WO2012088647A1 - 西他列汀的氘代酸加成盐 - Google Patents

西他列汀的氘代酸加成盐 Download PDF

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WO2012088647A1
WO2012088647A1 PCT/CN2010/002240 CN2010002240W WO2012088647A1 WO 2012088647 A1 WO2012088647 A1 WO 2012088647A1 CN 2010002240 W CN2010002240 W CN 2010002240W WO 2012088647 A1 WO2012088647 A1 WO 2012088647A1
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deuterated
sitagliptin
phosphate
solvent
trifluorophenyl
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PCT/CN2010/002240
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康彦龙
利虔
刘宇晶
Original Assignee
Kang Yanlong
Li Qian
Liu Yujing
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to sitagliptin, 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8- a pharmaceutically acceptable salt of tetrahydro-3-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine, especially a deuterated acid addition salt thereof or a hydrate thereof Preparation method thereof, sitagliptin deuterated phosphate and preparation method thereof,
  • the sitagliptin deuterated phosphate has no crystal form, its crystalline hydrate and its preparation, and a pharmaceutical composition comprising sitagliptin deuterated acid addition salt and use thereof.
  • Sitagliptin is an orally active dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) inhibitor that improves blood glucose control in patients with diabetes by slowing the inactivation of incretin.
  • Sitagliptin phosphate is a new type of hypoglycemic agent that increases the body's ability to reduce excessive blood sugar levels. So sitagliptin and sitagliptin phosphate can be single, supplemented diet and exercise or with metformin or ? ? ⁇ Agonist binding is used to prevent and/or treat diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, obesity and high blood pressure as well as related complications.
  • the first approved drug in DPP-IV inhibitors Januvia contains sitagliptin phosphate monohydrate.
  • sitagliptin and the pharmaceutically acceptable salt thereof are also disclosed in the international patent WO 03/004498 and U.S. Patent No. 6,699,871.
  • U.S. Patent No. 2005/0032804 discloses sitagliptin phosphate and its monohydrate.
  • U.S. Patent Application Serial No. 2007/0021430 discloses the crystalline form of sitagliptin anhydrous.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a sitagliptin deuterated acid addition salt having higher physical and chemical stability, which results in higher preservation and treatment than the sitagliptin acid addition salt. stability.
  • Sitagliptin is 7-[(3R)-3-amino- 1 -oxo 4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3 - Trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine, the molecular formula is:
  • Trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine has an asymmetric carbon atom and stereoisomers in the R and S configurations are present, either independently or in any ratio. Both are included in the present invention.
  • the deuterated acid addition salt of sitagliptin of the present invention can be prepared as follows: The deuterated acid is added in one or two or more times or in a solvent in the absence of a solvent or in the absence of a solvent. 7-[(3R)-3-Aminooxy-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro- or insoluble in solvent 3-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine or 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4, 5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine in solvent In the absence of a solvent, it is added to a deuterated acid to cause a reaction to be carried out.
  • seed crystals can be added as needed.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 25 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 10 hours, preferably from 15 minutes to 5 hours.
  • the deuterated acid addition salt of sitagliptin can be separated from the reaction mixture by a conventional method, i.e., cooling and crystallization or removal of the solvent by distillation to obtain the target compound.
  • the preferred mode is 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl) Butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine is dissolved in a solvent and added dropwise thereto or The deuterated phosphoric acid is added and reacted at 0 to 70 ° C (preferably 35 to 60 Torr) for 30 minutes to 3 hours.
  • the preferred solvents are deuterated methanol.
  • the solvent used in the present invention is not particularly limited, except that it does not inhibit the reaction and has a certain solubility to the raw material. It may be a protic solvent such as heavy water or deuterated alcohol, or may be an aliphatic hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon, an ether, a ketone, an ester, a nitrile or a hydrazine, a hydrazine-dimethylformamide or an anthracene. An aprotic solvent such as hydrazine-dimethylacetamide.
  • a protic solvent such as heavy water or deuterated alcohol
  • An aprotic solvent such as hydrazine-dimethylacetamide.
