CN101460461A - 对映体富集的环β-芳基或杂芳基羧酸的制备方法 - Google Patents

对映体富集的环β-芳基或杂芳基羧酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及根据以下步骤通过对映选择性加氢制备高非对映选择性和对映选择性的顺式取代的环β－芳基或杂芳基羧酸衍生物和其相应的盐的方法，其中X是－C(R)(R’)－、－N(R”)－、－O－、－S(O) o－、C(O)N(R”)、－N(R”)C(O)－或－C(O)－；R和R’分别独立地是氢、C1－7－烷基、卤素取代的C1－7－烷基、C1－7－烷氧基、羟基或－(CH2) p－Ar；RR”是氢、C1－7－烷基、卤素取代的C1－7－烷基、－S(O) o－C1－7－烷基、－S(O) o－Ar、－S(O) o－NRR’、－(CH2) p－Ar、－C(O)－ C1－7－烷基、－C(O)－Ar、－C(O)－NRR'或－C(O)O－C1－7－烷基；Ar是芳基1或杂芳基1；n是0、1、2或3；m是0、1、2或3；o是0、1或2；p是0、1或2。

Description

对映体富集的环β-芳基或杂芳基羧酸的制备方法
本发明涉及根据以下方案通过对映选择性加氢制备高非对映选择性和对映选择性的顺式取代的环β-芳基或杂芳基羧酸衍生物和其相应的盐的方法。
Figure A200780020500D00101
其中
X是-C(R)(R’)-、-N(R”)-、-O-、-S(O)o-、C(O)N(R”)、-N(R”)C(O)-或-C(O)-；R和R’是分别独立选自于氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-(CH2)p-Ar；R”是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、-S(O)o-C1-7-烷基、-S(O)o-Ar、-S(O)o-NRR’、-(CH2)p-Ar、-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-Ar、-C(O)-NRR’或-C(O)O-C1-7-烷基；
Ar是芳基1或杂芳基1；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
o是0、1或2；
p是0、1或2。
本发明的另一个目标是通过上述方法制备的式I的新化合物。(+)-(3R，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-(3S，4S)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(-)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(-)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(+)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(+)-4-苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(+)-3-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-3-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯、(-)-2-苯基-环戊烯羧酸和(+)-2-苯基-环戊烯羧酸、(+)-(3R，4R)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-(3S，4S)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(-)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(+)-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-(3-氟-苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、(3R，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸和(3RS，4RS)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸、(-)-2-苯基-环辛烷羧酸、(+)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸和(-)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸。式I的化合物可以被用作制备药学活性化合物，特别是用于治疗中枢神经系统障碍的化合物的起始原料或中间产物。
术语“芳基1”是指芳香族单价单碳环或多碳环基团，例如苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被一种或多种取代基所取代，独立地被C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、卤素取代的-O-C1-7-烷基、-O-苄基、-OC(O)-C1-7-烷基、-OC(O)-苯基、卤素、卤素取代的C1-7-烷基、氰基、氨基、单-或二-C1-7-烷基氨基、-NHC(O)-C1-7-烷基、-NHC(O)-苯基、-S(O)o-氨基、-S(O)o-单-或二-C1-7-烷基氨基、-S(O)o-C1-7-烷基、卤素取代的-S(O)o-C1-7-烷基、硝基、-C(O)OH、-C(O)-O-C1-7-烷基、卤素取代的-C(O)-O-C1-7-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-C1-7-烷基、卤素取代的-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-氨基、-C(O)-单-或二-C1-7-烷基氨基、-C(O)-NH-苯基或其类似物所取代。
术语“杂芳基”是指单价的五元或六元杂环芳香基团，其中杂原子选自N、O或S，例如苯硫基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、苯并[1.3]间二氧杂环戊烯基、苯并{b}苯硫基或苯并三唑基的基团，以上所述基团可以任选地被一种或多种取代基所取代，独立地被C1-7-烷基、羟基、C1-7-烷氧基、卤素取代的-O-C1-7-烷基、-O-苄基、-OC(O)-C1-7-烷基、-OC(O)-苯基、卤素、卤素取代的C1-7-烷基、氰基、氨基、单-或二-C1-7-烷基氨基、-NHC(O)-C1-7-烷基、-NHC(O)-苯基、-S(O)o-氨基、-S(O)o-单-或二-C1-7-烷基氨基、-S(O)o-C1-7-烷基、卤素取代的-S(O)o-C1-7-烷基、硝基、-C(O)OH、-C(O)-O-C1-7-烷基、卤素取代的-C(O)-O-C1-7-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-C1-7-烷基、卤素取代的-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-氨基、-C(O)-单-或二-C1-7-烷基氨基、-C(O)-NH-苯基或其类似物所取代。
文献中对通式I的顺式取代的环β-芳基或杂芳基羧酸衍生物的合成的描述极少。原因可能是式II化合物的四取代双键在经历催化加氢时的困难。
本发明所述的均匀对映选择性加氢的方法可用于将式II化合物还原成式I化合物。所述还原方法可以更加经济地进行，并且具有较少的步骤、温和的条件和高产率。此外，可以将大多数的粗中间产物用于随后的反应步骤而不需要任何额外的纯化步骤。
此类转化的实例在文献中尚未报导(J.M.Brown in E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto，Comprehensive Asymmetric Catalysis，Vol I，p.163ff.，Springer1999)。用于此转化的均匀催化剂应在相对温和条件下具有活性，以便实现高非对映选择性(即顺/反比)和对映选择性(即R，R/S，S比)。通过对羧基中心α的差向异构化也可以很容易地从式I的对映体富集的顺式结构酸得到反式结构的相应酸。
文献中从未记载过环β-芳基或杂芳基取代的α，β-不饱和羧酸II向顺式取代的环β-芳基或杂芳基羧酸衍生物I的直接对映选择性还原。光学纯的式I酸的合成已经描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2495。与本发明相比，其所描述的合成路线存在三个主要缺点：
1)对式II的酸的酯衍生物进行加氢得到式I的外消旋酯，在小心控制的条件下对其进行连续皂化得到式I的外消旋酸。在与手性胺形成盐后，可通过结晶来分离非对映异构盐。通过用酸处理来产生纯的对映体。与本发明的直接对映选择性加氢相比，此方法繁琐，需要至少三步额外的步骤且原子效率低，因为会有至少50％原料在分离对映体的过程中以其非对映异构盐的形式损失掉。
2)外消旋顺式酯的皂化存有问题且可能造成部分差向异构化而产生反式酯或酸，进而导致原料损失。
3)描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2495中的方法不普遍：在加氢条件下通常不允许使用Pd/C芳基例如吲哚或芳环上的对还原反应敏感的官能团例如硝基、氯、溴或碘取代基。氯、溴或碘在此类条件下通常被氢所取代。本发明中所描述的使用均匀钯配合物的反应条件与此类可还原基团相容。
下述流程描述了Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2495中所述的常规已知步骤：
Figure A200780020500D00131
环β-芳基或杂芳基取代的α，β-不饱和羧酸II的对映选择性加氢是直接获得对映体富集的顺式取代环β-芳基羧酸衍生物I的唯一方法。
合成得到此类化合物I通常十分困难，因为顺式取代形式的热动力学稳定性要低于反式形式。因此在平衡条件下的合成方法通常得到顺式/反式混合物或主要得到反式形式。实际上，通过以下方法有效地将对映体富集的顺式取代环β-芳基或杂芳基羧酸衍生物I中羧基的手性中心α选择性差向异构化为反式异构体IV：
其中R1是C1-7-烷基或苄基，Ar是芳基1或杂芳基1。
优点是在差向异构化期间保持了带有芳基或杂芳基基团的羧基官能团中的立构中心β的立体化学整体性。因此，本文所述酸II的对映选择性加氢的特殊性在于其可以得到对映体富集的或纯的环β-芳基或杂芳基羧酸和其衍生物的所有可能立体异构体，即顺式取代酸I和其衍生物，以及反式取代酯IV和酸V和其衍生物。
式I或式V的手性对映体富集的或纯的化合物和其衍生物引起了人们的浓厚兴趣，例如将其用作制备一系列药学活性化合物的中间产物或起始原料。Fiduxosin(ABT-980)，α1a-肾上腺素受体拮抗剂，Abbot开发化合物，用于治疗良性前列腺增生，Organic Process Research & Development 2004，8，897-902和本文所引用的文献。
合成途径：
Figure A200780020500D00151
黑皮质素-4受体激动剂用于治疗肥胖。Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，4431 & 2005，15，4023(Merck Sharp & Dohme)：
黑皮质素-4受体激动剂用于治疗肥胖。国际公布WO02068388号；J.Org.Chem.2005，70，3592(Merck Sharp & Dohme)：
Figure A200780020500D00161
趋化因子受体CCR5拮抗剂用于治疗病毒感染。Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，941(Merck Sharp & Dohme)：
趋化因子受体CCR5拮抗剂用于治疗病毒感染。Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，1437(Merck Sharp & Dohme)：
Figure A200780020500D00171
Xa因子抑制剂作为抗血栓形成药。Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，1195(DuPont)：
Xa因子抑制剂
市售的选择性5-羟色胺回收抑制剂帕罗西汀用于治疗抑郁和焦虑。帕罗西汀的制备方法：国际公布WO0129031号：
Figure A200780020500D00181
多巴胺和去甲肾上腺素吸收抑制剂(+)-CPCA，潜在地用于治疗可卡因依赖和成瘾。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2003，305，143：
速激肽受体拮抗剂，潜在地用于下尿路功能障碍、消化器官疾病或中枢神经疾病的预防药或治疗药。国际公布WO2005068427号：
例如
Figure A200780020500D00183
双神经激肽-1受体拮抗剂和选择性5-羟色胺回收抑制剂，例如用于治疗抑郁和/或焦虑。美国专利US20060020011号：
直接从易获得的β-酮酸酯VII合成得到用于对映选择性加氢的起始原料II。可商购多种此类化合物VII。化合物VII也可以这样地制备，即直接始自酮VI，通过对酮VI进行这样的连续处理，即使用适合的碱，例如二异丙胺基锂，六甲基二硅基胺基锂、烷基锂，在有或没有添加剂的情况下，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，醇锂，钠，或钾，或氢化钠，在适合溶剂例如四氢呋喃存在下，在适合的溶剂例如四氢呋喃中，随后使用羧酸酯部分源，例如烷基或苄基氯甲酸酯或碳酸脂。可以通过使用碱(例如氢化钠)和三氟甲磺酸化试剂(例如N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺)处理β-酮酸酯VII使其转变成三氟甲磺酸酯VIII。通过使用适合的钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯)使三氟甲磺酸酯VIII与芳基化剂(例如芳基锌的卤化物或芳基硼酸或酯)偶联得到酯IX，通过常规方法对酯IX进行皂化得到酸II。
起始原料的合成：
方案1
其中R1是C1-7-烷基或苄基，Ar是芳基1或杂芳基1，X是-C(R)(R’)-、-N(R”)-、-O-、-S(O)o-、C(O)N(R”)、-N(R”)C(O)-或-C(O)-；R和R’分别独立地是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-(CH2)p-Ar；R”是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、S(O)o-C1-7-烷基、S(O)o-Ar、S(O)o-NRR’、-(CH2)p-Ar、-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-Ar、-C(O)-NRR’或-C(O)O-C1-7-烷基；n和m分别独立地是0、1、2或3；o是0、1或2；p是0、1或2。
如以上实例所示，酸I和V(其中X＝NR”)是例如药学活性成分的合成中人们特别感兴趣的前体。可以商购1-苄基-3-氧-哌啶-4-羧酸乙酯和1-苄基-4-氧-哌啶-3-羧酸甲酯和1-苄基-4-氧-哌啶-3-羧酸乙酯，因此它们是用于酸II(其中X＝NR”且n＝1，m＝2；或n＝2，m＝1)合成的最方便的起始原料VII-1。出于实用的原因，可优选将N-保护基团从苄基换成叔丁氧羰基(BOC)，例如如方案2中所描述的一样。
方案2
Figure A200780020500D00211
其中R1是C1-7-烷基或苄基，Ar是芳基1或杂芳基1，m和n分别独立地是1、2或3。
或者，可以通过方案3中所描述的途径制备酸II-2或II-3(其中n和m＝1)：芳基-丙炔酸酯XI与在反应条件下从X原位形成的甲亚胺内鎓盐进行偶极2+3环加成反应得到IX-2，其可以通过常规方法直接皂化得到酸II-2或在转变保护基团和皂化后转变成为II-3。
方案3
Figure A200780020500D00221
其中R1是C1-7-烷基或苄基且Ar如上所定义。
通过方案4中所描述的途径制备酸II-4：thioleXIV与膦酸酯XVI进行偶极3+2环加成反应得到噻吩(thiophene)XVII，其可以通过常规方法直接皂化得到酸II-4。
方案4
Figure A200780020500D00231
下面对本发明进行详细描述：
起始原料：
例如，四取代酸II可以是如下化合物：
