BG64194B1 - Пиролидинил- и пиролинилетиламинови производни като капа-агонисти - Google Patents

Пиролидинил- и пиролинилетиламинови производни като капа-агонисти Download PDF

Info

Publication number
BG64194B1
BG64194B1 BG103239A BG10323999A BG64194B1 BG 64194 B1 BG64194 B1 BG 64194B1 BG 103239 A BG103239 A BG 103239A BG 10323999 A BG10323999 A BG 10323999A BG 64194 B1 BG64194 B1 BG 64194B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methylamino
phenylethyl
hydroxypyrrolidin
compound
phenyl
Prior art date
Application number
BG103239A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103239A (bg
Inventor
Fumitaka Ito
Hiroshi Kondo
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103239A publication Critical patent/BG103239A/bg
Publication of BG64194B1 publication Critical patent/BG64194B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Област на техниката
Това изобретение се отнася до нови пиролидинил- и пиролинилетиламинови съединения и техните фармацевтично приемливи соли и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Фармацевтично активните съединения на това изобретение могат да се използват като селективни агонисти на капарецептори.
Предшестващо ниво на техниката
Опиоидните аналгетици, като морфин, имат терапевтично приложение, но използването им е ограничено поради техните странични ефекти като зависимост и злоупотреба с наркотични средства. Поради това се търсят аналгетици с висока ефективност и намалена склонност да предизвикват зависимост. Проведени са значителни фармакологични и биохимични изследвания за откриване на опиодните пептиди и опиоидните рецептори и откриването на подтиповете опиоидни рецептори като мю (μ), делта (δ), капа (к) в различни видове, включително човешки, постави началото на създаване на нови аналгетици. Тъй като се смяташе, че опиоидни аналгетици като морфин действат като мю-рецепторни агонисти, беше изследвано действието като капа-рецепторен агонист отделно от действието като мю-рецепторен агонист. Неотдавна бе съобщено за такива капа-селективни агонисти (капа-агонисти), например в EMD-61753: A.Barber et al., Вг.J.Pharmacol., Vol. 113, рр 1317-1327, 1994. Някои от тях са изследвани при клинични изпитания (Med.Res.Rev., Vol. 12, р. 525,1992).
Европейски патент No. ЕР 0254545 В1 съобщава за много етилендиаминови съединения. Европейски патент No. ЕР 0483580 А1 съобщава за много пиролидинови съединения като аналгетици. В международна заявка WO 96/30339 са публикувани голям брой съединения на пиролидинилхидроксамовата киселина като селективни капа-рецепторни агонисти.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединение със следната формула:
(I) и до неговите соли, където
А е водород, халоген, хидрокси, С1-Сб-(предимно С1-С4-)алкил, халогено-С1-Сб-(предимно С]-С4-)алкил, С1-Сб-(предимно С1-С4-)-алкокси, халогено-С1-Сб-(предимно С1-С4-)алкокси, оксо, OY, където Y е хидроксизащитна група или отсъства;
прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка при условие, че ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства;
Аг1 е фенил, евентуално заместен с един или повече (предимно един до два) заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, С^-С^алкил, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4алкокси, CF3, карбокси-С1-С4-алкокси и С]-С4-алкоксикарбонил-С4С4-алкокси;
Аг2 е арил или хетероарил, избран измежду фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, пиролил и пиримидил, арилът или хетероарилът е евентуално заместен с един или повече (предимно един до два) заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, амино, нитро, карбокси, С]-С4-алкил, С1-С4-алкокси, CiС4-алкиламино, ди-СрС4-алкиламино, халогено-С1-С4-алкил, С4-С4- ΐ алкилтио и сулфонилметил; i * 1
R1 е водород, хидрокси, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или χ ι ΟΥ, където Υ е хидроксизащитна група; и г
R2uR3 са независимо избрани измежду водород, хидрокси, С1-С7-алкил, евентуално заместен с един или повече (предимно един до пет) хидроксилни групи или халогенни атоми, Сз-Сб-циклоалкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С1-С7-(предимноС1-С5-)алкокси, фенил, евентуално заместен с халоген (предимно заместен с един или два халогенни атома), фенил-С1-С7-(предимно С1-С5-)алкил, халогено-заместен фенил-С^-Су-алкил и (СН2)п-ХR4, където п е числото едно или две, X е Ο, NH или S, a R4 е CjСз-алкил, или когато Аг2 е фенил, -Ar2-C(=O)-N(R2)- е фталимидна група, a R3 е С4-С7-алкил, или
R2 и R3 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен, евентуално заместен с Ci-Сз-алкил или халоген.
A П
Когато Аг е фенил, R R N-C(=O)- е предимно в мета- или парапозиция на фениловия пръстен спрямо 2-(А-пиролидинил)-1-АК1-етилN(R1)-. Когато оксо е избрана като групата “А”, се разбира, че кислородният атом ще е свързан с пиролидиниловата група чрез двойна връзка.
Пиролидинил- и пиролидинаминовите съединения с формула (I) от настоящето изобретение проявяват добра агонистична активност спрямо капа-рецептор и с това са полезни като аналгетици, анестетици, протвовъзпалителни или неврозащитни средства и са полезни при лечение на артрит, удар или функционално заболяване на червата като абдоминална болка, за лечение на бозайници, по-специално хора. Тези съединения са полезни специално като аналгетици за акутно и хронично страдание и са особено полезни като аналгетици за централната нервна система при бозайници. Също така, тези съединения са полезни като аналгетици за периферно медиирана възпалителна болка, предизвикана например от изгаряниия (причинени от топлина, киселина или други средства), опарване (причинена от гореща течност или струя), ревматизъм или други подобни при споменатите субекти.
Изобретението осигурява съответно фармацевтичен състав, който е полезен като аналгетик, анестетик, противовъзпалително и неврозащитно средство и също така е подходящ за лечението на гореспоменатите заболявания и който съдържа лечебноефективно количество от съединението с формула (I) и фармацевтично инертен носител.
Изобретението осигурява също така и използване на съединенията с формула (I) за производство на медикаменти, които включват ефективно количество от съединение с формула (I) за лечение на медицинско състояние, което се нуждае от агонистична активност спрямо опоиден капарецептор.
В настоящето описание понятието “хидроксизащитна група” означава функционална група за защитаване на хидроксигрупа спрямо нежелани взаимодействия по време на синтеза, която включва, но не се ограничава от бензил, бензоил, метоксиметил, тетрахидропиранил и триалкилсилил.
Понятието “СрСб-алкил”, използвано тук, означава линеен или разклонен алкил, включващ, но без да се ограничава от метил, етил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор.-бугил, трет.-бутил и други подобни.
Понятието “Ci-Сб-алкокси”, използвано тук, означава линеен или разклонен -OR (R представлява СрСб-алкил), включващ, но без да се ограничава от метокси, етокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет.-бутокси и други подобни.
Понятието “халоген” означава F, С1, Вг или I, предимно F или С1. %
Понятието “халогено-СрСб-алкил” означава линеен или разклонен^ заместен с халоген алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, включващ, но без да се. ограничава от метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.бутил, заместен с 1 до 13 (предимно един до пет) халогенни атоми.
Понятието “халогено-С1-С6-алкокси” означава СрСб-алкокси, заместен с 1 до 13 (предимно един до три) халогенни атоми.
Понятието “халогенозаместен фенил-СгС7-алкил”, означава С[-С7алкил с фенилова група, свързана към крайния въглероден атом, като фениловата група е заместена с един до пет (предимно един до два) халогенни атоми.
Предпочитана група съединения на настоящото изобретение включва съединенията с формула (I), в която
А е водород, халоген, хидрокси, оксо или OY; или ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства;
Аг1 е фенил, евентуално заместен с един до три заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, С1-С4-алкокси, карбокси-С^-Сд-алкокси и С^-С^алкоксикарбонил-С^-Сд-алкокси;
Аг2 е фенил, пиридил или тиенил, евентуално заместени с един до два халогенни атома или С^-С^алкокси;
R1 е водород, хидрокси или С1-С4-алкил; и
R2 и R3 са независимо избрани измежду водород, С1-С7-алкил, евентуално заместен с един или повече хидроксигрупи или халогенни атоми, С^-Св (предимно Сз-С4)-циклоалкил, С2-С^алкенил, С2-Сб(предимно С2-С3)-алкинил, Сх-С4-алкокси-фенил и халогено-заместен фенил-С^-Су-алкил, когато Аг2 е фенил, -Аг2C(=O)-N(R2)- е фталимидна група, R3 е Сх-Су-алкил, или
R2 и R3 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинилов или морфолинов пръстен.
Една по-предпочитана група съединения на това изобретение включва съединенията с формула (I), в която
А е водород, флуор, хлор, хидрокси, оксо или OY, където Y е метоксиметил или тетрахидропиранил; или ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства;
Аг1 е фенил, евентуално заместен с хлор, хидрокси, метокси или карбоксиметокси;
Аг2 е фенил, пиридил или тиенил, евентуално заместени с хлор, флуор или метокси;
R1 е Сх-С4-алкил;
R2 е Сх-С7(предимно Сх-С5)-алкил, евентуално заместен с хидрокси или флуор, С2-Сб(предимно С2-Сз)-алкенил, халогенозаместен фенилметил или фенил; и
R3 е водород или метил; или
R2 и R3 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинилов или морфолинов пръстен.
