TW201609752A - 抗病毒化合物之晶形 - Google Patents

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達斯汀 布琳莉
祖漢 陳
智超 馮
凱帝 奇頓
歐佳 拉彼那
亨利 莫里森
多尼明加 派尙
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Abstract

本發明關於製備抗HCV化合物(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺(化合物I)之晶形和彼於固態之特性： □ 本發明亦提供製備該晶形之方法和使用該晶形之方法。

Description

抗病毒化合物之晶形
本申請案基於35 U.S.C.§ 119(e)請求於2013年12月23日提出申請之美國臨時申請案號61/920,427的優先權，該美國臨時申請案之全部內容係以參照方式併入本申請案。
本揭露大抵關於命名為(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之抗病毒化合物的晶形、製備該晶形之方法及使用該晶形之治療方法。
C型肝炎病毒(HCV)屬於黃病毒科之肝炎病毒屬的一員且為全球慢性肝臟疾病之主要原因(Boyer,N.et al.,J.Hepatol.2000,32,98-112)。因此，現今抗病毒研究 之重要焦點在於開發用於治療人體慢性HCV感染之改善方法(Ciesek,S.,von Hahn T.,and Manns,MP.,Clin.Liver Dis.,2011,15,597-609；Soriano,V.et al.,J.Antimicrob.Chemother.,2011,66,1573-1686；Brody,H.,Nature Outlook,2011,474,S1-S7；Gordon,C.P.,et al.,J.Med.Chem.,2005,48,1-20；Maradpour,D.,et al.,Nat.Rev.Micro.2007,5,453-463)。
仍需要開發有效治療HCV感染之方法。用於治療HCV感染之適當化合物係揭露於2013年7月2日提出申請之美國專利公開案號2014-0017198(發明名稱為“C型肝炎病毒之抑制劑類”)，該專利公開案包括下式I化合物：
然而，迄今未知化合物I之任何晶形。
發明概要
藉由提供化合物I和彼之鹽、共晶體、水合物及溶劑化物之晶形，本揭露符合此等和其他需求。本揭 露亦提供包含化合物I之晶形的醫藥組成物。本揭露亦提供製備該晶形之方法和使用該晶形以治療HCV之方法。
因此，一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙醇溶劑化物之晶形(化合物I晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.6、11.1及15.5°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙酸乙酯溶劑化物之晶形(化合物I晶形II)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形II之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.7、13.0及17.4°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫- 8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺異丙醇溶劑化物之晶形(化合物I晶形III)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形III之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：11.1、12.8及19.7°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二水合物之晶形(化合物I晶形IV)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形IV之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.7、8.9及16.0°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲醇溶劑化物之晶形(化合物I晶形V)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形V之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：6.2、12.4及19.6°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)- 5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之晶形(無水物；化合物I晶形VI)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形VI之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：14.6、15.4及20.0°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之晶形(無水物；化合物I晶形VII)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形VII之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：6.5、8.5及18.7°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之晶形(無水物；化合物I晶形VIII)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I 晶形VIII之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：7.8、8.2及20.2°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之晶形(無水物；化合物I晶形IX)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形IX之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：6.1、9.5及19.4°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺半水合物之晶形(化合物I晶形X)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形X之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.0、19.0及20.4°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫- 8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二水合物之晶形(化合物I晶形XI)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XI之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：11.0、13.9及20.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺四水合物之晶形(化合物I晶形XII)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XII之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：12.4、14.6及19.3°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙酸異丙酯溶劑化物之晶形(化合物I晶形XIII)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XIII之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.5、11.0及15.4°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)- 5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺四氫呋喃溶劑化物之晶形(化合物I晶形XIV)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XIV之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：11.2、15.7及17.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺2-甲基四氫呋喃溶劑化物之晶形(化合物I晶形XV)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XV之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：9.7、11.0及15.5°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲苯溶劑化物之晶形(化合物I晶形XVI)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化 合物I晶形XVI之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：5.8、7.8及18.8°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲苯溶劑化物之晶形(化合物I晶形XVII)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XVII之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：7.9、18.9及20.3°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲基三級丁基醚溶劑化物之晶形(化合物I晶形XVIII)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XVIII之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：5.6、6.4及7.5°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫- 8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲基三級丁基醚溶劑化物之晶形(化合物I晶形XIX)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XIX之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：11.1、15.5及19.8°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二甲基乙醯胺溶劑化物之晶形(化合物I晶形XX)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XX之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：11.9、14.5及19.1°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二甲基甲醯胺溶劑化物之晶形(化合物I晶形XXI)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I晶形XXI之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：11.7、12.2及14.4°2θ。
本揭露所提供之某些實施態樣關於化合物I 之鹽或共晶體之晶形。
因此，一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之鈉晶形(化合物I鈉晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I鈉晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：5.6、7.8及11.2°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之鈉晶形(化合物I鈉晶形II)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I鈉晶形II之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：5.8、7.3及11.1°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十 九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之鈉晶形(化合物I鈉晶形III)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I鈉晶形III之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：5.4、7.7及10.8°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之鈉晶形(化合物I鈉晶形IV)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I鈉晶形IV之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：10.4、12.1及16.6°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之葡甲胺晶形(化合物I葡甲胺晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I葡甲胺晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：3.6、5.1及8.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基) 磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之哌嗪晶形(化合物I哌嗪晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I哌嗪晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：4.9、7.2及8.2°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之膽鹼晶形(化合物I膽鹼晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I膽鹼晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：7.4、15.5及20.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之二甲胺乙醇晶形(化合物I二甲胺乙醇晶形I)。“二甲胺乙醇(deanol)”係指二甲基胺基乙醇。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I 二甲胺乙醇晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：7.4、10.7及15.2°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形(化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.2、10.8及19.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形(化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形II)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形II之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：7.7、8.3及15.5°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基) 磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形(化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形III)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形III之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：7.1、8.0及10.7°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之離胺酸晶形(化合物I離胺酸晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I離胺酸晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.2、10.8及19.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之精胺酸晶形(化合物I精胺酸晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物 I精胺酸晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：8.2、10.8及19.9°2θ。
另一實施態樣關於(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之鉀晶形(化合物I鉀晶形I)。藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定，化合物I鉀晶形I之X射線粉末繞射圖的特性包含下述位置之峰(±0.2°)：6.4、8.6及15.8°2θ。
一實施態樣係組成物，其包含化合物I晶形I、化合物I晶形II、化合物I晶形III、化合物I晶形IV、化合物I晶形V、化合物I晶形VI、化合物I晶形VII、化合物I晶形VIII、化合物I晶形IX、化合物I晶形X、化合物I晶形XI、化合物I晶形XII、化合物I晶形XIII、化合物I晶形XIV、化合物I晶形XV、化合物I晶形XVI、化合物I晶形XVII、化合物I晶形XVIII、化合物I晶形XIX、化合物I晶形XX及化合物I晶形XXI中至少二者。此外，於一實施態樣中，本揭露提供一種治療罹患C型肝炎病毒(HCV)的個體之方法。該方法包含對該個體給予治療上有效量之如本文大抵描述的化合物I晶形I至XXI中任一者。
再者，另一實施態樣包括，其可選擇地與本 文所描述之任何其他實施態樣組合，化合物I晶形I至XXI中任一者於製備供治療罹患HCV之個體的藥物之用途。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與乙醇接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形II之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與乙酸乙酯接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形II。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形III之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫- 8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與異丙醇接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形III。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形IV之方法，其包含將(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之乙醇溶劑化物晶形(化合物I晶形I)置於約40℃和約75%相對濕度(R.H.)下之步驟，藉以生成化合物I晶形IV。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形V之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與甲醇接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形V。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形VI之方法，其包含加熱(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲 氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之甲醇溶劑化物晶形(化合物I晶形V)至約70℃之步驟，藉以生成化合物I晶形VI。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形VII之方法，其包含加熱(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之乙醇溶劑化物晶形至約240℃之步驟，藉以生成化合物I晶形VII。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形VIII之方法，其包含下述步驟：(1)令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之晶形(無水物；化合物I晶形VI)於容器中與水接觸並於約85℃下加熱；及(2)對該步驟(1)之容器加入(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環 丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之甲醇溶劑化物晶形與丙酮和水(體積1：4)之混合物並於約85℃下加熱，藉以生成化合物I晶形VIII。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形IX之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺於約60℃下與1：1庚烷/甲苯接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形IX。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形X之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與水接觸並加熱至約80℃之步驟，藉以生成化合物I晶形X。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XI之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)- 5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與1：1、6：4或7：3(v/v)EtOH：水接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XI。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XII之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與4：6或1：1(v/v)EtOH：水接觸並於室溫下靜置、或與2：8、3：7或4：6乙腈：水接觸並於室溫下靜置、或與2：8、3：7、4：6或1：1(v/v)丙酮：水接觸並於室溫下靜置之步驟，藉以生成化合物I晶形XII。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XIII之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與IPAc接觸之步 驟，藉以生成化合物I晶形XIII。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XIV之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與1：9、2：8或3：7(v/v)THF：水接觸並於室溫下靜置之步驟，藉以生成化合物I晶形XIV。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XV之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與2-Me-THF接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XV。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XVI之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十 九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與8：2甲苯：庚烷接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XVI。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XVII之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與甲苯接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XVII。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XVIII之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與MTBE接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XVIII。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XIX之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十 九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與MTBE(5體積)和庚烷(10體積)接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XIX。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XX之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與DMAc接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XX。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I晶形XXI之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與DMF接觸之步驟，藉以生成化合物I晶形XXI。