2-芳基/杂芳基-环戊-1-烯羧酸、4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸、4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸、4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸、1，1-二氧-4-芳基-2，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-3-羧酸、2-芳基/杂芳基-环己-1-烯羧酸、4-芳基/杂芳基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸、5-芳基/杂芳基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-羧酸、4-芳基/杂芳基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-羧酸、5-芳基/杂芳基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸、4-芳基/杂芳基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-羧酸、5-芳基/杂芳基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-羧酸、1，1-二氧-4-芳基/杂芳基-1，2，5，6-四氢-1λ6-噻喃-3-羧酸、1，1-二氧-5-芳基/杂芳基-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-羧酸、1-氧-4-芳基/杂芳基-1，2，5，6-四氢-1λ4-噻喃-3-羧酸、1-氧-4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-1H--1λ4-噻吩-3-羧酸、2-苯基-环庚-1-烯羧酸、2-苯基-环辛-1-烯羧酸和其相应的盐。
产物：
Figure A200780020500D00241
酸I可以是如下化合物：
2-芳基/杂芳基-环戊烷羧酸、4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-1H-吡咯烷-3-羧酸、4-芳基/杂芳基-四氢呋喃-3-羧酸、4-芳基/杂芳基-四氢-噻吩-3-羧酸、1，1-二氧-4-芳基/杂芳基-四氢-1λ6-噻吩-3-羧酸、1-氧-4-芳基/杂芳基-四氢-1λ4-噻吩-3-羧酸、2-芳基/杂芳基-环己烷羧酸、4-芳基/杂芳基-哌啶-3-羧酸、5-芳基/杂芳基-哌啶-4-羧酸、4-芳基/杂芳基-四氢-吡喃-3-羧酸、5-芳基/杂芳基-四氢-吡喃-4-羧酸、4-芳基/杂芳基-四氢-噻喃-3-羧酸、5-芳基/杂芳基-四氢-噻喃-4-羧酸、1，1-二氧-4-芳基/杂芳基-六氢-1λ6-噻喃-3-羧酸、1，1-二氧-5-芳基/杂芳基-六氢-1λ6-噻喃-4-羧酸、1-氧-4-芳基/杂芳基-六氢-1λ4-噻喃-3-羧酸、2-苯基-环庚烷羧酸、2-苯基-环辛烷羧酸和其相应的盐。
催化剂：
钌配合物催化剂：
钌配合物催化剂中钌的特征在于氧化值II。此类钌配合物可以任选地进一步包含中性或阴离子配体。例如，所述中性配体的实例是烯烃例如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对繖花烃，或溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮、甲苯和甲醇。所述阴离子配体的实例是CH3COO-、CF3COO-或卤化物。如果钌配合物带有电荷，则存在非配位的阴离子例如卤化物、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。
例如，考虑范围内的适合的钌配合物可以用下式表示
Ru(Z)2D               [Ru(Z)2-p(D)(L1)m](B)p
XVII                                 XVIII其中Z代表卤素或A-COO基团，A代表低级烷基、芳基2、卤代低级烷基或卤代芳基2，D代表手性二膦配体，B代表如上定义的非配位阴离子且L1代表如上定义的中性配体，p代表数字1和2，配体可以相同或不同，m代表数字1、2或3。
可以本身已知方法的原理来制备这些配合物，例如根据B.Heiser等，Tetrahedron：Asymmetry 1991，2，51或N.Feiken等，Organometallics 1997，16，537或J.-P.Genet，Acc.Chem.Res.2003，36，908 or K.Mashima等，J.Org.Chem.1994，53，3064和本文所引用的文献。
例如可以便捷并优选地通过式
XIX([Ru(Z1)2(L1)m]p(H2O)q)  XIX
的配合物与手性二膦配体反应制备钌配合物，其中Z1代表卤素或A1-COO基团，A1代表低级烷基或卤代低级烷基，L1代表如上定义的中性配体，m代表数字1、2或3，p代表数字1或2且q代表数字0或1。m代表数字2或3时，配体可以相同或不同。
通常，可根据如M.P.Fleming等，US 6,545,165 B1中描述的用于制备手性钌二羧酸二膦的方法制备本发明钌催化剂的实例。
铑配合物催化剂：
铑配合物催化剂中铑的特征在于氧化值I并包含手性膦配体。此类铑配合物可以任选地进一步包含中性或阴离子配体。
例如，所述中性配体的实例是烯烃例如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、1，5-己二烯、降冰片二烯(nbd＝二环-[2.2.1]庚-2，5-二烯)、(Z，Z)-1，5-环辛二烯(cod)或其它易与铑或钌形成可溶性配合物的二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对繖花烃或溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮、甲醇和吡啶。
所述阴离子配体的实例是卤化物或A-COO-基团，其中A代表低级烷基、芳基2、卤代低级烷基或卤代芳基2。优选地，A-COO是CH3COO-或CF3COO-。如果铑配合物带有电荷，则存在非配位的阴离子例如卤化物、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。
包含铑和手性二膦的优选催化剂的通式是
[Rh(手性二膦)LX]或[Rh(手性二膦)L]+A-其中X是卤化物例如Cl-、Br-或I-，L是如上定义的中性配体且A是含氧酸或配合物酸(例如ClO4、PF6、BR4)的阴离子；其中R是卤素或芳基2、SbF6或AsF6。如果L是包含两个双键的配体例如1，5-环辛二烯，则只存在一个所述L。如果L是仅包含一个双键的配体例如乙烯，则存在两个所述L。
例如，可以使铑前体(例如二-η4-氯-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(I)([Rh(cod)Cl]2)、二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]-二铑(I)([Rh(nbd)Cl]2)、双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]铑四氟硼酸盐([Rh(cod)2]BF4)或双[η4-(Z，Z)-环辛二烯]铑高氯酸盐([Rh(cod)2]ClO4))在适合的惰性有机溶剂或水溶剂中与手性二膦配体反应来制备铑配合物催化剂(例如方法可以参见ExperimentalChemistry，4th edition，Vol.18，Organometallic complexes，pp.339-344，Ed.Chemical Society of Japan，1991，Maruzen或J.Am.Chem.Soc.1971，93，2397或E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，ComprehensiveAymmetric Catalysis I-III，Springer Verlag Berlin(1999)和所引用的文献)。
也可以原位制备上述铑或钌配合物催化剂，即临到使用前制备且不进行分离。制备所述催化剂的溶液可以已经包含用于对映选择性加氢的底物或可以在加氢反应临开始前将此溶液与底物混合。
手性二膦配体可以表示为式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)。
Figure A200780020500D00271
其中
R4是低级烷基；
R5是低级烷基；
R6独立地是芳基2、杂芳基2、环烷基或低级烷基；
R7是N(低级烷基)2或哌啶基；
R8是低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级烷基-C(O)O-；
R9和R10独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基；或与同一苯基基团相连的R8和R9、或与同一苯基基团相连的R9和R10或两个R8一起是-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低级烷基)-且n是从1至6的整数，或CF2基团；或R8和R9或R9和R10和与它们相连的碳原子形成萘基、四氢萘基或二苯并呋喃环；
R11和R12独立地是低级烷基、环烷基、苯基、萘基或杂芳基，被0至7个独立选自于低级烷基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、吗啉基、苯基和三(低级烷基)甲硅烷基组成的组的取代基所取代；
如果R11是苯基，其被上述0至5个取代基，优选被0至3个取代基所取代。
除非另有说明，下述定义用于说明和定义本发明所述的各种术语的意思和范围。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、溴和氯。
术语“低级烷基”，无论是其本身或与其它基团的组合，是指一至七个碳原子的支化或直链单价烷基基团，优选一至四个碳原子。例如，进一步说明此术语的基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基和其类似物。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，其中特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”是指如上所述的低级烷基基团，其中低级烷基基团上的至少一个氢被卤原子所取代，优选氟代或氯代。其中优选的卤代低级烷基基团是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基。
术语“烷氧基”是指R’-O-基团，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指R’-O-基团，其中R’是如上定义的烷基基团。例如，低级烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，其中特别优选甲氧基。
术语“芳基2”是指芳香单价单碳环或多碳环基团，例如苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被一种或多种取代基所取代，独立地被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素取代的C1-7-烷基、氰基、叠氮基、氨基、单-或二-C1-7-烷基氨基、SO2H、SO2-低级烷基、硝基、C(O)O-C1-7-烷基、C(O)-单-或二-C1-7-烷基氨基、羟基或其类似物所取代。
术语“杂芳基2”是指单价的五元或六元杂环芳香基团，其中杂原子选自N、O或S，例如苯硫基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、苯并[1.3]间二氧杂环戊烯基、苯并{b}苯硫基或苯并三唑基，其可以任选地被一种或多种取代基所取代，独立地被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、卤素取代的C1-7-烷基、氰基、叠氮基、氨基、单-或二-C1-7-烷基氨基、SO2H、SO2-低级烷基、硝基、C(O)O-C1-7-烷基、C(O)-单-或二-C1-7-烷基氨基、羟基或其类似物所取代。
术语“环烷基”是指三至八个碳原子的单价碳环基团，优选四至六个碳原子。例如，进一步说明此术语的基团的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中优选环戊基和环己基。所述环烷基残基可以独立任选地被低级烷基或卤素单取代、二取代或三取代。
在更优选的实施方案中，催化剂可以表示为式Ru(Z)2D，其中手性二膦可以表征为式(7)、(9)、(10)或(12)并且其中的Z是CH3COO、CF3COO或卤化物。
优选地，所述手性二膦选自(R)和(S)-对映体：MeOBIPHEP、BIPHEMP、TMBTP、2-萘基)-MeOBIPHEP、(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、2-(噻吩基)-MeOBIPHEP、3，5-叔丁基-MeOBIPHEP、PHANEPHOS、BICP、TriMeOBIPHEP、(R，R，S，S)-Mandyphos、BnOBIPHEP、苯甲酰基BIPHEP、pTol-BIPHEMP、叔丁基COOBIPHEP、iPrOBIPHEP、对苯基-MeOBIPHEP、pAN-MeOBIPHEP、pTol-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP(3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP)、3，5-二甲苯基-BIPHEMP、BINAP和2-呋喃基-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-4-MeO-MeOBIPHEP、2-呋喃基-MeOBIPHEP、BITIANP、DuanPHos、C2-Tunaphos、f-BINAPHANE、Stylacat4/1、TOLFER Stylacat4/2或Stylacat3/1/1。更优选地，所述手性二膦是((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-4-MeO-MeOBIPHEP、(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP或BITIANP。这些手性二膦各自单独构成本发明的优选实施方案。
用于钌配合物的溶剂：
醇、烃、氯代烃、超临界或液态二氧化碳、THF或水。优选的溶剂是醇。
用于铑配合物的溶剂：
链烷醇或芳香烃例如苯、甲苯、三氟甲苯，或卤代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷等，或多元醇例如乙二醇，或酰胺例如DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮，或超临界二氧化碳，乙腈或DMSO。
可以使用单独的溶剂或使用上述溶剂的混合物。
溶剂的浓度是1-50重量％，优选5-20％。
添加剂：
碱：叔胺例如NEt3、i-Pr2NEt，仲胺例如iPr2NH，伯胺例如C6H5CH2NH2、1-苯基-苄胺，(R)或(S)，二胺例如乙二胺、四甲基乙二胺，羧酸盐例如NaOAc，醇盐例如NaOEt，或NaOH的盐。四取代的铵盐，例如Bu4NX(X＝F、Cl、Br、I)。优选的添加剂是上述的叔胺。碱的量的范围是0.1-100当量，优选是0.1-1.2摩尔当量。最优选的范围是0.15-1摩尔当量。
反应条件：
压力：1-150巴，优选10-100巴。
温度：10-100℃，优选20-80℃。
底物/催化剂比(s/c)：5-30000，优选100-10000。
一般描述：
对于本发明，用于制备如下式的对映体富集的环β-芳基羧酸衍生物的方法
Figure A200780020500D00311
包括在有催化剂存在的条件下对式(II)的化合物进行催化均匀对映选择性加氢以得到式(I)的化合物，
Figure A200780020500D00312
其中
X是-C(R)(R’)-、-N(R”)-、-O-、-S(O)o-、C(O)N(R”)、-N(R”)C(O)-或-C(O)-；R和R’分别独立地是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-(CH2)p-Ar；
R”是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、-S(O)o-C1-7-烷基、-S(O)o-Ar、-S(O)o-NRR’、-(CH2)p-Ar、-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-Ar、-C(O)-NRR’或-C(O)O-C1-7-烷基；
Ar是芳基1或杂芳基1；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
o是0、1或2；
p是0、1或2；
和其相应的盐，
所述催化剂包含
Ru(Z)2D     XII
其中Z代表卤素或A-COO基团，A代表低级烷基、芳基2、卤代低级烷基或卤代芳基2和D代表手性二膦配体，或包含
[Rh(手性二膦)LX]或[Rh(手性二膦)L]+A-其中X是Cl-、Br-或I-，L是中性配体，选自乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对繖花烃、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮或甲醇，A是选自ClO4、PF6、BR4的含氧酸或配合物酸的阴离子，其中R是卤素或芳基、SbF6或AsF6。
