡이로서의 역할을 할 수 있다. 간 세포에 존재하는 막 단백질인 아시알로당단백질 수용체 (ASGPR)에 결합할 수 있는 N-아세틸 갈락토스아민이 치료적으로 관련된 분자가 간세포에 흡수되는 것을 매개하는데 사용될 수 있다. 관련 화학이 반응식 9에서 제시된다. N-아세틸 갈락토스아민 유도체 9-1이 주위 온도에서 디메틸아민에 노출되어 아세틸 보호기의 제거가 유도되었다. 그 후, 추가적인 정제 없이, 이에 프로파르길 기 함유 전구약물 7-2a,b와의 휘스겐(Huisgen) 고리부가 ("클릭(click) 반응")이 적용되어, 표적화 기를 함유하는 최종 뉴클레오시드 9-2a,b가 제공되었다.
반응식 9
Figure pct00062
포스포네이트 전구약물
테노포비르 (10-1, TFV, 반응식 10)는 다수의 바이러스의 바이러스 역전사효소 (RT)를 억제할 수 있는 말단절단 뉴클레오시드 유도체이고, 이러한 바이러스들은 생활 주기 동안 바이러스 RNA를 DNA로 전사하기 위해 RT에 의존한다. 중요한 예로는 특히 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 B형 간염을 담당하는 바이러스 (HBV)가 포함된다. 이러한 화합물은 안토닌 홀리(Antonin Holy) (Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Czechoslovak Academy of Sciences)에서 최초로 합성되었고, 이의 항바이러스 성질은 에릭 드 클러크(Erik De Clercq) (Rega Institute for Medicinal Research, University of Leaven, Belgium)에 의해 인지되었다 (De Clercq, E., Holy, A., Rosenberg, I., Sakuma, T., Balzarini, J., Maudghal, P., "A Novel Selective Broad-Spectrum anti-DNA Virus Agent", Nature, vol. 323, p. 464, 1986).
반응식 10
Figure pct00063
화학적 관점에서, 테노포비르는 비-가수분해성 포스포네이트 기를 함유하는 아데노신 유도체이다. 이는 뉴클레오시드 모노포스페이트 내에서 발견되는 포스페이트 기를 모방하고, 뉴클레오시드 키나제의 작용에 의해 각각의 포스페이트 (TFV-P, 10-2) 및 디포스페이트 (TFV-PP, 10-3) 유사체로 전환될 수 있다 (반응식 10). 테노포비르 디포스페이트 (TFV-PP, 10-3)는 천연 발생 뉴클레오시드 트리포스페이트와 유사하고, 전사 동안 신생 바이러스 DNA 쇄 내로 혼입될 수 있으며, 그 후 쇄 종결 및 바이러스 생활 주기의 방해에 이른다.
TFV 내의 말단절단 아데노신 잔기에 포스포네이트 기가 영구적으로 부착되는 것은 제1 키나제 의존적 인산화 단계 (종종 속도 제한적임)의 필요성을 경감시킨다. 반면에, 포스포네이트 기는 생리학적 pH에서 음성 전하를 보유하고, 이는 TFV가 세포막을 가로지르는 경향을 감소시킨다. 이러한 이유로, 테노포비르의 경구 생체이용률이 꽤 제한되고, 이의 시험관내 효능이 꽤 낮다 (EC50 = 1.2 μM, HIV-1, PBMC). 동시에, 활성 종인 테노포비르 디포스페이트 (10-3, 반응식 10)는 말초혈 단핵 세포 (PBMC)에서의 이의 반감기가 100시간을 초과하는 바와 같이 바이러스 지속성이 높다.
테노포비르를 체순환에 전달하기 위해, 경구 흡수 후 활성 테노포비르로 다시 재전환되도록 디자인된 다양한 테노포비르-유도체가 합성되었다. 전형적으로 이러한 전구약물들은 효소에 의해 유도되는 초기 단계 후에 활성 테노포비르를 방출하도록 디자인된 포스포네이트 에스테르이다. 이러한 접근법의 예는 질리드(Gilead)가 1개/1일의 항-HIV 역전사효소 억제제 (바이리드(Viread))로서 판매하는, 테노포비르의 디소프록실 유도체 (테노포비르 디소프록실 푸마레이트, TDF, 11-1, 반응식 11)이다. TDF의 활성화 순서가 반응식 11에서 기술된다. 이에 따르면, TDF의 이소프로필 에스테르 기 중 하나가 천연 발생 히드롤라제에 의해 가수분해되어, 불안정한 세미-카르보네이트 (11-2)가 생산되고, 이는 순차적으로 이산화탄소 및 포름알데히드를 배출한다. 이와 병행으로, 제2 에스테르 기에 동일한 분해가 진행된다. 그 후, 체계적으로 방출된 테노포비르 (10-1)가 PBMC의 세포막을 통과하고, 순차적으로 각각의 디포스페이트 (10-3)로 전환된다. 대안적으로, 포스포네이트 디에스테르 11-1이 손상되지 않은 채로 PBMC의 세포막을 통과할 수 있고, 에스테르-매개 테노포비르 방출이 세포 내에서 발생한다. 후자의 사례는 더 높은 TFV-PP 수준을 초래할 수 있는데, 이는 TFV 모노- 또는 디-에스테르가 테노포비르 자체보다 PBMC의 세포막을 더욱 쉽게 통과할 수 있기 때문이다.
반응식 11
Figure pct00064