於其他實施態樣，藉由令化合物I於溶劑中與化學計算量之共晶體構成者之鹽反應，實施製備鹽和共晶體之方法以生成產物。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I鈉晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基) 磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉與EtOH接觸之步驟，藉以生成化合物I鈉晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I鈉晶形II之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉與<40%相對濕度條件接觸之步驟，藉以生成化合物I鈉晶形II。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I鈉晶形III之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉與IPA接觸之步驟，藉以生成化合物I鈉晶形III。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I鈉晶形IV之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環 丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉與IPA接觸之步驟，藉以生成化合物I鈉晶形IV。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I葡甲胺晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺葡甲胺與1：1甲苯：庚烷接觸之步驟，藉以生成化合物I葡甲胺晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I哌嗪晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺哌嗪與1：1乙醇：水接觸之步驟，藉以生成化合物I哌嗪晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I膽鹼晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環 丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺膽鹼與1：1甲苯：庚烷接觸之步驟，藉以生成化合物I膽鹼晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I二甲胺乙醇晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二甲胺乙醇與二乙醚接觸之步驟，藉以生成化合物I二甲胺乙醇晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺1-(2-羥基乙基)-吡咯啶與18：83乙酸乙酯：甲醇接觸之步驟，藉以生成化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II之方法，其包含真空乾燥(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺1-(2-羥基乙基)-吡咯啶之步驟，藉以生成化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺1-(2-羥基乙基)-吡咯啶與1：1甲基特丁基醚：甲苯接觸之步驟，藉以生成化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I離胺酸晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10, 18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺離胺酸與80：20乙醇：水接觸之步驟，藉以生成化合物I離胺酸晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I精胺酸晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺精胺酸與80：20異丙醇：水接觸之步驟，藉以生成化合物I精胺酸晶形I。
於另一實施態樣，本揭露提供一種製備化合物I鉀晶形I之方法，其包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鉀與異丙醇接觸之步驟，藉以生成化合物I鉀晶形I。
圖1係化合物I晶形I之X射線粉末繞射 圖。
圖2係化合物I晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖3係化合物I晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖4係化合物I晶形I之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖5係化合物I晶形I之核磁共振光譜(1H NMR)。
圖6係化合物I晶形II之X射線粉末繞射圖。
圖7係化合物I晶形II之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖8係化合物I晶形II之熱重量分析(TGA)。
圖9係化合物I晶形II之核磁共振光譜(1H NMR)。
圖10係化合物I晶形II之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖11係化合物I晶形II之單晶分析。
圖12係化合物I晶形III之X射線粉末繞射圖。
圖13係化合物I晶形III之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖14係化合物I晶形III之熱重量分析(TGA)。
圖15係化合物I晶形III之核磁共振光譜(1H NMR)。
圖16係化合物I晶形III之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖17係化合物I晶形IV之X射線粉末繞射圖。
圖18係化合物I晶形IV之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖19係化合物I晶形IV之熱重量分析(TGA)。
圖20係化合物I晶形IV之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖21係化合物I晶形IV之核磁共振光譜(1H NMR)。
圖22係化合物I晶形V之X射線粉末繞射圖。
圖23係化合物I晶形V之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖24係化合物I晶形V之熱重量分析(TGA)。
圖25係化合物I晶形V之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖26係化合物I晶形V之單晶分析。
圖27係化合物I晶形VI之X射線粉末繞射 圖。
圖28係化合物I晶形VI之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖29係化合物I晶形VI之熱重量分析(TGA)。
圖30係化合物I晶形VI之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖31係化合物I晶形VII之X射線粉末繞射圖。
圖32係化合物I晶形VII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖33係化合物I晶形VII之核磁共振光譜(1H NMR)。
圖34係化合物I晶形VII之熱重量分析(TGA)。
圖35係化合物I晶形VII之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖36係化合物I晶形VIII之X射線粉末繞射圖。
圖37係化合物I晶形VIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖38係化合物I晶形VIII之熱重量分析(TGA)。
圖39係化合物I晶形VIII之動態蒸汽吸附 (DVS)曲線。
圖40係化合物I晶形IX之X射線粉末繞射圖。
圖41係化合物I晶形IX之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖42係化合物I晶形IX之熱重量分析(TGA)。
圖43係化合物I晶形IX之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖44係化合物I晶形X之X射線粉末繞射圖。
圖45係化合物I晶形X之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖46係化合物I晶形X之熱重量分析(TGA)。
圖47係化合物I晶形X之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖48係化合物I晶形XI之X射線粉末繞射圖。
圖49係化合物I晶形XI之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖50係化合物I晶形XI之熱重量分析(TGA)。
圖51係化合物I晶形XI之動態蒸汽吸附 (DVS)曲線。
圖52係化合物I晶形XII之X射線粉末繞射圖。
圖53係化合物I晶形XII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖54係化合物I晶形XII之熱重量分析(TGA)。
圖55係化合物I晶形XII之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖56係化合物I晶形XIII之X射線粉末繞射圖。
圖57係化合物I晶形XIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖58係化合物I晶形XIII之熱重量分析(TGA)。
圖59係化合物I晶形XIII之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖60係化合物I晶形XIV之X射線粉末繞射圖。
圖61係化合物I晶形XIV之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖62係化合物I晶形XIV之熱重量分析(TGA)。
圖63係化合物I晶形XIV之動態蒸汽吸附 (DVS)曲線。
圖64係化合物I晶形XV之X射線粉末繞射圖。
圖65係化合物I晶形XV之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖66係化合物I晶形XV之熱重量分析 (TGA)。
圖67係化合物I晶形XV之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖68係化合物I晶形XVI之X射線粉末繞射圖。
圖69係化合物I晶形XVI之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖70係化合物I晶形XVI之熱重量分析(TGA)。
圖71係化合物I晶形XVII之X射線粉末繞射圖。
圖72係化合物I晶形XVII之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖73係化合物I晶形XVII之熱重量分析(TGA)。
圖74係化合物I晶形XVIII之X射線粉末繞射圖。
圖75係化合物I晶形XVIII之微差掃描熱量 法(DSC)曲線。
圖76係化合物I晶形XVIII之熱重量分析(TGA)。
圖77係化合物I晶形XVIII之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖78係化合物I晶形XIX之X射線粉末繞射圖。
圖79係化合物I晶形XIX之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖80係化合物I晶形XIX之熱重量分析(TGA)。
圖81係化合物I晶形XX之X射線粉末繞射圖。
圖82係化合物I晶形XX之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖83係化合物I晶形XX之熱重量分析(TGA)。
圖84係化合物I晶形XX之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖85係化合物I晶形XXI之X射線粉末繞射圖。
圖86係化合物I晶形XXI之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖87係化合物I晶形XXI之熱重量分析 (TGA)。
圖88係化合物I晶形XXI之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖89係化合物I鈉晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖90係化合物I鈉晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖91係化合物I鈉晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖92係化合物I鈉晶形I之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖93係化合物I鈉晶形II之X射線粉末繞射圖。
圖94係化合物I鈉晶形II之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖95係化合物I鈉晶形II之熱重量分析(TGA)。
圖96係化合物I鈉晶形II之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖97係化合物I鈉晶形III之X射線粉末繞射圖。
圖98係化合物I鈉晶形III之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖99係化合物I鈉晶形III之熱重量分析 (TGA)。
圖100係化合物I鈉晶形III之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖101係化合物I鈉晶形IV之X射線粉末繞射圖。
圖102係化合物I鈉晶形IV之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖103係化合物I鈉晶形IV之熱重量分析(TGA)。
圖104係化合物I鈉晶形IV之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
圖105係化合物I葡甲胺晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖106係化合物I葡甲胺晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖107係化合物I葡甲胺晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖108係化合物I哌嗪晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖109係化合物I哌嗪晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖110係化合物I哌嗪晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖111係化合物I膽鹼晶形I之X射線粉末 繞射圖。
圖112係化合物I膽鹼晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖113係化合物I膽鹼晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖114係化合物I二甲胺乙醇晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖115係化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖116係化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線。
圖117係化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖118係化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形II之X射線粉末繞射圖。
圖119係化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(HEP)晶形III之X射線粉末繞射圖。
圖120係化合物I離胺酸晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖121係化合物I精胺酸晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖122係化合物I鉀晶形I之X射線粉末繞射圖。
圖123係化合物I鉀晶形I之微差掃描熱量法 (DSC)曲線。
圖124係化合物I鉀晶形I之熱重量分析(TGA)。
圖125係化合物I鉀晶形I之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
發明詳細說明
命名為(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺之化合物係HCV NS3之選擇性有效抑制劑且具有下式結構：
本揭露關於化合物I之多種不同的晶形和製備該等晶形之方法。於本說明書中，化合物I所提供之晶形亦進一步被描述為“化合物I晶形I”、“化合物I晶形 II”、“化合物I晶形III”、“化合物I晶形IV”、“化合物I晶形V”、“化合物I晶形VI”、“化合物I晶形VII”、“化合物I晶形VIII”、“化合物I晶形IX”、“化合物I晶形X”、“化合物I晶形XI”、“化合物I晶形XII”、“化合物I晶形XIII”、“化合物I晶形XIV”、“化合物I晶形XV”、“化合物I晶形XVI”、“化合物I晶形XVII”、“化合物I晶形XVIII”、“化合物I晶形XIX”、“化合物I晶形XX”、“化合物I晶形XXI”。於某些實施態樣中，化合物I之該等晶形可為溶劑化物。
化合物I之額外晶形亦進一步描述於本說明書。於某些實施態樣中，化合物I之晶形可包括化合物I之鹽或共晶體。化合物I之鹽或共晶體可具有下式結構：
於某些實施態樣中，Y可為鈉、葡甲胺、哌嗪、膽鹼、二甲胺乙醇、1-(2-羥基乙基)-吡咯啶、離胺酸或精胺酸。本說明書進一步描述下述之晶形實例：“化合物I鈉晶形I”、“化合物I鈉晶形II”、“化合物I鈉晶形III”、“化合物I鈉晶形IV”、“化合物I葡甲胺晶形I”、“化合物I哌嗪晶形I”、“化合物I膽鹼晶形I”、“化合物I 二甲胺乙醇晶形I”、“化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I”、“化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II”、“化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III”、“化合物I離胺酸晶形I”、“化合物I精胺酸晶形I”及“化合物I鉀晶形I”。
定義
如本說明書所使用者，下述字詞和片語通常意謂具有下述之意義，除非另有說明所使用之字詞和片語的內容。
“溶劑化物”係指化合物I與溶劑組合所形成之複合體。
“去溶劑化”係指自如本文所描述之經溶劑化的化合物I型式部分或完全地除去溶劑分子之形式。產生去溶劑化型式之去溶劑化技術不受限地包括：暴露化合物I型式(溶劑化物)於真空下、令該溶劑化物於升高溫度下、暴露該溶劑化物於氣體(諸如空氣或氮)流下、或彼等之任何組合。因此，去溶劑化之化合物I型式可為呈無水(即完全不含有溶劑分子)或部分溶劑化，其中溶劑分子呈現化學計算量或非化學計算量。
“治療有效量”係指當投予至需要治療之哺乳動物體內足以達成如下定義之治療的量。該治療有效量將取決於被治療之個體、該個體之體重和年齡、疾病症狀之嚴重性、給藥方式及類似者而有所變化，且該治療有效量可由熟習此技藝之一般人士輕易地決定。
除非另有指明，“大約/約”係指範圍之±10%。
“共結晶”係指由式I化合物或本文所揭露之任何其他化學式所示之化合物與一或多個共結晶形成體(即分子、離子或原子)組合所形成之結晶物。於某些情況下，與母化合物形式(即自由分子、兩性離子等)或該母化合物之鹽相比較，共結晶可具有改善之性質。改善之性質可為增加之可溶性、增加之溶解度、增加之生物可利用性、增加之劑量反應、降低之吸濕性、正常無定形化合物之結晶型、難鹽化或不可鹽化之化合物之結晶型、降低之形式多樣性、較為所欲之形態及類似者。製造及界定共結晶之方法係為熟習此技藝之人士所習知。
取決於特定化合物之官能基的反應性，本揭露之化合物的鹽可為鹼加成鹽或酸加成鹽。鹼加成鹽可衍生自無機鹼或有機鹼。衍生自無機鹼之鹽包括，僅為列舉，鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級、二級及三級胺(諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、經二取代之環烷基胺、經三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、經二取代之環烯基胺、經三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜 芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺及混合之二胺和三胺)之鹽，其中該胺之取代基的至少二者係不同且選自烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環或類似基。亦包括胺，其中2或3個取代基與該胺基氮一起形成雜環基或雜芳基。胺之一般結構式為N(R30)(R31)(R32)，其中經單取代之胺具有氮上3個取代基(R30、R31及R32)之二者為氫，經二取代之胺具有氮上3個取代基(R30、R31及R32)之一者為氫，且經三取代之胺的氮上3個取代基(R30、R31及R32)皆不為氫。R30、R31及R32選自多種取代基，諸如氫、可選擇地經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基及類似基。上述胺係指化合物，其中氮上1、2或3個取代基係如列示者。例如，“環烯基胺”係指環烯基-NH2，其中“環烯基”係如本文定義者。“二雜芳基胺”係指NH(雜芳基)2，其中“雜芳基”係如本文定義者等等。
適當胺之特定實例包括，僅為列舉，異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、胺基三丁醇、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普羅卡因、海巴哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。
酸加成鹽可衍生自無機酸或有機酸。衍生自 無機酸之鹽包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似酸之鹽。
本文所揭露之任何鹽可為可選擇地醫藥上可接受者。給定化合物之“醫藥上可接受之鹽”係指保有該化合物之生物有效性和性質的鹽且該鹽不為生物或其他方面上不欲者。參閱文獻P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth(Eds.)Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(International Union of Pure and Applied Chemistry),Wiley-VCH；第二修正版(2011年5月16日)。自無機鹼和有機鹼可製備醫藥上可接受之鹼加成鹽。
醫藥上可接受之鹼加成鹽可為自無機鹼和有機鹼製備之鹽，且醫藥上可接受之酸加成鹽可為自無機酸和有機酸製備之鹽。
“烷基”係指具有1至20個碳原子之單價支鏈或非支鏈的飽和烴鏈。於某些實施態樣中，該烷基具有1至15個碳原子或1至10個碳原子或1至8個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子。該烷基之實例係諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正己基、正癸基、十四烷基及類似基。
“經取代之烷基”係指：1)具有1、2、3、4或5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)之如上述定義之烷基，該等取代基選自烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-環烷基、-SO2-雜環基、-SO2-芳基及-SO2-雜芳基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2；或2)經1至10個原子(例如1、2、3、4或5個原子)中斷之如上述定義之烷基，該等原子獨立地選自氧、硫或NRa，其中Ra係選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。所有取代基可選擇地另經烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2；或3)具有1、2、3、4或5個之如上述定義之取代基且亦經1至10個(例如1、2、3、4或5個)之如下述定義之原子中斷的如上述定義之烷基。
本文所使用之“經中斷”意謂基團(例如烷基)之碳原子經雜原子替代。
“低碳烷基”係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之單價支鏈或非支鏈的飽和烴鏈。低碳烷基之實例係諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正己基及類似基。
“經取代之低碳烷基”係指具有1至5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)之如上述定義之低碳烷基，該等取代基係如上述定義的“經取代之烷基”或“低碳烷基”所定義之取代基且可被如上述定義的“經取代之烷基”或“低碳烷基”所定義之1、2、3、4或5個原子中斷，其中該“經取代之烷基”或“低碳烷基”可具有如上述定義之1、2、3、4或5個取代基且亦可被如上述定義之1、2、3、4或5個原子中斷。