在手套箱中，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的高压釜中加入式II的化合物例如2-苯基-环己烯-1-基-羧酸，钌催化剂例如[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP]，添加剂例如三乙胺和溶剂例如甲醇。在20-80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷却至室温后释放高压釜中的压力，用叔丁基甲基醚稀释溶剂，萃取，干燥并真空浓缩得到式I的化合物，例如(-)-2-苯基-环己烷羧酸。
通过手性GC或HPLC确定对映体过量(ee)值。
实验：
所用配体的缩写列表：
BIPHEMP1             (6，6’-二甲基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
pTol-BIPHEMP1        (6，6’-二甲基联苯-2，2’-二基)双(二对甲苯膦)
3，5-二甲苯基        膦，[6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基]双[双(3，5-二
-BIPHEMP1            甲基苯基)-
MeOBIPHEP1           (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
(2-萘基)-MeOBIPHEP1  (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-萘基膦)
6-MeO-2-萘基         (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-(6-甲氧基)-萘
-MeOBIPHEP1          基膦)
3，5-二甲苯基，      (6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[双(3，5-二叔丁
4-MeO-MeOBIPHEP1     基-4-甲氧基苯基)膦]
3，5-叔丁基          (6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[双(3，5-二
-MeOBIPHEP1          叔丁基苯基)膦]
2-呋喃基-MeOBIPHEP1  (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)
2-噻吩基-MeOBIPHEP1  (6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双(双(2-噻吩基)
                     膦)
对苯基-MeOBIPHEP1    (6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[双([1，1’-联
                     苯]-4-基)-膦
pAN-MeOBIPHEP1       (6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[双(4-甲氧基苯
                     基)-膦
pTol-MeOBIPHEP1      (6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双[二(对甲苯)膦]
3，5-二甲苯基        [6，6’-二甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基]双[双(3，5-二
-MeOBIPHEP1          甲基苯基)膦(CAS登录号394248-45-4(R))
TriMeOBIPHEP1         膦，(4，4’，5，5’，6，6’-六甲氧基[1，1’-联苯]-2，2’-二基)双[二
                      苯基]
苯甲酰基BIPHEP6       (6，6’-二苯甲酰氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
叔丁基COOBIPHEP6      丙酸，2，2-二甲基-，6，6’-双(二苯基膦基)[1，1’-联苯]-2，2’-
                      二基酯
iPrOBIPHEP1           (6，6’-二-2-丙氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
BnOBIPHEP1            (6，6’-二苯甲酰氧基联苯-2，2’-二基)双(二苯基膦)
BINAP                 2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(商购自Fluka)
DIOP                  1，4-双-(二苯基膦基)-1，4-二脱氧-2，3-O.亚异丙基-苏糖
                      醇(商购自Fluka)
BITIANP2              3，3’-双-二苯基
                      phosphanyl-1H，1’H-[4，4’]-biisothiochromenyl
BICP3                 2，2’-双(二苯基膦基)-(1S，1’S，2S，2’S)-1，1’-二环戊基
DuanPhos3             2，2’-二叔丁基-2，3，2’，3’-四氢
                      -1H，1’H-(1，1’)-biisophosphinolyl
C2-Tunaphos3          (6，6’-O-[1，2-亚乙基]-氧联苯-2，2’-二基)-双(二苯基)膦
f-BINAPHANE3          1，1’-双-((S)-4，5-二氢-3H-二萘
                      [2，1-c：1’，2’-e]phosphepino)-二茂铁
PHANEPHOS4            4，12-双(二苯基膦基)[2.2]-对环芳烷
TMBTP5                2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-联噻吩
Mandyphos4            1，1’-双[(二甲基氨基)苯基甲基]-2，2’-双(二苯基二膦
                      基)-二茂铁
Stylacat4/17          1，1’-双-[((1-N，N-二甲基氨基)乙基二茂铁基)-(苯基膦
                      基)]二茂铁
TOLFER Stylacat4/27   2，2’-(双-[((1-N，N-二甲基氨基)乙基二茂铁基)-苯基膦
                      基]-4-甲苯基醚
Stylacat 3/1/17       2-[1-[(N-甲基-N-二苯基膦基)氨基]乙基]-1-[(1-萘基)苯
                      基膦基]二茂铁
1)这些配体是已知的和/或可以根据专利申请文件欧洲专利EP0 398 132号，WO 92/16535、欧洲专利EP0 104 375号或欧洲专利EP 0 580 331号中所描述的实例或方法制备。
2合成和表征描述于Benincori，T.；Brenna，E.；Sannicolo，F.；Trimarco，L.；Antognazza，P.；Cesarotti，E.；Demartin，F.；Pilati，T.J.Org.Chem.1996，61，6244。
3商购自Chiral Quest Inc.，Princeton Corporate Plaza，Monmouth Jct.，NJ08852，USA。
4商购自Strem Chemicals Inc.D-77672 Kehl。
5商购自Chemi S.p.A.，Via dei Lavoratori，Cinasello Balsamo，Milano20092，Italy。
6根据Bulliard，Michel；Laboue，Blandine；Roussiasse，Sonia合成。使用用于催化不对称加氢或异构化的任选活性的酰氧基取代的二膦基联苯作为配体，WO 2002012253 A1。
7商购自Phoenix Chemicals，34 Thursby Road，Croft Business Park，Brom borough，Wirral，Merseyside CH62 3PW，UK。
对映选择性加氢：
I的实施例1
(+)-(3R，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-(3S，4S)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00351
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有15ml玻璃内衬和磁力搅拌棒的35ml高压釜中加入0.300g的4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.934mmol)，9.67mg的[Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基-4-MeO)-MeOBIPHEP](0.00936mmol)，15mg的三乙胺(0.16mmol，0.16当量)和5ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用50ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份50ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份100ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-(3R，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为89％(0.27g)且ee值为96.6％。
MSm/e(％)：322(M-H+，100)。
用GC法测定ee：
在室温下，用0.5ml约为0.5M重氮甲烷的乙醚溶液处理2mg的标题化合物样品使其转化成甲酯。当过量的重氮甲烷和乙醚在温和的氩气流下挥发以后，用1ml乙酸乙酯溶解残留物。BGB-175柱，10m x 0.1mmxdf0.1μm，氢气230kPa，分流比1:300，温度梯度100-200℃，程序2℃/min，注射器温度200℃，检测器温度210℃。保留时间：46.59分钟((+)-酸的甲酯)，46.76分钟((-)-酸的甲酯)。
如下所述的是标题化合物转化成其反式异构体(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(反应顺序描述于III的实施例1和V的I)后的绝对构型。
在6ml、35ml或185ml的高压釜中，通过类似的方式进行表1中的反应。
表1：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 NEt3(当量) 时间(h) 产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1a) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86甲苯 0.6 42 90 (-)d) 94.6
2a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          0.6 42 80 (+)e) 95.8
3a) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP) 0.6 42 88 (-) 93.8
4a) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-(S)-TMBTP 0.6 42 84 (+) 88.5
5a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      0.6 42 88 (+) 94.5
6a) 0.05 25 Ru(OAc)2((all-S)-BICP) 0.6 42 84 (+) 82.3
7b) 0.3 100 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          0.16 42 90 (+) 91.5
9b) 0.3 100 Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)+1.072甲苯                            0.16 42 90 (+) 92.8
11b) 0.3 250 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          0.16 42 87 (+) 94.7
12b) 0.3 250 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      0.06 42 83 (+) 95.7
13c) 9.18 250 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      0.06 42 94 (+) 94.6
15c) 2.2 250 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      1 42 99 (+) 95.3
a)35ml高压釜。b)6ml高压釜。c)185ml高压釜。d)[α]D＝-54.44(c＝0.369，CHCl3)。e)[α]D＝+56.26(c＝0.446，CHCl3)。
I的实施例2
(-)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有机械搅拌器的185ml高压釜中加入1.00g的4-(1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(2.92mmol)，8.88mg的[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.0117mmol)，295mg的三乙胺(2.92mmol，1.0当量)和20ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用200ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份100ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用三份200ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为89％且ee值为98.8％。
MSm/e(％)：245(M+H+，19)。
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-OD-H柱，25cm x 4.6mm，90％正庚烷和10％乙醇及1％三氟乙酸，流速0.8ml/min，25℃，0.002ml注射体积，222nm。保留时间：(-)-酸13.4分钟，(+)-酸21.6分钟。
在6ml或185ml的高压釜中，通过类似的方式进行表2中的反应。
表2：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 NEt3(当量)  时间(h) 产量(％) 主要对映体   e.e.(％)
1a) 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 60 外消旋物
2a) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP) 1 42 80 (-)c) 99.0
3a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      1 42 80 (+)d) 95.0
4a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          1 42 80 (+) 95.6
6b) 1.00 250 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          1 42 92 (+) 94.0
a)6ml高压釜。b)185ml高压釜。c)[α]D＝-94.46(c＝0.29，MeOH)。d)[α]D＝+93.53(c＝0.265MeOH)。
I的实施例3
(-)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00391