테노포비르의 대안적인 전구약물이 반응식 12에서 제시된다. 포스포노아미데이트 전구약물 12-1 (테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, TAF, 길리아드)도 에스테라제-매개 이소프로필 에스테르 가수분해에 의해 테노포비르 방출을 개시하도록 디자인되었다. 이러한 단계는 세포의 리소좀 구획에서 작동하는 세린-프로테아제인 카텝신-A의 작용에 의해서 또한 효율적으로 수행된다. 이러한 이유로, 대부분의 테노포비르가 세포 내에서 방출되어, TDF와 비교하여 훨씬 더 낮은 일일 용량을 초래한다 (Birkus, G., Kutty, N., He, G.H., Mulato, A., Lee, W., McDermott, M., Cihlar, T., "Activation of 9-[(R)-2-[[(S)-1-(Isopropyloxycarbonyl)ethtyl]amino]phenoxyphosphinyl]-methoxy]adenine (GS-7340) and Other Tenofovir Phosphonoamidate Prodrugs by Human Proteases.", Molecular Pharmacology, 74: 92-100, 2008). 테노포비르를 세포 내에서 방출하도록 인지질 유사체 12-2 (CMX157, 반응식 12)가 또한 디자인되었다 (Hostetler, K., "Alkoxyalkyl Prodrugs of Acyclic Nucleoside Phosphonates Enhance Oral Antiviral Activity and Reduce Toxicity: Current State of the Art.", Antiviral Research, 82, A84-A98, 2009). 항바이러스제로서 사용되는 다른 뉴클레오시드 포스포네이트 전구약물의 예를 문헌 [Pertusati, F., Serpi, M., McGuigan, C., "Medicinal Chemistry of Nucleoside Phosphonate Prodrugs for Antiviral Therapy.", Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 22: 181-203 (2012)]의 검토에서 확인할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00065
세포질의 보편적으로 환원성인 환경이 세포내 탑재물 방출을 개시하도록 이용될 수 있는 비-효소적 방출 방아쇠로서 사용될 수 있다. 치환된 시클릭 디술피드, 예컨대 디티오트레이톨를 테노포비르 내의 포스포네이트 기에 부착하면 포스포네이트 에스테르가 생성될 것이고, 이는 환원에 의해 커플링이 제거되면서 동반적으로 테노포비르가 세포 내에서 방출될 가능성이 있다. 이에 따르면, 13-1 내의 디티오트레이톨의 초기의 글루타티온-매개 시클릭 디술피드 환원이 전하-소실에 의해 구동되는 시클로탈에스테르화에 이르러 모노-포스폰산 13-4가 생산될 것이고, 이때 동반적으로 치환된 티이란 13-2이 형성될 것이다. 이는 자발적으로 자가-켄칭되어 (1,5-엑소-tet 폐환), 안정적인 테트라히드로티오펜 13-3이 수득될 것이다. 전하를 안정화시키는 이탈기의 능력이 이의 산도에서 반영되기 때문에, 더욱 산성인 기로 배출 공정이 더욱 효율적일 것으로 예상할 수 있다. 따라서, 전형적인 뉴클레오시드 모노포스페이트 내에 존재하는 포스페이트 기보다 덜 산성인 테노포비르의 포스포네이트 기는 탑재물을 더 느리게 방출할 것이다. 이는 제2 전하 차폐기 (RX, 13-1, 반응식 3)를 또한 필요로 할 것이고, 이러한 차폐기는 환원에 의해 방출된 시클릭 디술피드 모노에스테르 후에 절단되어야 할 것이다.
반응식 13
Figure pct00066
특정한 예가 반응식 14에 제시된다. 이에 따르면, 페닐 에스테르 14-1에 시클릭 디술피드 기의 글루타티온-매개 환원성 배출, 이어서 포스파타제-촉매 페닐 에스테르 가수분해가 진행될 것으로 예상된다. 이상적으로는 효소 (포스파타제)가 페닐 에스테르를 인식하는 것이 생리학적 pH에서 존재하는 음성 전하가 포스포네이트 모노에스테르 14-2 상에 존재하는 것을 필요로 할 것이기 때문에, 제2 단계는 환원성 개시 후에 일어날 것으로 예상된다. 유사하게, 포스포노아미데이트 14-3으로부터의 디티오트레이톨의 환원적으로 개시된 배출 후에, 아미다제에 의해 매개되되는 14-4의 가수분해가 이어진다. 포스포노아미데이트 14-6은 14-5로부터의 초기 배출 후의 4-6 내의 질소의 친핵성, 및 자발적인 후속 가수분해를 증가시키도록 디자인된다 (Caren L. Freel Meyers and Richard F. Borch: "Activation Mechanisms of Nucleoside Phosphoramidate Prodrugs.", J. Med. Chem. 2000, 43, 4319-4327).
반응식 14
Figure pct00067
페닐 에스테르 15-2의 제조의 대표적인 예가 반응식 15에서 기술된다. 이에 따르면, 테노포비르 10-1이 DCC를 사용하여 페놀로 에스테르화되어, 모노에스테르 15-1이 생산되고, 이는 표준 PyBOP 매개 에스테르화에서 최종 디에스테르 15-2로 전환되었다.
반응식 15
Figure pct00068
특정 실시양태에서, 화합물 16-1 및 16-2가 pH 7.3 및 40℃의 글루타티온 (50 mM)에 노출되었다 (반응식 16). 모노-에스테르의 방출을 LCMS로 모니터링하였고, 데이터가 도 2에서 요약된다.
반응식 16
Figure pct00069
실시예
중간체
달리 지시되지 않는 한 모든 비-가수분해성 반응은 알드리치(Aldrich)로부터 구입한 건조 용매에서 수행되었다. HPLC 분석은, 아미디트의 경우를 제외하고는, 60℃에서 애질런트 조르백스 이클립스 플러스(Agilent Zorbax Eclipse Plus) C18, 2.1 × 50 mm, 1.8 마이크로미터 칼럼을 사용하여 0.8 ㎖/분 유속에서 수행되었고, 아세토니트릴 및 물 + 개질제로서의 포름산 (0.1％)의 구배 (5 → 95％)로 용출되었다. 아미디트는 다른 면에서는 동일한 조건 하에 수펠코 어센티스(Supelco Ascentis) C18, 100 × 4.6 mm, 2.7 마이크로미터 칼럼 및 개질제로서의 포름산암모늄 (3 mM)을 사용하여 분석되었다. UV 트레이스(trace)를 220 nm에서 기록하였고, 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 6140 사중극자 LC/MS 질량 분광계를 양성 및 음성 이온 모드 양쪽 모두로 사용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 미리 패킹된 칼럼을 사용하여 텔레다인 이스코 콤비플래시(Teledyne Isco CombiFlash) Rf 상에서 구배 크로마토그래피에 의해 정제용 정제를 수행하였다. 배리안 유니티(Varian Unity) 600, 500, 또는 400 분광계 상에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다.