  • the present invention also includes an anhydrous anhydrous deuterated phosphate of sitagliptin, sitagliptin deuterated phosphate monohydrate, and other hydrates of sitagliptin deuterated phosphate.
  • the preparation method of the anhydrous deuterated phosphate of sitagliptin includes adding deuterated phosphoric acid to 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4- in a solvent or in the absence of a solvent.
  • 4-triazolo[4 : 3-a] 7-[(3R)-3-Amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3 is obtained in pyrazine - a step of trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine.
  • the sitagliptin deuterated phosphate (anhydrous) of the present invention is characterized by powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry DSC.
  • the X-ray diffraction spectrum of the amorphous form is characterized by a 2 ⁇ angle 4.7 ⁇ 0.2, 9.3 ⁇ 0.2, 12.4 ⁇ 0.2, 14.0 ⁇ 0.2, 18.4 ⁇ 0.2, 20.6 ⁇ 0.2, 23.8 ⁇ 0.2, 26.9 ⁇ 0.2; the IR spectrum characteristics are 3321 ⁇ 3, 3050 ⁇ 3, 1638 ⁇ 3, 1526 ⁇ 3, 1427 ⁇ 3, 1165 ⁇ 3, 1136 ⁇ 3, 1018 ⁇ 3, 933 ⁇ 3,854 ⁇ 3,517 ⁇ 3 cnf 1 ; its DSC is characterized by an absorption peak of 212 ⁇ 5°C.
  • a preparation method of sitagliptin deuterated phosphate hydrate comprises 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]- 5,6,7,8-tetrahydro-3-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine deuterated phosphate dissolved in solvent, solvent removed to obtain sita Tingsode phosphate crystal hydrate.
  • a preferred solvent is a mixture of deuterated isopropanol and heavy water, preferably at a temperature of from 10 to 40 °C.
  • the deuterated acid addition salt of sitagliptin Compared with the hydrogenated acid addition salt of sitagliptin, the deuterated acid addition salt of sitagliptin has high physical and chemical stability, and its preservation and treatment stability are higher.
  • the inventors conducted physical and chemical data determination and stability comparison tests on the products of sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate obtained by similar test operations.
  • the test results are as follows - 1.1 Solubility comparison: Solvastatin phosphate sitagliptin deuterated phosphate water slightly soluble
  • sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate are basically the same in solubility, except that the sitagliptin phosphate solubility in methanol is better than that of sitagliptin deuterated phosphate.
  • sitagliptin phosphate and sitagliptin phosphate were compared, and the peak position and abundance were basically the same, except that the sitagliptin phosphate background noise was relatively large.
  • DSC shows that the melting point of sitagliptin deuterated phosphate (212.3 ⁇ ) is higher than the melting point of sitagliptin phosphate
  • sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate have the same molecular arrangement
  • DSC spectrum shows that the melting point of sitagliptin deuterated phosphate (212.3 ⁇ ) is higher than that of West The melting point of the statin phosphate (208. ⁇ , indicating that the sitagliptin bismuth phosphate is more stable than the sitagliptin phosphate.
  • statin phosphate and sitagliptin bismuth phosphate were placed in a suitable open container and placed in an environment of 5400 ⁇ 500 lx for 10 days.
  • the stability of the sample under illumination was investigated.
  • the results showed that the sitax of the sitagliptin deuterated phosphate (0.12%) after sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate were placed in an environment of 25 ° C and RH 80% for 24 hours. ) better than sitagliptin phosphate (0.98%).
  • the test results showed that after 10 days of exposure at a high temperature of 60 , the degree of increase in related substances was less than the amount of sitagliptin deuterated phosphate (0.13 %) and sitagliptin phosphate (0.66 %). . After 10 days of exposure at 5400 k, the increase in the amount of related substances was less than the sitagliptin phosphate (0.08%) and the sitagliptin phosphate (0.37%).
  • sitagliptin deuterated phosphate is more stable than sitagliptin phosphate.
  • the invention also includes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a deuterated acid addition salt of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and in association with one or more pharmaceutically acceptable carriers combination.