“伸烷基”係指於某些實施態樣中具有1至20個碳原子(例如1至10個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子)之支鏈或非支鏈的飽和烴鏈之二價基。例示之伸烷基係諸如伸甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構物(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)及類似基。
“低碳伸烷基”係指於某些實施態樣中具有1、2、3、4、5或6個碳原子之支鏈或非支鏈的飽和烴鏈之二價基。
“經取代之伸烷基”係指具有1至5個(於某些實施態樣中1、2或3個)如上述“經取代之烷基”所定義之取代基的如上述定義的伸烷基。
“芳烷基”係指與伸烷基共價連接之芳基，其中芳基和伸烷基係如本文所定義者。“可選擇地經取代之芳烷基”係指與可選擇地經取代之伸烷基共價連接的可選擇地經取代之芳基。該等芳烷基之實例為苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基及類似基。
“芳烷氧基”係指-O-芳烷基。“可選擇地經取代之芳烷氧基”係指與可選擇地經取代之伸烷氧基共價連接的可選擇地經取代之芳烷基。該等芳烷氧基之實例為苄氧基、苯基乙氧基及類似基。
“烯基”係指具有2至20個碳原子(於某些實施態樣中2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)和1至6個碳碳雙鍵(例如1、2或3個碳碳雙鍵)之支鏈或非支鏈的不飽和烴基之單價基。於某些實施態樣中，烯基包括乙烯基(即-CH=CH2)、1-丙烯基(或烯丙基，即-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)及類似基。
“低碳烯基”係指具有2至6個碳原子之如上述定義之烯基。
如經取代之烷基所定義者，“經取代之烯基” 係指具有1至5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)之如上述定義之烯基。
“伸烯基”係指具有2至20個碳原子(於某些實施態樣中2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)和1至6個碳碳雙鍵(例如1、2或3個碳碳雙鍵)之支鏈或非支鏈的不飽和烴基之二價基。
“炔基”係指於某些實施態樣中具有2至20個碳原子(於某些實施態樣中2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)和1至6個碳碳三鍵(例如1、2或3個碳碳三鍵)之不飽和烴之單價基。於某些實施態樣中，炔基包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(即-C≡CCH3)及類似基。
如經取代之烷基所定義者，“經取代之炔基”係指具有1至5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)之如上述定義之炔基。
“伸炔基”係指於某些實施態樣中具有2至20個碳原子(於某些實施態樣中2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)和1至6個碳碳三鍵(例如1、2或3個碳碳三鍵)之不飽和烴的二價基。
“羥基”係指-OH。
“烷氧基”係指R-O-，其中R係烷基或-Y-Z，其中Y係伸烷基且Z係烯基或炔基，其中烷基、烯基及炔基係如本文所定義者。於某些實施態樣中，烷氧基係烷基-O-且實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正 己氧基、1,2-二甲基丁氧基及類似基。
“低碳烷氧基”係指R-O-，其中R係可選擇地經取代之低碳烷基。低碳烷氧基之實例係諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正己氧基及類似基。
“經取代之烷氧基”係指R-O-，其中R係經取代之烷基或-Y-Z，其中Y係經取代之伸烷基且Z係經取代之烯基或經取代之炔基，其中經取代之烷基、經取代之烯基及經取代之炔基係如本文所定義者。
“C1-3鹵烷基”係指與1至7個或1至6個或1至3個鹵素共價鍵結之C1-3烷基，其中烷基和鹵素係如本文所定義者。於某些實施態樣中，C1-3鹵烷基之實例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基及3-氟丙基。
“環烷基”係指具有單環或多個稠合環之3至20個或3至10個碳原子的環形烷基。該等環烷基之實例包括單環結構(諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及類似基)或多環結構(諸如金剛烷基和雙環[2.2.1]庚基)或與芳基稠合之環形烷基(例如二氫茚基及類似基)，唯連接點係透過該環形烷基。
“環烯基”係指具有單環或多個稠合環和至少一個雙鍵(於某些實施態樣中1或2個雙鍵)之3至20個碳原子的環形烷基。
“經取代之環烷基”和“經取代之環烯基”係指含有1、2、3、4或5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)之環烷基或環烯基，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-環烷基、-SO2-雜環基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基。“經取代之環烷基”亦包括環烷基，其中該環烷基之一或多個環碳原子具有與彼(等)鍵結之側氧基。此外，該環烷基或環烯基之取代基可與經取代之環烷基或環烯基與該6或7環系統連接之相同碳原子或連接位置連接。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“環烷氧基”係指環烷基-O-。
“經取代之環烷氧基”係指經取代之環烷基-O-。
“環烯氧基”係指環烯基-O-。
“經取代之環烯氧基”係指經取代之環烯基-O-。
“芳基”係指6至20個碳原子之芳香族碳環基，其具有單環(例如苯基)或多環(例如聯苯基)或多個稠合環(例如萘基、茀基及蒽基)。於某些實施態樣中，芳基包括苯基、茀基、萘基、蒽基及類似基。
除非對該芳基取代基之定義另有約束，該等芳基可選擇地經1、2、3、4或5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-環烷基、-SO2-雜環基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“芳氧基”係指芳基-O-，其中該芳基係如上述定義者且包括亦如上述定義之可選擇地經取代之芳基。“芳硫基”係指R-S-，其中R係如芳基定義者。
“雜環基”、“雜環”或“雜環形”係指含有單環或多個稠合環之單價飽和基，其於環內具有1至40個碳原子和1至10個雜原子(於某些實施態樣中1至4個雜原子)，該等雜原子選自氮、硫、磷及/或氧。於某些實施態樣中，“雜環基”、“雜環”或“雜環形”係透過環內之該等雜原子之一與該分子之其餘部分連接。
除非對該雜環取代基之定義另有約束，該等雜環基可選擇地經1至5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-環烷基、-SO2-雜環基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基。此外，該雜環基之取代基可與經取代之雜環基與該6或7環系統連接之相同碳原子或連接位置連接。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代 基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。雜環之實例包括四氫呋喃基、N-嗎啉基、哌啶基及類似基。
“雜環氧基”係指雜環基-O-。
“雜芳基”係指包含單環或多環之基，該(等)環於至少一環內包含1至15個碳原子和1至4個選自氧、氮或硫之雜原子。“雜芳基”係“芳香族雜芳基”和“部分飽和雜芳基”之通稱。“芳香族雜芳基”係指雜芳基，其中至少一環係芳香族者且無論連接點位置。芳香族雜芳基之實例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉及喋啶。
“部分飽和雜芳基”係指具有等同於基本芳香族雜芳基之結構的雜芳基，該基本芳香族雜芳基之一芳香族環含有一或多個雙鍵。部分飽和雜芳基之實例包括二氫吡咯、二氫吡啶、色滿、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基及類似基。
除非對雜芳基取代基之定義另有約束，該等雜芳基可選擇地經1至5個取代基(於某些實施態樣中1、2或3個取代基)取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環 硫基、巰基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-環烷基、-SO-雜環基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-環烷基、-SO2-雜環基、-SO2-芳基或-SO2-雜芳基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。該等雜芳基可含有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(例如吲哚嗪基、苯並噻唑或苯並噻吩基)。氮雜環基和雜芳基之實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉及類似者以及含N-烷氧基-氮之雜芳基化合物。
“雜芳氧基”係指雜芳基-O-。
“胺基”係指-NH2。
“經取代之胺基”係指-NRR，其中每個R係各別選自氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，唯該兩個R非皆為氫或-Y-Z，其中Y係可選擇地經取代之伸烷基且Z係烯基、環烯基或炔基。除非定義另有約束，所 有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“烷基胺”係指R-NH2，其中R係可選擇地經取代之烷基。
“二烷基胺”係指R-NHR，其中每個R各別為可選擇地經取代之烷基。
“三烷基胺”係指NR3，其中每個R各別為可選擇地經取代之烷基。
“氰基”係指-CN。
“疊氮基”係指。
“酮基”或“側氧基”係指=O。
“羧基”係指-C(O)-OH。
“酯”或“羧酸酯”係指-C(O)OR，其中R係烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，該等基可選擇地進一步經烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“醯基”表示-C(O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥 基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“羧基烷基”係指-C(O)O-烷基或-C(O)O-環烷基，其中烷基和環烷基係如本文定義者且可選擇地進一步經烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“胺基羰基”係指-C(O)NRR，其中每個R各別為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基或其中兩個R經結合以形成雜環基(例如N-嗎啉基)。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“醯氧基”係指-OC(O)-R，其中R係烷基、環烷基、雜芳基、芳基或雜環基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“醯基胺基”係指-NRC(O)R，其中每個R各別為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“烷氧基羰基胺基”係指-N(Rd)C(O)OR，其中R係烷基且Rd係氫或烷基。除非定義另有約束，每個烷基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“胺基羰基胺基”係指-NRcC(O)NRR，其中Rc係氫或烷基且每個R係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“巰基”係指-SH。
“硫羰基”係指=S。
“烷硫基”係指-S-烷基。
“經取代之烷硫基”係指-S-經取代之烷基。
“雜環硫基”係指-S-雜環基。
“芳硫基”係指-S-芳基。
“雜芳巰基”係指-S-雜芳基，其中雜芳基係如上述定義者且包括亦如上述定義之可選擇地經取代之雜芳基。
“亞碸”係指-S(O)R，其中R係烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。“經取代之亞碸”係指-S(O)R，其中R係如本文定義之經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
“碸”係指-S(O)2R，其中R係烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。“經取代之碸”係指-S(O)2R，其中R係如本文定義之經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
“胺基磺醯基”係指-S(O)2NRR，其中每個R各別為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非定義另有約束，所有取代基可選擇地另經1、2或3個取代基取代，該等取代基選自烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基或-S(O)nRa取代，其中Ra係烷基、芳基或雜芳基且n係0、1或2。
“羥基胺基”係指-NHOH。
“烷氧基胺基”係指-NHOR，其中R係可選擇地經取代之烷基。
“鹵素”或“鹵”係指氟、溴、氯及碘。
“可選擇之”或“可選擇地”表示隨後描述之事件或狀況可能發生或可能不發生且該敘述包括其中該事件或狀況發生之例和其中該事件或狀況不發生之例。
“經取代之”基包括其中單價取代基與經取代之基的單一原子結合(例如形成支鏈)之實施態樣且亦包括其中該取代基可為與經取代之基的兩個相鄰原子結合因而於該經取代之基上形成稠合環之二價橋連基之實施態樣。
當給予之基(基團)於本文中描述為與第二個基連接且連接位置未明示時，該給予之基可於彼之任何可使用之位置與該第二個基之任何可使用之位置連接。例如，其中連接位置未明示之“經低碳烷基取代之苯基”可於該低碳烷基之任何可使用之位置與該苯基之任何可使用之位置連接。於此，“可使用之位置”係指該基之位置，其中該基於該位置上之氫可以取代基替代。
當瞭解的是：於上述定義之所有經取代之基中，藉由定義取代基且該取代基本身進一步經其他取代基取代(例如“經取代之芳基”，其具有作為取代基之“經取代之芳基”，該作為取代基之“經取代之芳基”本身再經“經取代之芳基”取代等)所達成之聚合物並不意圖包括於本發明中。本發明亦不包括無限數量之取代基，無論該取代基為 相同或不同。對此，該(等)取代基之最多數量為3個。因此，每一個上述定義受限於限制：例如，經取代之芳基受限於-經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基。
使用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀和下述之實驗設定：45kV、40mA、Kα1=1.5406Å、掃描範圍2至40°2θ、步驟大小0.0167°2θ、計算時間：15.875秒(s)或48.260 s，收集化合物I之各種不同之晶形的所有或大多數XRPD圖譜。使用TA儀器Q2000微差掃描熱析儀和約2至3mg材料及一般溫度範圍(-30℃)至300℃或20℃至350℃內10℃/分鐘之加熱速率，進行DSC分析。使用TA儀器2950和Q5000熱重量分析儀和約2至5mg材料及一般溫度範圍25℃至350℃內10℃/分鐘之加熱速率，得到TGA數據。
此外，本文使用之簡稱分別具有下述之意義：
化合物I之晶形
如上述一般說明，本揭露提供本文揭露之化合物I和化合物I鹽/共晶體之晶形。
化合物I晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置8.6、11.1及15.5°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置12.9°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖1實質所示，晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形I之特徵亦在於彼之如圖2實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形I之特徵亦在於包含如圖3實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形I之特徵亦在於如圖4實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於某些實施態樣中，晶形I之特徵亦在於如圖5實質所示的核磁共振光譜(1H NMR)。
於一實施態樣中，晶形I包含約1.7莫耳當量之乙醇。
化合物I晶形II之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置8.7、13.0及17.4°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置15.4°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖6實質所示，晶形II之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形II之特徵亦在於彼之如圖7實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形II之特徵亦在於包含如圖8實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形II之特徵亦在於如圖9實質所示的核磁共振光譜(1H NMR)。
於某些實施態樣中，晶形II之特徵亦在於如圖10實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形II包含約1莫耳當量之乙酸乙酯。
化合物I晶形III之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置11.1、12.8及19.7°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置15.5°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖12實質所示，晶形III之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形III之特徵亦在於彼之如圖13實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形III之特徵亦在於包含如圖14實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形III之特徵亦在於如圖15實質所示的核磁共振光譜(1H NMR)。於某些實施態樣中，晶形III之特徵亦在於如圖16實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形III包含約1.4莫耳當量之異丙醇。
化合物I晶形IV之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置8.7、8.9及16.0°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置13.0°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖17實質所示，晶形IV之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形IV之特徵亦在於彼之如圖18實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形IV之特徵亦在於包含如圖19實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形IV之特徵亦在於如圖20實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形IV包含約2.2莫耳當量之水。
於某些實施態樣中，晶形IV之特徵亦在於如 圖21實質所示的核磁共振光譜(1H NMR)。
化合物I晶形V之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置6.2、12.4及19.6°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置13.7°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖22實質所示，晶形V之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形V之特徵亦在於彼之如圖23實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形V之特徵亦在於包含如圖24實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形V之特徵亦在於如圖25實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形V包含約大於1至約2.5莫耳當量之甲醇。於另一實施態樣中，晶形V包含約2.5莫耳當量之甲醇。
化合物I晶形VI之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置14.6、15.4及20.0°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置18.1°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖27實質所示，晶形VI之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形VI之特徵亦在於彼之如圖28實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形VI之特徵亦在於包含如圖29實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形VI之特徵亦在於如圖30實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形VII之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置6.5、8.5及18.7°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置17.5°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖31實質所示，晶形VII之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形VII之特徵亦在於彼之如圖32實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形VII之特徵亦在於如圖33實質所示的核磁共振光譜(1H NMR)。於某些實施態樣中，晶形VII之特徵亦在於包含如圖34實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形VII之特徵亦在於如圖35實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形VIII之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置7.8、8.2及20.2°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置16.5°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖36實質所示，晶形VIII之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形VIII之特徵亦在於彼之如圖37實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形VIII之特徵亦在於包含如圖38實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形VIII之特徵亦在於如圖39實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形IX之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置6.1、9.5及19.4°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置20.8°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖40實質所示，晶形IX之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形IX之特徵亦在於彼之如圖41實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形IX之特徵亦在於包含如圖42實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形IX之特徵亦在於如圖43實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形X之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置8.0、19.0及20.4°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置13.9°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖44實質所示，晶形X之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形X之特徵亦在於彼之如圖45實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形X之特徵亦在於包含如圖46實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形X之特徵亦在於如圖47實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形X包含約0.58莫耳當量之水。