중간체 1
Figure pct00070
(4 S/R , 5 R/S )-5-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 )-1,2- 디티안 -4- 올. 응축기 및 오버헤드 교반기가 장착된 250 ㎖ 3목 플라스크에 5 N KOH (100 ㎖, 500 mmol)에 이어서 80 ㎖의 2-메틸 테트라히드로푸란, (4S/R, 5R/S)-1,2-디티안-4-올 (10 g, 65.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (4.46 g, 13.14 mmol)를 충전하였다. 이러한 격렬하게 교반된 혼합물에, 주사기 펌프를 사용하여, 12h의 기간 동안, 2-메틸 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 내의 프로파르길 브로마이드 (9.38 g, 79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서의 교반을 추가로 12h 동안 계속하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (1 × 100 ㎖), 염수 (1 × 100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서의 용매 여과 및 제거로 10.4 g의 미정제 생성물이 제공되었고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 220 g, 메탄올-디클로로메탄: 0％ 내지 5％의 메탄올)로 추가로 정제하여, 5.25 g (42％)의 순수한 생성물이 무색 고체로서 수득되었다.
Figure pct00071
중간체 2
Figure pct00072
(4 S/R , 5 S/R )-5-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 )-1,2- 디티안 -4- 올. 중간체 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 디티오에리트리톨 디술피드 및 프로파르길 브로마이드로부터 이러한 화합물이 제조되었다.
Figure pct00073
중간체 3
Figure pct00074
(4 S/ R ,5 R /S )-5-{2-[2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 }-1,2- 디티안 -4- 올. 중간체 1에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 디티오에리트리톨 디술피드 및 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠술포네이트로부터 이러한 화합물이 제조되었다.
Figure pct00075
중간체 4
Figure pct00076
( 4 S ,5 R )-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4-올 및 ( 4 R ,5 S )-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4- 올. 트랜스-4,5-디히드록시-1,2-디티안 (10 g, 65.7 mmol) 및 벤질 브로마이드 (12.36 g, 72.3 mmol)를 실온에서 2-메틸-THF (100 ㎖)에서 교반하였다. KOH의 용액 (물 내 5 M) (100 ㎖, 500 mmol)을 첨가한 후, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (5.58 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 h 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)와 물 (200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 내의 10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 9.0 g (37.1 mmol, 56％)의 생성물의 라세믹 혼합물이 수득되었다. 이를 SFC-HPLC (디아셀 키랄팩(Diacel Chiralpak) AS, 30×250 mm, 30％ MeOH/CO2, 70 ㎖/분)로 추가로 정제하여 4.3 g의 (4R,5R)-5-(벤질옥시)-1,2-디티안-4-올 (17.7 mmol, 27.0 ％) 및 4.2 g의 (4S,5S)-5-(벤질옥시)-1,2-디티안-4-올 (17.3 mmol, 26％)이 수득되었다. (4R,5R)-5-(벤질옥시)-1,2-디티안-4-올의 경우, LCMS: C11H11O2S2에 대해, 계산치 242.0, 실측치 243.0 [M+H]+.
Figure pct00077
(4S,5S)-5-(벤질옥시)-1,2-디티안-4-올의 경우, LCMS: C11H11O2S2에 대해 계산치 242.0, 실측치 243.0 [M+H]+.
Figure pct00078
중간체 5
Figure pct00079