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有15ml玻璃内衬和磁力搅拌棒的35ml高压釜中加入300mg的4-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.945mmol)，7.2mg的[Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.0094mmol)，95.9mg的三乙胺(0.945mmol，1.0当量)和6ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用100ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份100ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用三份100ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为75％且ee值为99.1％。通过乙酸乙酯/正庚烷结晶得到ee值大于99.9％的(-)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯。
MSm/e(％)：318(M-H+，100)。
[α]D＝-79.03(c＝0.612，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-ADH柱，25cm x 4.6mm，85％正庚烷和15％乙醇及1％三氟乙酸，流速0.7ml/min，20℃，0.005ml注射体积，215nm。保留时间：(-)-酸8.1分钟，(+)-酸8.8分钟。
在6ml或35ml的高压釜中，通过类似的方式进行表3中的反应。
表3：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 NEt3(当量)  时间(h) 产量(％) 主要对映体   e.e.(％)
1a) 0.1 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 0.5 48 98 外消旋物
2b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86甲苯                           0.7 42 80 (-) 80.5
3b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          0.7 42 80 (+) 82.9
4b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 (-) 50
5b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      0.7 42 80 (+) 76.2
6b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86甲苯                           1 66.5 80 (-) 90.8
 
7b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP) 1 66.5 80 (-) 95.3
8b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-[2，2]-PHANEPHOS 1 66.5 -80 (-) 84.1
9b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-BITIANP) 1 66.5 80 (-) 93.4
10b) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-(S)-TMBTP 1 66.5 80 (+) 51.1
11b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(2-噻吩基)-MeOBIPHEP) 1 66.5 80 (+) 82.3
15a) 0.3 100 Ru(OAc)2((S)-BITIANP) 1 68 98 (+) 95.5
a)35ml高压釜。b)6ml高压釜。
I的实施例4
(+)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00411
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的4-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.15mmol)，7.7mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP](0.0069mmol)，17.2mg的三乙胺(0.172mmol，1.15当量)和1ml甲醇以得到橙色悬浮液。在80℃和40巴氢气下进行66h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为80％且ee值为96.6％。
MSm/e(％)：334(M-H+，100)。
[α]D＝+54.27(c＝0.387，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralcel-OD-H柱，25cm x 4.6mm，90％正庚烷和10％乙醇及1％三氟乙酸，流速1ml/min，30℃，0.002ml注射体积，215nm，266nm。保留时间：(-)-酸8.0分钟，(+)-酸11.0分钟。
I的实施例5
(+)-3-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-3-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00421
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有15ml玻璃内衬和磁力搅拌棒的35ml高压釜中加入400mg的5-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯(1.32mmol)，14.7mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP](0.0131mmol)，133.1mg的三乙胺(1.319mmol，1.0当量)和8ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行66h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用100ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份100ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用三份150ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-3-苯基-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为100％且ee值为98.0％。
MSm/e(％)：304(M-H+，100)。
[α]D＝+67.17(c＝0.636，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-IA柱，25cm x 4.6mm，50％正庚烷+50％(90％正庚烷+10％乙醇+0.1％三氟乙酸)，流速0.8ml/min，25℃，0.002ml注射体积，215nm。保留时间：(+)-酸11.8分钟，(-)-酸12.8分钟。
在6ml或35ml的高压釜中，通过类似的方式进行表5中的反应。
表5：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 NEt3(当量)  时间(h) 产量(％) 主要对映体   e.e.(％)
1a) 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 67 99 外消旋物
2a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)     1 48 100 (+) 98.8
3a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          1 48 100 (+) 99.1
4a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-BITIANP) 1 48 100 (+) 98.0
5b) 0.4 100 Ru(OAc)2((R)-BITIANP) 1 66 100 (-)c) 97.2
a)6ml高压釜。b)35ml高压釜。c)[α]D＝-65.19(c＝0.515，CHCl3)。
I的实施例6
(+)-4-苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00431
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有15ml玻璃内衬和磁力搅拌棒的35ml高压釜中加入0.300g的4-苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.989mmol)，3.01mg的[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.00396mmol)，99mg的三乙胺(0.989mmol，1当量)和6ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行68h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用50ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份50ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份100ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-(4-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为93％(0.28g)且ee值为97.3％。
MSm/e(％)：306(M+H+，100％)。
[α]D＝-59.80(c＝0.351，CHCl3)
用GC来测定ee：
在室温下，用0.5ml约为0.5M的重氮甲烷的乙醚溶液处理2mg的标题化合物样品使其转化成甲酯。当过量的重氮甲烷和乙醚在温和的氩气流下挥发以后，用1ml乙酸乙酯溶解残留物。BGB-172柱，30m x 0.25mmx df 0.25μm，氢气150kPa，分流比1:20；温度梯度180-230℃，程序2℃/min；注射器温度210℃，检测器温度240℃。保留时间：19.90分钟((+)-酸的甲酯)，20.23分钟((-)-酸的甲酯)。
使用不同的手性配合物、碱或溶剂，通过类似的方式进行表6中的反应(均35ml的高压釜中进行)。
表6：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 溶剂 碱1当量 时间(h) 产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1 0.1 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 67 89 (+) 95.9
 
2 0.1 25 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      MeOH NEt3 68 75 (+) 95.9
3 0.1 25 Ru(OAc)2((S)-(BITIANP) MeOH NEt3 68 88 (+) 96.5
4 0.2 250 [Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP]       MeOH NEt3 24 78 (-) 96.7
5 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH 无 68 40 (+) 94.3
6 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH Cs2CO3 68 98 (+) 96.6
7 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NHEt2 68 91 (+) 96.1
8 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-McO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NaOEt 68 80 (+) 96.2
9 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NaCH(＝O)H 46 86 (+) 96.1
10 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          CH2Cl2 NEt3 65 73 (+) 91.6
11 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          AcOEt NEt3 65 80 (+) 89.0
12 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          THF NEt3 65 78 (+) 79.6
13 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          TFE NEt3 46 90 (+) 94.8
14 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH/H2O(9:1) NEt3 46 98 (+) 96.5
在不同的温度、不同反应时间和不同的氢气压力下，通过类似的方式进行表6.1中的反应。量(g)：50mg，S/C＝25
表6.1：
 
反应编号 催化剂 溶剂 碱1当量 时间(h) 温度(℃) 压力(巴) 产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 64 60 40 88 (+) 96.9
2a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 48 50 50 >99 (+) 97.1
3a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 44 40 40 82 (+) 96.9
4a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 70 室温(24-26℃)    40 76 (+) 98.4
5a Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP)       MeOH NEt3 24 80 40 78 (-) 96.7
6a，b Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP)       MeOH NEt3 68 80 40 94 (-) 97.5
a35ml高压釜，b工业级MeOH和NEt3，高压釜在空气下填料。
I的实施例7
(+)-4-苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00471
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入2.16mg的[Ru(OAc)2(COD)](0.0066mmol)，6.71mg的(RC，Sp1，SP)-TOLFER Stylacat 4/2(0.00725mmol)和1ml甲醇。在60℃对相应的催化剂溶液加热过夜(共计18h)，将其冷却至环境温度并向其中加入0.05g的4-苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.165mmol)和16.7mg的三乙胺(0.165mmol，1当量)。在80℃和40巴氢气下进行66h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-(4-苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为91％(0.046g)且ee值为97.3％。
MS m/e(％)：306(M+H+，100％)。
用GC法测定ee：
在室温下，用0.5ml约为0.5M的重氮甲烷的乙醚溶液处理2mg的标题化合物样品使其转化成甲酯。当过量的重氮甲烷和乙醚在温和的氩气流下挥发以后，用1ml乙酸乙酯溶解残留物。BGB-172柱，30m x 0.25mmx df 0.25μm，氢气150kPa，分流比1:20；温度梯度180-230℃，程序2℃/min；注射器温度210℃，检测器温度240℃。保留时间：19.90分钟((+)-酸的甲酯)，20.23分钟((-)-酸的甲酯)。
使用不同的手性配体，通过与上述实验类似的方式进行表7中的反应。
表7：
 
反应编号     S/C 钌前体 手性配体 时间(h)  产量(％) 主要对映体   e.e.(％)