  • the deuterated acid addition salt of the present invention may be used alone or in a suitable pharmacological manner when used in a therapeutic or/preventive drug for diabetes, obesity, hypertension, and its complications.
  • An acceptable excipient, diluent, or the like is mixed, orally administered in the form of a tablet, a capsule, a granule, a powder or a syrup, or a non-oral administration by injection or suppository.
  • the present invention also includes the deuterated acid addition salt of sitagliptin for use in the treatment or/and prevention of diabetes and related diseases, obesity, growth hormone deficiency, intestinal damage, immunity, alone or in combination with other drugs. Uses such as inhibition, HIV infection, hematopoiesis, neuronal diseases, tumor invasion and metastasis, benign prostatic hypertrophy, osteoporosis and hypertension.
  • Example 6 The wettability test of sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated acid salt according to the guidelines for drug wettability test (Chinese Pharmacopoeia 2010 edition two appendix XIX J), to sitagliptin phosphate Wetability investigation with sitagliptin deuterated phosphate: Take sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate in an appropriate amount, lay in a weighing bottle and place at 25 °C ⁇ 1 ° C. In an environment with a relative humidity of 80% ⁇ 2%, after standing for 24 hours, sample, weigh, calculate the weight gain, and measure the wettability of the two samples. The test results are shown in the table below.
  • Sitagliptin deuterated phosphate 0.12 Sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate were tested in 25t:, RH80% environment for 24 hours, sitagliptin deuterated phosphoric acid The salt has better wettability than sitagliptin phosphate.
  • Example 7 Stability of sitagliptin phosphate and sitagliptin deuterated phosphate
  • sitagliptin phosphate high temperature (60) test results According to the guidelines for drug stability test (Chinese Pharmacopoeia 2010 edition two appendix XIXC), take the appropriate amount of sitagliptin phosphate and sitagliptin bismuth phosphate, tile in a suitable mouthwash container, placed at 60 ° constant temperature In the environment, the stability of the sample at high temperature was investigated; the amount of sitagliptin phosphate and sitagliptin bisphosphonate was taken in an appropriate open container and placed in an environment with an illuminance of 5400 ⁇ 500 lx. The stability of the sample under light conditions was examined in 10 days. Sitagliptin phosphate high temperature (60) test results