Една особено предпочитана група съединения на това изобретение включва съединенията с формула (I), в която
А е хидрокси флуор или хлор; или ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства; Аг1 е фенил, евентуално заместен с карбоксиметокси; Аг2 е фенил, евентуално заместен с метокси, или пиридил'; R1 е С^-Сф-алкил; R2 е (Д-Су-алкил, евентуално заместен с хидрокси; и R3 е водород;
Предпочитани отделни съединения са:
4-{№[2-(3-(8)-хидроксит1ролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -N'-пропилбенз амид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино }-2-метокси-1\Г-пропилбензамид;
6-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино }-N'-пропилникотинамид;
4-{N-[l-(S)-(3-kap6okcuMemoka^eHUA)-2-(S)-(3xugpokcunupOAuguH-l-UA)emuA]-N-MemuAaMUHo}-N'пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино} -N'-пропилбензамид;
4- {№[2-(3-(8)-хидроксит1ролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-Ν'-(2-(S)-хидроксипропил) бенз амид;
5- {№[2-(3-(8)-флуоропиролидин- 1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино }-N'-пропилпиколинамид;
4- {К-метиламино-Х-[2-(3-пиролин- 1-ил)-1-(8)-фенилетил]} N'-пропилбензамид; и
4-{N-[2-(3-(S)-XAoponupoAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -Ν'- (2- (S) -хидроксипропил) бензамид.
Други предпочитани отделни съединения са:
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)4-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-изопропилбензамид;
3- {N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)-4>eHiiAemuA]-Nметиламино } -N'-пропилбенз амид;
2- XAopo-4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)-4)eHUAетил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид;
4- {N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -3-метокси-№-пропилбензамид;
3- хлоро-4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид;
4- {Щ1-(8)-(3-хидроксифенил)-2-(-3-(8)-хидроксипиролидин-1ил) етил]-N-метиламино } -N'-пропилбенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)-(3-Memokcuфенил) етил] -N-метиламино} -N'-пропилбенз амид;
4-{Щ1-(8)-фенил-2-(пиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}N'-пропилбензамид;
4-{№[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}-№-пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-Нметиламино}-N'-пропилбенз амид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -пиролидинбенз амид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -морфолинбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино }-N'-(2-(R)xugpokcunponuA) бенз амид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино} -N'-изобутилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№-алилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксит1ролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -Ν'- (3,3,3 -трифлуоропропил) бенз амид;
3^Ayopo-4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-N-метиламино} -N'-пропилбенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH4-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино }-N'-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид;
4- {N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино }-N'-трет-амилбензамид;
5- {N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-пропилпиколинамид;
4-{Щ2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -Ν'- (2- (S) -хидроксипропил) бенз амид;
2-хлоро-4-{№[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбензамид; и
4-{^[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]метиламино}-N'-пропилбенз амид;
Други предпочитани съединения са:
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№-метилбензамид;
4-{Щ2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№-етилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№-бутилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№-пентилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -N'-фенилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№-(2-хлоробензил)бензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино}-№, N'-диметилбензамид;
4- {^[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Мметиламино } -N'-MemuA-N'-пропилбенз амид;
5- {М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)Л-(8)-фенилетил]-Мметиламино } -N-nponuA-2-тиофенкарбоксамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]амино } -N'-пропилбенз амид;
4-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидинЛ-ил)Л-(8)-фенилетил]-1Чметиламино }-N'-пропилфталимид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -N'-етоксибензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино} -Ν'- (3-хидроксипропил) бензамид;
4-{^[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]метиламино} -N'-циклопропилбенз амид;
4-{^[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Кметиламино }-Ν'-(8)-втор-бутилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -Ν'- (К)-втор-бутилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино }-№-пропаргилбензамид;
4-{№[1-(К)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}-№-пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Ьк метиламино } -N'-mpem- бутилбензамид;
4-{N-xugpokcu-N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил] амино } -N'-пропилбенз амид;
4-{№[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ хидроксиамино}-№-пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(К)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -N'-пропилбенз амид;
4-{М-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-Нметиламино } -N'-пропилбенз амид;
4-{М-[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Мметиламино} -№-(2-(К)хидроксипропил)бензамид; и
4-{М-[2-(3-оксопиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино } -N'-пропилбенз амид.
Освен това настоящото изобретение се отнася до съединение със следната формула:
О (Vid) в която:
Аг2а е фенил, пиридил или тиенил;
X е водород, халоген или С1-С7-алкокси; 5
R1 е водород, евентуално защитена хидроксигрупа или CjСд-алкил; и '
R2 и R3 независимо един от друг представляват водород или ' С1-С7-алкил, евентуално заместен с хидрокси или халоген.
Предпочитани отделни съединения с формула (Vid) са:
4- метиламино-№-пропилбенз амид;
5- К-метиламино-№-пропилпиколинамид;
2-хлоро-4-метиламино-К'-пропилбензамид; 4-метиламино-№-(2-(8)-хидроксипропил)бензамид;
4-метиламино-№-(2-(R)-xugpokcunponuA) бенз амид;
4-метиламино-№-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид; и 4-метиламино-№-трет-амилбензамид;
Освен това настоящото изобретение осигурява съединения, избрани измежду
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол;
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол;
2-(К)-фенил-2-(3-пиролин-1-ил)етанол;
2-(3-(К)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол;
2- (3-(R)-флуоропиролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилетанол;
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-^)-фенилетанол;
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(8)-фенилетанол;
2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол; и
2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-2-^)-фенилетанол.
Освен това настоящото изобретение осигурява метод за получаване на съединение с формула (I), който включва реакция на амидно съединение с формула (Vid)
О ^a^N-R3
R1— N ''Х R2
I
Н (Vid) с етанолово съединение, избрано от съединенията (Va), (Vb) и (Vc), и смес от съединения (Va) и (Vb):
в отсъствие или присъствие на база в инертен разтворител.
Общ синтез
Капа-агонистите (капа-рецепторни агонисти) с формула (I) на това изобретение могат да се получат, както е описано в следващата схема. Ако не е указано друго, в долната реакционна схема A, Ar1, ArG, R1, R2 и R3 са дефинирани както по-горе.
Схема la
Ar1
l)MsQNEt3
CO2Me
Ar2
2) 1RHN/ (Via).
алкиламин
NaOH (база)
wsc
(I).
В горната схема la един евентуално заместен стиреноксид (II) или един евентуално заместен фенил-1,2-етандиол-2-тозилат (II) може да взаимодейства с пиролидиново съединение (IV) в отсъствие или присъствие на база като К2СО3, при което се получава смес от заместени пиролидинилови етаноли (Va) и (Vb). Тази реакция може да се проведе в отсъствие или присъствие на инертен разтворител (например метанол (МеОН)р етанол ((EtOH), изопропилов алкохол, тетрахидрофуран (THF), диоксан, Ν,Ν-диметилформамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO), метиленхлорид (CH2CI2), вода, бензен, толуен, п-хексан или циклохексан). Тази реакция може да Z протече при температура от -78°С до температура на кипене на разтворителя nog обратен хладник, предимно от стайна температура до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, за време от 5 минути до 48 часа, предимно от 0.5 до 12 часа. Съединението (Va) или сместа от съединенията (Va) и (Vb) може да се третира с метансулфонилхлорид в присъствие на база като триетиламин в подходящ разтворител като дихлороетан, след което се купелува с метилов естер с формула (Via), при което се получава междинното съединение (VII). Тази реакция на купелуване може да се проведе в отсъствие или присъствие на база като натриев хидрид (NaH), в подходящ полярен разтворител като вода, EtOH или DMF, при температура от стайна до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, в продължение на 15 минути до 6 часа.
След това междинното съединение (VII) може да се третира с база като NaOH в инертен разтворител като метанол, при температура от 0 до 100°С, в продължение на 5 минути до 12 часа, при което се получава карбоксилната киселина (VIII).
Карбоксилната киселина (VIII) може да взаимодейства с алкиламин в присъствие на карбодиимид, при което се получава пиролидинилетиламиновото съединение (I). Подходящ карбодиимид е 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (WSC). Тази реакция може да се проведе, като се смесят по същество еквивалентни количества на карбоксилната киселина и алкиламина с малък излишък на карбодиимида в подходящ разтворител. Подходящи разтворители са инертни ароматни въглеводороди, етери, халогенирани въглеводороди, особено дихлорометан. Реакцията може да протече при температура от -30 до 100°С, обикновено от 0 до 30°С, за 30 минути до 24 часа, обикновено за 12 go 16 часа при стайна температура. Полученият продукт може да се изолира и пречисти чрез стандартни методи.
Ако е необходимо, защитната група в А на полученото съединение (I) може да се отстрани чрез подходящ метод, подбран за специфичната защитна група. Например, една типична защитна група - метоксиметил, може да се отстрани чрез кисела хидролиза в присъствие на киселинен катализатор като НС1. Друга подходяща защитна група в А е тетрахидропираниловата група (ТНР). Тя също може да се отстрани чрез кисела хидролиза. Подходящи киселинни катализатори са органични киселини, неорганични киселини или Люисови киселини като оцетна киселина (АсОН), р-толуенсулфонова киселина (p-TsOH) и диметилалуминиев хлорид (Ме2А1С1). Предпочитан киселинен катализатор е НС1.