化合物I晶形XI之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置11.0、13.9及20.9°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置15.2°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖48實質所示，晶形XI之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XI之特徵亦在於彼之如圖49實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XI之特徵亦在於包含如圖50實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XI之特徵亦在於如圖51實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形XI包含約2.3莫耳當量之水。
化合物I晶形XII之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置12.4、14.6及19.3°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置15.4°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖52實質所示，晶形XII之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XII之特徵亦在於彼之如圖53實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XII之特徵亦在於包含如圖54實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XII之特徵亦在於如圖55實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
於一實施態樣中，晶形XII包含約3.7莫耳當量之水。
化合物I晶形XIII之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置8.5、11.0及15.4°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置22.2°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖56實質所示，晶形XIII之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XIII之特徵亦在於彼之如圖57實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XIII之特徵亦在於包含如圖58實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XIII之特徵亦在於如圖59實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形XIV之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置11.2、15.7及17.9°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置23.1°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖60實質所示，晶形XIV之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XIV之特徵亦在於彼之如圖61實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XIV之特徵亦在於包含如圖62實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XIV之特徵亦在於如圖63實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形XV之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置9.7、11.0及15.5°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置19.7°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖64實質所示，晶形XV之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XV之特徵亦在於彼之如圖65實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XV之特徵亦在於包含如圖66實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XV之特徵亦在於如圖67實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形XVI之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置5.8、7.8及18.8°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置25.0°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖68實質所示，晶形XVI之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XVI之特徵亦在於彼之如圖69實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XVI之特徵亦在於包含如圖70實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I晶形XVII之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置 7.9、18.9及20.3°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置21.5°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖71實質所示，晶形XVII之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XVII之特徵亦在於彼之如圖72實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XVII之特徵亦在於包含如圖73實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I晶形XVIII之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置5.6、6.4及7.5°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置16.6°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖74實質所示，晶形XVIII之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XVIII之特徵亦在於彼之如圖75實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XVIII之特徵亦在於包含如圖76實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XVIII之特徵亦在於如圖77實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形XIX之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置11.1、15.5及19.8°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置23.3°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖78實質所示，晶形XIX之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XIX之特徵亦在於 彼之如圖79實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XIX之特徵亦在於包含如圖80實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I晶形XX之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置11.9、14.5及19.1°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置30.0°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖81實質所示，晶形XX之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XX之特徵亦在於彼之如圖82實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XX之特徵亦在於包含如圖83實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XX之特徵亦在於如圖84實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I晶形XXI之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置11.9、12.2及14.4°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置19.1°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖85實質所示，晶形XXI之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，晶形XXI之特徵亦在於彼之如圖86實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，晶形XXI之特徵亦在於包含如圖87實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，晶形XXI之特徵亦在於 如圖88實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I鈉晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置5.6、7.8及11.2°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置18.4°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖89實質所示，化合物I鈉晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形I之特徵亦在於彼之如圖90實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形I之特徵亦在於包含如圖91實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形I之特徵亦在於如圖92實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I鈉晶形II之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置5.8、7.3及11.1°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置19.0°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖93實質所示，化合物I鈉晶形II之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形II之特徵亦在於彼之如圖94實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形II之特徵亦在於包含如圖95實質所示的熱分析圖之熱重量分析 (TGA)。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形II之特徵亦在於如圖96實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I鈉晶形III之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置5.4、7.7及10.8°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置17.7°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖97實質所示，化合物I鈉晶形III之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形III之特徵亦在於彼之如圖98實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形III之特徵亦在於包含如圖99實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形III之特徵亦在於如圖100實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I鈉晶形IV之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置10.4、12.1及16.6°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置19.4°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖101實質所示，化合物I鈉晶形IV之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形IV之特徵亦在於彼之如圖102實質所示的微差掃描熱量測定 (DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形IV之特徵亦在於包含如圖103實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，化合物I鈉晶形IV之特徵亦在於如圖104實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
化合物I葡甲胺晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置3.6、5.1及8.9°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置18.2°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖105實質所示，化合物I葡甲胺晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I葡甲胺晶形I之特徵亦在於彼之如圖106實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I葡甲胺晶形I之特徵亦在於包含如圖107實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I哌嗪晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置4.9、7.2及8.2°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置10.9°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖108實質所示，化合物I哌嗪晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I哌嗪晶形I之特徵亦在於彼之如圖109實質所示的微差掃描熱量測定 (DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I哌嗪晶形I之特徵亦在於包含如圖110實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I膽鹼晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置7.4、15.5及20.9°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置23.5°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖111實質所示，化合物I膽鹼晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I膽鹼晶形I之特徵亦在於彼之如圖112實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I膽鹼晶形I之特徵亦在於包含如圖113實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I二甲胺乙醇晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置7.4、10.7及15.2°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置20.8°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖114實質所示，化合物I二甲胺乙醇晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置8.2、10.8及19.9°2θ±0.2°2θ之峰。 該繞射圖包含於位置21.1°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖115實質所示，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之特徵亦在於彼之如圖116實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之特徵亦在於包含如圖117實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置7.7、8.3及15.5°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置20.9°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖118實質所示，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置7.1、8.0及10.7°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置21.4°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖119實質所示，化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
化合物I離胺酸晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置4.2、8.3及9.5°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置 22.0°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖120實質所示，化合物I離胺酸晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
化合物I精胺酸晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置7.1、8.1及9.5°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置10.8°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖121實質所示，化合物I精胺酸晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
化合物I鉀晶形I之特徵為藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖，其包含於位置6.4、8.6及15.8°2θ±0.2°2θ之峰。該繞射圖包含於位置20.4°2θ±0.2°2θ之額外峰。如圖122實質所示，化合物I鉀晶形I之特徵亦在於彼之完整X射線粉末繞射圖。
於某些實施態樣中，化合物I鉀晶形I之特徵亦在於彼之如圖123實質所示的微差掃描熱量測定(DSC)曲線。
於某些實施態樣中，化合物I鉀晶形I之特徵亦在於包含如圖124實質所示的熱分析圖之熱重量分析(TGA)。
於某些實施態樣中，化合物I鉀晶形I之特徵亦在於如圖125實質所示的動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
醫藥調製劑
利用慣用之載劑和賦形劑調製本揭露之化合物I晶形，該等載劑和賦形劑係依據一般實務加以選用。 錠劑含有賦形劑、滑動劑、填料、結合劑及類似者。製備呈無菌型式之水溶性調製劑，且當欲以非口服給予之方式給藥時，該水溶性調製劑通常係具等滲性。所有調製劑任意地含有賦形劑，諸如例如文獻Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)所記載者。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑(諸如例如EDTA)、碳水化合物(諸如例如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及類似者。該等調製劑之pH係介於約3至約11，但通常係介於約7至10。預期的是一天可給予該化合物I晶形1、2或3次。
雖然可單獨給予活性成分，但是該活性成分較佳地可呈醫藥調製劑之型式。本揭露之調製劑(含獸醫使用和人體使用者)包含至少一種如上述定義之活性成分及一或多種可接受之載體和任意地其他治療成分。該(等)載體必須是“可接受的”，其意義是可與該調製劑之其他成分互溶且對該調製劑之接受者係為生理上無害。
該等調製劑包括適於上述給藥途徑者。該等調製劑可方便地呈單一劑型且可藉由藥學技藝所習知之任何方法加以製備。技術和調劑方法一般可見於文獻Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)。該等方法包括使活性成分與載劑結合之步驟，該(等)載劑構成一或多種輔助成分。通常，藉由使活性成分均勻地且緊密地與液體載劑或微細分開之固體載劑或該兩者結合並隨後如有需要使產物成型以製備該等調 製劑。
本揭露之適於口服給予的調製劑可呈分開之單位，諸如例如膠囊、豆狀膠囊或錠劑(每一該劑型含有預定量之活性成分)、粉末或顆粒、於水溶性液體或非水溶性液體中之溶液或懸浮液、或水包油液體乳化液或油包水液體乳化液。亦可以大九劑、舐劑或糊劑之型式給予該活性成分。
藉由壓縮或模塑且任意地與一或多種輔助成分可製備錠劑。藉由使用適當之機器壓縮活性成分呈自由流動之形式(諸如例如粉末或顆粒)且任意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或保存劑混合，可製備壓縮錠劑。藉由使用適當之機器模塑粉末狀活性成分經惰性液體稀釋劑濕潤之混合物，可製備模製錠劑。該等錠劑可任意地經塗覆或經劃記且可任意地經調製以生成該活性成分之緩慢或控制釋出劑型。
關於對眼或其他外部組織(例如口和皮膚)之給藥，該等調製劑較佳地係局部用軟膏或乳霜，其含有該(等)活性成分之量係例如介於0.075至20% w/w(其包括該(等)活性成分之量係介於0.1%至20% w/w之間且增量為0.1% w/w者，諸如例如0.6% w/w、0.7% w/w等)，較佳地介於0.2至15% w/w且最佳地介於0.5至10% w/w。當調製成軟膏時，可使用該等活性成分與石蠟底質或可與水溶混之軟膏底質。可替代地，該等活性成分與水包油乳霜底質可經調製成乳霜。
如有需要，該乳霜底質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇(即含有兩或多個羥基之醇)，諸如例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(其包括PEG 400)及彼等之混合物。該等局部用調製劑可如所欲地包括能促進該活性成分通過皮膚或其他受影響之區域的吸收或穿透的化合物I晶形。該等皮膚穿透促進劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本揭露之乳化液的油相可由習知成分和習知方式所構成。雖然該油相可僅包含乳化劑(在其他方面已知被稱為乳膠液)，但是該油相可如所欲地包含至少一種乳化劑與脂或油或脂和油二者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑和親油性乳化劑，其中該親油性乳化劑係作為安定劑。亦為較佳的是包括油和脂。併有或不併有該(等)安定劑之該(等)乳化劑係一起組成所謂之乳化蠟，且該蠟與該油和脂一起組成所謂之乳化軟膏底質，該乳化軟膏底質形成乳霜調製劑之油性分散相。
適用於本揭露之調製劑的乳膠液和乳化安定劑包括Tween® 60、Span® 80、十六烷基硬脂醇、苄醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯及十二烷基硫酸鈉。
選擇供調製之適當油或脂係基於達到所欲之化妝品性質。乳霜應較佳地為非油膩性、非染色性且可經沖洗之呈適當濃度的產品以避免自管或其他容器漏出。可使用直鏈或支鏈之單或二元烷酯，諸如例如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、十四 烷酸異丙酯、油酸癸酯、十六烷酸異丙酯、硬脂酸丁酯、十六烷酸2-乙基己酯或多種支鏈酯之摻合物(稱為Crodamol CAP)，其中最後三者係較佳者。取決於所需要之性質，該等酯可經單獨使用或併用。可替代地，使用高熔點液體，諸如例如白軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