  • the test results showed that after 10 days of high temperature at 60 ° C, the increase in the amount of related substances was less than the grade of sitagliptin phosphate (0.13 %) and sitagliptin phosphate (0.66%). After 10 days of exposure at 5400 k, the increase in the amount of related substances was less than the sitagliptin phosphate (0.08%) and the sitagliptin phosphate (0.37%).

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Description

西他列汀的氘代酸加成盐 技术领域
本发明涉及西他列汀即 7-[(3R)-3-氨基 -1 -氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基）丁 基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1，2，4-三唑并 [4,3-a]吡嗪的药学上可接受的盐， 特别 是其氘代酸加成盐或其水合物及其制备方法，西他列汀氘代磷酸盐及制备方法，
说
西他列汀氘代磷酸盐无水晶形、 其结晶水合物及其制备方法， 以及包含西他列 汀氘代酸加成盐的药物组合物及其用途。
书
背景技术
西他列汀 （Sitagliptin) 是一种口服活性的二肽基肽酶 -4 (DPP-IV)抑制剂， 可通过减缓肠促胰岛素激素的灭活来提高对 Π型糖尿病患者体内血糖的控制。 磷酸西他列汀是一种新型降糖药， 可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。 因此西他列汀以及磷酸西他列汀可以单一、 辅助饮食和锻炼或与二甲双胍或 ？？^激动剂结合用于预防和 /或治疗糖尿病、 高血糖、 胰岛素抵抗、 肥胖和高 血压以及相关并发症。 DPP- IV抑制剂类药物中首种获批准的药物 Januvia即含 有磷酸西他列汀单水合物。
国际专利 WO03/004498和美国专利 US6,699,871公开了西他列汀， 国际专 利申请 WO2009085990也披露了西他列汀及其药学上可接受盐的制备方法。 美 国专利 US2005/0032804 公开了磷酸西他列汀及其单水合物。 美国专利申请 2007/0021430公开了一种无水磷酸西他列汀的晶形。 发明内容- 本发明要解决的技术问题是提供具有较高物理和化学稳定性的西他列汀 氘代酸加成盐， 得到相比于西他列汀酸加成盐更高的保存和处理稳定性。
西他列汀即 7-[(3R)-3-氨基- 1 -氧代 4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3- 三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪， 分子式为：
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本发明的西他列汀药学上可接受的氘代酸加成盐及其各自对映异构体或 其水合物， 其中成盐的酸为药学上可接受的无毒性的无机酸和有机酸， 包括磷 酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果 酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 双羟萘酸、 泛酸、 琥珀酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸 等。 优选磷酸、 硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 柠檬酸、 马来酸、 富马酸和酒石酸。
本发明的 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三 氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪具有不对称碳原子，存在 R和 S构型的立体异构 体， 其独立或以任意比例混合的化合物都包含在本发明中。
本发明的西他列汀的氘代酸加成盐可以以如下方法制备： 将氘代酸在溶剂 中或溶剂不存在的条件下， 分成一次或二次甚至更多次添加或滴加到溶于或不 溶于溶剂中的 7-[(3R)-3-氨基小氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三 氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪或将 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁 基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪在溶剂中或溶剂不存在的 条件下， 加入到氘代酸中使其发生反应， 进行制备。 在本方法中， 可以根据需 要添加晶种。反应温度通常是 0~100°C， 优选 25~80°C。 反应时间通常是 5分钟 到 10小时， 优选 15分钟到 5小时。 反应完毕后可以通过常规方法将西他列汀 的氘代酸加成盐从反应混合物中分离出来， 即冷却析晶或通过蒸馏除去溶剂得 到目标化合物。