Едно оптично активно съединение (I), в което Ari „ представлява евентуално заместен фенил, може да се получи като съответният оптично неактивен 1-фенил-1,2-етандиол-2 тозилат с формула (III) или 1-фенил-2-пиролидинилетанол (Vb) се подложи на реакциите, описани в схема 1а. Оптично неактивните съединения (III), в които AR.1 представлява евентуално заместен фенил, могат да се получат съгласно методите, описани в например Tetrahedron, Vol.47, рр. 9861-9866, 1991, Chem.Rev., Vol. 80, рр. 187-213, 1980 или J.Org. Chem., Vol.47, рр. 1229-1232, последвано от тозилиране чрез взаимодействие с ртолуенсулфонилхлорид в пиридин при 0°С. Оптично неактивно съединение (Vb) може да се получи съгласно методите, описани например в Tetrahedron Lett., Vol. 35, рр. 1511-1514, 19947последвано от обичайна редукция.
Съединение с формула (I), в която А е хидрокси, R2 е алкокси и R3 е водород, може да се получи от метилбензоат с формула (VII), в която А е хидрокси. Най-напред хидрокси групата на метилбензоаша може да се защити с подходяща защитна група като трет-бутилдиметилсилил. След това метилестерното съединение със защитена хидрокси група може да се подложи на хидролиза, при което се получава съответната карбоксилна киселина. След това карбоксилната киселина може да се подложи на амидиране, при което се получава съединение (I). Хидроксизащитата може да се осъществи като съединението с формула (VII) се подложи в DMF на взаимодействие с третбутилдиметилсилилхлорид и имидазолов разтвор при около 0°С в продължение на 1 до 6 часа. Хидролизата може да се проведе в присъствие на база като натриев хидроксид в полярен разтворител като метанол при около температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник за 1 до 10 часа. Амидирането може да се проведе с желания Оалкилхидроксиламин в присъствие на карбодиимид като WSC при стайна температура за 1 до 24 часа. Ако е необходимо да се отстрани защитната група, може да се приложи обичайна процедура. Например, когато хидроксигрупата е защитена с трет-бутилдиметилсилилова група, амидното съединение може да се третира с тетрабутиламониев флуорид в подходящ разтворител като THF при стайна температура.
Съединение с формула (I), където А отсъства и прекъснатата линия представлява двойна връзка, може да се получи и чрез подлагане на 2-фенил-2-(3-пиролин-1-ил)етанолово съединение (Vc) и бензамидово съединение на реакции на купелуване, илюстриране в схема 1а.
Аг1 Ύ) (Vc)
Ешаноловото съединение (Vc) може да се получи чрез реакция на съответния фенилглицинол и 1,4-дихлоробутен в присъствие на база като EtgN в инертен разтворител като етанол при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник в продължение на 1 до 24 часа.
Съединение с формула (I), където А е оксо (=О), може да се получи чрез окисление на съответното пиролидинолово съединение. Подходящ метод е окислението на Swern.
Освен това съединенията с формула (I), където -Аг2-С(=О)N(R2)- е фталимидна група, може да се получи като се използва съединение с формула (VIb):
вместо съединението (Via) в горната схема 1а.
Съединения с формула (I), където Аг2 е тиенил, може да се получи, като се използва метиламинотиофенкарбоксамид с формула (Vic):
вместо съединението (Via) в горната схема 1а. Съединенията (Vic) могат да се получат, първо чрез взаимодействие на нитротиофенкарбоксалдехид с реагент на Jones, за да се получи нитротиофенкарбоксилна киселина. След това получената карбоксилна киселина може да се подложи на кондензация със съединение с формула NHR2R3 и след това на редукция на нитрогрупата c желязо на прах и амониев хлорид, след което следва метилиране на аминогрупата.
Съединенията с формула (II), (III) и (IV) са или известни съединения, които могат да се получат чрез известни методи, или са аналози на известни съединения, които могат да се получат чрез методи, аналогични на известните методи.
Чрез известните методи или чрез методите по-долу R,Sконфигурациите на съединенията (Va) и (Vb) могат селективно да се получат;като се използва 3-пиролидинол със съответната R, S-конфигурация.
Съединения с формула (Va) и (Vb), където А е флуор, а Аг1 е фенил, могат да се получат от търговски 11-бензил-Зпиролидинол. Първо, хидроксигрупата на пиролидинола може да се превърни в подходяща отцепваща се група като ртолуенсулфонат. Превръщането може да се постигне чрез подлагане на пиролидинола на взаимодействие с ртолуенсулфонилхлорид в пиридин. Второ, отцепващата се група може да се замени с флуор чрез реакция с подходящ флуориращ реагент като тетрабутиламониев флуорид в инертен разтворител като THF. След това 3-флуоропиролидинът се подлага на хидриране, последвано от купелуване осстиреноксид с формула (II). Хидрирането може да се проведе в присъствие на подходящ катализатор като паладиев хидроксид върху въглен, под водородна атмосфера в инертен разтворител като EtOH при температура от 0°С до стайна температура, в продължение на 5 минути до 48 часа, предимно 112 до 36 часа. Реакцията на купелуване може да протече в отсъствие или присъствие на инертен разтворител като EtOH.
Съединения с формула (Va) и (Vb), където А е хлор, а Аг1 е фенил, може също да се получи от 1-бензил-З-пиролидинол. Например, 1-бензил-З-пиролидинол може да се подложи на хлориране, при което се получава 1-бензил-З-хлоропиролидин. Бензиловата група на 1-бензил-З-хлоропиролидин може да се отстрани чрез третиране на 1-бензил-З-хлоропиролидин с 1хлороетилхлороформиат, последвано от купелуване със стиреноксид с формула (II). Хлорирането на 1-бензил-Зпиролидинол може да се проведе при обичайните условия, например в присъствие на подходящ реактив като трифенилфосфин в подходящ разтворител като ССЦ при стайна температура. Дебензилирането може да се извърши съгласно добре известните методи. Типично за дебензилирането е провеждането в инертен разтворител като дихлороетан при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник в продължение на 5 минути до 3 часа. Разтворителят може да се изпари и остатъкът да се подложи на реакция на купелуване със стиреноксид в подходящ разтворител като EtGH при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник в продължение на 5 минути до 4 часа.
Съединения (Va) и (Vb), където А е халоген, а Аг1 е евентуално заместен фенил, може да се получи от желаното Nзащитено 3-пиролидинолово съединение през съответния Nзащитения 3-халогенопиролидин. Първо, 1-бензил-З-пиролидинол може да се третира с подходящ халогениращ реактив в инертен разтворител, например трифенилфосфин в ССЦ при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник в продължение 3 до 36 часа. Второ, 1-бензил-З-хлоропиролидин може да бъде пречистен и защитната група да се отстрани при условия, известни на специалиста в областта (например, с 1-хлороетилхлороформиат в дихлороетан при 0°С за 30 минути до 6 часа). Трето, 3-хлоропиролидин може да се третира със стиреноксид, при което се получават етанолите (Va) и (Vb) съгласно метода, илюстриран в схема 1а.
MemuAecmepHume съединения c формула (Via), където Ar2 е евентуално заместен фенил, са известни съединения или могат да се получат третиране на заместена 4-аминобензоена киселина с алкилхалогенид в присъствие на база като NaH или Na2CC>3 в инертен разтворител като DMF.
По-точно, съединенията с формула (Via) могат да се получат чрез следните методи.
А: Метил-З-метиламинобензоат с формулата (Via) може да се получи чрез метилиране на 3-ацетамид бензоена киселина в присъствие на база като NaH в инертен разтворител като DMF, последвано от деацетилиране в присъствие на киселинен катализатор като конц. сярна киселина (H2SO4)=
В: Съединение с формулата (Via), където Аг2 е заместен с флуор, a R1 е водород, може да се получи от нитробензоена киселина, като нитробензоената киселина се подлага на естерифициране и след това на редукция. Естерифицирането може да се осъществи в присъствие на киселинен катализатор като сярна киселина в МеОН при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник за 1 до 12 часа. Редукцията може да се проведе в присъствие на редуктор като желязо на прах в подходящ разтворител като оцетна киселина при температура от стайна температура до 60°С в продължение на 0.5 до 6 часа. Ако е необходима, аминогрупата може да се алкилира чрез добре известен метод. Например, метиловият естер може първо да се третира с трифлуорооцетен анхидрид в присъствие на база като Иа2СОз в подходящ разтворител като CH2CI2, след това да се алкилира с подходящ алкилиращ реактив като йодометан. Съединение с формула (Via), където Аг2 е заместен с хлор, a R1 е алкил, може да се получи от хлоробензоена киселина чрез алкилиране. Алкилирането може да се осъществи в присъствие на база като NaH с подходящ алкил-халогенид в инертен разтворител като DMF при около 0°С в продължение на до 24 часа.
С: Съединение с формула (Via), където Аг2 е пиридил, метилестерната група е в 3-та позиция, a RjHN- е в 6-та позиция на пиридиновия пръстен съответно, може да се получи чрез естерифициране на 6-аминоникотинова киселина. Суровият метилов естер може да се подложи на метилиране на аминогрупата. Подходящ естерифициращ реактив е, например, триметилсилилдиазометан. Метилирането на аминогрупата може се проведе съгласно същата процедура както при гореспоменатото получаване на съединения (Via).