(4R/ S,5R /S)-5-(피리딘-4- 일메톡시 )-1,2- 디티안 -4-올이 중간체 2에서 기술된 것과 동일한 절차를 사용하여 합성되었다. LCMS: C10H13NO2S2에 대해, 계산치 243.0, 실측치 244.0 [M+H]+.
중간체 6
Figure pct00080
(4S/R,5S/R)-5-메톡시-1,2-디티안-4-올이 중간체 2에 대해 기술된 절차를 따라 디메틸 술페이트를 알킬화제로 사용하여 40％ 수율로 합성되었다. 최종 생성물은 2가지 거울상체의 혼합물이었다. 화학식: C5H10O2S2. 정밀 질량: 166.01. LCMS 분석의 UV 및 MS 검출 없음.
Figure pct00081
중간체 7
Figure pct00082
1-(( 4aR,6R,7R,7aR )-2-( 디이소프로필아미노 )-7-히드록시-7- 메틸테트라히드로 -4H- 푸 로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. N2의 보호 하에, 1-((2R,3R,4R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)-3-메틸테트라히드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (260 mg, 1.01 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (390 mg, 3.02 mmol)을 3 Å 분자체 (2 g)와 함께 10 ㎖ 무수 디클로로메탄 내로 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 비스(디이소프로필아미노)클로로포스핀 (322 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 천천히 실온으로 가온하고, 3 h 동안 교반하였다. DMAP (61.5 mg, 0.50 mmol)를 첨가하여 고리화를 용이하게 하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 여과로 고체를 제거하였다. 감압 하에 여액을 농축하고, 잔류물을 헥산 내의 25％ 아세톤을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 163 mg (0.42 mmol, 42％)의 순수한 생성물을 수득하였다. LCMS: C16H26N3O6P에 대해 계산치 387.2, 실측치 388.0 [M+H]+.
Figure pct00083
중간체 8
Figure pct00084
1-((4aR,6R,7R,7aR)-2-(디이소프로필아미노)-7-플루오로-7-메틸테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 중간체 1에 대해 기술된 절차를 사용하여 합성되었다. LCMS: C16H25FN3O5P에 대해 계산치 389.2, 실측치 390.0 [M+H]+.
Figure pct00085
중간체 9
Figure pct00086
4-아미노-1-((4aR,6R,7aR)-2-(디이소프로필아미노)-7,7-디플루오로테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온이 중간체 1에 대해 기술된 절차를 사용하여 합성되었다. LCMS: C15H23F2N4O4P에 대해 계산치 392.1, 실측치 393.0 [M+H]+.
Figure pct00087
실시예 1
Figure pct00088
1-(( 4aR,6R,7R,7aR )-2-(((4R/ S,5R /S)-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-7-히드록시-7-메틸-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4-(1H,3H)-디온. 실온에서 교반 중인 디클로로메탄 (10 ㎖) 내의 1-((4aR,6R,7R,7aR)-2-(디이소프로필아미노)-7-히드록시-7-메틸테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (115 mg, 0.30 mmol)의 용액에 5-(피리딘-4-일메톡시)-1,2-디티안-4-올 (108 mg, 0.45 mmol) 및 5-(에틸티오)-1H-테트라졸 (19.3 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 h 동안 교반하였고, 이때 tert-부틸히드로퍼옥시드 (40.1 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 또 다른 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 내의 10％ MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 17 mg (0.03 mmol, 11％)의 순수한 생성물을 수득하였다. LCMS: C20H24N3O9PS2에 대해 계산치 545.1, 실측치 546.0 [M+H]+.
Figure pct00089
실시예 2
Figure pct00090
1-(( 4aR,6R,7R,7aR )-2-(((4R/ S,5R /S)-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-7-히드록시-7-메틸-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 실시예 1에 기술된 절차를 따라 중간체 4 및 7로부터 합성되었다. LCMS: C21H25N2O9PS2에 대해 계산치 544.1, 실측치 562.0 [M+H2O].
Figure pct00091
실시예 3
Figure pct00092