在西他列汀的氘代磷酸盐的制备方法中，优选的方式是将 7-[(3R)-3-氨基 -1- 氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪 溶解在溶剂中， 向其中滴加或添加氘代磷酸， 在 0~70°C (优选 35~60Ό ) 反应 30分钟到 3小时。 其中优选的溶剂为氘代甲醇。 本发明所使用的溶剂， 除了不阻碍反应和对原料有一定溶解度之外， 没有 特别的限定。 可以是重水、 氘代醇类等质子性溶剂， 也可以是脂肪族烃类、 芳 香族经类、 醚类、 酮类、 酯类、 腈类或者 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰 胺等非质子性溶剂。 优选的氘代醇类、 酮类、 酯类、 腈类、 Ν-二甲基甲酰胺， 更优选的四氢呋喃、二氧六环、氘代甲醇、丙酮、丁酮、 乙酸乙酯、 乙腈或 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺， 特别优选四氢呋喃、 氘代乙醇、 氘代甲醇、 二氧六环、 丙酮或 其与氘代水的混合溶剂。
本发明还包括西他列汀的无水氘代磷酸盐， 西他列汀氘代磷酸盐一水合物 以及西他列汀氘代磷酸盐的其他水合物。
其中西他列汀的无水氘代磷酸盐的制备方法包括在溶剂中或溶剂不存在的 条件下将氘代磷酸加入到 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基）丁 基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2:4-三唑并 [4:3-a]吡嗪中得到 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧 代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪的 步骤。
本发明的西他列汀氘代磷酸盐（无水物）用粉末 X衍射、 红外光谱以及差示 扫描量热谱 DSC进行了表征， 该无水晶形的 X衍射谱图特征为 2 Θ角为 4.7±0.2、 9.3 ±0.2、 12.4±0.2、 14.0±0.2、 18.4±0.2、 20.6±0.2、 23.8±0.2、 26.9±0.2； 其 IR谱图特征为 3321 ±3, 3050±3, 1638 ±3， 1526±3, 1427±3,1165±3, 1136±3, 1018±3, 933 ±3，854±3,517±3 cnf1 ; 其 DSC的特征为其吸收峰值为 212±5°C。 西他列汀氘代磷酸盐水合物的制备方法包括在将 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪氘代 磷酸盐溶于溶剂， 除去溶剂得到西他列汀氘代磷酸盐结晶水合物。 优选的溶剂 是氘代异丙醇和重水的混合物， 优选温度为 10-40°C。
对比西他列汀的氢代酸加成盐， 西他列汀的氘代酸加成盐具有较高物理和 化学稳定性， 其保存和处理稳定性更高。
发明人对采用相似试验操作得到的西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐 的产品进行了理化数据测定和稳定性考察对比试验， 试验结果如下- 1.1 溶解度对比： 溶剂 西他列汀磷酸盐 西他列汀氘代磷酸盐 水 略溶 略溶
微溶 微溶
甲醇
( 10.5mg样品溶于 3ml溶剂） ( 11.3mg样品溶于 10ml溶剂）
0.1 mol 盐酸 溶解 溶解
乙醇 几乎不溶 几乎不溶
Ν,Ν-二甲基甲酰胺 略溶 略溶
从溶解性数据来看， 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐在溶解度方面 基本一致， 只是在甲醇中西他列汀磷酸盐溶解度要好于西他列汀氘代磷酸盐。
1.2 X-衍射谱图对比
比较西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐的 X-衍射谱图， 两者在出峰位 置和丰度基本一致， 所不同的是西他列汀磷酸盐背景噪音较大。
1.3 红外光谱对比
比较西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐的红外光谱， 两者没有差别。 1.4 热分析数据对比
DSC显示西他列汀氘代磷酸盐熔点（212.3Ό )高于西他列汀磷酸盐的熔点
(208. rc )0
上述理化性质测试结果表明西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐具有相 同的分子排列方式， 而 DSC谱图显示西他列汀氘代磷酸盐熔点 （212.3Ό ) 高 于西他列汀磷酸盐的熔点 （208.ΓΟ, 说明西他列汀氘代磷酸成盐后比西他列 汀磷酸盐更稳定。
1.5 稳定性对比