Алтернативно, амидно съединение с общата формула (Vid) 0 . ::Гу--R3а
RUN'^X R2
I -д
Н (Vid)където Ar2a, X, R1, R2 и R3 са дефинирани както по-горе, може да у се подложи на реакция на купелуване със съединения (Va) и (Vb), при което директно се получава съединение (I). Тази реакция на купелуване може да се проведе в отсъствие или присъствие на база като NaH в инертен разтворител. Предпочитани разтворители са EtOH и DMF. Реакцията може да се проведе при температура от -78°С температура на кипене на разтворителя под обратен хладник, предимно от стайна температура до температура на кипене под обратен хладник, в продължение на 5 минути до 48 часа, предимно 0.5 до 24 часа.
Амиди с формула (Vid) могат да се получат съгласно методите, описани по-долу.
А: Съединение с формула (Vid), където Аг2а е фенил, R1 е хидрокси, a X е водород, може да се получи чрез редукция на известен Humpo-N-алкилбензамид. Към подходящите редуктори спада, например, цинк на прах. Тази редукция може да се осъществи чрез прибавяне на редуктора към смес на· нитро-Nалкилбензамид и амониев хлорид при около стайна температура (например 20-25°С) за 1 до 3 часа.
В: Съединение с формула (Vid), където Аг2а е фенил, R1 е водород или Сх-Сд-алкил, R2 е С1-С7-алкил, евентуално заместен с хидрокси, R3 е водород, a X е водород или халоген, може да се получи от известна аминобензоена киселина, където фениловият пръстен е евентуално заместен с халоген. Бензоената киселина може да бъде подложена на амидиране при подобни условия като илюстрираните в схема 1а. Ако е необходимо, аминогрупата на получения бензамид мое да се алкилира. Например, предпочитан алкилиращ реактив е алкилхалогенид и това алкилиране може да се проведе в присъствие на натриев карбонат при около стайна температура за 12 до 24 часа.
С: Амид с формула (Vid), където Аг2а е пиридил, -NHR1групата е в 5-та позиция, а амидната група е в 2-ра позиция на пиридиновия пръстен съответно, може да се получи чрез третиране на аминозащитена пиколинова киселина с оксалилхорид, последвано чрез амидиране с желания алкиламин. Взаимодействието на 5-(защитен)аминопиколова киселина и оксалилхлорид мое да се осъществи в инертен разтворител като CH2CI2 или DMF/CH2CI2 в присъствие на база като триетиламин при стайна температура. Амидирането може да се извърши в присъствие на база в инертен разтворител. Базата е предимно триетиламин и реакцията може да се проведе в подходящ разтворител, напр. дихлороетан, при около 15°С. Ако е необходимо, аминозащитната група може да се отстрани по методи, известни на специалиста в областта.
Алтернативен метод за получаване на съединенията с формула (I) е илюстриран в следващата схема lb.
Схема lb
1) MsQ, NEt3 (Va) + (Vb) —--—*
/CN
2) MeNH^^ СУФ —-------.--------------------->.
база
3) алкоксид
4) алкилхалогенид (I)
Сместа от съединенията (Va) и (Vb) може да се обработи с метансулфонилхлорид по същия начин, както е показано в схема 1а, с последващо купелуване с цианосъединението (Vie), при което се получава съединението с формула (Vllb). Тази реакция на купелуване може да се проведе в инертен разтворител като DMF или етанол, в присъствие или отсъствие на база като NaH, г NaNH2 или 2,6-литидин. Тази реакция може да протече при стайна температура до температура на кипене на разтворителя под обратен хладник за 30 минути до 12 часа. г
След това съединението (Vllb) може да реагира с подходящ алкоксид като t-BuOK в присъствие на вода, в полярен разтворител като t-BuOH. Тази реакция моадеда протече при температура на кипене на разтворителя под обратен хладник за 5 минути до 6 часа. След това може да се добави подходящ алкилхалогенид получената реакционна смес. Така получената смес се загрява под обратен хладник в продължение на 5 минути до 5 часа. Желаното съединение (I) може да се изолира от получената реакционна смес и да се пречисти чрез стандартни методи.
Цианосъединения с формула (Vie), където Аг2 е заместен фенил, може да се получи чрез третиране на известни заместени 4-аминобензонитрили с NaH или К2СО3, последвано от алкилиране с алкилхалогенид в инертен разтворител като DMF.
Съединенията с формула (I) на настоящото изобретение са базични и затова те образуват киселиноприсъединителни соли. Всички тези соли попадат в обхвата на настоящото изобретение. Необходимо е обаче за приложение към бозайници да се използват киселиноприсъединителни соли, които са фармацевтично приемливи. Киселиноприсъединителните соли могат да се получат по стандартни методи, например чрез смесване на базичните и киселинните съединения по същество в еквивалентни пропорции във вода или органичен разтворител като метанол или етанол, или в тяхна смес. Солите могат да се изолират чрез изпаряване на разтворителя. Типични соли, които могат да се образуват, са хидрогенхлориди, сулфати, бисулфати, фосфати, ацетати, лактати, цитрати, тартарати, сукцинати, малеати, фумарати, глюконати, захарати, бензоати, метансулфонати, р-толуенсулфонати, оксалати и памоати (1,1’метилен-бис(2-хидрокси-3-нафтоати)).
Съединенията с формула (I) на това изобретение, където Аг1 е фенил, заместен с карбокси-СрС^алкокси са киселинни и образуват соли с бази. Всички такива соли влизат в обхвата на това изобретение. Необходимо е обаче за приложение към бозайници да се използват базични соли, които са фармацевтично приемливи. Базичните соли мога да се получат по стандартни методи, например чрез смесване на киселинните и базичните съединения по същество в еквивалентни пропорции във вода или органичен разтворител като метанол или етанол, или в тяхна смес. Солите, които могат да се образуват, са натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви соли, а също така и соли с амоняк и амини като етиламинови, диетиламинови, циклохексиламинови, пиперидинови или морфолинови соли.
В обхвата на настоящото изобретение се включват и биопрекурсори (наричани още пролекарствени средства) на капа aaoHucmume c формула (I). Биопрекурсор на капа-агонисш c формула (I) е негово химическо производно, което в биологични системи лесно се превръща обратно в матерното съединение с формула (I). По-точно, един биопрекурсор на капа-агонист с формула (I) се превръща обратно в матерното съединение с формула (I) у след като биопрекурсорът е бил приложен към и абсорбиран от субект бозайник, например човек. Възможно е например да се получи биопрекурсор на капа-агонист на настоящото изобретение с формула (I), където едната или двете от групите А и R1 са хидроксигрупи, като се направи естер на хидроксигрупата. Когато само едната от групите А и R1 е хидроксигрупа, е възможен само моноестер. Когато и двете групи А и R1 са хидроксигрупи, могат да се получат моно- и диестери (които могат да са еднакви или различни). Типични естери са а прости алканоати, като ацетати, пропионати бутирати и т. н. Освен това, когато А и R1 са хидроксигрупи, биопрекурсори я могат да се получат чрез превръщане на хидроксигрупата 6 ацилоксиметилово производно (напр. пивалоилоксиметилово . производно) чрез взаимодействие с ацилоксиметилхалогенид (напр. пивалоилоксиметилхлорид).
Капа-агонистичните съединения на настоящото изобретение с формула (I) проявяват значителна агонистична активност спрямо опиоиден капа-рецептор и с това са полезни като аналгетици, анестетици, противовъзпалителни или неврозащитни средства и полезни при лечение на артрит, удар или функционално заболяване на червата като абдоминална болка, за лечение на бозайници, по-специално на хора.
Активността на капа-агонистичните съединения с формула (I) на настоящото изобретение се демонстрира чрез активността на опиоид рецепторното свързване. Такава активност може да се определи в хомогенат от целия мозък на морско свинче, както е описано от Reina A. Et al., J. Receptor Res., Vol. 12, pp. 171 - 180, 1992. Накратко, тъканен хомогенат се инкубира при 25° С в продължение на 30 минути в присъствие на белязан лиганд и изследваните съединения. Мю-местата се бележат с 1 нМ (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Glyol5]enkephalin (DAMGO), делта-местата с 0.5 нМ (2H)-[D-Pen2,5]enkephalin (DPDPE) и капа-местата с 0.5 нМ (ЗН)-С1-977. Неспецифичното свързване се измерва с помощта на 1 мкМ CI-977 (капа), 1 мкМ (DAMGO) (мю), 1 мкМ (DPDPE) (делта). Данните се изразяват в 1С5о-стойности, получени чрез програма за нелинейно приближение с уравнението на Cheng и Prusoff. Някои съединения, получени в примерите, показват ефикасни IC50стойности спрямо капа-рецептор в областта от 0.01 до 100 нМ.
Аналгетичната активност на капа-агонистичните съединения върху централната нервна система може да се демонстрира чрез формалинов тест, описан от Wheeler-Aceto Н. et al. в Psychopharmacology, Vol., 104, pp. 35-44, 1991. При този тест мъжки SD-плъхове (80-100г) се инжектират s.c. (подкожно) с изследваното съединение, разтворено в 0.1 % метилцелулозен физиологичен разтвор или екципиент. След 30 мин се инжектират 50 мкл 2 % формалин в задната лапа. Броят на облизванията на инжектираната лапа за период от време се измерва 15-30 мин след инжектирането на формалина и се изразява в % инхибиране спрямо съответната екципиентна група. Някои съединения, получени в примерите, показват ефективни ED50 стойности помалки от 25 мг/кг р.о.