1-(( 4aR,6R,7R,7aR )-2-(((4R/ S,5R /S)-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-7-히드록시-7-메틸-2-술피도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 산화가 tert-부틸 히드로퍼옥시드 대신 디페닐아세틸디술피드로 수행된 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 따라 중간체 4 및 7로부터 합성되었다. LCMS: C21H25N2O8PS3에 대해 계산치 560.0, 실측치 583.0 [M+Na]+.
Figure pct00093
실시예 4
Figure pct00094
4-아미노-1-(( 4aR,6R,7aR )-2-(((4R/ S,5R /S)-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-7,7-디플루오로-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온이 실시예 1에 기술된 절차를 따라 중간체 4 및 9로부터 합성되었다. LCMS: C20H22F2N3O7PS2에 대해 계산치 549.1, 실측치 550 [M+H]+.
Figure pct00095
실시예 5
Figure pct00096
4-아미노-1-(( 4aR,6R,7aR )-7,7- 디플루오로 -2- 옥시도 -2-(((4R/ S,5R /S)-5-( 프로프 -2-인-1-일옥시)-1,2-디티안-4-일)옥시)테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온이 실시예 1에 기술된 절차를 따라 중간체 1 및 9로부터 합성되었다. LCMS: C16H18F2N3O7PS2에 대해 계산치 497.0, 실측치 498.0 [M+H]+.
Figure pct00097
실시예 6
Figure pct00098
4-아미노-1-(( 4aR,6R,7aR )-7,7- 디플루오로 -2-(((4R/ S,5R /S)-5-(2-(2-(2- 메톡시에톡시 )에톡시)에톡시)-1,2-디티안-4-일)옥시)-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2(1H)-온이 실시예 1에 기술된 절차를 따라 중간체 3 및 9로부터 합성되었다. LCMS: C20H30F2N3O10PS2에 대해 계산치 605.1, 실측치 606.1 [M+H]+.
Figure pct00099
실시예 7
Figure pct00100
1-(( 4aR,6R,7R,7aR )-2-(((4R/ S,5R /S)-5-( 벤질옥시 )-1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-7- 플루오로 -7-메틸-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 실시예 1에 기술된 절차를 따라 중간체 4 및 8로부터 합성되었다. LCMS: C21H24FN2O8PS2에 대해 계산치 546.1, 실측치 545.0 [M-H]-.
Figure pct00101
실시예 8
Figure pct00102
1-(( 4aR,6R,7R,7aR )-7-히드록시-2-(((4S/ R,5S /R)-5- 메톡시 -1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-7-메틸-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 6 및 7로부터 합성되었다. 최종 생성물은 4개의 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS: C15H21N2O9PS2에 대해 계산치 468.0, 실측치 491.0 [M+Na]+.
Figure pct00103
실시예 9
Figure pct00104
1-((4aR,6R,7R,7aR)-7-플루오로-2-(((4S/R,5S/R)-5-메톡시-1,2-디티안-4-일)옥시)-7-메틸-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 6 및 8로부터 합성되었다. 최종 생성물은 4개의 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS: C15H20FN2O8PS2에 대해 계산치 470, 실측치 493.0 [M+Na]+.
Figure pct00105
실시예 10
Figure pct00106
1-(( 4aR,6R,7aR )-7,7- 디플루오로 -2-((( 4S,5S )-5- 메톡시 -1,2- 디티안 -4-일) 옥시 )-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 실시예 1에 기술된 절차를 사용하여 중간체 6 및 9로부터 합성되었다. 최종 생성물은 4개의 부분입체이성질체의 혼합물이었다. LCMS: C14H17F2N2O8PS2에 대해 계산치 474, 실측치 475 [M+H]+.
Figure pct00107
실시예 11
Figure pct00108
페닐 히드로겐 ((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포네이트. 100 ㎖ 3목 플라스크에 테노포비르 (1.25 g, 4.35 mmol), 페놀 (0.819 g, 8.70 mmol) 및 NMP (11 ㎖)를 채웠다. 혼합물을 85℃로 가열하고, TEA (0.789 ㎖, 5.66 mmol)를 첨가하였다. 그 후, NMP (2.4 ㎖) 내의 DCC (1.437 g, 6.96 mmol)의 용액을 100℃에서 천천히 첨가하였다. 16 h 동안 계속 가열하였다. 반응물을 45℃로 냉각하고, 물 (10 ㎖)로 희석하고, 25℃로 냉각하였다. 여과에 의해 고체를 제거하고, 물 (5 ㎖)로 헹궜다. 합쳐진 여과액 및 헹굼액을 감압 하에 황갈색 슬러리로 농축하였다. 이를 물로 희석하였다. 생성된 황갈색 용액을 LC-MS (물 내의 5-65％ ACN)로 정제하여, 0329531-0138 (350 mg, 0.963 mmol, 22.14％ 수율)이 백색 고체로서 수득되었다. LCMS: C15H18N5O4P에 대해 계산치 363.11, 실측치 364.20 [M+H]+.