1 25 Ru(OAc)2(COD) (1R，1’R，2S，2’S)-DuanPhos 68 99 (-) 82.6
2 25 Ru(OAc)2(COD) (SC，Rp1，RP)-Stylacat 4/1 68 92 (+) 92.4
3 25 Ru(OAc)2(COD) (SC，Rp1，RP)-Stylacat 3/1/1 68 91 (-) 35.9
4 25 Ru(OAc)2(COD) (S)-f-BINAPHANE 68 99 (+) 41.4
5 25 Ru(OAc)2(COD) (S，S)-DIOP 68 99 (+) 26.2
6 25 Ru(OAc)2(COD) (R)-C2-Tunaphos 68 99 (-) 93.1
I的实施例8
(-)-2-苯基-环己烷羧酸和(+)-2-苯基-环己烷羧酸
Figure A200780020500D00481
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的2-苯基-环己-1-烯-羧酸(0.25mmol)，11.1mg的[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.00989mmol)，24.9mg的三乙胺(0.247mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-2-苯基-环己烷羧酸，其产率为100％且ee值为95.1％。
MS m/e(％)：203(M-H+，100)。
[α]D＝-76.42(c＝0.254，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-IA柱，25cm x 4.6mm，95％正庚烷+5％异丙醇+1％三氟乙酸，流速0.8ml/min，20℃，0.002ml注射体积，215nm。保留时间：(+)-酸7.6分钟，(-)-酸8.2分钟。
根据上述步骤进行表8中的反应。
表8：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 NEt3(当量) 时间(h)  产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 79 外消旋物    
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      1 42 100 (+) 90.8
3 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          1 42 100 (+) 90.4
I的实施例9
(-)-2-苯基-环戊烯羧酸和(+)-2-苯基-环戊烯羧酸
Figure A200780020500D00491
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的2-苯基-环戊-1-烯-羧酸(0.27mmol)，8.1mg的[Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.011mmol)，26.8mg的三乙胺(0.266mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行68h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-2-苯基-环戊烯羧酸，其产率为98％且ee值为97.1％。
MS m/e(％)：189(M-H+，100)。
[α]D＝-85.22(c＝0.277，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-IA柱，25cm x 4.6mm，93％正庚烷+7％异丙醇+1％三氟乙酸，流速0.8ml/min，20℃，0.002ml注射体积，215nm。保留时间：(+)-酸7.2分钟，(-)-酸7.8分钟。
根据上述步骤进行表9中的反应。
表9：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 NEt3(当量) 时间(h)  产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 66 89 外消旋物     --
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)     1 68 96 (+) 78.6
3 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          1 68 98 (+) 79.3
I的实施例10
(+)-(3R，4R)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-(3S，4S)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00511
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有机械搅拌棒的185ml高压釜中加入4.46g的4-(苯基)-2，5-二氢-吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(15.4mmol)，173mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP](0.154mmol)，771mg的三乙胺(7.62mmol，0.5当量)和50ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行48h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用200ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份200ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用三份300ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到3.95g(88％)的(+)-(3R，4R)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其ee值为90.5％。通过环己烷/乙酸乙酯(9:1)结晶得到2.80g的(+)-(3R，4R)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其ee值为98.4％。
MS m/e(％)：290(M-H+，100)。
[α]D＝+51.71(c＝0.700，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
在室温下，用0.5ml约为0.5M的重氮甲烷的乙醚溶液处理1mg的标题化合物样品使其转化成甲酯。当过量的重氮甲烷和乙醚在温和的氩气流下挥发以后，用1ml乙醇溶解残留物。Chiralpak-ADH柱，25cm x 4.6mm，93％正庚烷+7％乙醇，流速0.7ml/min，25℃，0.005ml注射体积，210nm。保留时间：(-)-酸的甲酯11.3分钟，(+)-酸的甲酯14.6分钟。绝对构型的确定(assignment)
在-10℃下，向(+)-(3R，4R)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(300mg，1.03mmol，98.4％ee)和三乙胺(167mg，1.65mmol)的10ml四氢呋喃溶液中加入氯甲酸异丁酯(211mg，1.54mmol)。30分钟后加入2-巯基吡啶N-氧化物(275mg，2.16mmol)和三乙胺(223mg，2.20mmol)的6ml四氢呋喃溶液。加完之后，将反应混合物加热至室温并避光搅拌3h。在过滤并用15ml四氢呋喃2-甲基-1-丙硫醇(1.02g，11.3mmol)清洗后，在高压汞灯照射下将混合物搅拌20h。在用2M氢氧化钠水溶液淬灭后，用三份叔丁基甲基醚对混合物进行萃取。用盐水清洗混合的有机萃取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。在高度真空下用Kugelrohr蒸馏对残留物进行纯化得到206mg(81％)的(R)-3-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
MS m/e(％)：248(M+H+，10)。
[α]D＝+13.52(c＝0.192，二氯甲烷)
Lit.：A.I.Meyers，L.Snyder，J.Org.Chem.1993，58，36。[α]D＝+10.3(c＝1.03，二氯甲烷)
在40℃下，将(R)-3-苯基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.566mmol)的4.5ml的1.25M的盐酸的甲醇溶液搅拌2h。当溶剂挥发后，用叔丁基甲基醚和2M氢氧化钠水溶液的混合物溶解残留物。用三份叔丁基甲基醚对混合物进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机萃取物并真空浓缩。在高度真空下用Kugelrohr蒸馏对残留物进行纯化得到51mg(61％)的(R)-3-苯基-吡咯烷。
MS m/e(％)：148(M+H+，100)。
[α]D＝-22.32(c＝0.408，EtOH)
Lit.：C.C.Tseng等，Chem.Pharm.Bull.1977，25，166。对于(S)对映体[α]D＝+22.7(c＝2.36，EtOH)
在6ml或35ml的高压釜中，通过类似的方式进行表10中的反应。
表10：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 Et3N(当量)  时间(h) 产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1a) 0.2 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86甲苯 0.5 42 41 (-) 68
2b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86甲苯 0.6 42 91 (-) 84.3
3b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          0.6 42 99 (+) 94.9
4b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP) 0.6 42 95 (-) 41.8
5b) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-(S)-TMBTP 0.6 42 >90 (+) 76.8
6b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)      0.6 42 >90 (+) 94.0
7b) 0.05 25 Ru(OAc)2((all-S)-BICP) 0.6 42 89 (+) 71.5
a)35ml高压釜。b)6ml高压釜。
I的实施例11
(-)-4-(4-氯苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-(4-氯苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00531
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的4-(4-氯苯基)-2，5-二氢-吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.154mmol)，4.7mg的[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.0062mmol)，15.4mg的三乙胺(0.154mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-4-(4-氯苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为80％且ee值为98.3％。
MS m/e(％)：324(M-H+，100)。
[α]D＝-50.37(c＝0.326，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-ADH柱，25cm x 4.6mm，85％正庚烷+15％乙醇和0.5％三氟乙酸，流速0.7ml/min，20℃，0.002ml注射体积，215nm。保留时间：(+)-酸10.6分钟，(-)-酸11.8分钟。
根据上述步骤进行表11中的反应。
表11：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 Et3N(当量)  时间(h) 产量(％) 主要对映体   e.e.(％)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          1 42 100 (+) 88.3
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)     1 42 80 (+) 85.7
I的实施例12
(+)-4-(3-氟苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-(3-氟苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00541
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的4-(3-氟苯基)-2，5-二氢-吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(0.16mmol)，7.4mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP](0.0065mmol)，16.4mg的三乙胺(0.163mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-4-(3-氟苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为77％且ee值为87.1％。
MS m/e(％)：308(M-H+，100)。
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-ADH柱，25cm x 4.6mm，85％正庚烷+15％乙醇和0.5％三氟乙酸，流速0.7ml/min，20℃，0.002ml注射体积，215nm。保留时间：(-)-酸9.3分钟，(+)-酸11.2分钟。
根据上述步骤进行表12中的反应。
表12：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 Et3N(当量)  时间(h)  产量(％) 主要对映体   e.e.(％)
1 0.025 25 Ru(OAc)2((R)-(2-呋喃基)-MeOBIPHEP        1 42 100 (-)a) 98.1
a)[α]D＝-46.03(c＝0.341，CHCl3)。
I的实施例13
(3R，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸和(3RS，4RS)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸
Figure A200780020500D00561
外消旋物的制备：
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的1-苄基-4-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸(0.18mmol)，5.5mg的Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP)(0.0072mmol)，17.9mg的三乙胺(0.179mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的外消旋加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力。用30ml叔丁基甲基醚稀释反应混合物并用两份1M氢氧化钠水溶液进行萃取。对层进行分离并将水层倾倒到冰上。用2M盐酸水溶液调整pH至pH6。在用三份二氯甲烷(3x50ml)萃取后，用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸，其产率是40％(20mg)。
MS m/e(％)：280(M-H+，100)。
对映选择性加氢：