Активността на капа-агонистите спрямо периферна акутна болка може да се демонстрира чрез пробата на Randall-Selitto (М.Е. Planas, Pain, Vol. 60, pp. 67 -71, 1995). В този тест се използват мъжки SD-плъхове (100120 г) и прагът на болкоусещането в дясната лапа се измерва по метода на
Randall-Selitto (Ugo Basile). След mpu дни аклиматизиране към условията на пробата се провеждат експерименти. Предизвиква се хипералгезия чрез интраплантарно инжектиране на 0.1 ml/дясна лапа на 1% разтвор на карагенин. В дясното стъпало се предизвиква болка чрез притискане с клиновидно бутало и се измерва нивото на реакция при 3.5 и 4.5 часа след инжектиране на карагенин. Някои съединения, получени в примерите, описани подолу са изследвани по горната методика и показват добра активност спрямо акутната болка (т.е. ED5o-cmouHOcmu помалки от 10 mg/kg р.о.).
Активността на капа-агонистите спрямо хронична периферна болка може да се демонстрира чрез адювантиндуцирана хипералгезия, съгласно метода, описан от Judith S.Waker et al., докалдван в Life Science, Vol. 57, pp 371-378, 1995. c При този тест са използвани мъжки SD плъхове с тегло 180-230 g по време на инокулацията. За да се предизвика адювант-артрит, с плъховете се анестизират с етер и се инокулират интрадермално -в стъпалото на дясната задна лапа с 0.05 ml Mycobacterium butyricum, суспендиран в парафиново масло (2 mg/ml). Прагът на болкоусеидането се оценява чрез теста с притискане на лапата по метода на Randall Selitto (както е описано по-горе) и отокът се измерва като ширина на стъпалото. Анализи са правени през целия период.
Успокоителното действие на капа-агонистите може да се определи чрез теста Rotarod, описан от Hayes, A.G. et al., в Br.J.Pharmacol., Vol. 79, pp 731-736, 1983. За този тест е избрана група от 6-10 мъжки SD плъхове (100-120 g) заради тяхната способност да балансират върху въртящ се цилиндър (диаметър 9 cm, скорост на въртене 5 оборота на минута). След това избраните плъхове се инжектират s.c. с изследваното съединение, разтворено в 0.1% метилцелулозен физиологичен разтвор.
Животните се изследват отново 30 min след третиране; два пъти падане на плъх от цилиндъра в продължение на 150 sec се счита за двигателно влошаване и постижението на животните (т.е времето върху въртящия се цилиндър) се записва. ED50стойността, която се дефинира като дозата лекарство с времето на постижението, се наблюдава при кантролната група. Някои от съединенията, получени в работните примери, описани по-долу, са изследвани по горния метод.
Диуретичното действие на капа-агонистите може да се определи по метода, описан от A.barber et al., (Br.J.Pharmacol., Vol. Ill, pp. 843-851, 1994). Някои съединения, получени в работните примери, описани по-долу, са изследвани съгласно горните методи.
Капа-агонистичните съединения с формула (I) на настоящото изобретение могат да се прилагат към бозайници по орална, паренетерална или топична схема. Предпочитано ниво на дозата може да бъде в областта от 0.01 mg до 10 mg на kg телесно тегло на ден, също така ще има задължително вариации в зависимост от теглото и състоянието на субекта, който се лекува, в зависимост от степента на заболяване и избраната специфична схема на приложение. Въпреки това, ниво на дозата от 0.01 mg до 1 mg на kg телесно тегло на ден, единична или неколкократна доза е най-желателната доза, прилагана към хора за лечение на болка при постоперативни пациенти и на болка като хипералгезия, причинена от хронични заболявания.
Съединенията на настоящото изобретение могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по една от горните схеми и такова прилагане може да се извършва в единична или многократни дози. По-специално, новите терапевтични агенти на изобретението могат да се прилагат в различни форми на дози, т. е. те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, хапчета, пастила, бонбончета, прахове, спрейове, кремове, мехлеми, свещички, желета, гелове, пасти, лосиони, балсами, водни суспензии, инжекционни разтвори, елексири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители и т. н. Освен това фармацевтични състави за орално приложение могат да се подслаждат и/или ароматизират. Най-общо, терапевтично ефективните съединения на това изобретение присъстват в такива лекарствени форми в концентрации от 5% до 70% тегловни, предимно 10% до 50% тегловни.
За орално приложение таблетките, съдържащи различни ексципиенти като микрокристалинна целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалиев фосфат и глицин, могат да се прилагат с различни разредители като нишесте и предимно зърнено, картофено или от тапиока, алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно с гранулатори като поливинилпиролидон, захароза, желатина и акация. Освен това за таблетирането много често се изполгзват лубриканти като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат да се прилагат и за пълнене в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар ? както и високомолекулни полиетиленгликоли. При водни суспензии и/или елексири за орално приложение активните съставки могат да се комбинират с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или багрила и, ако е необходимо, тези добавки да се емулгират или суспендират заедно с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни комбинации от тях.
За парен/терално приложение могат да се използват разтвори на съединение на настоящото изобретение в сусамово или фъстъчено масло или във воден пропиленгликол. Водните разтвори би трябвало да се буферират подходящо (предимно рН>8), ако е необходимо, като течният разредител първо се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекционни цели. Маслените разтвори са подходящи за интраставни, интрамускулни и субкутанни инжекционни цели. Приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се прави лесно чрез стандартните фармацевтични методи, добре известни на специалиста в областта. Освен това е възможно, съединенията на настоящото изобретение да се прилагат топично, когато се третират възпалителни състояния на кожата и това може да се прави предимно чрез кремове, желета, гелове, пасти, балсами и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
Примери за изпълнение на изобретението
Настоящото изобретение се илюстрира чрез следващите примери и получавания. Трябва да се разбира обаче, че изобретението не се ограничава до специфичните детайли на тези примери и получавания. Точки на топене са определяни с апарат на Висй^без да се коригират. Инфрачервени абсорбционни спектри (IR) са определяни с Shimadzu инфрачервен спектрометър (IR-470). и 13С ядреномагнитен резонансни спектри (NMR) са измервани в CDCI3 с NMR-спектрометър JEOL (JNM-GX270, 270 MHz), ако не е указано друго, и позициите на пиковете са изразени в милионни части (ррт) спрямо тетраметилсилан. формите на пиковете са означени както следва: s - синглет; d - дублет; t - триплет; т - мултиплет; br широка.
Получаване 1
2- (3 - (S) -метоксиметоксипиролид ин-1 -ил) -2- (R) - фенилетанол
При разбъркване към разтвор на (8)-(-)-1,2,4-бутантриол (10.61 g, 0.1 mol) в пиридин (50 ml) се прибавя на порции ртолуенсулфонилхлорид (38.13 g, 0.2 mol) при 0°С. След 14 часа бъркане реакционната смес се изсипва в концентриран воден разтвор на НС1, съдържащ лед, и се подкислява до рН2. Сместа се екстрахира с етер (100 ml х 3). Обединените екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2S04) и се концентрират, при което се получават 18.58 g безцветно масло. При разбъркване към разтвор на този суров дитозилат (18.58 g, 45.7 mmol) и диметоксиметан (50 ml) в CH2CI2 (50 ml) се прибавя Р2О5 на порции при стайна температура и се бърка в продължение на 26 часа. С112С12-фазата се отделя и твърдият Р2О5 (5θ g) се промива с CI12CI2 (50 ml х 4). Обединените метиленхлоридни фази се промиват с наситен воден разтвор на NaHCO3 и солев разтвор. След сушене (Na2SO44) разтворителят се изпарява, при което се получават 18.1 g кафяво вискозно масло. Смес от това масло (18.00 g, 40 mmol), К-(-)-фенилглицинол (4.80 g, 35 mmol) и ΕίβΝ (11.3 ml, 80 mmol) в етанол (20 ml) се загрява при разбъркване под обратен хладник в продължение на 8 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в CH2CI2 (200 ml). Разтворът се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава 16.69 g кафяво вискозно масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 200 g, CH2CI2/ МеОН: 20/1), при което се получават 5.13 g (20.4 %, общ добив) бистро кафяво вискозно масло.
!н NMR (270 MHz, CDCCI3) δ 7.40-7.25 (5Н, т), 4.62 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.58 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J=5.9, 10.6Hz), 3.80 (Ш, dd, J=5.9, 10.6Hz), 3.50 (1H, t, J=5.9Hz),
3.33 (ЗН, s), 2.76 (1Н, dt, J=6.2, 8.4Hz), 2.71 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz),
2.63 (1H, dd, J=3.3, 10.3Hz), 2.45 (1H, dt, J=6.2, 8.1Hz), 2.18 (1H, br.s), 2.16 - 2.02 (1H, m), 1.87 - 1.75 (1H, m).
IR(6e3 примеси): 3450 cm“1.
Получаване 2 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(Н)-фенилетанол
Смес на 3-(8)-метоксиметоксипиролидин (4.37 g, 33.3 mmol) и (S)-(-)-cmupeHokcug (4.00 g, 33.3 mmol) в EtOH (40 ml) се загрява под обратен хладник при разбъркване в продължение на 2h. След изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 120 g, СН2С12:МеОН=40:120:1), при което се получават 4.91 g (58.7%) бледожълто масло като смес 0.65 към 0.35 на заглавните съединения.