Figure pct00109
실시예 12
Figure pct00110
(4R,5R)-5-(벤질옥시)-1,2-디티안-4-일 페닐 ((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스포네이트. DMF (2 ㎖) 내의 실시예 12에 이의 제조가 기술된 모노페닐 에스테르 (120 mg, 0.330 mmol), (4R,5R)-5-(벤질옥시)-1,2-디티안-4-올 (120 mg, 0.495 mmol), PyBOP (258 mg, 0.495 mmol) 및 1 g 분자체의 혼합물에 DIEA (0.231 ㎖, 1.321 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18 h 동안 교반한 후, 고체를 여과해냈다. 여과물을 진공에서 농축하여 오렌지색 겔이 제공되었다. 잔류물을 ACN/물의 1:1 혼합물에 용해시키고, LC-MS (물 내의 10-70％ ACN)로 정제하여 0329531-0142 (60 mg, 0.102 mmol, 30.9 ％ 수율)가 백색 고체로서 제공되었다. LCMS: C26H30N5O5PS2에 대해 계산치 587.14, 실측치 588.00 [M+H]+.
Figure pct00111
생물학
본원에 개시된 전구약물의 치료 잠재력을 C형 간염 바이러스 (HCV)에 대해 활성인 뉴클레오시드를 사용하여 실연하였다. 표 3 및 표 4는 유전자형 1a, 1b 및 2a에 대한, 서브게놈 레플리콘 검정법 (RHEPTAQ)에서 평가된 바와 같은 이러한 전구약물들의 측정된 활성을 요약한다.
Figure pct00112
Figure pct00113
여러 라운드의 HIV-1 감염 검정법에서의 항바이러스 효능의 평가
테노포비르 전구약물의 항바이러스 효과를 하기와 같이 수행된 바이킹(Viking) 검정법에서 평가하였다. HIV-1 발현 단백질 tat 및 rev에 발현이 의존적인 GFP 리포터 유전자를 보유하도록 변형된 MT-4 세포인 MT4-gag-GFP 클론 D3 (이하 MT4-GFP로 지시됨)을 사용하여 HIV-1 복제를 모니터링하였다. HIV-1에 의한 MT4-GFP 세포의 생산적 감염으로, 감염되고 나서 약 24h 후에 GFP 발현이 초래된다.
MT4-GFP 세포를 10％ 소 태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린/스트렙토마이신, 및 리포터 유전자를 유지시키기 위한 400 ㎍/㎖ G418이 보충된 RPMI 1640에서 37℃/5％ CO2/90％ 상대 습도에서 유지시켰다. 감염을 위해, MT4-GFP 세포를 G418이 없는 동일한 배지에 놓고, 동일한 인큐베이션 조건에서 0.01의 대략적인 감염 다중도로 H9IIIB 바이러스로 철야로 감염시켰다. 그 후, 세포를 세정하고, 10％ 정상 인간 혈청을 함유하는 RPMI 1640에 1.6×105개의 세포/㎖로 재현탁시키거나 (10％ NHS 조건), 또는 100％ 정상 인간 혈청에 2×105개의 세포/㎖로 재현탁시켰다 (100％ NHS 조건). DMSO에 용해된 화합물을 ECHO 음파 분배기를 사용하여 384웰 폴리 D 리신-코팅 플레이트 내로 분배함으로써 (0.2 ㎕/웰), 화합물 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 10개 지점의 단계적 3배 희석물 (전형적으로 최종 농도: 4.2 μM - 0.21 nM)에서 테스트하였다. 대조군은 억제제가 없는 것 (DMSO 단독) 및 3가지 항바이러스제의 조합물 (각각 최종 농도 4 μM의 에파비렌즈, 인디나비르, 및 인테그라제 가닥 전달 억제제 N1-에틸-N1-((7S,10R)-2-((4-플루오로벤질)-카르바모일)-3-히드록시-7-메톡시-4-옥소-4,6,7,8,9,10-헥사히드록시피리미도-[1,2-a]아제핀-10-일)-N2,N2-디메틸옥살라미드)을 포함하였다. 세포를 화합물 플레이트에 첨가하고 (50 ㎕/웰), 감염된 세포를 37℃/5％ CO2/90％ 상대 습도에서 유지시켰다.
아쿠멘(Acumen) eX3 스캐너를 사용하여 각각의 웰 내의 녹색 세포의 수를 계수함으로써, 감염된 세포를 감염 후 ~48h 및 ~ 72h의 2가지 시점에 정량하였다. ~24h 기간에 걸친 녹색 세포의 수의 증가는 재생산비 R0를 제공하고, 이는 전형적으로 5-15이며, 실험적으로 대수증식기에 있는 것으로 나타났다 (데이터는 제시되지 않음). R0의 억제가 각각의 웰에 대해 계산되고, 비선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 IC50이 결정된다. 데이터가 표 5에서 요약된다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
통상의 기술자는 목표를 달성하고 언급된 결과 및 장점, 뿐만 아니라 본 발명에서 고유한 것들을 수득하기 위해 본 발명이 잘 개조된다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 현재 바람직한 실시양태를 나타내는 바와 같은 본원에 기술된 방법 및 조성물은 예시적이고, 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명에서의 변화 및 다른 용도가 통상의 기술자에게 발생할 것이고, 이는 청구항의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 취지 내에 포함된다.