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入50mg的1-苄基-4-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸(0.18mmol)，8.0mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP](0.0072mmol)，17.9mg的三乙胺(0.179mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行68h的不对称加氢。待冷取至室温后，释放高压釜中的压力并在真空中使溶剂挥发。用2ml乙醇再次溶解残留物并加入0.050ml的三乙胺(0.355mmol)和43mg(0.20mmol)的二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)。在加入Pd/C(10％)前用氩气净化反应混合物，随后充入氢气。在室温和氢气气氛下将反应混合物搅拌16h，随后用Decalite过滤。用30ml叔丁基甲基醚稀释滤液并用两份1M氢氧化钠水溶液进行萃取。对层进行分离并将水层倾倒到冰上。用2M盐酸水溶液调整pH至1。在用三份二氯甲烷(3 x 50ml)萃取后，用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-(3R，4R)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯，其产率为6％且ee值为97.4％。
MS m/e(％)：290(M-H+，100)。
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-ADH柱，25cm x 4.6mm，93％正庚烷+7％乙醇，流速0.7ml/min，25℃，0.003ml注射体积，210nm。保留时间：(-)-酸的甲酯11.3分钟，(+)-酸的甲酯14.6分钟。
根据上述步骤进行表13中的反应。
表13：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 Et3N(当量)  时间(h)  产量(％) 主要对映体a) e.e.(％)a)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 40 外消旋物 -
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3，5-二甲苯基，4-MeO-MeOBIPHEP)     1 68 23 (+) 97.7
3 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-BITIANP) 1 68 25 (+) 92.7
a)在初级加氢产物(3R，4R)-或(3S，4S)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸进行脱苄基和N-叔丁氧羰基保护后得到的(+)-(3R，4R)-或(-)-(3S，4S)-4-(苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的旋光度和ee。
I的实施例14
(+)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸和(-)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸
Figure A200780020500D00581
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有玻璃内衬和磁力搅拌棒的6ml高压釜中加入0.050g的4-苯基-2，5-二氢噻吩-3-羧酸(0.242mmol)，36.92mg的[Ru(OAc)2((R)-2-呋喃基)-MeOBIPHEP](0.0485mmol)，24.5mg的三乙胺(0.242mmol，1.0当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行70h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(+)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸，其产率为60％(0.03g)且ee值为98.1％。
MS m/e(％)：207(M+-H，100)。
[α]D＝+33.93(c＝0.342，CHCl3)
用GC法测定ee：
在室温下，用0.5ml约为0.5M的重氮甲烷的乙醚溶液处理2mg的标题化合物样品使其转化成甲酯。当过量的重氮甲烷和乙醚在温和的氩气流下挥发以后，用1ml乙酸乙酯溶解残留物。BGB-172柱，60m x 0.25mmx df 0.25μm，氢气150kPa，分流比1:50；温度梯度160-230℃，程序2℃/min；注射器温度210℃，检测器温度230℃。保留时间：(+)-酸的甲酯33.11分钟，(-)-酸的甲酯33.57分钟。
根据上述步骤进行表14中的反应。
表14：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 溶剂 碱(1当量) 时间(h) 产量(％) 主要对映体 e.e.(％)
1 0.05 5 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 68 99 (-) 73.0
2 0.05 5 Ru(OAc)2((S)-(BITIANP) MeOH NEt3 68 58 (-) 74.5
I的实施例15
(-)-2-苯基-环辛烷羧酸
在手套箱中(O2含量≤2ppm)，向安装有15ml玻璃内衬和磁力搅拌棒的35ml高压釜中加入0.050g的2-苯基-环辛-1-烯-羧酸(0.217mmol)，9.31mg的[Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)I]I(0.00868mmol)，2.2mg的三乙胺(0.0217mmol，0.1当量)和1ml甲醇。在80℃和40巴氢气下进行42h的不对称加氢。待冷取至室温后释放高压釜中的压力，用30ml叔丁基甲基醚稀释甲醇溶液并用两份30ml的1M氢氧化钠水溶液进行萃取。将水层倾倒到冰上，用冰冷却的2M盐酸水溶液将其酸化至pH1并用两份50ml的乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，过滤并真空浓缩得到(-)-(2-苯基)-环辛烷羧酸，其产率为76％(0.036g)且ee值为45.9％。
MS m/e(％)：231(M-H+，100)。
[α]D＝-3.97(c＝0.504，CHCl3)
用GC法测定ee：
在室温下，用0.5ml约为0.5M的重氮甲烷的乙醚溶液处理2mg的标题化合物样品使其转化成甲酯。当过量的重氮甲烷和乙醚在温和的氩气流下挥发以后，用1ml乙酸乙酯溶解残留物。BGB-172柱，60m x 0.25mmx df 0.25μm，氢气150kPa，分流比1:50；温度梯度160-230℃，程序2℃/min；注射器温度210℃，检测器温度230℃。保留时间：(+)-酸的甲酯32.66分钟，(-)-酸的甲酯32.85分钟。
以类似的方式进行表15中的反应。
表15：
 
反应编号 量(g) S/C 催化剂 溶剂 碱(1当量) 时间(h) 转化(％)(分离产率(％)) 主要对映体 e.e.(％)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)          MeOH NEt3 67 >99(80) (-) 34.6
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-pTol-MeOBIPHEP MeOH NEt3 67 >99(92) (-) 38.6
3 0.05 25 [Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)I]I MeOH 无 67 55(n.d.)a (-) 81.4
4 0.05 6 [Ru((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(C6H6)Cl]BF4 MeOH 无 20 17(n.d.)a (-) 95.8
a未测定产率
制备环β-芳基取代的α，β-不饱和羧酸II作为对映选择性加氢的起始原料：
II的实施例1
4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯a)4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯
Figure A200780020500D00611
在0℃下，向4-氧-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯(8.64g，33.5mmol)的230ml THF溶液中加入氢化钠(油中的悬浮液，55％，3.26g，74.6mmol)。搅拌30分钟后，在0℃下加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(20.4g，56.0mmol)。去除冰水浴并将反应混合物搅拌2天。用冰淬灭后通过真空浓缩除去THF。用叔丁基甲基醚稀释残留物并用三份1M氢氧化钠水溶液进行清洗。用盐水清洗有机层并用硫酸钠进行干燥。真空浓缩得到粗的标题化合物，其纯度是90％(11.4g，26.4mmol，71％)。
MS m/e(％)：334(M+H+-C4H8，100)。
b)4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯
Figure A200780020500D00612
在室温下，向4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯(10.1g，25.9mmol)、0.5M的4-氟苯基溴化锌的THF溶液(86.3ml，43.1mmol)和290ml的THF的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.83g，0.72mmol)。搅拌6小时后，用冰淬灭所述反应。用叔丁基甲基醚稀释混合物并用2M碳酸钠水溶液进行清洗。用两份叔丁基甲基醚萃取水层。用盐水清洗混合的有机层，用硫酸钠进行干燥并进行真空浓缩。通过快速色谱(flash chromatography)(庚烷/乙基)纯化残留物得到为微黄色无定形残留物的标题化合物(6.8g，71％)。
MS m/e(％)：336(M+H+，10)。
c)4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00621
将4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯(6.8g，20mmol)、100ml的1，4-二氧六环和100ml的2M NaOH的混合物在室温下搅拌20小时。在用两份叔丁基甲基醚萃取反应混合物后，用1M的氢氧化钠水溶液(100ml)萃取混合的有机层。通过加入冰(150g)将混合的水层冷却至0℃，并用冰冷却的4M盐酸水溶液(70ml)将其酸化至pH1。并用三份150ml的乙酸乙酯对水层进行萃取。用盐水(50ml)清洗混合的有机层，用硫酸钠进行干燥并进行真空浓缩。对来自于正庚烷和乙酸乙酯(19:1，120ml)混合物的粗酸(6.4g)进行结晶得到为白色晶体的标题化合物(5.1g，78％)。
MS m/e(％)：320(M-H+，100)。
II的实施例2
4-(1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
a)4-[1-(叔丁基二甲基硅烷基)-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯
Figure A200780020500D00631
在-78℃下，向3-溴-1-(叔丁基二甲基硅烷基)-1H-吲哚(23.0g，74.1mmol)的干THF(280ml)溶液中滴加叔丁基锂的戊烷溶液(1.7M，87.2ml，148mmol)。在-78℃下，向所得橙色溶液中滴加新制备的干燥氯化锌(11.1g，81.5mmol)的干THF溶液(110ml)。加入完成后，在1.5小时内缓慢将反应混合物加热至室温。向此混合物中加入4-三氟甲烷磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯(19.6g，50.3mmol)的THF溶液(130ml)和四(三苯基膦)钯(0)(1.75g，1.51mmol)。在室温下搅拌64小时后，用冰淬灭所述反应。用叔丁基甲基醚稀释混合物并用2M碳酸钠水溶液进行清洗。用两份叔丁基甲基醚萃取水层。用水和盐水清洗混合的有机层，用硫酸钠进行干燥并进行真空浓缩。通过快速色谱(庚烷/乙基)纯化残留物得到为无定形残留物的标题化合物(18.0g，76％)。
MS m/e(％)：471(M+H+，85)。
b)4-(1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00632
根据上述制备4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用4-[1-(叔丁基二甲基硅烷基)-1H-吲哚-3-基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯代替步骤c中的4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯，在从THF中研磨后得到同等产率的为浅棕色固体的标题化合物。
MS m/e(％)：341(M-H+，100)。
II的实施例3
4-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00641
根据上述制备4-(1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用邻甲苯基氯化镁代替步骤a中由3-溴-1-(叔丁基二甲基硅烷基)-1H-吲哚和叔丁基锂新制备的3-锂-1-(叔丁基二甲基硅烷基)-1H-吲哚，得到同等产率的为白色晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：316(M-H+，100)。
II的实施例4
4-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00642
根据上述制备4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用3-甲氧基苯基碘化锌代替步骤b中的4-氟苯基溴化锌，得到同等产率的为灰白色(off-white)晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：332(M-H+，100)。
II的实施例5
4-苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
根据上述制备4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用苯基碘化锌代替步骤b中的4-氟苯基溴化锌，得到同等产率的为灰白色晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：302(M-H+，100)。
II的实施例6
5-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00652
根据上述制备4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用3-氧-哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯-4-乙酯代替步骤a中的4-氧-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯并使用苯基碘化锌代替步骤b中的4-氟苯基溴化锌，在快速柱色谱后得到同等产率的为无色粘性油的标题化合物。
MS m/e(％)：302(M-H+，100)。
II的实施例7
2-苯基-环己-1-烯羧酸
根据上述制备4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用环己酮-2-羧酸乙酯代替步骤a中的4-氧-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯并使用苯基碘化锌代替步骤b中的4-氟苯基溴化锌，得到同等产率的为白色晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：201(M-H+，100)。
II的实施例8
2-苯基-环戊-1-烯羧酸
Figure A200780020500D00662
根据上述制备4-(4-氟苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用环戊酮-2-羧酸甲酯代替步骤a中的4-氧-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯并使用苯基碘化锌代替步骤b中的4-氟苯基溴化锌，得到同等产率的为灰白色晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：187(M-H+，100)。
II的实施例9
4-苯基-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