!Н NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.40-7.27 (5Н, т), 4.68-4.63 (2.65Н, т),
4.35-4.15 (1Н, т), 3.90-3.75 (0.7Н, т), 3.49 (0.35Н, t, J=5.9Hz), 3.38 (1.95Н, s), 3.32 (1.05Н, s), 3.10-2.90 (1.3H, m), 2.80-2.40 (4H, m), 2.202.00 (1H, m), 1.95-1.75 (2H, m).
Получаване 3 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол
Смес на 3-(8)-метоксиметоксипиролидин (6.10 g, 46.5 mmol), (8)-(+)-1-фенил-1,2-етандиол-2-тозилат (13.6 g, 46.5 mmol) и К2СО3 (7.06 g, 51.1 mmol) в EtOH (80 ml) се загрява под обратен хладник при разбъркване в продължение на 4.5 h. След изпаряване на разтворителя към остатъка се прибавя CH2CI2, промива се с наситен воден разтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се канцентрира, при което се получават 14.94 g суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 150 g, СН2С12/МеОН=50:1-20:1), при което се получават 7.75g (66.4%) кафяво масло като смес 0.65 към 0.35 от заглавните съединения.
!Н NMR (270 MHz,CDCl3) δ 7.40-7.27 (5Н, т), 4.68-4.63 (2.65 Н, т),
4.35-4.15 (1Н, т), 3.90-3.75 (0.7Н, т), 3.49 (0.35Н, t, J=5.9Hz), 3.38 (1.95Н, s), 3.32 (1.05Н, s), 3.10-2.90 (1.3H, m), 2.80-2.40 (4H, m), 2.202.00 (1H, m), 1.95-1.75 (2H, m)
Получаване 4 2-(К)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол
Това съединение се получава от 3-(8)-тетрахидропиранилоксипиролидин (3.00 g, 17.5 mmol) и (S)-(-)-cmupeHokcug (2.10 g, 17.5 ? mmol) c 50% добив като смес 0.35 към 0.65 на заглавните съединения по метод, подобен на този, описан в получаване 2.
'н NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.50-7.20 (5Н, т), 4.71 (0.65Н, dd, 1 J=3.3, 10.6Hz), 4.65-4.50 (1H, m), 4.45-4.25 (1H, m), 3.95-3.75 (1.7H, ' m), 3.60 - 3.42 (1.35H, m), 3.20-2.40 (5.3H, m), 2.25-1.45 (9H, m).
Получаване 5
2-(К)-фенил-2-пиролидин-1-ил-етанол и 1-(8)-фенил-2-пиролидин-1илетанол
Това съединение се получава от пиролидин (592 mg, 8.32 mmol) and (S)-(-)-cmupeHokcug (1.00 g, 8.32 mmol) c 96% добив като смес 0.3 към 0.7 на заглавните съединения по метод, подобен на този, описан в получаване 2.
'Н NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.45-7.27 (5Н, т), 4.70 (0.7Н, dd, J=3.3, 10.6Hz), 3.87 (0.3Н, dd, J=5.9, 10.6Hz), 3.81 (0.3H, dd, J=5.9,10.6Hz), 3.47 (0.3H, t, J=5.9Hz), 2.90-2.70 (1.4H, m), 2.65-2.40 (4H, m), 1,901.60(5H, m).
Получаване 6 метил-З-метокси-4-метиламинобензоат
Към суспензия на NaH (2.43 g, 60.7 mmol) в DMF (20 ml) се прибавя разтвор на 4-амино-З-хидроксибензоена киселина (3.00 g,
19.6 mmol) в DMF (20 ml) при 0°С. След 1 час бъркане при стайна температура към тази смес се прибавя йодометан (3.78 ml, 60.7 mmol) при 0°С и се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се изсипва в ледена вода и се екстрахира с пНех : AcOEt : Et20 =1:1:1 (300 ml). Екстрактът се промива с вода, солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 190 g, nHex/AcOEt=10A и силикагел 35 g, CH2CI2 само)р при което се получават 481 mg (13%) на заглавното съединение.
' н NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.66 (1Н, dd, J=1.8, 8.4Hz), 7.40 (1H, d, J=1.8Hz), 6.52 (Ш, d, J=8.4Hz), 4.72 (1H, br. s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s), 2.91 (3H, d. J=5.1Hz).
Получаване 7 метил-2-метокси-4-метиламинобензоат
Това съединение се получава от 4-амино-2-хидроксибензоена киселина (3.00 g, 19.6 mmol) с 22% добив по метод, подобен на този, описан в получаване 6.
!н NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.77 (1Н, d, J=8.8Hz), 6.16 (Ш, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.08 (1H, d, J=1.8Hz), 4.19 (1H, br. s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.89 (3H, d, J=5.1Hz).
Получаване 8 метил-2-хлоро-4-метиламинобензоат
Това съединение се получава от 4-амино-2-хлоробензоена киселина (2.00 g, 11.7 mmol) с 13% добив по метод, подобен на този, описан в получаване 6.
!Н NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.80 (1Н, d, J=8.8Hz), 6.59 (1H, d, J=2.6Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 4.21 (1H, br. s), 3.86 (3H, s),
2.87 (3H, d, J=5.1Hz).
Получаване 9
З-хлоро-4-метиламинобензонитрил
Това съединение се получава от 4-амино-З-хлоробензонитрил (2.00 g, 13.1 mmol) с 42% добив по метод, подобен на този, описан в получаване 6.
'н NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.50 (1Н, d, J=1.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=1.8, 8.4Hz), 6.61 (1H, d, J=8.4Hz), 4.92 (1H, br. s), 2,96 (3H, d, J=5.1Hz).
Получаване 10
Метил-6-метиламиноникотинат
Към суспензия на 6-аминоникотинова киселина (1.00 g, 7.24 mmol) в МеОН (20 ml) и MeCN (10 ml) се прибавя 10%-ен разтвор на триметилсилилдиазометан в CH2CI2 (25 ml) при стайна температура. След 0.5 часа бъркане при стайна температура разтворителят се изпарява, при което се получава суровият метил-6-аминоникотинат като жълто твърдо вещество. Заглавното съединение се получава от този суров метил-6аминоникотинат с 17 % добив по метод, подобен на този, описан в получаване 6.
'н NMR (270MHz, CDC13) δ 8.75 (1Н, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.36 (1H, d, J=9.2Hz), 5.11 (1H, br. s), 3.87 (3H, s), 2.99 (3H, d, J=5.5Hz).
Получаване 11 Метил-6-метиламинобензоат
Към суспензия на NaH (1.54 g, 38.5 mmol) в DMF (20 ml) се прибавя разтвор на 3-ацетамидбензоена киселина (3.00 g, 16.7 mmol) в DMF (20 ml) при 0°С. След 0.5 часа бъркане при стайна температура към тази смес се прибавя йодометан (2.40 ml, 38.5 mmol) при 0°С и се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Сместа се изсипва в леден 6N воден разтвор на HCI и се екстрахира с етилацетат:толуен = 2:1 (200 ml х 3). Екстрактът се промива с вода, солев разтвор 7 суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получават 3.08 g кафяво масло. Смес на това кафяво масло и H2SO4 (5 ml) в МеОН (30 ml) се загрява при разбъркване под обратен хладник в продължение на 7 часа. След охлаждане до стайна температура разтворителят се изпарява. Остатъкът се алкализира с воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с CH2CI2. Екстрактът се промива с вода, солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 2.31 g (84 %) кафяво масло.
]Н NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.37 (1Н, dt, J=1.4, 7.5Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 6.78 (1H, ddd, J=0.73, 2.6, 8.1Hz). 3.89 (3H, s), 2.87 (3H, s).
Получаване 12
4-амино-№-пропилфталимид
Към суспензия на NaH (0.493 g, 12.3 mmol) в DMF (10 ml) се прибавя разтвор на 4-аминофталимид (2.00 g, 12.3 mmol) в DMF (10 ml) при 0°С. След 1 час бъркане при стайна температура към тази смес се прибавя йодопропан (1.20 ml, 12.3 mmol) при 0°С и се бърка при стайна температура в продължение на 28 часа. Сместа се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат:толуен = 2:1 (150 ml х 3). Екстрактът се промива с вода, солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 130 g, CH2CI2 до СН2С12/МеОН=75/1), при което се получават 1.14 g (45%) жълто твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.59 (IH, d, J=8.1Hz), 7.03 (IH, d, J=2.2Hz), 6.81 (IH, dd, J=2.2, 8.1Hz), 4.32 (2H, br. s), 3.65-3.55 (2H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 13
4- метиламино-ЬГ-пропилфталимид
Това съединение се получава от 4-амино-№-пропилфталимид с 11% добив по метод, подобен на този, описан в получаване 12. гН NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.59 (IH, d, J=8.4Hz), 6.96 (IH, d, J=2.2Hz), 6.71 (IH, dd, J=2.2, 8.4Hz), 4.50 (IH, br. s), 3.65-3.55 (2H, >
m), 2.95 (3H, d, J-5.1Hz), 1.80-1.60 (2H, m), 0.93 (3H,t, J=7.3Hz). K» •I
Получаване 14 *
5- нитро-2-тиофенкарбоксилна киселина 4:
Към разтвор на 5-нитро-2-тиофенкарбоксалдехид (1.00 g,
6.24 mmol) в ацетон (50 ml) се прибавя реактив на Jones (8N в ацетон, 8.12 ml, 65 mmol) при -20С. След 1 час бъркане към сместа се прибавят 30 ml изопропанол. Прибавя се Н2О към сместа и се екстрахира с CH2CI2. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получават 967 mg (90%) жълто аморфно твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.88 (IH, d, J=4.4Hz), 7.66 (IH, d, J=4.0Hz), 5.14 (IH, br. s).