依据药物引湿性试验指导原则 （中国药典 2010年版二部附录 XIX J)， 对 样品进行引湿性考察： 取西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐适量， 平铺于 称量瓶中， 放于置于 25°C±1 °C， 相对湿度为 80%±2%的环境中， 放置 24小时 后， 取样， 称量， 计算增重， 衡量二者的引湿性； 取西他列汀磷酸盐和西他列 汀氘代磷酸盐适量， 平铺于适宜开口容器中， 放置于 60°C恒温环境中 10天， 对两种样品在高温中的稳定性进行考察； 取西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷 酸盐适量，平铺于适宜开口容器中，放置于强度为 5400±500 lx的环境中 10天， 对样品在光照条件下的稳定性进行考察。 结论： 试验结果表明， 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐在 25 °C、 RH80%的环境中放置 24小时后， 西他列汀氘代磷酸盐的引湿性 （0.12% )好于 西他列汀磷酸盐 （0.98%)。 在高温 60°C下放置 10天后， 试验结果表明， 在高 温 60Ό下放置 10天后， 有关物质增加程度西他列汀氘代磷酸盐（0.13 %)低于 西他列汀磷酸盐（0.66 %)。 在 5400 k光照放置 10天后， 有关物质增加程度西 他列汀氘代磷酸盐 （0.08% ) 低于西他列汀磷酸盐 （0.37%)。
综上所述， 稳定性考察结果表明西他列汀氘代磷酸盐较西他列汀磷酸盐稳 定性更好。
本发明还包括一种药物组合物， 其包括治疗有效量的西他列汀的氘代酸加 成盐或其药学上可接受的溶剂化物， 并且与一种或多种药学上可接受的载体组 合。 本发明西^列汀的氘代酸加成盐， 在用于糖尿病、 肥胖症和高血压及其并 发症的治疗药物或 /与预防药物使用时， 可以将其本身或与适宜的药理学上可接 受的赋形剂、 稀释剂等混合， 以片剂、 胶囊、 颗粒剂、 散剂或糖浆剂等经口给 药或者以注射剂或栓剂非口服方式给药。
本发明还包括西他列汀的氘代酸加成盐在制造用于单独或与其他药物联 合用于治疗和 /或预防糖尿病及其相关疾病、肥胖症、生长激素缺乏症、肠损伤、 免疫抑制、 HIV 感染、 血细胞生成、 神经元疾病、 肿瘤侵入和转移、 良性前列 腺肥大、 骨质疏松和高血压等的用途。 附图说明
附图 1 : 西他列汀磷酸盐 IR谱图
附图 2: 西他列汀磷酸盐 DSC谱图
附图 3 : 西他列汀磷酸盐 X-衍射谱图
附图 4: 西他列汀氘代磷酸盐无水晶形 IR谱图
附图 5: 西他列汀氘代磷酸盐无水晶形 DSC谱图
附图 6: 西他列汀氘代磷酸盐无水晶形 X-衍射谱图 具体实施方式
以下实施例， 用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。
参考例： 西他列汀磷酸盐制备
将 5 g 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基 ]-5:6:7,8-四氢 -3-三氟 甲基 -1,2,4-三唑并 [4 a]吡嗪溶解在 20 ml甲醇中， 滴加溶于 2 ml甲醇的 0.6g 磷酸 （88% ) 的混合溶液。 搅拌析晶。 抽滤减压干燥后得到固体 3.5g。
实施例 1: 西他列汀氘代磷酸盐无水物的制备
向 50ml三口瓶中加入 2.0g西他列汀， 加入 5ml氘代甲醇， 搅拌溶解后， 滴加溶于 4 ml氘代甲醇的 0.6 g氘代磷酸 （88%) 溶液。 滴加完毕， 出现浑浊， 有白色固体产生，搅拌 30分钟。抽滤， 固体 60Ό真空干燥 24h。得到固体 1.3g。 实施例 2: 西他列汀氘代磷酸盐单水合物的制备
向 50ml三口瓶中加入 4.0g西他列汀， 加入 20 ml氘代异丙醇， 氮气保护， 室温搅拌完全溶解后， 滴加溶于 20 ml氘代异丙醇的 2.5 g氘代磷酸 （40%) 溶 液。 析出白色固体， 搅拌 30分钟。 抽滤， 干燥得到固体 2.9 g。
实施例 3: 西他列汀氘代乙酸盐制备
向 50ml三口瓶中加入 3.0g西他列汀， 加入 5ml氘代甲醇， 氮气保护， 室 温搅拌完全溶解后， 滴加氘代甲醇 10ml和氘代乙酸 0.6g的混合溶液， 析出白 色固体。 搅拌， 抽滤， 干燥得到固体 1.7g。
实施例 4: 西他列汀氘代琥珀酸盐制备
将氘代琥珀酸 3.0 g加热溶于 40 ml丙酮中，在 40°C加入 7-[(3R)-3-氨基 - 氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪 2.0g， 在 5(TC反应 2小时， 析出大量固体， 冷却析晶。 抽滤减压 40°C干燥 10 小时后得到固体 1.6g。
实施例 5: 西他列汀氘代马来酸盐制备
将氘代马来酸 3.0 g加热溶于 40 ml丙酮中，在 40'C加入 7-[(3R)-3-氨基 -1- 氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪
2.0 g， 在 50°C反应 2小时， 析出大量固体， 冷却析晶。 抽滤减压 40°C千燥 10 小时后得到固体 1.6g。 实施例 6: 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代憐酸盐的引湿性试验 依据药物引湿性试验指导原则 （中国药典 2010年版二部附录 XIX J), 对 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐进行引湿性考察： 取西他列汀磷酸盐和 西他列汀氘代磷酸盐适量， 平铺于称量瓶中， 放于置于 25°C±1 °C， 相对湿度为 80%±2%的环境中， 放置 24小时后， 取样， 称量， 计算增重， 衡量两种样品的 引湿性。 试验结果见下表。
湿性试验结果
供试品 引湿增重 （％)
西他列汀磷酸盐 0.98
西他列汀氘代磷酸盐 0.12 结论： 经检验， 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐在 25t：、 RH80%的 环境中放置 24小时后， 西他列汀氘代磷酸盐的引湿性好于西他列汀磷酸盐。 实施例 7: 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐稳定性试验