a)1-苄基-4-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
Figure A200780020500D00663
用冰水浴将苯基丙炔酸乙酯(12.0g，68.9mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(26.2g，110mmol)的180ml的二氯甲烷溶液冷却至0℃。缓慢加入三氟乙酸(0.53ml，6.9mmol)，并保持反应混合物的温度在20℃以下。加入完成后，在室温下将混合物搅拌16小时。减压条件下除去溶剂。将残留物溶解在2M的盐酸水溶液中(150ml)，并用三份正庚烷(3 x 100ml)进行萃取。用32％的氢氧化钠水溶液(30ml)碱化水层，并用三份乙酸乙酯(3 x 150ml)进行萃取。用盐水清洗混合的乙酸乙酯萃取物，用硫酸钠进行干燥并进行减压浓缩。通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯)得到为淡黄色油的标题化合物(17.0g，80％)。
MS m/e(％)：308.5(M+H+，100)。
b)4-苯基-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
在50℃下，将1-苄基-4-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(25.0g，81.3mmol)和氯甲酸-1-氯乙酯(10.7ml，97.6mmol)的450ml的1，2-二氯乙烷的混合物加热24小时。溶剂挥发后，用甲醇溶解残留物并回流加热1小时。将反应混合物进行真空浓缩并用450ml的THF和三乙胺(34.0ml，244mmol)的混合物再溶解残留的盐酸盐。在0℃下加入二碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物，并用三份叔丁基甲基醚(3 x 200ml)进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层并真空浓缩得到为黄色油的40g的粗4-苯基-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-乙酯，其主要受到二碳酸二叔丁酯和苄基氯的污染。将此材料、400ml的1，4-二氧六环和400ml的2M氢氧化钠水溶液的混合物在室温下搅拌过夜。用两份庚烷清洗反应混合物。用冰冷却的4M盐酸水溶液(270ml)酸化水层。过滤并用冷水清洗得到为白色晶体的标题化合物(19.7g，83％)。
MS m/e(％)：288(M-H+，100)。
II的实施例10
4-(4-氯苯基)-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00681
根据上述制备4-苯基-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用(4-氯苯基)丙炔酸甲酯(根据T.Eckert，J.Ipaktschi，SyntheticCommunications 1998，28，327中的描述制备)代替步骤a中的苯基丙炔酸乙酯，得到为白色晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：268(M+H+-C4H9，100)。
II的实施例11
4-(3-氟苯基)-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00682
根据上述制备4-苯基-2，5-二氢吡咯-1，3-二羧酸-1-叔丁酯的方法，使用(3-氟苯基)丙炔酸甲酯(根据T.Eckert，J.Ipaktschi，SyntheticCommunications 1998，28，327中的描述制备)代替步骤a中的苯基丙炔酸乙酯，得到为灰白色晶体的标题化合物。
MS m/e(％)：306(M-H+，69)。
II的实施例12
1-苄基-4-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸
Figure A200780020500D00691
在室温下，将1-苄基-4-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(1.88g，6.12mmol)、33ml的1，4-二氧六环和33ml的2M氢氧化钠水溶液的混合物搅拌过夜。用冰冷却的4M盐酸水溶液酸化混合物，并用三份二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，并进行减压浓缩得到1.2g白色固体。从热乙醇研磨并过滤得到为白色固体的标题化合物(0.54g，32％)。
MS m/e(％)：278(M-H+，100)。
II的实施例13
4-苯基-2，5-二氢噻吩-3-羧酸
Figure A200780020500D00692
根据下述文献中用于形成硫代苯甲酸的方法，已经使用甲苯代替苯来合成同等产率的标题化合物：
a)T.Aoyama，T.Takido，M.Kodomari，Synth.Comm.2003，33(21)，3817；
b)D.H.Martyres，J.E.Baldwin，R.M.Adlington，V.Lee，M.R.Probert，D.J.Watkin，Tetrahedron 2001，57，4999；
c)G：M.Coppola，R.E.Damon，H.Xu，Synlett 1995，11，1143。
MS m/e(％)：205(M-H+，100)。
II的实施例14
2-苯基-环辛-1-烯羧酸
a)2-三氟甲烷磺酰氧基-1，2-二氢-1-羧酸乙酯
Figure A200780020500D00701
在0℃下，向2-氧-环辛烷羧酸乙酯(9.65g，47.2mmol)的33ml THF溶液中加入氢化钠(油的悬浮液，55％，4.57g，104.8mmol)。搅拌30分钟后，在0℃下加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(28.17g，78.8mmol)。去除冰水浴并将反应混合物搅拌2天。用冰淬灭后通过真空浓缩除去THF。用叔丁基甲基醚稀释残留物并用三份1M氢氧化钠水溶液进行清洗。用盐水清洗有机层并用硫酸钠进行干燥。真空浓缩得到粗的标题化合物，其纯度是94％(15.41g，93％)。
MS m/e(％)：285([M-OCH2CH3]+，100)。
b)2-苯基环辛-1-烯羧酸乙酯
Figure A200780020500D00702
在室温下，向2-三氟甲烷磺酰氧基-1，2-二氢-1-羧酸乙酯(10.35g，29.8mmol)、0.5M的苯基碘化锌的THF溶液(98.8ml，49.4mmol)和330ml的THF的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(2.08g，1.78mmol)和氯化锂(1.27g，29.8mmol)。搅拌27小时后，用冰淬灭所述反应。用叔丁基甲基醚稀释混合物并用2M碳酸钠水溶液进行清洗。用两份叔丁基甲基醚萃取水层。用盐水清洗混合的有机层，用硫酸钠进行干燥并进行真空浓缩。通过快速色谱(庚烷/乙酸乙酯50:1)纯化残留物得到为无色油的标题化合物，其纯度为90％(4.57g，54％)。
MS m/e(％)：259(M+H+，100％)。
c)2-苯基环辛-1-烯羧酸
Figure A200780020500D00711
将2-苯基-环辛-1-烯羧酸乙酯(3.44g，9.02mmol)、172ml的1，4-二氧六环和172ml的1M LiOH的混合物回流20小时。冷却至室温后，用两份叔丁基甲基醚(总量440ml)萃取反应混合物，用1M氢氧化钠水溶液(220ml)萃取混合的有机层。通过加入冰(150g)将混合的水层冷却至0℃，并用冰冷却的4M盐酸水溶液(100ml)将其酸化至pH1。用两份250ml的乙酸乙酯萃取水层。用盐水(50ml)清洗混合的有机层，用硫酸钠进行干燥并进行真空浓缩。对来自于正庚烷和乙酸乙酯(13:1，210ml)混合物的粗酸进行结晶得到为灰白色晶体的标题化合物(2.3g，75％)。
MS m/e(％)：229(M-H+，100)。
用于对映体富集的顺式取代的环β-芳基羧酸衍生物差向异构的代表性方法
III的实施例1
(+)-(3R，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯
Figure A200780020500D00712
在0℃下，向三苯基膦(3.82g，14.6mmol)的70ml四氢呋喃溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.53g，14.6mmol)。30分钟后，在0-5℃下依次加入甲醇(4.55ml，112.0mmol)和(3R，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(3.62g，11.2mmol，93.6％ee)的30ml四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时。用水淬灭后用叔丁基甲基醚(3 x 100ml)萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层，减压浓缩并通过快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯)纯化得到为无色油的标题化合物(3.55g，94％)。
MS m/e(％)：338(M+H+，28)。
[α]D＝+68.69(c＝0.310，CHCl3)
[α]578＝+71.27(c＝0.310，CHCl3)
[α]365＝+221.60(c＝0.310，CHCl3)
V的实施例1
(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯
Figure A200780020500D00721
将(+)-(3R，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯-3-甲酯(3.55g，10.5mmol)和甲醇钠(1.14g，21.1mmol)混合物的100ml无水甲苯溶液加热回流过夜。冷却至室温后，用水淬灭反应混合物并进行真空干燥。将残留物溶解在100ml的1，4-二氧六环和50ml的2M氢氧化钠水溶液的混合物中。在室温下搅拌5小时后，用水稀释混合物并用二份叔丁基甲基醚清洗。将水层冷却至0℃，用冰冷却的1M盐酸水溶液将其酸化至pH1-2并用三份叔丁基甲基醚进行萃取。用硫酸钠干燥混合的有机层进行并真空浓缩。通过庚烷/乙酸乙酯(9:1，30ml)快速柱色谱和结晶得到为白色晶体的标题化合物(1.76g，52％，97.5％ee)。
MS m/e(％)：322(M-H+，100)。
[α]D＝-0.650(c＝0.154，CHCl3)
用HPLC法测定ee：
Chiralpak-OD-H柱，25cm x 4.6mm，95％正庚烷和5％2-丙醇及0.1％三氟乙酸，流速0.7ml/min，30℃，0.001ml注射体积，210nm。保留时间：(-)-酸9.5分钟，(+)-酸11.5分钟。
绝对构型的确定
通过将旋光和Chiralpak-OD-H柱上HPLC分析得到的保留时间与来自(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(根据WO0129031的描述制备)的(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯样品的值相比较，得出标题化合物的的绝对构型确定为(3S，4R)。(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯样品的制备如下：将(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(575mg，2.29mmol)和氯甲酸-1-氯乙酯(393mg，2.75mmol)的5ml 1，2-二氯乙烷的溶液加热回流4小时。在冷却至室温且溶剂在真空中挥发后，将残留物溶解在5ml的甲醇中。将溶液加热回流1小时，随后冷却至室温并进行真空浓缩。将残留物溶解在11.5ml的2M盐酸水溶液中并加热回流过夜。在冰水浴中将反应混合物冷却至0℃后，顺序加入2.8ml的32％氢氧化钠水溶液和二碳酸二叔丁酯(1.00g，4.58mmol)的15ml1，4-二氧六环溶液。加入完成后去除冰水浴并在室温下继续搅拌4小时。通过加入1M氢氧化钠水溶液调整反应混合物的pH至8。用两份叔丁基甲基醚清洗后，用1M氢氧化钠水溶液反萃取混合的有机层。将混合的水层冷却至0℃，用冰冷却的4M盐酸水溶液将其酸化至pH1并三份乙酸乙酯进行萃取。用盐水清洗混合的有机萃取层，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到ee值为93.8％的(-)-(3S，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯(590mg，80％)。
MS m/e(％)：322(M-H+，100)。
[α]D＝-0.867(c＝0.462，CHCl3)

Claims (24)

1、一种用于制备式(I)所示的对映体富集的环β-芳基羧酸衍生物和其相应的盐的方法，
Figure A200780020500C00021
其中
X是-C(R)(R’)-、-N(R”)-、-O-、-S(O)o-、C(O)N(R”)、-N(R”)C(O)-或-C(O)-；
R和R’分别独立地是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-(CH2)p-Ar；
R”是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、-S(O)o-C1-7-烷基、-S(O)o-Ar、-S(O)o-NRR’、-(CH2)p-Ar、-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-Ar、-C(O)-NRR’或-C(O)O-C1-7-烷基；
Ar是芳基1或杂芳基1；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
o是0、1或2；
p是0、1或2；
所述方法包括在有催化剂存在的条件下对式(II)化合物进行催化均匀对映选择性加氢以得到式(I)的化合物和其相应的盐
Figure A200780020500C00022
其中
X是-C(R)(R’)-、-N(R”)-、-O-、-S(O)o-、C(O)N(R”)、-N(R”)C(O)-或-C(O)-；
R和R’分别独立地是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-(CH2)p-Ar；
R”是氢、C1-7-烷基、卤素取代的C1-7-烷基、-S(O)o-C1-7-烷基、-S(O)o-Ar、-S(O)o-NRR’、-(CH2)p-Ar、-C(O)-C1-7-烷基、-C(O)-Ar、-C(O)-NRR’或-C(O)O-C1-7-烷基；
Ar是芳基1或杂芳基1；
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
o是0、1或2；
p是0、1或2；
所述催化剂包含
Ru(Z)2D         [Ru(Z)2-p(D)(L1)m](B)p
XVII                 XVIII
其中Z代表卤素或A-COO基团，A代表低级烷基、芳基2、卤代低级烷基或卤代芳基2，D代表手性二膦配体，B代表如上定义的非配位阴离子且L1代表如上定义的中性配体，p代表数字1和2，配体可以相同或不同，m代表数字1、2或3，
或包含
[Rh(手性二膦)LX]或[Rh(手性二膦)L]+A-
其中X是Cl-、Br-或I-，L是中性配体，选自乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对繖花烃、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮或甲醇组成的组，A是选自由ClO4、PF6、BR4基团组成的组的含氧酸或配合物酸的阴离子，其中R是卤素或芳基、SbF6或AsF6。
2、如权利要求1所述的方法，其中手性二膦配体表示为式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)，
Figure A200780020500C00041
其中
R4是低级烷基；
R5是低级烷基；
R6独立地是芳基2、杂芳基2、环烷基或低级烷基；
R7是N(低级烷基)2或哌啶基；
R8是低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级烷基-C(O)O-；
R9和R10独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基；或
与同一苯基基团相连的R8和R9或与同一苯基基团相连的R9和R10或两个R8一起为是-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低级烷基)-且n是从1至6的整数，或CF2基团；或
R8和R9或R9和R10和与它们相连的碳原子形成萘基、四氢萘基或二苯并呋喃环；
R11和R12独立地是低级烷基、环烷基、苯基、萘基或杂芳基，被0至7个独立选自低级烷基、低级烷氧基、二(低级烷基)氨基、吗啉基、苯基和三(低级烷基)甲硅烷基组成的组的取代基所取代；