Получаване 15
5-нитро-Н-пропил-2-тиофенкарбоксамид
Към разтвор на 5-нитро-2-тиофенкарбоксилна киселина (967 mg, 5.59 mmol) в DMF (0.745 ml) и CH2CI2 (4 ml) се прибавя оксалилхлорид при 0°С. След 0.5 часа бъркане при стайна температура разтворителят се изпарява под 30°С, при което се получава жълто масло и твърдо вещество. Към разтвор на ппропиламид (0.551 ml, 6.71 mmol) в ΕίβΝ (1.87 ml, 13.4 mmol) и CH2CI2 (25 ml) се прибавя разтвор на суровия киселинен хлорид в CH2CI2 в (10 ml) под 20°С. След 4 часа бъркане при стайна температура сместа се промива с вода, наситен воден разтвор на ИаНСОз , вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 50g, СН2С12/МеОН=ЮОД-ЗОЛ), при което се получават 815 mg (68%) бяло твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.85 (1Н, d, J=4.0Hz), 7.35 (1H, d, J=4.4Hz), 6.12 (1H, br. s), 3.50-3.35 (2H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 0.99 (3H,t, J-7.3Hz).
Получаване 16
5-амино-М'-пропил-2-тиофенкарбоксамид
Смес на 5-нитро-М-пропил-2-тиофенкарбоксамид (815 mg,
3.81 mmol), желязо на прах (1.06 g, 19.0 mmol) и NH4CI (102 mg, 1.90 mmol) в EtOH (12 ml) и H2O (6 ml) се загрява при разбъркване под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува и се промива с EtOH. Обединените филтрати се изпаряват. Остатъкът се разтваря в AcOEt и се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво аморфно твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 40 g, СН2С12/МеОН=40/1), при което се получават 411 mg (59%) кафяво аморфно вещество.
!H NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7.09 (IH, d, J=3.7Hz), 6.07 (IH, d,
J=4.0H2), 5.80-5.60 (IH, m), 4.14 (2H, br. s), 3.40-3.25 (2H, m), 1.701.50 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 17
5-метиламино-№-пропил-2-тиофенкарбоксамид
Към разтвор на 5-амино-И'-пропил-2-тиофенкарбоксамид (411 mg, 2.23 mmol) в CH2CI2 (12 ml) при стайна температура се прибавят ИазСОз (710 mg, 6.70 mmol) и трифлуорооцетен анхидрид (0.631 ml, 4.47 mmol). След 5 часа бъркане твърдото вещество се филтрува. филтратът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 396 mg жълто масло. Към разтвор на това масло в DMF (6.5 ml) се прибавят Na2CO3 (2.35 g, 22.2 mmol) и йодометан (2.90 ml, 46.6 mmol) при стайна температура. След 22 часа бъркане сместа се изсипва в ледена IN HCI и се екстрахира с AcOEt : толуен = 2:1. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (ИазБОд) и се концентрира, при което се получават 298 mg оранжево твърдо вещество. Към разтвор на това твърдо вещество в МеОН (3.5 ml) се прибавя 7-ен воден разтвор на К2СО3 (1.8 ml) при стайна температура. След 18 часа бъркане разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в AcOEt и вода. Органичната фаза се промива с вода и солев разтвор , суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 15g, СН2С12/МеОН=60/1-40/1), при което се получават 122.5 mg (44%) от заглавното съединение. !н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.16 (IH, d, J=4.0Hz), 5.89 (IH, d, J=4.4Hz), 5.68 (IH, br. s), 4.32 (IH, br. s), 3.40-3.30 (2H, m), 2.91 (3H, d, J=5.1Hz), 1.70-1.50 (2H, m), 0.96(3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 18 (8)-1-(3-метоксиметоксифенил)-1,2-етандиол
Смес на 3-метоксиметоксистирен (получен чрез метоксиметилиране на 3-хидроксистирен по стандартен метод) (1.54 g,
9.39 mmol) и AD-mix-a (13.18 g, 9.41 mmol) във вода (48 ml) и третВиОН (48 ml) се бърка 6.5 часа при 0°С. Към тази реакционна смес се прибавя Na2SC>3 (14.13 g) и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се се промива със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава светлокафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 90 g, етилацетат/хексан: 1/2-3/1), при което се получават 1.69 g (91%) от желания продукт като безцветно масло.
ХН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.25 (1Н, dd, J=7.7, 8.1Hz), 7.03 (1H, d, J=1.8Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.74 (1H, dd, J=3.3, 8.1Hz), 3.71 (1H, br.d, J=9.9Hz), 3.65-3.55 (2H, m, включително 1H, dd, J=8.1, 11.0Hz npu 3.61 ppm, CHCH2OH), 3.44 (3H, s), 3.14 (1H, br.s, OH).
Получаване 19 (S)-l-(3 -метоксиметоксифенил)-1,2-етандиол-2-тозилат
При разбъркване към разтвор на (S)-l-(3-Memokcuметоксифенил)-1,2-етандиол (1.69 g, 8.54 mmol) в пиридин (20 ml) при 0°С се прибавя р-толуенсулфонилхлорид (1.63 g, 8.54 mmol) и 4диметиламинопиридин (1.04 g, 8.54 mmol) и реакционната смес се бърка 6 часа при 0°С и 1 час при 60°С. Реакционната смес се подкислява с 2N воден разтвор на HCI и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 150g, етилацетат/хексан: 1/2 до 2/1), при което се получават 2.01 g (67%) от желания продукт като безцветно масло. Неговата оптична чистота е 98% енантиомерен излишък чрез HPLC.
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.77 (2Н, d, J=8.4Hz), 7.34 (2Н, d, J=8.1Hz),
7.25 (1H, dd, J=7.7, 8.4Hz), 7.00-6.92 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.95 (1H, ddd, J=3.3, 3.3, 8.4Hz), 4.15 (1H, dd, J=3.3, 10.3Hz), 4.03 (1H, dd, J=8.4, 103Hz), 3.46 (3H, s), 2.65 (1H, d, J=3.3Hz), 2.45 (3H, s).
Получаване 20 2-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол
Това съединение се получава от (8)-1-(3-метоксиметоксифенил)-1,2-етандиол-2-тозилат с 79% добив като смес 0.25 към 0.75 на заглавните съединения по метод, подобен на описания в получаване 3 гН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.29-7.21 (1Н, т), 7.09-6.91 (ЗН, т), 5.22-5.13 (2Н, т), 4.80-4.55 (2.75Н, т), 4.33-4.15 (1Н, т), 3.90-3.72 (0.5Н, т), 3.51-3.45 (0.25Н, т), 3.48 (ЗН, s), 3.38 (2.25Н, s), 3.33 (0.75Н, s), 3.05-2.90 (1.5Н, т), 2.80-2.43 (4Н, т), 2.23-2.02 (1Н, т),
1.95-1.70 (2Н, т).
Получаване 21 (S)-l -(3 -хлорофенил)-1,2-етандиол
Това съединение се получава от 3-хлоростирен с 100% добив по метод, подобен на описания в получаване 18.
*Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.20 (4Н, т), 4.90-4.75 (1Н, т), 3.85-3.75 (1Н, т), 3.75-3.60 (1Н, т), 2.66 (1Н, d, J=2.9Hz), 2.20-2.05 (1Н, т).
Получаване 22 (8)-1-(3-хлорофенил)-1,2-етандиол-2-тозилаш
Това съединение се получава от (8)-1-(3-хлорофенил)-1,2етандиол с 74% добив по метод, подобен на описания в получаване 19. Неговата оптична чистота е 98%ее чрез HPLC. !Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.76 (2Н, d, J=8.1Hz), 7.32 (2Н, d, J=8.4Hz), 7.31-7.17 (4H, m), 5.00-4.92 (Ш, m), 4.14 (1H, dd, J=3.3, 10.6Hz), 4.02(lH,dd, J=8.4,10.6Hz), 2.63 (1H, d, J=3.7Hz), 2.46 (3H,s).
Получаване 23 2-(К)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол
Това съединение се получава от (8)-1-(3-хлорофенил)-1,2етандиол-2-тозилат с 62% добив като смес 0.15 към 0.85 на заглавните съединения по метод, подобен на описания в получаване 3.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.40-7.20 (4Н, т), 4.80-4.57 (2.85Н, т),
4.32-4.15 (1Н, т), 3.85-3.80 (О.ЗН, т), 3.48-3.40 (0.15Н, т), 3.38 (2.55Н, s), 3.34 (0.45Н, s), 3.05-2.92 (1.7Н, т), 2.80-2.62 (2Н, т), 2.58-
2.40 (2Н, т), 2.23-2.05 (1Н, т), 1.95-1.80 (1Н, т).