Claims (52)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    R1은 H, OH, C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1-6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴, 또는 X-L-Y이고;
    여기서 X는 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1-6 알킬, 아릴C1-6 알킬, 헤테로아릴C1-6 알킬, 헤테로시클릴C1-6 알킬, 구아니디닐, C1-6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고;
    L은 임의적으로 존재하는 링커이고;
    Y는 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체이고;
    R4는 S 또는 O이고;
    각각의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 할로 또는 상기와 같은 R1이고;
    R9는 하나 이상의 할로 기로 치환될 수 있는 O-아릴, O-페닐, O-나프틸, O-알킬-아릴, 또는 O-벤질; 또는 아민, 치환된 아민, NH-벤질, NHR12 또는 N(R12)2이고, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 H, C1-10 알킬, 또는 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-10 알킬이고;
    R10은 S 또는 O이고;
    NUC는 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 이들의 핵염기 유사체이다.
  2. 제1항에 있어서, R9가
    Figure pct00118

    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R9가
    Figure pct00119

    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R9가
    Figure pct00120

    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R9가
    Figure pct00121

    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R9가
    Figure pct00122

    인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00123
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00124
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00125
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00126

    상기 식에서, L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 리간드 및/또는 중합체이다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00127
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, NUC가
    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    로부터 선택된 구조의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R9가
    Figure pct00138

    인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R9가
    Figure pct00139

    인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R9가
    Figure pct00140

    인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R9가
    Figure pct00141

    인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R9가
    Figure pct00142

    인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, R10이 O인 화합물.
  20. 제13항에 있어서, R10이 S인 화합물.
  21. 제13항에 있어서, R1이 X-L-Y이고, 여기서 X가 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1-6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고;
    L이 임의적으로 존재하는 링커이고;
    Y가 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체인 화합물.
  22. 하기 화학식 II의 화합물.
    [화학식 II]
    Figure pct00143