3、如权利要求1或2所述的方法，其中催化剂是
Ru(Z)2D          [Ru(Z)2-p(D)(L1)m](B)p
XVII                    XVIII
其中Z代表卤素或A-COO基团，A代表低级烷基、芳基2、卤代低级烷基或卤代芳基2，B代表如上定义的非配位阴离子且L1代表如上定义的中性配体，p代表数字1和2，m代表数字1、2或3，配体可以相同或不同且D代表手性二膦配体，其中所述手性二膦如权利要求2所定义的式(7)、(9)、(10)或(12)。
4、如权利要求3所述的方法，其中Z是CH3COO、CF3COO或卤化物。
5、如权利要求3所述的方法，其中手性二膦选自MeOBIPHEP、BIPHEMP、TMBTP、2-萘基-MeOBIPHEP、(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、2-(噻吩基)-MeOBIPHEP、3，5-叔丁基-MeOBIPHEP、PHANEPHOS、BICP、TriMeOBIPHEP、(R，R，S，S)-Mandyphos、BnOBIPHEP、苯甲酰基BIPHEP、pTol-BIPHEMP、叔丁基COOBIPHEP、iPrOBIPHEP、对苯基-MeOBIPHEP、pAn-MeOBIPHEP、pTol-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-BIPHEMP、BINAP和2-呋喃基-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-4-MeO-MeOBIPHEP、2-呋喃基-MeOBIPHEP或BITIANP组成的组的(R)和(S)-对映体组成的组。
6、如权利要求5所述的方法，其中手性二膦是(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、3，5-二甲苯基-4-MeO-MeOBIPHEP、(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP或BITIANP。
7、如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中催化剂选自由[Ru(CH3COO-)2(TMBTP)]、[Ru(CF3COO-)2(TMBTP)]、[Ru(CH3COO-)2(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CF3COO-)2(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3COO-)2(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]和[Ru(CF3COO-)2(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]的(R)和(S)-对映体组成的组。
8、如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在1至150巴的压力下进行催化加氢。
9、如权利要求8所述的方法，其中在10至100巴的压力下进行催化加氢。
10、如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在10至100℃的温度下进行催化加氢。
11、如权利要求10所述的方法，其中在20至80℃的温度下进行催化加氢。
12、如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在碱存在下进行催化加氢。
13、如权利要求12所述的方法，其中碱选自由NEt3、i-Pr2NEt、iPr2NH、C6H5CH2NH2、1-苯基-苄胺，(R)或(S)、乙二胺、四甲基乙二胺、NaOAc、NaOEt、NaOH组成的组，或由Bu4NX组成的组，其中X是F、Cl、Br或I。
14、如权利要求13所述的方法，其中在NEt3或i-Pr2Net存在下进行催化加氢。
15、如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在溶剂中进行催化加氢。
16、如权利要求15所述的方法，其中用醇、烃、氯化烃、THF或水或其混合物进行使用Ru-催化剂的催化加氢。
17、如权利要求15所述的方法，其中用烷醇、苯、甲苯、三氟甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙二醇、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或DMSO或其混合物进行通过Rh-催化剂的催化加氢。
18、如权利要求16所述的方法，其中在为甲醇或乙醇的溶剂中进行使用Ru-催化剂的催化加氢。
19、如权利要求15所述的方法，其中溶剂的浓度是1-50重量％。
20、如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中底物与催化剂的比例(s/C)是5:30000。
21、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物是：
2-芳基/杂芳基-环戊烷羧酸、
4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-1H-吡咯烷-3-羧酸、
4-芳基/杂芳基-四氢呋喃-3-羧酸、
4-芳基/杂芳基-四氢噻吩-3-羧酸、
1，1-二氧-4-芳基/杂芳基-四氢-1λ6-噻吩-3-羧酸、
1-氧-4-芳基/杂芳基-四氢-1λ4-噻吩-3-羧酸、
2-芳基/杂芳基-环己烷羧酸、
4-芳基/杂芳基-吡啶-3-羧酸、
5-芳基/杂芳基-吡啶-4-羧酸、
4-芳基/杂芳基-四氢吡喃-3-羧酸、
5-芳基/杂芳基-四氢吡喃-4-羧酸、
4-芳基/杂芳基-四氢噻喃-3-羧酸、
5-芳基/杂芳基-四氢噻喃-4-羧酸、
1，1-二氧-4-芳基/杂芳基-六氢-1λ6-噻喃-3-羧酸、
1，1-二氧-5-芳基/杂芳基-六氢-1λ6-噻喃-4-羧酸、
1-氧-4-芳基/杂芳基-六氢-1λ4-噻喃-3-羧酸、
2-苯基-环庚烷羧酸、
2-苯基-环辛烷羧酸和其相应的盐。
22、如权利要求1所述的方法，其中化合物是：
(+)-(3R，4R)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-(3S，4S)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(-)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(-)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-邻甲苯基-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(+)-4-(3-甲氧基苯基)-哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(+)-4-苯基哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-苯基哌啶-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(+)-3-苯基哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-3-苯基哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁酯、
(-)-2-苯基-环戊烯羧酸和(+)-2-苯基-环戊烯羧酸、
(+)-(3R，4R)-4-苯基-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-(3S，4S)-4-苯基-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(-)-4-(4-氯苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(+)-4-(4-氯苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(+)-4-(3-氟苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯和(-)-4-(3-氟苯基)-吡咯烷-1，3-二羧酸-1-叔丁酯、
(3R，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸和(3RS，4RS)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-羧酸、
(-)-2-苯基-环辛烷羧酸、
(+)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸和(-)-4-苯基-四氢-噻吩-3-羧酸。
23、如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中式(II)的起始化合物是：
Figure A200780020500C00091
2-芳基/杂芳基-环戊-1-烯羧酸、
4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸、
4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-呋喃-3-羧酸、
4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-噻吩-3-羧酸、
1，1-二氧-4-芳基-2，5-二氢-1H-1λ6-噻吩-3-羧酸、
2-芳基/杂芳基-环己-1-烯羧酸、
4-芳基/杂芳基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-羧酸、
5-芳基/杂芳基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-羧酸、
4-芳基/杂芳基-5，6-二氢-2H-吡喃-3-羧酸、
5-芳基/杂芳基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-羧酸、
4-芳基/杂芳基-5，6-二氢-2H-噻喃-3-羧酸、
5-芳基/杂芳基-3，6-二氢-2H-噻喃-4-羧酸、
1，1-二氧-4-芳基/杂芳基-1，2，5，6-四氢-1λ6-噻喃-3-羧酸、
1，1-二氧-5-芳基/杂芳基-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-羧酸、
1-氧-4-芳基/杂芳基-1，2，5，6-四氢-1λ4-噻喃-3-羧酸、
1-氧-4-芳基/杂芳基-2，5-二氢-1H-1λ4-噻吩-3-羧酸、
2-苯基-环庚-1-烯羧酸、
2-苯基-环辛-1-烯羧酸和其相应的盐。
24、如前所定义的发明。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111417618A (zh) * 2017-11-16 2020-07-14 先正达参股股份有限公司 用于制备富含对映异构体和非对映异构体的环丁烷胺和环丁烷酰胺的方法
CN113185440A (zh) * 2021-05-13 2021-07-30 南京德克瑞医药化工有限公司 一种医药中间体n-boc-3-吡咯啉的制备方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2678662A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Solvias Ag Bis (ferrocenylphosphino) ferrocene ligands used in asymmetric hydrogenation reactions
WO2010069793A1 (en) 2008-12-16 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
EP2379491B1 (en) * 2008-12-18 2013-03-20 F. Hoffmann-La Roche AG Process for synthesis of amino-methyl tetraline derivatives
JP6551922B2 (ja) * 2015-04-13 2019-07-31 国立大学法人名古屋大学 カルボン酸化合物の水素化によるアルコールの製造方法、及び該製造方法に用いるルテニウム錯体
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN116270645A (zh) 2015-10-16 2023-06-23 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004058A (en) * 1954-09-21 1961-10-10 Callery Chemical Co Separation of trimethyl borate from the trimethyl borate-methanol azeotrope
DK350383A (da) * 1982-08-27 1984-02-28 Hoffmann La Roche Phosphorforbindelser
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
DK0398132T3 (da) * 1989-05-18 1995-12-18 Hoffmann La Roche Phosphorforbindelser
US5302738A (en) * 1991-03-15 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Chiral phosphines
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
FR2722194B1 (fr) * 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
JPH0873400A (ja) * 1994-09-01 1996-03-19 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5891882A (en) * 1996-12-06 1999-04-06 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds
US6545165B1 (en) * 2000-02-04 2003-04-08 Roche Colorado Corporation Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one
FR2812638B1 (fr) * 2000-08-03 2003-04-25 Ppg Sipsy Utilisation de diphosphines chirales comme ligands optiquement actifs pour la preparation de complexes diphosphino-metalliques, les complexes ainsi obtenus et les procedes de catalyse asymetrique les mettant en oeuvre
US7262303B2 (en) * 2003-09-29 2007-08-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the production of chiral propionic acid derivatives
CA2552965A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Carboxamide derivative and use thereof
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101273024A (zh) * 2005-07-29 2008-09-24 康瑟特制药公司 新颖苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯衍生物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111417618A (zh) * 2017-11-16 2020-07-14 先正达参股股份有限公司 用于制备富含对映异构体和非对映异构体的环丁烷胺和环丁烷酰胺的方法
CN113185440A (zh) * 2021-05-13 2021-07-30 南京德克瑞医药化工有限公司 一种医药中间体n-boc-3-吡咯啉的制备方法
CN113185440B (zh) * 2021-05-13 2022-04-29 南京德克瑞医药化工有限公司 一种医药中间体n-boc-3-吡咯啉的制备方法

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