本揭露之醫藥調製劑包含本揭露之一或多種化合物I晶形及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑以及任意地其他治療劑。含有該活性成分之醫藥調製劑可呈任何適於所欲之給藥方法的型式。當供口服使用時，可製備例如錠劑、片劑、藥片、水性或油性懸浮液、乳化液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。依據此技藝習知之製備醫藥組成物的任何方法，可製備供口服使用之組成物，且為提供美味之製劑，該(等)組成物可含有一或多種藥劑，其包括甜味劑、芳香劑、著色劑及保存劑。含有該活性成分和適合製備錠劑之非毒性的醫藥上可接受之賦形劑的錠劑係為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑(諸如例如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、磷酸鈣或磷酸鈉)、顆粒化劑和崩解劑(諸如例如玉米澱粉或藻朊酸)、結合劑(諸如例如纖維素、微結晶纖維素、澱粉、明膠或金合歡)及潤滑劑(諸如例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。錠劑可未經塗覆或可藉由習知技術(其包括微膠囊化技術)加以塗覆以延緩於胃腸道內崩解和吸收並因此提供較長期間之持續作用。例 如，可使用時間遲延材料，諸如例如單獨之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟併用之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用之調製劑亦可呈硬明膠膠囊(其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如磷酸鈣或高嶺土)混合)或軟明膠膠囊(其中活性成分係與水或油性基質(諸如例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合)。
本揭露之水溶性懸浮液含有活性成分和適於製備水溶性懸浮液之賦形劑。該等賦形劑包括懸浮劑(諸如例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻朊酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及金合歡膠)和分散劑或濕潤劑(諸如例如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧與脂肪酸之縮合產物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、乙烯化氧與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七乙烯氧十六烷醇)、乙烯化氧與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯之縮合產物(例如山梨糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯))。該水溶性懸浮液亦可含有一或多種保存劑(諸如例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種芳香劑及一或多種甜味劑(諸如例如蔗糖或糖精)。
藉由令活性成分懸浮於植物油(諸如例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如例如液體石蠟)中，可調製成油性懸浮液。該口服懸浮液可含有增稠劑，諸如例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。可添加甜味劑(諸如例如上述所說明者)和芳香劑以生成美味的口服製 劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如例如抗壞血酸)加以保存。
本揭露之適於藉由添加水以製備水溶性懸浮液的顆粒含有經混合之活性成分和分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保存劑。適當之分散劑或濕潤劑及懸浮劑係如上述所例示者。亦可含有額外之賦形劑，例如甜味劑、芳香劑及著色劑。
本揭露之醫藥組成物亦可呈水包油乳化液之型式。油相可為植物油(諸如例如橄欖油或花生油)、礦物油(諸如例如液體石蠟)或彼等之混合物。適當之乳化劑包括天然存在之膠(諸如例如金合歡膠和黃蓍膠)、天然存在之磷脂(諸如例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐之酯或部分酯(諸如例如山梨糖醇酐單油酸酯)、及彼等部分酯與乙烯化氧之縮合產物(諸如例如山梨糖醇酐單油酸聚氧乙烯酯)。該乳化液亦可含有甜味劑和芳香劑。糖漿和酏劑可經甜味劑(諸如例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)調製。該等調製劑亦可含有潤劑、保存劑、芳香劑或著色劑。
本揭露之醫藥組成物可呈無菌可注射製劑之型式，諸如例如無菌可注射之水溶性或油質懸浮液。依據習知技藝且利用已如上述之適當分散劑或濕潤劑和懸浮劑可調製此懸浮液。該無菌可注射製劑亦可為於非毒性之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(諸如例如於丁-1,3-二醇中之溶液)或經製備為冷凍乾燥粉 末。於該可接受之載體和溶劑中，可使用的是水、Ringer氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，慣例地可使用無菌固定油以作為溶劑或懸浮基質。為此目的，可使用任何無刺激性之固定油，其包括合成之單或二甘油酯。此外，同樣地可使用脂肪酸(諸如例如油酸)以製備可注射製劑。
可與載體材料組合以生成單一劑型之活性成分的量將依據被治療之宿主和特定之給藥模式而加以變化。例如，欲供人體口服給藥之經時釋出的調製劑可含有與適當且合宜量(其可介於全體組成物之約5至約95%(重量/重量))之載體材料複合的活性成分(約1至1000mg)。於某些實施態樣中，本發明所描述之醫藥組成物含有約1至800mg、1至600mg、1至400mg、1至300mg、1至200mg、1至100mg或1至50mg之化合物I晶形(諸如晶形I至XXI)。於某些實施態樣中，本發明所描述之醫藥組成物含有至多約400mg(較佳地至多約300mg)之化合物I晶形(諸如晶形I至XXI)。於某些實施態樣中，本發明所描述之醫藥組成物含有約10、25或50mg之化合物I晶形(諸如晶形I至XXI)。於其他實施態樣中，本發明所描述之醫藥組成物含有約100mg之化合物I晶形(諸如晶形I至XXI)。
該醫藥組成物可經製備以提供給藥時可易於測量之量。例如，欲供靜脈內輸注之水溶液可含有約3至500μg活性成分/ml溶液，使得可以約30ml/小時之速率輸注適當之體積。
適於經眼給藥之調製劑包括眼滴液，其中活性成分溶解或懸浮於適當之載體(特別是該活性成分之水溶性溶劑)中。較佳地，該等調製劑中活性成分之濃度係介於0.5至20%(有利地0.5至10%且特別地約1.5%)w/w。
適於經口局部給藥之調製劑包括藥片(其包含於味感底質(通常為蔗糖和金合歡或黃蓍膠)中之活性成分)、錠片(其包含於惰性底質(諸如例如明膠和甘油或蔗糖和金合歡)中之活性成分)及漱口液(其包含於適當液體載體中之活性成分)。
供經直腸給藥之調製劑可呈含有適當底質之栓劑，該底質包含例如椰子油或水楊酸酯。
適於肺內或經鼻給藥之調製劑含有大小介於例如0.1至500μm(其包括大小介於0.1至500μm之間且增量為諸如例如0.5、1、30、35μm等者)之粒子，該調製劑之給藥係藉由通過鼻腔迅速吸入或經口吸入以達到肺泡囊。適當之調製劑包括活性成分之水溶性或油性溶液。可依據慣用之方法製備適於氣溶膠或乾粉末給藥之調製劑且該調製劑可與其他治療劑(諸如例如本文所描述之迄今用於治療或預防與HCV活性有關的症狀之化合物)一起給藥。
適於陰道給藥之調製劑可為陰道栓劑、塞墊、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑，該等製劑含有活性成分和諸如此技藝習知之適當載體。
適於非經腸給藥之調製劑包括水溶性和非水溶性無菌注射溶液(彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調製劑與所欲接受者之血液等滲的溶質)及水溶性和非水溶性無菌懸浮液(彼等可包括懸浮劑和增稠劑)。
該等調製劑係於呈單一劑量或多重劑量之容器(例如密封安瓿和小瓶)中且可儲存於冷凍乾燥之條件下並僅需於使用前立即加入無菌液體載劑(例如注射用水)。自先前所描述之無菌粉末、粒子及錠劑可製備臨時使用之注射溶液和懸浮液。較佳之單位劑量調製劑係含有如本文上述之活性成分的每日劑量或每日單位次劑量者或彼等之適當部分。
應當瞭解的是，除了前揭特別描述之成分外，本發明之調製劑可包括此技藝慣用之於調製類型上仍有疑問的其他藥劑，例如適於口服給藥之調製劑可包括芳香劑。
本揭露另提供獸醫用組成物，其包含至少一種如上述定義之活性成分和獸醫用載體。
獸醫用載體係供投予該組成物之材料且可為於獸醫領域呈惰性或可接受且與該活性成分呈互溶之固體、液體或氣體材料。該獸醫用組成物可經口服、非經腸或任何其他所欲之途徑給予。
本揭露之化合物I晶形亦可經調製以控制活性化合物之釋出，藉以減少給藥頻率或改善活性成分之藥物動力或毒性輪廓。於是，本揭露亦提供經調製成持續或 控制釋出之組成物，其包含本揭露之一或多種化合物I晶形。
活性成分之有效劑量將至少取決於被治療之徵狀的本性、毒性(無論該化合物是否係屬預防性治療使用(較低劑量))、給藥方法及醫藥調製劑，且將由臨床醫師使用階梯式劑量增加加以決定。
於一實施態樣，本揭露提供一種醫藥組成物，其包含選自化合物I晶形I、化合物I晶形II、化合物I晶形III、化合物I晶形IV、化合物I晶形V、化合物I晶形VI、化合物I晶形VII、化合物I晶形VIII、化合物I晶形IX、化合物I晶形X、化合物I晶形XI、化合物I晶形XII、化合物I晶形XIII、化合物I晶形XIV、化合物I晶形XV、化合物I晶形XVI、化合物I晶形XVII、化合物I晶形XVIII、化合物I晶形XIX、化合物I晶形XX或化合物I晶形XXI之化合物和醫藥上可接受之賦形劑。
使用方法
藉由熟習此技藝之人士所習知的任何可接受之投藥模式，本揭露所描述之化合物I的晶形可以單一劑量或多重劑量給予罹患C型肝炎病毒(HCV)感染之個體。投藥途徑包括例如併入本文作為參考之任何專利和專利申請案所描述者，諸如經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮 下、口服、局部、作為吸入劑、或植入或塗覆裝置(諸如例如支架)、或插入動脈之柱狀體聚合物。
藉由膠囊、腸衣錠或類似者，可口服給予化合物I之任何晶形。
藉由經皮投遞裝置(貼片)，亦可給予化合物I之晶形。可使用該經皮貼片以提供以控制劑量之方式連續或不連續地輸入本揭露之化合物。用於投遞藥劑之經皮貼片的構造和使用方式已為此技藝所習知。參閱例如美國專利案號5,023,252、4,992,445及5,001,139。該貼片可經建構以連續、脈動或所需要之方式投遞藥劑。
該化合物較佳地經調劑成單一劑量型。“單一劑量型”係指對人體和其他哺乳動物適合作為單一劑量之物理上可分開之單位，每一單位含有經計算能產生所欲治療功效之預定量的活性成分。該化合物通常係以醫藥上有效量之方式給予。
對於口服投藥，每個劑量單位典型上含有1mg至2g之本文描述的化合物。然而，當能瞭解的是：考量相關情況(其包括欲治療之症狀、經選擇之投藥途徑、被給予之真正化合物和彼之相對活性、個別病患之年齡、體重及反應、該病患之徵狀的嚴重程度及類似者)，真正給予之化合物的量通常將由醫師決定。
組合治療
再於另一實施態樣中，本發明揭露醫藥組成 物，其包含化合物I之晶形(諸如晶形I至XXI)與至少一種額外治療劑(即活性成分)之組合及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。於某些實施態樣中，該額外治療劑包括額外抗病毒劑。
所使用與本文所描述之化合物組合的額外治療劑包括但不限於當與本發明之化合物組合使用時具有治療功效之任何藥劑。該組合之選擇係基於被治療之症狀、該組合之成分的交叉反應性和藥學性質。例如，於某些實施態樣中，與化合物I之晶形(諸如晶形I至XXI)組合使用之治療劑包括但不限於下述治療劑之一或多者：干擾素、三氮唑核苷類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、NS5b抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、HCV之非核苷抑制劑、核苷類似物及治療HCV感染之其他藥物。於某些實施態樣中，該額外治療劑包括但不限於NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑及/或NS5b抑制劑。於某些實施態樣中，提供一種醫藥組成物，其包括化合物I之晶形、和NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑及/或NS5b抑制劑中一或多者。於某些實施態樣中，提供一種醫藥組成物，其包括化合物I之晶形(諸如晶形I至XXI)或彼之醫藥上可接受之鹽、和NS5a抑制劑及/或NS5b抑制劑中一或多者。於某些實施態樣中，提供一種醫藥組成物，其包括化合物I之晶形和一或多種額外之抗病毒劑，其中該額外之抗病毒劑不為干擾素、三氮唑核苷或三氮唑核苷類似物。於其他實施態樣中，提供一種醫藥組成物，其包括 化合物I之晶形(諸如晶形I至XXI)和一或多種額外之抗病毒劑，其中該額外之抗病毒劑不為三氮唑核苷或三氮唑核苷類似物。
於某些實施態樣中，本文所揭露之化合物與一或多種其他活性成分(例如一或多種額外之抗病毒劑)組合成單一劑量型以用於同時或順序給予病患。可以同時或順序投藥進行組合治療。當順序給予時，經一或多次投藥給予該組合。於某些實施態樣中，該等活性成分係(1)經共同調劑且由組合之醫藥組成物同時投藥或投遞；(2)由個別之醫藥組成物進行交替或平行投藥；或(3)藉由某些其他投藥方式。當經交替治療投藥時，藉由例如個別之藥片、九或膠囊或個別注射器之不同注射，順序地投藥或投遞活性成分。一般而言，於交替治療期間，順序地(即依序地)給予每一活性成分之有效劑量，而於組合治療，一起給予二或多種活性成分之有效劑量。
干擾素之實例包括但不限於聚乙二醇化之rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化之rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素歐法康-1(interferon alfacon-1；Infergen)、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素β(Avonex,DL-8234)、干擾素-ω(omega DUROS,Biomed 510)、歐比干擾素α-2b(albinterferon α-2b；Albuferon)、IFN-α XL、BLX-883 (Locteron)、DA-3021、糖基化之干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化之干擾素λ(聚乙二醇化之IL-29)、白蛋白干擾素(belerofon)、IFNα-2b XL、rIFN-α 2a、共有性IFNα、干擾素針劑(infergen)、干擾素β-1a(rebif)、聚乙二醇化之IFN-β、口服干擾素α、擾素(feron)、干擾素α-2a(reaferon)、干擾素α(intermax α)、r-IFN-β及干擾素針劑+干擾素γ-1b(actimmune)。
三氮唑核苷類似物之實例包括但不限於三氮唑核苷(Rebetol,Copegus)、左旋三氮唑核苷(levovirin；VX-497)及泰三氮唑核苷(Viramidine)。
NS5A抑制劑之實例包括但不限於利地帕偉(ledipasvir；GS-5885)、GS-5816、JNJ-47910382、達克來他思偉(daclatasvir；BMS-790052)、ABT-267、MK-8742、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)及BMS-790052。例如，NS5A抑制劑可見於美國專利案號8,575,135，該專利併入本文作為參考。
NS5B抑制劑之實例包括但不限於聚合酶抑制劑收服布偉(sofosbuvir；GS-7977)、替勾福偉(tegobuvir；GS-9190)、GS-9669、TMC647055、ABT-333、ABT-072、賽拖福偉(setrobuvir；ANA-598)、菲利福偉(filibuvir；PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、瓦洛他賓(valopicitabine；NM-283)、R1626、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、奈思福偉 (nesbuvir；HCV-796)、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325及BILB-1941。於另一實施態樣，本文所描述之化合物可與上述之NS5A抑制劑和NS5B抑制劑組合。
NS3蛋白酶抑制劑之實例包括但不限於GS-9451、GS-9256、西米普維爾(simeprevir；TMC-435)、ABT-450、波西普維爾(boceprevir；SCH-503034)、那拉普維爾(narlaprevir；SCH-900518)、凡尼普維爾(vaniprevir；MK-7009)、MK-5172、答諾普維爾(danoprevir；ITMN-191)、索伐普維爾(sovaprevir；ACH-1625)、內西普維爾(neceprevir；ACH-2684)、泰勒普維爾(telaprevir；VX-950)、VX-813、VX-500、發答普維爾(faldaprevir；BI-201335)、阿蘇那普維爾(asunaprevir；BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065及BILN-2061。
α-葡糖苷酶1抑制劑之實例包括但不限於塞哥西維(celgosivir；MX-3253)、米利托(Miglitol)及UT-231B。
肝保護劑之實例包括但不限於IDN-6556、ME 3738、MitoQ及LB-84451。
HCV之非核苷抑制劑之實例包括但不限於苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二嗪衍生物及苯基丙胺酸衍 生物。
核苷類似物之實例包括但不限於利巴韋林(ribavirin)、維拉密定(viramidine)、左旋三氮唑核苷(levovirin)、L-核苷或依沙妥賓(isatoribine)且該干擾素係干擾素α或聚乙二醇化之干擾素。
治療HCV感染之其他藥物之實例包括但不限於咪喹莫特(imiquimod)、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691、SM-360320、親環蛋白抑制劑(例如DEBIO-025、SCY-635或NIM811)、HCV IRES抑制劑(例如MCI-067)、艾美利可沙(emericasan；IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、水飛薊賓(silibilin)、MitoQ、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585及羅紅黴素(roxythromycin)。
治療HCV感染之其他藥物之額外實例包括但不限於胸腺肽(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide；alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維普單抗(bavituximab)、歐谷法奈(oglufanide)、PYN-17、KPE02003002、艾替隆(actilon；CPG-10101)、KRN-7000、西瓦瑟(civacir)、GI-5005、ANA-975(依沙妥賓)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、他瓦辛(tarvacin)、EHC-18及NIM811。
治療HCV感染之其他藥物之進一步之實例包括但不限於胸腺肽α1(Zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide； Alinea,NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、艾替隆(actilon；CPG-10101)、GS-9525、KRN-他瓦辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、巴維普單抗(Bavituximab)、MDX-1106(ONO-4538)、歐谷法奈(Oglufanide)、FK-788、VX-497(美瑞美帕第伯(merimepodib))、DEBIO-025、ANA-975(依沙妥賓)、XTL-6865及NIM811。
實施例
實施例1：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙醇溶劑化物(化合物I晶形I)
將含有化合物I(如實施例36所製備者)之溶液經溶劑交換至乙醇(7倍體積(7X)；用於等體積(ml)之7倍化合物I的質量)並經加熱至約55℃。隨後於約55℃下經約2小時對該溶液加入水(3.5倍體積)。於約55℃下對該溶液再加入水(2倍體積)。令漿泥經約2小時冷卻至約20℃，靜置約5小時並隨後經過濾和乙醇/水(2倍體積；1：1體積/體積)清洗以提供化合物I晶形I。
化合物I晶形I之XRPD圖係示於圖1且該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表1。
晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖2。晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖3。晶形I之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖4。晶形I之核磁共振光譜(1H NMR)係示於圖5。
實施例2：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙酸乙酯溶劑化物(化合物I晶形II)
將含有化合物I(如實施例36所製備者)之溶液經溶劑交換至EtOAc(5倍體積)並經加熱至約50℃。隨後於約50℃下加入庚烷(3倍體積)。於約50℃下經約1小時對反應器再加入庚烷(7倍體積)。令該反應器內容物經約2小時冷卻至室溫並令固體經過濾以提供晶形II。
晶形II之XRPD圖係示於圖6。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表2。
晶形II之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖7。晶形II之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖8。晶形II之核磁共振光譜(1H NMR)係示於圖9。晶形II之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖10。晶形II之單晶分析係示於圖11，其顯示對每一分子化合物I存有1莫耳當量之乙酸乙酯。單晶尺寸係如下表所示：
實施例3：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並 [11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺異丙醇溶劑化物(化合物I晶形III)
將化合物I(如實施例36所製備者；約50mg)加入至含有異丙醇(1ml)和磁石攪拌子之小管以製備化合物I晶形III。令該小管之內容物於室溫下經攪拌約48小時並隨後分離濕固體以提供晶形III。
晶形III之XRPD圖係示於圖12。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表3。
晶形III之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖13。晶形III之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖14。晶形III之核磁共振光譜(1H NMR)係示於圖15。晶形III之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖16。
實施例4：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二水合物(化合物I晶形IV)
藉由將實施例1之化合物I晶形I置入設定於約40℃和75%相對濕透(R.H.)下之加速安定箱達2周以製備化合物I晶形IV。經2周後，分離晶形IV並進行分析。
晶形IV之XRPD圖係示於圖17。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表4。
晶形IV之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖18。晶形IV之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖19。晶形IV之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖20。晶形IV之核磁共振光譜(1H NMR)係示於圖21。
實施例5：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲醇溶劑化物(化合物I晶形V)
藉由於室溫下使用磁性攪拌棒使化合物I(如實施例36所製備者；400mg)混合於含有MeOH(4ml)之 琥珀小管中以製備化合物I晶形V。令起初之固體溶解並經再結晶析出以提供化合物I晶形V。
晶形V之XRPD圖係示於圖22。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表5。
晶形V之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖23。晶形V之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖24。晶形V之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖25。晶形V之單晶分析係示於圖26，其顯示對每一分子化合物I存有約大於1至約2.5當量之甲醇。單晶尺寸係如下表6所示。
實施例6：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲 醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,228-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺(無水物；化合物I晶形VI)
藉由將化合物I晶形V置於TGA中並加熱樣品至約70℃且隨後冷卻至室溫以製備化合物I晶形VI。經加熱至約70℃後，該樣品自晶形V轉化為晶形VI。
晶形VI之XRPD圖係示於圖27。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表7。
晶形VI之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖28。晶形VI之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖29。晶形VI之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖30。
實施例7：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺(無水物；化合物I晶形VII)
藉由加熱化合物I晶形I至約240℃或加熱化合物I晶形V至約220℃或加熱化合物I晶形IX至約200℃以製備化合物I晶形VII。