    상기 식에서,
    R1은 H, OH, C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1-6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴, 또는 X-L-Y이고;
    여기서 X는 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1 -6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고;
    L은 임의적으로 존재하는 링커이고;
    Y는 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체이고;
    R4는 S 또는 O이고;
    각각의 R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 할로 또는 상기와 같은 R1이고;
    R10은 S 또는 O이고;
    NUC는 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 이들의 핵염기 유사체이다.
  23. 제22항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00144
  24. 제22항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00145
  25. 제22항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00146
  26. 제22항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00147

    상기 식에서, L은 임의적으로 존재하는 링커이고; Y는 리간드 및/또는 중합체이다.
  27. 제22항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00148
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00149
    가
    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    인 화합물.
  29. 제22항에 있어서,
    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158

    로부터 선택된 구조의 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R10이 O인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, R10이 S인 화합물.
  32. 제29항에 있어서, R1이 X-L-Y이고, 여기서 X가 O, S, NH, C(O), S(O), C1-6 알킬, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알킬, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알케닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알키닐, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알키닐, C1-6 알콕실, 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 C1-6 알콕실, 하나 이상의 할로 기로 치환된 C1-6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -NHC1 -6 알킬, 아릴C1 -6 알킬, 헤테로아릴C1 -6 알킬, 헤테로시클릴C1-6 알킬, 구아니디닐, C1- 6알킬C(O)O-, 아릴C(O)O-, 헤테로시클릴C(O)O-, O-프로파르길, S-프로파르길, O-알릴, S-알릴이고;
    L이 임의적으로 존재하는 링커이고;
    Y가 임의적으로 존재하는 표적화제, 리간드 및/또는 중합체인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하나 이상의 N-아세틸 갈락토스아민 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하나 이상의 폴레이트 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하나 이상의 펩티드 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하나 이상의 스테로이드 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하나 이상의 비타민 또는 또는 보조인자 모이어티를 포함하는 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하기를 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00159

    상기 식에서, n은 1 내지 100의 정수이다.
  39. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하기를 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00160

    상기 식에서, n은 1 내지 100의 정수이다.
  40. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하기를 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00161

    상기 식에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
  41. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하기를 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00162

    상기 식에서, 각각의 n은 독립적으로 1 내지 20의 정수이다.
  42. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하기를 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00163

    상기 식에서, X는 -O-, -S-, -CR11R12- 또는 -NR11-이고, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
  43. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 존재할 때, Y가 하기를 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00164
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L이 존재할 때, L이 알킬, 카르보닐, 아미드, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스포르아미데이트, 티오포스페이트 에스테르, 디술피드, 또는 폴리알킬렌 글리콜 연결을 포함하는 링커인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물을 포함하는 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  47. 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위한 의약의 제작을 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 또는 조성물의 용도.
  48. 치료를 필요로 하는 환자의 치료를 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 또는 조성물의 용도.
  49. 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 바이러스 감염 치료를 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 또는 조성물의 용도.
  50. 제49항에 있어서, 바이러스 감염이 HCV, HBV, HPV, HSV 또는 HIV 감염인 용도.
  51. 암 치료를 필요로 하는 환자에서의 암 치료를 위한, 치료 유효량의 하나 이상의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 또는 조성물의 용도.
  52. 제51항에 있어서, 암이 담관암, 방광암, 이행세포 암종, 요로상피 암종, 골육종, 뇌암, 신경교종, 성상세포종, 유방 암종, 화생 암종, 자궁경부암, 자궁경부 편평세포 암종, 직장암, 결장직장 암종, 결장암, 유전성 비-폴립증 결장직장암, 결장직장 선암종, 위장 기질 종양 (GIST), 자궁내막 암종, 자궁내막 기질 육종, 식도암, 식도 편평세포 암종, 식도 선암종, 안구 흑색종, 포도막 흑색종, 담낭 암종, 담낭 선암종, 신세포 암종, 투명세포 신세포 암종, 이행세포 암종, 요로상피 암종, 윌름스 종양, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수성 (CML), 만성 골수단핵구성 (CMML), 간암, 간 암종, 간세포암, 간세포성 암종, 담관암종, 간모세포종, 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 중피종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 외투세포 림프종, T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 비인두 암종 (NPC), 신경모세포종, 구인두암, 구강 편평세포 암종, 난소 암종, 췌장암, 췌장관 선암종, 가유두상 신생물, 선방세포 암종, 전립선암, 전립선 선암종, 피부암, 흑색종, 악성 흑색종, 피부 흑색종, 소장 암종, 위암, 위 암종, 위장 기질 종양 (GIST), 자궁암, 또는 자궁 육종인 용도.
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