依据药物稳定性试验指导原则 （中国药典 2010年版二部附录 XIXC) ， 取 西他列汀磷酸盐和西他列汀氘代磷酸盐适量， 平铺于适宜幵口容器 -中， 放置于 60Ό恒温环境中， 对样品在高温中的稳定性进行考察； 取西他列汀磷酸盐和西 他列汀氘代磷酸盐适量， 平铺于适宜开口容器中， 放置于照度为 5400±500 lx 的环境中 10天， 对样品在光照条件下的稳定性进行考察。 西他列汀磷酸盐高温（60 )试验结果 时间
0天 10天
检査项
外观性状 白色粉末 类白色粉末 有关物质(％) 0.23 0.89 西他列汀氘代磷酸盐髙温 （60'C ) 试验结果 时间
0天 10天 检査项
外观性状 白色粉末 . 类白色粉末 有关物质(％) 0.19 0.32
西他列汀磷酸盐光照试验结果
Figure imgf000009_0001
西他列汀氘代磷酸盐光照试验结果
Figure imgf000009_0002
试验结果表明， 在高温 60°C下放置 10天后， 有关物质增加程度西他列汀氘 代磷酸盐 （0.13 %) 低于西他列汀磷酸盐 （0.66 %)。 在 5400 k光照放置 10天 后， 有关物质增加程度西他列汀氘代磷酸盐 （0.08%) 低于西他列汀磷酸盐 (0.37%)。

Claims

权 利 要 求 书
1、 结构式 I 的西他列汀即 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁 基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪的药学上可接受的氘代酸 加成盐及其各自的对映异
Figure imgf000010_0001
2、 一种制备权利要求 1所述的盐的方法， 包括将氘代酸在溶剂中或溶剂 不存在的条件下加入到 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8- 四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪中或将 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2;4,5- 三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4，3-a]吡嗪在溶剂中或溶 剂不存在的条件下加入到氘代酸中得到 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 ~4-(2,4,5-三氟苯 基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1 4-三唑并 [4，3-a]吡嗪氘代酸加成盐的步骤。
3、 根据权利要求 1 所述的盐， 其特征在于其是 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪的氘 代磷酸盐及其对映异构体或其水合物。
4、 根据权利要求 3所述的盐， 其特征在于其是无水晶形， 其 X衍射谱图 特征为 2 Θ角为 4.7±0.2、 9.3±0.2、 12.4±0.2、 14.0±0.2、 18.4±0.2、 20.6 ± 0.2、 23.8士 0.2、 26.9士 0.2。
5、根据权利要求 3所述的盐， 其特征在于其是无水晶形， 其 IR谱图特征 为 3321±3, 3050±3, 1638±3， 1526±3, 1427±3,1165±3, 1136±3, 1018±3, 933±3,854土 3,517±3 cm'
6、 根据权利要求 3所述的盐， 其特征在于其是药学上可以接受的结晶水 合物， 其 DSC特征为具有峰值为 212±5°C的吸收峰。
7、 一种制备权利要求 3、 4、 5和 6中任何一项所述的盐的制备方法， 包 括将氘代磷酸在溶剂中或溶剂不存在的条件下加入到 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4，5-三氟苯基)丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪中或 将 7-[(3R)-3-氨基 -1-氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基）丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪在溶剂中或溶剂不存在的条件下加入到氘代磷酸中得 到 7-[(3R)-3-氨基 - 1 -氧代 -4-(2,4,5-三氟苯基）丁基] -5,6,7,8-四氢 -3-三氟甲基 -1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡嗪氘代磷酸盐的步骤。
8、 一种药物组合物， 其包括治疗有效量的权利要求 1、 3、 4、 5和 6中任 何一项所述的盐或其药学上可接受的溶剂化物， 并且与一种或多种药学上可接 受的载体组合。
9、 权利要求 1、 3、 4、 5和 6中任何一项所述的盐在制造用于治疗和 /或 预防糖尿病、 肥胖症和高血压的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101633658A (zh) * 2008-03-28 2010-01-27 美德（江西）生物科技有限公司 磷酸西他列汀晶形及其制备方法
CN101903390A (zh) * 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法

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