晶形VII之XRPD圖係示於圖31。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表8。
晶形VII之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖32。晶形VII之核磁共振光譜(1H NMR)係示於圖33。晶形VII之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖34。晶形VII之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖35。
實施例8：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺(無水物；化合物I晶形VIII)
藉由將化合物I晶形VI(0.1g)載入配備磁性攪拌棒之圓底燒瓶(25ml)以製備化合物I晶形VIII。對該燒瓶載入水(5ml)並隨後加熱至約85℃。隨後對該燒瓶加 入化合物I晶形V(1g)。使用丙酮/水(1：4體積/體積；5ml)以沖洗該燒瓶內側之固體。於約85℃下隔夜靜置該燒瓶之內容物。隔天令該燒瓶之內容物冷卻至室溫並於室溫下再經隔夜靜置。過濾固體並進行分析，表示晶形V和VI皆轉化為新晶形VIII。
晶形VIII之XRPD圖係示於圖36。該XRPD圖之主要波峰和彼等之相關強度係示於下述表9。
晶形VIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖37。晶形VIII之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖38。晶形VIII之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖39。
實施例9：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺(無水物；化合物I晶形IX)
藉由載入化合物I晶形VI至容器中，對該容 器加入1：1庚烷/甲苯(10倍體積)且令混合物於60℃下經隔夜加熱和攪拌以製備化合物I晶形IX。令該混合物未經冷卻而直接經過濾且令產物於約50℃和真空下經乾燥。
晶形IX之XRPD圖係示於圖40。晶形IX之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖41。晶形IX之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖42。晶形IX之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖43。
實施例10：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺半水合物(化合物I晶形X)
於約80℃下藉由使化合物I晶形VIII於水中形成漿泥以製備化合物I晶形X。
晶形X之XRPD圖係示於圖44。晶形X之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖45。晶形X之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖46。晶形X之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖47。
實施例11：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基 -1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二水合物(化合物I晶形XI)
藉由使化合物I晶形IV與化合物I晶形X之混合物於7：3(v/v)乙醇：水中形成漿泥以製備化合物I晶形XI。
晶形XI之XRPD圖係示於圖48。晶形XI之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖49。晶形XI之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖50。晶形X之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖51。
實施例12：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺四水合物(化合物I晶形XII)
藉由溶解化合物I無定形物於1：1丙酮：水中且隨後令溶液經音振約1小時以製備化合物I晶形XII。
晶形XII之XRPD圖係示於圖52。晶形XII之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖53。晶形XII之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖54。晶形XII之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖55。
實施例13：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XIII)
室溫下藉由令化合物I無定形物於乙酸異丙酯中形成漿泥以製備化合物I晶形XIII。
晶形XIII之XRPD圖係示於圖56。晶形XIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖57。晶形XIII之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖58。晶形XIII之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖59。
實施例14：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XIV)
室溫下藉由令化合物I無定形物於3：7(v/v)THF：水中形成漿泥以製備化合物I晶形XIV。
晶形XIV之XRPD圖係示於圖60。晶形XIV之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖61。晶形XIV之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖62。晶形XIV之 動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖63。
實施例15：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XV)
室溫下藉由令化合物I無定形物於2-Me-THF中形成漿泥以製備化合物I晶形XV。
晶形XV之XRPD圖係示於圖64。晶形XV之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖65。晶形XV之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖66。晶形XV之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖67。
實施例16：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XVI)
藉由令化合物I晶形VIII於4：1(v/v)甲苯：庚烷中形成漿泥以製備化合物I晶形XVI。
晶形XVI之XRPD圖係示於圖68。晶形XVI 之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖69。晶形XVI之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖70。
實施例17：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XVII)
室溫下藉由令化合物I無定形物於甲苯中形成漿泥以製備化合物I晶形XVII。
晶形XVII之XRPD圖係示於圖71。晶形XVII之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖72。晶形XVII之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖73。
實施例18：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XVIII)
室溫下藉由令化合物I無定形物於MTBE中形成漿泥以製備化合物I晶形XVIII。
晶形XVIII之XRPD圖係示於圖74。晶形 XVIII之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖75。晶形XVIII之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖76。晶形XVIII之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖77。
實施例19：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XIX)
藉由令化合物I自1：4(v/v)MTBE：正庚烷結晶析出以製備化合物I晶形XIX。
晶形XIX之XRPD圖係示於圖78。晶形XIX之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖79。晶形XIX之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖80。
實施例20：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XX)
藉由令化合物I晶形VIII溶解於DMAc中並令樣品經蒸發至乾燥狀態以製備化合物I晶形XX。
晶形XX之XRPD圖係示於圖81。晶形XX之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖82。晶形XX之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖83。晶形XX之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖84。
實施例21：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺溶劑化物(化合物I晶形XXI)
藉由令化合物I晶形VIII溶解於DMF中並令樣品經蒸發至乾燥狀態以製備化合物I晶形XXI。
晶形XXI之XRPD圖係示於圖85。晶形XXI之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖86。晶形XXI之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖87。晶形XXI之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖88。
實施例22：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉(化合物I鈉晶形I)
藉由令化合物I鈉晶形I與化合物I鈉晶形II之混合物於乙醇中形成漿泥以製備化合物I鈉晶形I。
化合物I鈉晶形I之XRPD圖係示於圖89。化合物I鈉晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖90。化合物I鈉晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖91。化合物I鈉晶形I之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖92。
實施例23：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉(化合物I鈉晶形II)
藉由令化合物I鈉晶形I暴露於低於40% R.H.之相對濕度條件下以製備化合物I鈉晶形II。
化合物I鈉晶形II之XRPD圖係示於圖93。化合物I鈉晶形II之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖94。化合物I鈉晶形II之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖95。化合物I鈉晶形II之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖96。
實施例24：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲 醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉(化合物I鈉晶形III)
藉由令化合物I鈉晶形I與化合物I鈉晶形II之混合物於IPA、EtOAc、丙酮、THF或MEK中形成漿泥以製備化合物I鈉晶形III。
化合物I鈉晶形III之XRPD圖係示於圖97。化合物I鈉晶形III之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖98。化合物I鈉晶形III之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖99。化合物I鈉晶形III之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖100。
實施例25：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鈉(化合物I鈉晶形IV)
藉由令化合物I鈉晶形I與化合物I鈉晶形II之混合物於IPAc或MIBK中形成漿泥以製備化合物I鈉晶形IV。
化合物I鈉晶形IV之XRPD圖係示於圖101。化合物I鈉晶形IV之微差掃描熱量法(DSC)曲線係 示於圖102。化合物I鈉晶形IV之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖103。化合物I鈉晶形IV之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖104。
實施例26：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺葡甲胺(化合物I葡甲胺晶形I)
藉由令化合物I之溶液經葡甲胺之1：1(v/v)甲苯：庚烷溶液自升高之溫度下冷卻並隨後於升高之溫度下經真空乾燥以製備化合物I葡甲胺晶形I。
化合物I葡甲胺晶形I之XRPD圖係示於圖105。化合物I葡甲胺晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖106。化合物I葡甲胺晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖107。
實施例27：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺哌嗪(化合物I哌嗪晶形I)
藉由令化合物I之溶液經哌嗪之1：1(v/v)乙醇：水溶液自升高之溫度下冷卻以製備化合物I哌嗪晶形I。
化合物I哌嗪晶形I之XRPD圖係示於圖108。化合物I哌嗪晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖109。化合物I哌嗪晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖110。
實施例28：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺膽鹼(化合物I膽鹼晶形I)
藉由令化合物I之溶液經膽鹼之1：1(v/v)甲苯：庚烷溶液自升高之溫度下冷卻並隨後於升高之溫度下經真空乾燥以製備化合物I膽鹼晶形I。
化合物I膽鹼晶形I之XRPD圖係示於圖111。化合物I膽鹼晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖112。化合物I膽鹼晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖113。
實施例29：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲 醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺二甲胺乙醇(化合物I二甲胺乙醇晶形I)
藉由令化合物I與二甲胺乙醇之1：1(v/v)甲苯：庚烷溶液於升高之溫度下形成漿泥以製備化合物I二甲胺乙醇晶形I。
化合物I二甲胺乙醇晶形I之XRPD圖係示於圖114。
實施例30：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I)
藉由令化合物I之溶液經吡咯啶之18：83(v/v)乙酸乙酯：甲醇溶液自升高之溫度下冷卻並伴隨體積減小以製備化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I。
化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之XRPD圖係示於圖115。化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖116。化合 物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖117。
實施例31：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II)
令化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形I於約80℃下經真空乾燥以製備化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II。
化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形II之XRPD圖係示於圖118。
實施例32：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺1-(2-羥基乙基)-吡咯啶(化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III)
使用吡咯啶令化合物I之溶液自1：1(v/v)甲 基特丁基醚：甲苯蒸發以製備化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III。
化合物I 1-(2-羥基乙基)-吡咯啶晶形III之XRPD圖係示於圖119。
實施例33：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺離胺酸(化合物I離胺酸晶形I)
藉由令化合物I之溶液經離胺酸之4：1(v/v)乙醇：水溶液自升高之溫度下冷卻以製備化合物I離胺酸晶形I。
化合物I離胺酸晶形I之XRPD圖係示於圖120。
實施例34：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺精胺酸(化合物I精胺酸晶形I)
藉由令化合物I之溶液經精胺酸之4：1(v/v) 異丙醇：水溶液蒸發以製備化合物I精胺酸晶形I。
化合物I精胺酸晶形I之XRPD圖係示於圖121。
實施例35：製備(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺鉀(化合物I鉀晶形I)
藉由令化合物I晶形II溶解於IPA(約10ml/g)並隨後藉由蒸餾以除去約10% IPA且再載入約10% IPA以製備化合物I鉀晶形I。令溶液經加熱至約60℃並載入1.5當量KOH(aq)且令混合物經冷卻至約10℃。
化合物I鉀晶形I之XRPD圖係示於圖122。化合物I鉀晶形I之微差掃描熱量法(DSC)曲線係示於圖123。化合物I鉀晶形I之包含熱分析圖的熱重量分析(TGA)係示於圖124。化合物I鉀晶形I之動態蒸汽吸附(DVS)係示於圖125。
實施例36. 藉由途徑I合成(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫- 8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺(I)
經下述途徑I合成式I化合物：
合成式I化合物之中間體
A. 合成(2S,3S,4R)-3-乙基-4-羥基吡咯啶-2-羧酸甲酯甲苯磺酸鹽(II)
還原雙鍵和酮之順序顛倒，因此生成新中間體B(R=三級丁基)和C(R=三級丁基)。使用該三級丁酯以製備中間體D(美國專利公開案號2014-0017198)；然 而，該中間體D未經層析直接轉化為該甲酯之甲苯磺酸鹽且經結晶以除去非鏡像異構物雜質。得到該甲苯磺酸鹽II之單晶X射線圖譜。
步驟1：合成化合物A
I. 烯胺生成化合物A
將DMF-DMA(125.3g,2.0當量)和DCM(300ml)於氮氣下置入反應槽並經加熱至45℃。於單獨容器中且於氮氣下，令購得之起始物(150g)溶解於DCM(300ml)。將該溶液經3小時載入含有該DMF-DMA溶液之反應槽。經反應完全，令該溶液冷卻至室溫。加入5% LiCl(750ml)至該反應槽並令該混合物經攪拌。分離相層並移除水層。對該反應槽加入水(750ml)並令混合物經攪拌。分離相層並移除水層。令有機層經硫酸鈉乾燥並令混合物經精密過濾。
令濾液經濃縮至約200ml並加入庚烷(600ml)以生成黝暗溶液。令混合物經進一步濃縮以除去殘餘DCM。加入額外之庚烷(600ml)並令混合物經加熱至約50 至60℃且經約1小時熟化以得到漿泥。令該漿泥經約4小時冷卻至約15℃且隨後於約15℃下經隔夜(約18小時)熟化。藉由真空過濾分離中間體A(R=三級丁基)並經庚烷(2倍體積)輕洗。令所生成之固體於真空烘箱中且於約45℃下經乾燥至固定重量以生成中間體A(141.8g；R=三級丁基)。1H NMR(400MHz,CDCl3)(E/Z異構物之混合物)：δ 7.4(s,1H),5.2-5.3(s,1H),3.8(d,2H)3.2(寬s,6H),1.5(s,9H),1.4(s,9H)。UPLC/MS M+1=341amu。
步驟2：合成化合物B(R=三級丁基)
I. 甲基化化合物A(R=三級丁基)以生成化合物B(R=三級丁基)：
對反應槽加入化合物A(151g,0.44mol,1.0當量)。對該槽抽真空，經氮氣清洗且令受質溶解於MeTHF(450ml,3vol)。令反應混合物冷卻至內部溫度約-12℃並經約1小時逐滴與甲基溴化鎂(155ml,3.0M二乙醚溶液，0.55mol,1.25當量)反應。經反應完全(約2小 時)，藉由將反應物加入至冰冷飽和氯化銨水溶液(400ml)以實施逆向驟冷。若觀察到乳化現象，加入更多量之氯化銨水溶液或2M HCl。令水層經甲苯(1 x 200ml)萃取。令有機層經結合，先後經1M HCl(150ml)和鹽水(150ml)沖洗且經真空濃縮以生成化合物B。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.90-6.92(1H,m),5.08-5.16(1H,m),3.94-4.00(2H,m),2.02-2.04(3H,m),1.44-1.49(18H,m)。
步驟3：合成化合物C(R=三級丁基)
I. 氫化化合物B(R=三級丁基)以生成化合物C(R=三級丁基)：
於氮氛圍下令烯酮B(R=三級丁基)(32.0g,0.10mol)溶解於甲苯(3vol)。隨後加入Pd/C(1.1g,0.5mol%)並令反應物先後經氮氣和氫氣清洗且於室溫和氫氣(1大氣壓)下經激烈攪拌。經該反應完全後，加入矽藻土(0.1S,13.2g)並令混合物經攪拌5分鐘。令異質混合物經通過矽藻土過濾並經額外之甲苯(0.5至1倍體積)輕洗且經濃縮至乾燥狀態以生成灰黃色固體之化合物C。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 4.68(dd,J=36.9,9.3Hz,1H),3.99-3.75(m,2H),2.63(tdd,J=13.7,9.2,4.6Hz,1H),1.89(dt,J=13.8,6.7Hz,1H),1.46(s,9H),1.43(s,9H),1.30-1.16(m,1H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。於MeOD中Epi-C於4.23ppm下具有特性波峰(d,J=3.5Hz,1H)，其係用於計算該氫化反應之非鏡像選擇性。藉由NMR測定之非鏡像選擇性典型上為>50：1。
步驟4：合成化合物D(R=三級丁基)
I. 還原化合物C(R=三級丁基)以生成化合物D(R=三級丁基)
混合ZnCl2(27.3g,200mmol,2當量)和CPME(7vol相對於化合物C,220ml)並使異質混合物溫熱至內部溫度約95℃且於該溫度下經攪拌約1.5小時。令所生成之漿泥冷卻至約25℃。加入NaBH4(7.56g,200mmol,2當量)並令混合物經隔夜攪拌(約18小時)。
令漿泥冷卻至約0℃並緩慢加入化合物C(R=三級丁基)(約100mmol)之甲苯(總計3vol)溶液且同時維 持溫度至約低於+3℃。經加入後，令混合物於約0℃下經攪拌直至起始物消耗殆盡。藉由反向加入至檸檬酸(2.5 equiv,48g)之冰水(200ml)溶液使反應物驟冷。分離相層並令有機層經鹽水(60ml,2vol)沖洗，置於MgSO4(0.05S,1.5g)上乾燥且經精密過濾。令粗有機溶液經濃縮成稠油，經2倍體積之己烷稀釋並經通過2S矽膠過濾且經1：1丙酮：己烷流洗。真空濃縮生成式D化合物(R=三級丁基)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.30(dd,J=26.4,8.4Hz,1H),4.24-4.14(m,1H),3.89(ddd,J=14.6,10.6,7.5Hz,1H),3.15(ddd,J=17.7,10.6,7.1Hz,1H),2.20-2.05(m,2H),1.70-1.59(m,1H),1.48(s,9H),1.44(s,9H),1.35-1.23(m,1H),1.07(t,J=7.4Hz,3H)。
合成式II化合物(R=CH3)
去保護且轉酯化化合物D(R=三級丁基)以生成化合物II(R=CH3)：
將化合物D(R=tBu)(5.55g,17.6mmol)載入反應槽並溶解於甲醇(55.5ml)中。將對甲苯磺酸(10.7g,3.2當量)載入溶液並令混合物於室溫下經攪拌約1小時。隨後加熱該混合物至約60℃。攪拌反應物直至反應完全。令反應混合物經濃縮至約4體積並經冷卻至約45℃。緩慢加入MTBE(4體積)以生成霧狀溶液。對該溶液載入化合物II種物(0.05%)並令混合物經熟化約30分鐘以生成薄漿泥。經約90分鐘載入額外之MTBE(5體積)且令所生成之混合物經隔夜攪拌。
令該漿泥經過濾並經2體積MTBE輕洗。令所生成之濕餅於約40℃下經真空乾燥以得到呈甲苯磺酸鹽之化合物II(R=CH3)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.7(d,2H),7.2(d,2H),4.7(d,1H),4.3(m,1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),3.2(m,1H),2.4(m,1H),2.3(s,3H),1.3(m,2H),1.0(t,3H)。LC/MS M+1=174.1。
B. 合成3-氯-2-(1,1-二氟丁-3-烯-1-基)-6-甲氧基喹噁啉(IV)
與美國專利公開案號2014-0017198所使用之類似物相比較，化合物IV含有一或多個伸甲基並因此需要不同之起始物。三氟丙酮酸乙酯經3個步驟被轉化為中間體G。中間體G被嵌進成化合物J和化合物K之4：1同分異構混合物。於該美國專利公開案號2014-0017198中，使用硝基胺基苯甲醚經2步驟之方法以生成環，於該方法中首先令該胺反應且隨後還原該硝基以進行環化。生成2個同分異構物。於此途徑中，該起始物被替代為二胺基類似物且得到相似之混合物。令該混合物經氯化並藉由慣用之方法以純化所欲之異構物IV。
步驟1：合成化合物G
I. 自三氟丙酮酸乙酯合成式G中間體：
a. 烯丙基化三氟丙酮酸乙酯以生成化合物E：
對反應槽載入三氟丙酮酸乙酯(86g,0.5056mol,1.0當量)和二氯甲烷(260ml)。經約30分鐘緩慢加入烯丙醇(31g,0.5337mol,1.1當量)並同時維持反應溫度低於約27℃。令反應物冷卻至約5℃並經約5分鐘加入吡啶(123ml,1.52mol,3.0當量)且維持反應溫度低於約8℃，隨後經約90分鐘載入亞硫醯氯(90g,0.76mol,1.5當量)且同時維持反應溫度低於約12℃。令反應物於5至10℃下經攪拌約30分鐘，經約30分鐘回溫至約22℃且維持於約22℃下直至該反應被認為完全。將反應混合物倒入至冷水(860ml；約8℃)並分離相層。令水相再經二氯甲烷(200ml)萃取。令結合之二氯甲烷相連續經水(860ml)、5重量% NaHCO3溶液(2 x 250ml)及最後水(250ml)沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經除去溶劑後，分離粗產物化合物E且直接用於下一個步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.92(m,1 H),5.38(dq,J=14.1,1.4Hz,1 H),5.27(dq,J=10.3,1.2Hz,1 H),4.40(d,J=7.1Hz,2H),4.34(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
II. 自化合物E經Zn媒介除去ClF以生成化合物F且隨後藉由克來森(Claisen)重排以生成化合物G：
對反應槽載入鋅粉(324g,4.95mol,2.0當量)、CuI(6g,0.032mmol,0.013當量)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(3.0升)。當經約10分鐘藉由加入漏斗逐滴載入Me3SiCl(309ml,2.43mmol,1.0當量)時，令混合物經激烈攪拌且維持反應溫度於約<25℃。令反應物於約25℃下經攪拌約30分鐘。隨後經20分鐘令反應物冷卻至0至5℃且經約60分鐘緩慢加入化合物E(600g,2.43mol,1.0當量)之DMF(3.0升)溶液並維持反應溫度於約<10℃。令反應物於5至10℃下經攪拌約30分鐘，經約30分鐘回溫至約22℃且隨後置於約22℃下直至藉由19F NMR認為反應完全(一般1至2小時)。
III. 化合物F經Claisen重排以生成化合物G
令上述之反應混合物經過濾並經乙酸乙酯(2 x 3L)沖洗。將水(1.5L)加入至有機相並分離相層。令該有機層經兩份額外水(2 x 1.5L)沖洗。令有機溶液經濃縮以得到粗化合物F。令該粗化合物F溶解於甲苯(3.0L,5體積)並經加熱至約80℃直至反應被認為完全(一般1至3小時)。令反應物冷卻至約22℃並經旋轉蒸發除去溶劑以 得到粗產物化合物G(約70重量%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 5.90(m,1 H),5.28(m,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.83(dt,J=18.5,7.0Hz,2H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(CDCl3)δ -112.8(t)。
步驟2：合成化合物H
I. 自化合物G合成化合物H
對反應燒瓶載入化合物G(26.2g,136.6mmol,1.0當量)和THF(236ml,9體積)。先後載入水(52ml,2體積)和LiOH.H2O(14.9g,354.5mmol,2.6當量)並維持反應溫度低於約33℃。維持反應物於約22℃下達約3小時並隨後經1M HCl(250ml)驟冷。隨後藉由加入濃HCl(20ml)調整pH至3。分離相層並令水相再經甲基三級丁基醚(260ml)萃取。分開相層並將NaCl(52g)加入至水相，該水相再先後經MTBE(2 x 130ml)和EtOAc(50ml)萃取。結合所有有機相並置於硫酸鈉上乾燥且經過濾、濃縮及真空乾燥以得到化合物H。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.2(br s,1H),6.92(br s,2H),5.83-5.70(m,1H),5.20-5.13(m,2H),2.83-2.65(m,2H)。19F-NMR(DMSO-d6)δ -88.20(t,J=20.8Hz)。TLC(矽膠，4：1 EtOAc：庚烷，經KMnO4染色目視)Rf=0.50
步驟3：合成化合物J
I. 自化合物H先經縮合後經環化以生成化合物J：
對反應槽載入二胺(6.06g,28.7mmol,1.0當量)和乙醇(130ml)。經約5分鐘載入三乙胺(8.8ml,63.1mol,2.2當量)並維持反應溫度約<25℃。攪動反應物約10分鐘直至漿泥完全溶解成均質溶液。先後載入乙酸(16.4ml,287mmol,10當量)和化合物H(5.75g,31.6mmol,1.1當量)之乙醇(40ml)溶液並維持反應物於約22℃下直至反應完全。令反應混合物經溶劑交換至二氯甲烷(約80ml)並連續經0.1N HCl(60ml)、飽和NaHCO3溶液(60ml)及最終鹽水(60ml)沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經除去溶劑後，得到化合物J/化合物K之粗混合物。令該粗混合物溶解於二氯甲烷，經0.1N HCl沖洗2次，經水沖洗1次且經鹽水沖洗1次，隨後置於硫酸鈉上乾燥、經過濾及濃縮 以得到化合物J/化合物K。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,J=9.0Hz,1H),7.38(m,1H),6.97(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.82(d,J=3.0Hz,1H),5.88(m,1H),5.22(m,2H),3.91(s,3H),3.28(td,J=12.0,3.0Hz,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)：δ -100.3ppm(J)和-100.8ppm(K)。LCMS：m/z=266.93。
步驟4：合成化合物IV
I. 氯化化合物J以生成式IV化合物：
對反應槽載入化合物J(7.4g,27.79mmol,1.0當量)和N,N-二甲基甲醯胺(148ml)。經約3分鐘載入磷醯氯(POCl3)(4.2ml,44.47mmol,1.6當量)並維持反應溫度低於約30℃。加熱反應物至約75℃直至反應完全。將反應混合物緩慢倒入至水(150ml)中並同時維持溫度低於約25℃。載入甲基三級丁基醚(MTBE)(75ml)並分離相層。令水相再經MTBE(4 x 75ml)萃取。令結合之MTBE相連續經飽和NaHCO3溶液(200ml)和飽和NaCl溶液(150 ml)沖洗且置於硫酸鈉上乾燥。經除去溶劑後，分離粗產物化合物IV。令該粗產物懸浮於己烷(4.3體積)，經加熱至溶解狀態且緩慢冷卻至約20℃，導致所欲之同分異構物IV的漿泥生成，該同分異構物IV隨後經過濾分離且經乾燥。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.48(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.34(d,J=3.0Hz,1H),5.97(m,1H),5.31(m,2H),4.0(s,3H),3.35(td,J=12.0,3.0Hz,2H)。19F NMR(282.2MHz,CDCl3)：δ -96.3ppm(IV)和-97.1ppm(同分異構物)。LCMS：m/z=285.27。
C. 合成(S)-2-((((1R,2R)-2-烯丙基環丙氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(S)-1-苯基乙-1-胺鹽(VII)
為使環合置換(ring-closing metathesis)反應遠離喹噁啉片段上之二氟甲基，令式VII化合物比藥物化學途徑所使用之材料少1個伸烷基。藉由此同系物使用類似之庫尼柯西(Kulinkovich)氏環丙烷化反應、醯化反應及酶催化解析。先後蒸餾環丙醇和乙酸環丙酯，但是非必須如 此。使用酸-鹼萃取以除去仍乙醯化之材料。分離呈S-1-苯基乙胺鹽之終產物，其改善產物之非鏡像異構物純度和總純度。可使用再結晶以進一步改善產物之純度。其他鹽為可能的。
步驟1：合成(1R,2R)-2-烯丙基環丙-1-醇(M1)
庫尼柯西氏反應、醯化反應及酶催化解析：
I. 使用甲酸乙酯和5-溴-1-戊烯以進行庫尼柯西氏反應
對反應槽加入鎂刨花(2.45當量)和MeTHF(8體積)。令該燒瓶隨後經氮噴霧並將5-溴-1-戊烯(2.4當量)加入至加入漏斗。令混合物經加熱至約60℃並將5-溴-1-戊烯(0.05體積)滴入至該混合物以起始反應。一旦反應被起始，將剩餘部分之5-溴-1-戊烯經約3小時緩慢加入至該燒瓶。經該加入後，令反應物於約60℃下經攪拌約1小時，隨後Grignard試劑L經冷卻至室溫。於氮氣下對 另一燒瓶加入甲酸乙酯(1.0當量)和異丙氧化鈦(0.5當量)之MeTHF(2體積)溶液。令混合物冷卻至約0℃並經3小時緩慢地將該Grignard試劑L加入至該燒瓶。當完成加入時，令反應混合物回溫至室溫並經攪拌約12小時。令該混合物隨後經冷卻至約0℃並緩慢加入4M硫酸(10體積)。令漿泥經攪拌30分鐘，隨後鹽溶解。該混合物隨後經精密過濾。二相混合物經分離且有機層隨後經10重量%碳酸氫鈉(10體積)沖洗2次和水(10體積)沖洗1次。令該有機層於約0℃下經減壓濃縮以得到粗2-烯丙基環戊醇M。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.53-5.43(m,1H),4.76-4.70(m,1H),4.65-4.59(m,1H),2.90-2.86(m,1H),1.75(br s,1H),1.65-1.51(m,2H),0.69-0.59(m,1H),0.40-0.35(m,1H),0.05-0.01(m,1H)。
II. 2-烯丙基環戊醇(+/-)M之醯化反應：
對反應槽加入2-烯丙基環戊醇M(1當量)之MeTHF(10體積)溶液。令該槽經氮清洗並隨後令溶液冷卻至0℃。將三乙胺(3.0當量)經約30分鐘緩慢加入至該溶液。令混合物經攪拌約30分鐘並隨後加入乙醯氯(2.5當量)且維持內部溫度約低於20℃。令反應物隨後於約21℃下經攪拌至少12小時。經該分配時間後，緩慢載入 水(6體積)至該反應器並分離相層。隨後令該有機層先後經2M氫氯酸(6體積)、10重量%碳酸氫鈉(6體積)及鹽水(6體積)沖洗。於約0℃下令該有機層經減壓濃縮以得到粗消旋之乙酸2-烯丙基環丙酯N。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.85-5.73(m,1H),5.10-5.04(m,1H),5.00-4.97(m,1H),3.85-3.82(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.99(s,3H),2.01-1.89(m,1H),1.14-1.03(m,1H),0.87-0.76(m,1H),0.64-0.57(m,1H)。
III. 2-烯丙基環戊醇之酶催化解析
對反應槽載入乙酸2-烯丙基環丙酯N之MeTHF(2體積)溶液和MTBE磷酸鹽緩衝液(10體積)。藉由首先溶解磷酸氫二鉀(283g)和磷酸二氫鉀(104.8g)於水(1.6升)中以製備該MTBE磷酸鹽緩衝液。將MTBE(800ml)加入至該溶液並將二相混合物於約21℃下經攪拌約1小時。隨後分離有機層並加入MTBE磷酸鹽緩衝液。隨後令混合物經冷卻至約0℃並載入固體負載之Novozyme 435(1.7重量%)。令反應物於約0℃下經攪拌約6小時，隨後令混合物經過濾。令濾液隨後於約0℃下經減壓濃縮以得到大部分為(1R,2R)-2-烯丙基環丙-1-醇M1和消旋之(1S,2S)-2-烯丙基環丙-1-醇之10：1至15：1的混合物，該 混合物係作為對應之殘留醯化起始物的混合物。該粗混合物被直接使用。
步驟3：合成化合物VII
I. 與化合物VII偶合
將醇M1之MTBE和MeTHF溶液(含有所欲之醇(14g))載入反應器。將DMF(140ml)和碳酸N,N’-二琥珀醯亞胺酯(47.5g,1.3當量)載入該反應器以得到薄漿泥。載入吡啶(11.3g,1當量)且反應混合物經加熱至約45℃。經反應完全，令該反應混合物冷卻至約0℃並經水(196ml)驟冷。令該反應混合物經攪拌至少30分鐘。琥珀醯亞胺O可選擇地藉由乙酸乙酯萃取、沖洗有機層及藉由蒸餾除去溶劑而分離，或未經純化而直接用於隨後之步 驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.83-5.74(m,1H),5.12-4.99(m,2H),4.13-3.99(m,1H),2.81(s,4H),2.13-1.92(m,2H),1.39-1.30(m,1H),1.11-1.04(m,1H),0.73-0.68(m,1H)。
將持續使用之粗丁二酸酯中間體O、三級丁基白胺酸(23.4g,1.25當量)及K3PO4(84.8g,2.8當量)載入反應器。令所生成之混合物經溫熱至室溫並令所生成之溶液經攪拌約18小時。經反應完全，令混合物經MTBE(210ml)稀釋並使用6M HCl(約180ml)調整pH至pH 3。分離相層並使用2.5M NaOH(約70ml)調整有機層之pH至pH>10。移除水層並令該有機層經0.5M NaOH(100ml)沖洗。使用6M HCl(約50ml)再調整經結合之鹼性水層的pH至pH<3且經MTBE(100ml x 2)沖洗2次。
令結合之有機層經溶劑交換至MTBE(107ml)。於單獨容器中，令S(-)-1-苯基乙胺(10.9g,1當量)溶解於MTBE(32.7ml)。將該胺之溶液緩慢載入至含有該琥珀醯亞胺中間體之溶液。載入少量之化合物VII(S)-1-苯基乙-1-胺鹽(0.055g,0.5%)並隨後載入剩餘之該胺溶 液。令漿泥隔夜熟化以得到厚漿泥。令所生成之漿泥經過濾並經MTBE(50ml)輕洗。令固體於真空烘箱中乾燥直至達到固定重量以得到呈(S)-1-苯基乙-1-胺鹽之化合物VII。自由酸之NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.4(m,5H),6.3(寬s,3H),5.8(m,1H),5.3(d,1H),5.1(d,1H),4.2(q,1H),3.8(d,1H),3.7(m,1H),2.1(m,1H),1.9(m,1H),1.5(d,3H),1.1(m,1H),0.9(d,9H),0.8(m,1H),0.5(q,1H)。13C-NMR(CDCl3)δ 173.1,157.0,115.7,63.3,53.9,36.2,34.9,33.7,27.1,17.3,11.7。
D. 合成(1R,2R)-1-胺基-2-(二氟甲基)-N-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷-1-羧醯胺鹽酸鹽(XII)
上述之方法途徑揭露於美國專利公開案號 2014-0017198。藉由一般習知之中間體V-v進行下述之途徑。令消旋體A-b經選擇性地水解成消旋體(±)-A-c，其中順式/反式非鏡像異構物之比例約10：1。令該單酸經手性胺之一般解析以生成呈鹽之手性化合物A-c。可實施再結晶以促使鏡像異構物過量。隨後將該羧酸轉化為醯胺A-d並進行分離。於套管步驟中，令該醯胺經Hoffman重排、水解成胺、該胺經Boc保護及水解該甲酯以生成所欲之胺基酸V-v。如示於上述之示意圖，隨後將該胺基酸V-v轉化為化合物XII。
對式I化合物之途徑I的組合步驟
A. 合成式III化合物(R=CH3)
I. 使式II化合物(R=CH3)自由鹼化和經Boc保護以生成式III化合物(R=CH3)：
令化合物II(10.1g,29.3mmol,1.00當量)與二氯甲烷(40ml)混合並令混合物於約20至25℃下經攪拌。藉由注射器逐滴加入三乙胺(8.36g,82.6mmol,3.00當量)並維持反應溫度於約20℃至25℃。對所生成之溶液先後載入4-二甲基胺基吡啶(360mg,2.95mmol,0.1當量)和二碳酸二(三級丁酯)(6.52g,29.9mmol,1.02當量)之二氯甲烷(40ml)溶液並維持反應溫度約20℃至25℃。令 混合物經攪拌約2至4小時並經監測完全。經反應完全，逐滴載入1.0N HCl(100ml)並維持反應溫度低於約30℃。令二相混合物經激烈攪拌約15分鐘並隨後令相層分離。令底層有機層分區並連續經5重量/重量%碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(100ml)沖洗。令有機相經減壓濃縮並經真空乾燥以生成化合物III(R=CH3)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 4.41(d,J=6.0Hz,1H),4.01-4.07(m,1H),3.65-3.79(m,4H),3.05-3.15(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.50-1.60(m,1H),1.39-1.45(app d,9H),1.10-1.20(m,2H),0.99-1.08(m,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ 12.3,21.3,28.2,50.5,50.6,51.4,52.2,61.8,71.9,80.2,154.2,171.9。
B. 合成式V化合物(R=CH3)
II. 化合物IV與化合物III(R=CH3)之SNAr反應以生成化合物V(R=CH3)
於氮氛圍下，對含有化合物III(R=CH3)(1.00當量)之N,N-二甲基乙醯胺(6體積)溶液的反應器載入化合物IV(1.00當量)和碳酸銫(1.20當量)。令異質反應物於攪拌下經加熱至約100至110℃。當反應完全，令反應混合物隨後冷卻至約20℃並載入MTBE(10體積)。令所生成之混合物經水(6體積)沖洗2次並令該MTBE溶劑藉由真空蒸餾與異丙醇(6體積)交換。隨後令溶液經加熱至約60℃並經約1.5小時緩慢加入水(3體積)。一旦該加入完成，令混合物於約60℃下靜置約30分鐘。載入少量之化合物V(R=CH3)(1至2重量/重量%)並隨後溫度經約3小時緩慢冷卻至室溫。隨後令內容物經熟化達至少約12小時並隨後令漿泥經通過適當之濾器過濾。令濕餅經2：1異丙醇/水(3.5體積)沖洗並隨後再經水(3.5體積)沖洗2次且於約40至45℃下經真空烘箱乾燥。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93-7.90(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.95-5.85(m,1H),5.44-5.38(m,1H),5.25-5.21(m,2H),4.54-4.52(m,1H),4.47-4.40(m,1H),3.97(s,3H),3.77(s,3H),3.43-3.39(m,1H),3.27-3.17(m,2H),2.79-2.68(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.44-1.43(m,9H),1.44-1.32(m,1H),1.10-1.06(m,3H)。LCMS(M+1)： 521.97。
C. 合成式VI化合物(R=CH3)甲苯磺酸鹽
I. 化合物V(R=CH3)經Boc去保護以生成化合物VI(R=CH3)
令化合物V(R=CH3)(50.0g,95.9mmol,1.00當量)與甲基四氫呋喃(150ml,3.0體積)混合並令混合物於約15至25℃(較佳地約20℃)下經攪動。將對甲苯磺酸(45.6g,240mmol,2.50當量)之甲基四氫呋喃(100ml,2.0體積)溶液載入反應混合物。一旦該酸加入完成，令內容物經加熱至約50至60℃並令反應內容物經攪動約3至5小時。經反應完全，將MTBE(100ml,2體積)緩慢加入至漿泥。隨後令內容物經冷卻至約15至25℃並令漿泥經過濾且經甲基四氫呋喃(105ml,2.1體積)與MTBE(45ml, 0.9體積)之混合物沖洗。將固體置於真空烘箱中且於約35至45℃下經乾燥。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.33(s,1H),9.58(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.31-7.21(m,1H),7.11(t,J=5.7Hz,3H),5.97-5.77(m,1H),5.49(t,J=7.1Hz,1H),5.19(dd,J=27.6,13.7Hz,2H),4.73(dd,J=12.1,5.7Hz,1H),4.49(dd,J=11.8,6.4Hz,1H),3.93(d,J=9.1Hz,3H),3.77(s,3H),3.60(dd,J=13.2,3.5Hz,1H),3.17(td,J=16.8,7.0Hz,2H),2.84(dd,J=14.1,6.9Hz,1H),2.30(s,3H),1.67-1.34(m,2H),1.05(t,J=7.4Hz,3H)。LC/MS：M/Z=422.2。
D. 合成式III化合物(R=CH3)
I. 化合物VII之鹽斷裂以生成化合物VII自由酸
令化合物VII(33.0g,87.6mmol,1.0當量)與MTBE(198ml,6.0體積)混合並令所生成之懸浮液經攪動。將濃氫氯酸(33ml,1.0體積)溶液和水(165ml,5.0體積)載入該懸浮液，其中該載入速率維持反應溫度約15至25℃。當該酸加入時，該懸浮液呈二相溶液。令所生成之反應混合物於約15至25℃下經攪動約1小時。攪動中止並使相層分離達約15分鐘且隨後移除水層。將水(330ml,10體積)加入至有機相並於約15至25℃下經攪動約15分鐘。攪動中止並使相層分離達約15分鐘且隨後移除水層。將水(330ml,10體積)加入至有機相並於約15至25℃下經攪動約15分鐘。攪動中止並使相層分離達約15分鐘且隨後移除水層。將10重量%氯化鈉水溶液(300ml,9體積)加入至有機相並令混合物於約15至25℃下經攪動約15分鐘。攪動中止並使相層分離達約15分鐘且隨後移除水層。令所生成之有機層隨後經濃縮至最少體積並經二甲基甲醯胺(297ml,9.0體積)稀釋。移除最終溶液並經精密過濾。
II. 化合物VI(R=CH3)與化合物VII(自由酸)經醯胺偶合以生成化合物VIII(R=CH3)
混合化合物VII(R=CH3)(40.0g,67.4mmol,0.77當量)、EDC．HCl(16.8g,87.6mmol,1.0當量)及HOBt單水合物(13.4g,87.6mmol,1.0當量)於反應槽內。將先前製備之化合物VII(自由酸)之DMF溶液載入該固體，經DMF(39.6ml,1.2體積)輕洗且經攪動以生成溶液。令反應混合物冷卻至約0至10℃並隨後載入NMM(19.3ml,175mmol,2.0當量)。令內容物於約0至10℃下經攪動約1小時。隨後將反應混合物調整至約15至25℃並經攪動直至經LC分析反應完全。當反應完全時，將甲苯(429ml,13體積)載入該反應槽並將溫度調整至約-5至5℃。緩慢載入水(198ml,6體積)以維持反應溫度介於約0至25℃。經加入水完成後，將內容物調整至約15至25℃。攪動中止並使內容物靜置約15分鐘且隨後移除水層。將碳酸鉀(20.6g,149mmol,1.7當量)之水(181ml,5.5體積)溶液載入有機相並令所生成之溶液經攪動約15分鐘，隨後攪動中止並使內容物靜置約15分鐘。除去鹼 性水層。將水(181ml,5.5體積)載入有機相並經攪動約15分鐘，隨後攪動中止並使內容物靜置約15分鐘。除去鹼性水層。令有機相再次分佈於水(181ml,5.5體積)中並經攪動約15分鐘，隨後攪動中止並使內容物靜置約15分鐘。除去鹼性水層。將氯化鈉(20.5g,350mmol,4.00當量)之水(181ml,5.5體積)溶液載入有機相並經攪動約15分鐘，隨後攪動中止並使內容物靜置約15分鐘。除去鹼性水層。令有機相經濃縮至最少攪拌體積並經移除且經精密過濾。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.19-7.34(m,3H),6.09-5.78(m,2H),5.55-5.21(m,3H),5.06(dd,J=32.9,13.4Hz,2H),4.92(d,J=8.5Hz,1H),4.59(dd,J=10.7,6.3Hz,1H),4.35(d,J=9.7Hz,1H),4.11-3.92(s,3H),3.95-3.87(m,1H),3.85(d,J=28.1Hz,3H),3.78-3.70(m,1H),3.37-3.17(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.95(d,J=7.4Hz,1H),1.63(dd,J=14.4,7.3Hz,1H),1.48(dd,J=14.4,7.2Hz,1H),1.17(t,J=7.4Hz,3H),1.12(s,9H),0.84(s,1H),0.54(d,J=6.4Hz,1H)。LC/MS：m/z=659。
E. 合成式IX化合物(R=CH3)
化合物VIII(R=CH3)經環合置換反應以生成化合物IX(R=CH3)：
令化合物VIII(R=CH3)(33g,14.3重量%甲苯溶液，7.1mmol,1.00當量)與甲苯(27ml)混合並令混合物經攪動且經加熱至回流狀態(110℃)並維持於回流溫度下約3至5小時。另一方面，將甲苯(20ml)載入反應槽並經激烈脫氣。載入Zhan 1B觸媒(173mg,0.24mmol,0.033當量)並令混合物於約20至25℃下經攪動約60分鐘以得到均質溶液。將Zhan觸媒之甲苯溶液經約2小時加入至回流中的化合物VIII(R=CH3)之甲苯溶液並維持反應溫度約111℃。當反應完全，令反應物經冷卻至約20℃並載入二氧化矽膠(9.4g,2S)。令漿泥經激烈攪動約4小時且隨後經過濾。該反應器和濾器經乙酸異丙酯(2 x 32ml)沖 洗並令濾液經濃縮至50%體積(約11體積)。對該溶液載入活化炭(2.4g)。令漿泥經激烈攪動約4小時且隨後經過濾。該反應器和濾器經乙酸異丙酯(2 x 16ml)沖洗並令濾液經溶劑交換成乙酸異丙酯(5體積)且直接用於下一個步驟。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.12(m,1H),5.89(m,1H),5.69(m,2H),5.22(d,J=9.0Hz,1H),4.77(d,J=6.0Hz,1H),4.40(d,J=9.0Hz,1H),4.29(d,J=6.0Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),3.96(s,3H),3.85(m,1H),3.73(s,3H),3.21(s,2H),2.90-2.70(m,1H),2.49(d,J=12.0Hz,1H),1.41(m,2H),1.25-1.18(m,4H),1.06(s,9H),1.00-0.93(m,2H),0.50(m,1H)。LCMS：m/z=631.02。
此外，可使用其他促進劑(例如乙酸、苯醌、CuI、CsCl或Ti(O-i-Pr)4)、乙烯或促進條件(例如微波照射)。再者，可使用溫度介於約40℃至110℃。可使用其他溶劑，諸如鹵化溶劑(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯或六氟苯)、有機溶劑(例如苯、THF、甲基三級丁基 醚、環戊基甲基醚、乙酸乙酯、正庚烷、碳酸二甲酯、二甲基甲醯胺或乙腈)或醇(例如甲醇或異丙醇)。
F. 合成式X化合物(R=CH3)
氫化化合物IX(R=CH3)以生成化合物X(R=CH3)：
將化合物IX(R=CH3)之乙酸異丙酯(IPAc；5體積)溶液和Pt/C(相對於化合物IX(R=CH3)為5重量%)載入反應槽。對該反應槽填充N2並隨後抽真空且填充H2至5磅/平方吋表壓(psig)。於H2(5psig)和室溫下令混合物經激烈攪拌約12至24小時。經反應完全後，載入矽藻土(5重量%)並令混合物經過濾以除去固體且經額外之IPAc輕洗。於約50℃和氮氣下且於激烈攪拌下令該IPAc溶液經5% N-乙醯基半胱胺酸水溶液(6體積)隔夜處理。 經冷卻至室溫後，移除水層並令有機層經5至10% NaHCO3水溶液(6體積)和10% NaCl水溶液(6體積)輕洗。加入矽藻土(0.5S)並令混合物經攪拌約5分鐘且隨後藉由過濾除去固體。使用未經進一步純化之化合物X(R=CH3)之溶液。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.26(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.09(d,J=2.7Hz,1H),5.88(d,J=3.9Hz,1H),5.29(d,J=9.9Hz,1H),4.74(d,J=7.2Hz,1H),4.38-4.25(m,2H),4.13-4.07(m,1H),3.94(s,3H),3.78-3.76(m,1H),3.71(s,3H)2.63(app dd,J=15.0,7.5Hz,1H),2.54-2.32(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.84-1.63(m,4H),1.53-1.33(m,3H),1.30-1.10(m,4H),1.07(s,9H),0.95-0.80(m,2H),0.77-0.64(m,1H),0.46(dd,J=12.9,6.3Hz,1H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -102.43(ddd,J=250.4,25.4,8.6Hz),-103.47(ddd,J=250.4,28.7,11.3Hz)。
F. 自化合物X(R=CH3)合成式XI化合物(R=H)
II. 水解化合物X以生成化合物XI：
於約30℃和N2下，對化合物X(R=CH3)之IPA(7體積)溶液經約5至10分鐘加入LiOH水溶液(1M,2.3當量)。令反應混合物溫熱至內部溫度約40℃並經攪拌。經冷卻至室溫後，加入MTBE(8體積)。令所生成之混合物經1M HCl酸化至pH 3。除去水層並令有機層經10% NaCl水溶液輕洗2次。加入矽藻土(0.1S)並令所生成之漿泥經過濾且經額外之MTBE輕洗。藉由真空蒸餾除去MTBE並令所生成之固體於約60至65℃下溶解於乙醇(5體積)和庚烷(5體積)。隨後令溶液冷卻至約45至50℃並經化合物XI之乙醇/庚烷(0.005S)漿泥接種。於約45℃下經攪拌約6小時後，令漿泥經約10小時冷卻至約15℃。經約1小時加入額外之庚烷(5體積)。藉由真空過濾分離化合物XI並經1：9 EtOH：庚烷(5體積)輕洗。令所生成之固體於真空烘箱中且於約40℃下經乾燥至固定重量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.24(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.07(d,J=2.6Hz,1H),5.87(d,J=3.5Hz,1H),5.47(d,J=9.9Hz,1H),4.72(d,J=7.2Hz,1H),4.33(d,J=12.2Hz,1H),4.32(d,J=9.9Hz,1H),4.04(dd,J=11.9,4.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.7(m,1H),2.64(m,1H),2.43(m,1H),1.99(m,1H), 1.8-1.3(m,6H),1.25-1.15(m,3H),1.0(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ 172.63,171.64,162.06,157.49,153.37,142.42,139.12(dd,JCF=30.6,25.8Hz),133.06,130.44,120.1(t,JCF=245Hz),119.93,105.31,77.45,61.66,59.49,55.74,54.98,51.92,46.52,36.42(t,JCF=25.0),34.91,30.35,27.74,26.19,21.53,19.99,18.34,12.06,11.33。
G. 自化合物X(R=CH3)合成式I化合物
類似於美國專利公開案號2014-0017198所描述之方法，自化合物X合成式I化合物。令化合物X(R=CH3)經水解以生成化合物XI(R=H)，其係與化合物XII偶合以生成化合物I。

Claims (47)

  1. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係乙醇溶劑化物(化合物I晶形I)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.6、11.1及15.5°2θ之峰(±0.2°)。
  2. 如請求項1之化合物I晶形I，其另包含：i)於位置12.9°2θ±0.2°之峰；ii)如圖1實質所示之繞射圖；iii)如圖2實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖3實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；v)如圖4實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線；或vi)如圖5實質所示之核磁共振光譜(1H NMR)。
  3. 如請求項1之化合物I晶形I，其包含約1.7莫耳當量之乙醇。
  4. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係乙酸乙酯溶劑化物(化合物I晶形II)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.7、13.0及17.4°2θ之峰(±0.2°)。
  5. 如請求項4之化合物I晶形II，其另包含：i)於位置15.4°2θ±0.2°之峰；ii)如圖6實質所示之繞射圖；iii)如圖7實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖8實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；v)如圖9實質所示之核磁共振光譜(1H NMR)；或vi)如圖10實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  6. 如請求項4之化合物I晶形II，其包含約1莫耳當量之乙酸乙酯。
  7. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係異丙醇溶劑化物(化合物I晶形III)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置11.1、12.8及19.7°2θ之峰(±0.2°)。
  8. 如請求項7之化合物I晶形III，其另包含：i)於位置15.5°2θ±0.2°之峰；ii)如圖12實質所示之繞射圖；iii)如圖13實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖14實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；v)如圖15實質所示之核磁共振光譜(1H NMR)；或vi)如圖16實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  9. 如請求項7之化合物I晶形III，其包含約0.6莫耳當量之異丙醇。
  10. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係二水合物(化合物I晶形IV)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.7、8.9及16.0°2θ之峰(±0.2°)。
  11. 如請求項10之化合物I晶形IV，其另包含：i)於位置13.0°2θ±0.2°之峰；ii)如圖17實質所示之繞射圖；iii)如圖18實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖19實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；v)如圖20實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線；或vi)如圖21實質所示之核磁共振光譜(1H NMR)。
  12. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係甲醇溶劑化物(化合物I晶形V)，其特 徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置6.2、12.4及19.6°2θ之峰(±0.2°)。
  13. 如請求項12之化合物I晶形V，其另包含：i)於位置13.7°2θ±0.2°之峰；ii)如圖22實質所示之繞射圖；iii)如圖23實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；或iv)包含如圖24實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)。
  14. 如請求項12之化合物I晶形V，其包含約大於1至約2.5莫耳當量之甲醇。
  15. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係無水物(化合物I晶形VI)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置14.6、15.4及20.0°2θ之峰(±0.2°)。
  16. 如請求項15之化合物I晶形VI，其另包含：i)於位置18.1°2θ±0.2°之峰；ii)如圖27實質所示之繞射圖； iii)如圖28實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；或iv)包含如圖29實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)。
  17. 如請求項15之化合物I晶形VI，其中該化合物I晶形VI之特徵在於如圖30實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  18. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係無水物(化合物I晶形VII)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置6.5、8.5及18.7°2θ之峰(±0.2°)。
  19. 如請求項18之化合物I晶形VII，其另包含：i)於位置17.5°2θ±0.2°之峰；ii)如圖31實質所示之繞射圖；iii)如圖32實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)如圖33實質所示之核磁共振光譜(1H NMR)；v)包含如圖34實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；或 vi)如圖35實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  20. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係無水物(化合物I晶形VIII)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置7.8、8.2及20.2°2θ之峰(±0.2°)。
  21. 如請求項20之化合物I晶形VIII，其另包含：i)於位置16.5°2θ±0.2°之峰；ii)如圖36實質所示之繞射圖；iii)如圖37實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖38實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；或v)如圖39實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  22. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係無水物(化合物I晶形IX)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置6.1、9.5及19.4°2θ之峰(±0.2°)。
  23. 如請求項22之化合物I晶形IX，其另包含：i)於位置20.8°2θ±0.2°之峰；ii)如圖40實質所示之繞射圖；iii)如圖41實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖42實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；或v)如圖43實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  24. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係半水合物(化合物I晶形X)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.0、19.0及20.4°2θ之峰(±0.2°)。
  25. 如請求項24之化合物I晶形X，其另包含：i)於位置13.9°2θ±0.2°之峰；ii)如圖44實質所示之繞射圖；iii)如圖45實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線； iv)包含如圖46實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；或v)如圖47實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  26. 如請求項24之化合物I晶形X，其包含約0.58莫耳當量之水。
  27. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係二水合物(化合物I晶形XI)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置11.0、13.9及20.9°2θ之峰(±0.2°)。
  28. 如請求項27之化合物I晶形XI，其另包含：i)於位置15.2°2θ±0.2°之峰；ii)如圖48實質所示之繞射圖；iii)如圖49實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖50實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；或v)如圖51實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  29. 如請求項27之化合物I晶形XI，其包含約2.3莫耳當量之水。
  30. 一種化合物I之晶形： 其中該晶形係四水合物(化合物I晶形XII)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置12.4、14.6及19.3°2θ之峰(±0.2°)。
  31. 如請求項30之化合物I晶形XII，其另包含：i)於位置15.4°2θ±0.2°之峰；ii)如圖52實質所示之繞射圖；iii)如圖53實質所示之微差掃描熱量法(DSC)曲線；iv)包含如圖54實質所示之熱分析圖的熱重量分析(TGA)；或v)如圖55實質所示之動態蒸汽吸附(DVS)曲線。
  32. 如請求項30之化合物I晶形XII，其包含約3.7莫耳當量之水。
  33. 一種醫藥組成物，其包含選自如請求項1之化合物I晶形I、如請求項4之化合物I晶形II、如請求項7之化合物I晶形III、如請求項10之化合物I晶形IV、如請求項12之化合物I晶形V、如請求項15之化合物I晶形VI、如請求項18之化合物I晶形VII、如請求項20之 化合物I晶形VIII、如請求項22之化合物I晶形IX、如請求項24之化合物I晶形X、如請求項27之化合物I晶形XI或如請求項30之化合物I晶形XII之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  34. 一種治療罹患C型肝炎病毒(HCV)之個體之方法，其包含對該個體給予治療有效量之如請求項1之化合物I晶形I、如請求項4之化合物I晶形II、如請求項7之化合物I晶形III、如請求項10之化合物I晶形IV、如請求項12之化合物I晶形V、如請求項15之化合物I晶形VI、如請求項18之化合物I晶形VII、如請求項20之化合物I晶形VIII、如請求項22之化合物I晶形IX、如請求項24之化合物I晶形X、如請求項27之化合物I晶形XI或如請求項30之化合物I晶形XII及醫藥上可接受之賦形劑。
  35. 如請求項34之方法，其另包含對該個體給予至少一種抗HCV藥劑。
  36. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係乙醇溶劑化物(化合物I晶形I)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞 射圖包含於位置8.6、11.1及15.5°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與乙醇接觸之步驟，藉以形成化合物I晶形I。
  37. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係乙酸乙酯溶劑化物(化合物I晶形II)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.7、13.0及17.4°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與乙酸乙酯接觸之步驟，藉以形 成化合物I晶形II。
  38. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係異丙醇溶劑化物(化合物I晶形III)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置11.1、12.8及19.7°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與異丙醇接觸之步驟，藉以形成化合物I晶形III。
  39. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係二水合物(化合物I晶形IV)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.7、8.9及16.0°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含將特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之包含於位置8.7、13.0及17.4°2θ±0.2°2θ之峰的X射線粉末繞射圖之(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙醇溶劑化物(化合物I晶形I)置於約40℃和約75%相對濕度(R.H.)下之步驟，藉以形成化合物I晶形IV。
  40. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係甲醇溶劑化物(化合物I晶形V)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置6.2、12.4及19.6°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N- [(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與甲醇接觸之步驟，藉以形成化合物I晶形V。
  41. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係無水物(化合物I晶形VI)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置14.6、15.4及20.0°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含加熱(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲醇溶劑化物晶形(化合物I晶形V)至約70℃之步驟，藉以形成化合物I晶形VI。
  42. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係無水物(化合物I晶形VII)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置6.5、8.5及18.7°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含加熱(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺乙醇溶劑化物晶形(化合物I晶形I)至約240℃之步驟，藉以形成化合物I晶形VII。
  43. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係無水物(化合物I晶形VIII)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖 包含於位置7.8、8.2及20.2°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含下述步驟：(1)令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺晶形(無水物；化合物I晶形VI)於容器中與水接觸並於約85℃下進行加熱；及(2)將(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺甲醇溶劑化物晶形(化合物I晶形V)之丙酮：水(體積1：4)的混合物加入至步驟(1)之容器中並於約85℃下進行加熱，藉以形成化合物I晶形VIII。
  44. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係無水物(化合物I晶形IX)，其特徵在於 藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置6.1、9.5及19.4°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺於約60℃下與1：1庚烷/甲苯接觸之步驟，藉以形成化合物I晶形IX。
  45. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係半水合物(化合物I晶形X)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置8.0、19.0及20.4°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與水接觸並經加熱至約80℃之 步驟，藉以形成化合物I晶形X。
  46. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係二水合物(化合物I晶形XI)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置11.0、13.9及20.9°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與比例為1：1、6：4或7：3(v/v)之EtOH：水接觸之步驟，藉以形成化合物I晶形XI。
  47. 一種製備化合物I之晶形之方法， 其中該晶形係四水合物(化合物I晶形XII)，其特徵在於藉由繞射儀使用Cu-Kα輻射測定之X射線粉末繞射圖包含於位置12.4、14.6及19.3°2θ之峰(±0.2°)，該方法包含令(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-三級丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-{[(1-甲基環丙基)磺醯基]胺甲醯基}環丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二側氧基-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氫-8H-7,10-伸甲基環丙烷[18,19][1,10,3,6]二氧雜二氮雜環十九烷並[11,12-b]喹噁啉-8-羧醯胺與比例為4：6或1：1(v/v)之EtOH：水接觸、或與比例為2：8、3：7或4：6(v/v)之乙腈：水接觸、或與比例為2：8、3：7、4：6或1：1(v/v)丙酮：水接觸之步驟，藉以形成化合物I晶形XII。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016008452A (es) 2013-12-23 2016-10-14 Gilead Sciences Inc Sintesis de un tripeptido macrociclico inhibidor de ns3 de virus de la hepatitis c.
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
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CN115417803B (zh) * 2022-08-30 2023-10-03 四川同晟生物医药有限公司 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
NZ590638A (en) * 2008-07-22 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme MACROCYCLIC QUINOXALINE COMPOUNDS AS Hepatitis C Virus NS3 PROTEASE INHIBITORS
EP3020723A1 (en) * 2010-09-21 2016-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
US20130178413A1 (en) * 2010-09-21 2013-07-11 John A. McCauley Hcv ns3 protease inhibitors
EP2635588B1 (en) 2011-11-16 2015-06-10 Gilead Pharmasset LLC Condensed imidazolylimidazoles as antiviral compounds
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