Получаване 24 (Я)-1-бензил-3 -пиролидинол-тозилат
При разбъркване към разтвор на (Я)-1-бензил-3-пиролидинол (1.77 g, 10 mmol) в пиридин (30 ml) се прибавя на порции ртолуенсулфонилхлорид (9.53 g, 50 mmol) при 0°С. След 90 часа бъркане при стайна температура, към реакционната смес се прибавя вода и се екстрахира с етер (150 ml). Екстрактът се промива с вода, солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получават 3.06 g (92%) кафяво масло.
'H NMR (270MHz, CDC13) δ 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 5.05-4.90 (1H, m), 3.61 (1H, d, J=12.8Hz), 3.54 (1H, d, J-12.8Hz), 2.76 (1H, dd, J=6.0, U.2Hz), 2.75-
2.60 (1H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 2.03-
1.90 (1H, m).
Получаване 25 (8)-1-бензил-3-флуоропиролидин
Към разтвор на (К)-1-бензил-3-пиролидинол-тозилат (3.06 g,
9.24 mmol) в (30 ml) се прибавя 1.0М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в THF (37.0 ml, 37.0 mmol) при стайна температура. След 1.5 часа бъркане при температура на кипене под обратен хладник, към реакционната смес се прибавя :
вода (150т1) и сместа се екстрахира с етилацетат (100 ml х 2).ι
Обединените екстракти се промиват с вода и солев разтвор, *j сушат се (Na2SO4) и се концентрират, при което се получава -?
кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 80 g, СН2С12/МеОН : 50/1), при което се получават 1.18 g (71%) кафяво масло.
:Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.45-7.20 (5Н, т), 5.29-5.00 (1Н, т),
3.68 (1Н, d, J=13.2Hz), 3.63 (1Н, d, J=12.8Hz), 2.95-2.60 (ЗН, m), 2.55-2.38 (1H, m), 2.30-1.90 (2H, ш).
Получаване 26 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол u 2-(3-(S)флуоропиролидин- 1-ил)-2-(К)-фенилетанол
Суспензионна смес от (8)-1-бензил-3-флуоропиролидин (1.18 g,
6.58 mmol) и 20% паладиев хидроксид върху въглен (354 mg) в EtOH (20 ml) се бърка под водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 21.5 часа. След отстраняване на катализатора чрез филтруване през Celite се npu/бавя разтвор на (S)-(-)-cmupeHokcug (791 mg, 6.58 mmol) 6 EtOH (5 ml). Сместа се загрява nog обратен хладник при разбъркване в продължение на
3.5 часа. След изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 80g, СН2С12:МеОН = 40:1-30:1), при което се получават 713 mg (51.8%) жълто масло като смес 0.7 към 0.3 от заглавните съединения.
ХН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45-7.20 (5Н, т), 5.35-5.05 (0.7Н, т),
5.25-4.95 (О.ЗН, т), 4.71 (0.7Н, dd, J=3.3, 10.6Ηζ), 3.95-3.75 (0.6Н, т),
3.52 (О.ЗН, t, J=5.9Hz), 3.15-2.40 (5.4Н, т), 2.30-1.80 (ЗН, т).
Получаване 27 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(8)-фенилетанол
Това съединение се получава от 3-(8)-метоксиметоксипиролидин и (R)-(-)-cmupeHokcug с 53% добив като смес 0.7 към 0.3 от заглавните съединения по метод, подобен на описания в получаване 2.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.40-7.20 (5Н, т), 4.72 (0.7Н, dd, J=3.3, 10.6Hz), 4.66 (0.7Н, d, J=7.0Hz), 4.63 (0.7H, d, J=7.0Hz), 4.63-4.56 (0.6H, m), 4.35-4.17 (1H, m), 3.92-3.77 (0.6H, m), 3.50 (0.3H, t, J=5.5Hz), 3.37 (2.1H, s), 3.33 (0.9H, s), 3.10-2.50 (5.4H, m), 2.25-2.00 (1H, m), 1.95-1.70 (2H, m)
Получаване 28
^)-1-(3-метоксиметоксифенил)-1,2-етандиол
Това съединение се получава от 3-метоксиметоксистирен и AD-mix-β с 100% добив по метод, подобен на описания в получаване 18.
'н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.31-7.25 (1Н, т), 7.06-6.96 (ЗН, т), 5.18 (2Н, s), 4.80 (1Н, dd, J=3.7, S.IHz), 3.78 (1Н, dd, J=3.7, 11.4Hz), 3.66 (1H, dd, J=8.1, 11.4Hz), 3.48 (3H, s ).
Получаване 29 (R)-l -(3-метоксиметоксифенил)-1,2-етандиол-2-тозилат
Това съединение се получава от (R)-l-(3-Memokcuметоксифенил)-1,2-етандиол с 77% добив по метод, подобен на описания в получаване 19.
*Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.77 (2Н, d, J=8.4Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.28-7.18 (1H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 5.15 (2H, s), 5.00-4.90 (1H, m), 4.20-4.00 (2H, m), 3.46 (3H, s), 2.80-2.60 (1H, m), 2.45 (3H, s). 97% енантиомерен излишък (чрез HPLC)
Получаване 30
2-^)-фенил-2-(3-пиролин-1-ил)етанол
Това съединение се получава от (К)-(-)-(2-фенилглицинол и цис-1,4-дихлоро-2-бутен с 58% добив по метод, подобен на описания в получаване 1.
!н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.36-7.29 (5Н, т), 5.77 (2Н, s), 3.83 (2Н, d, J=5.9Hz), 3.66 (1Н, т), 3.50 (4Н, s).
Получаване 31 (8)-1-бензил-3-пиролидинол-тозилат
Това съединение се получава от (8)-1-бензил-3-пиролидинол и р-толуенсулфонилхлорид с 98% добив по метод, подобен на описания в получаване 24.
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.76 (2Н, d, J=8.4Hz), 7.33-7.26 (7Н, т), 4.97(1Н, t, J=2.9Hz), 3.69-3.58 (2Н, т), 2.89-2.83 (1Н, т), 2.73-
2.68 (2Н, т), 2.58-2.55 (1Н, т), 2.44 (ЗН, s), 2.20-2.12 (1Н, т), 1.991.93 (1Н, т).
Получаване 32
^)-1-бензил-3-флуоропиролидин
Това съединение се получава от (8)-1-бензил-3-пиролидинол-тозилат с 61% добив по метод, подобен на описания в получаване 25.
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.33-7.23 (5Н,т), 5.28-5.04 (1Н,т), 3.71-
3.61 (2Н, т), 2.91-2.67 (ЗН, т), 2.50-2.42 (1Н, т), 2.24-2.00 (2Н, т).
Получаване 33
2-(3-^)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(R)флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол
Това съединение се получава от (Я)-1-бензил-3-флуоропиролидин с 76% общ добив като смес 0.6 към 0.4 от заглавните съединения по метод, подобен на описания в получаване-26.
*Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.24 (5Н, т), 5.32-5.27 (О.ЗН, т),
5.25-5.21 (0.2Н, т), 5.11-5.07 (О.ЗН, т), 5.07-5.01 (0.2Н, т), 4.71 (0.6Н, dd, J=3.3, 10.3Hz), 3.90-3.78 (0.6Н, tn), 3.55-3.51 (0.4H, т),
3.13-2.44 (5.4H, т), 2.23-1.94 (2Н, т).
Получаване 34
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(Н)-фенилетанол и 2-(3-(S)флуоропиролидин- 1-ил)-2-(8)-фенилетанол
Това съединение се получава от 3-(8)-флуоропиролидин и (R)(+)-стиреноксид с 72% добив като смес 0.7 към 0.3 от заглавните съединения по метод, подобен на описания в получаване 26.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.39-7.24 (5Н, т), 5.31-5.28 (0.35Н, т), 5.28-5.22 (0.15Н, т), 5.12-5.07 (0.35Н, т), 5.06-5.01 (0.15Н, т), 4.73-
4.68 (0.7Н, т), 3.88-3.79 (0.7Н, т), 3.54-3.50 (О.ЗН, т), 3.13-2.44 (5.3Н, т), 2.20-1.93 (2Н, т).
Получаване 35 (8)-1-бензил-3-хлоропиролидин
При разбъркване към разтвор на (К)-1-бензил-3-пиролидинол (886 mg, 5.0 mmol) в ССЦ (20 ml) се прибавя трифенилфосфин (1.574 g, 6.0 mmol) при стайна температура. След 20 часа бъркане под обратен хладник разтворителят се изпарява. Към остатъка се прибавя наситен воден разтвор на ИаНСОз и вода и сместа се екстрахира с AcOEt. Екстрактът се промива със солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 100 g, СН2С12/МеОН: 50/1-45/1), при което се получават 706mg (72%) бледожълто масло.
>Н MR (270MHz, CDCI3) δ 7.33-7.23 (5Н, т), 4.42-4.33 (1Н, т), 3.73-
3.61 (2Н, т), 3.09 (1Н, dd, J=6.6, 10.6Hz), 2.81-2.61 (ЗН, т), 2.48-2.35 (1Н, т), 2.13-2.03 (1Н, т).
Получаване 36 2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-хлоропиролидин- 1-ил)-2-(К)-фенилетанол
При разбъркване към разтвор на (8)-1-бензил-3-хлоропиролидин (695 mg, 3.55 mmol) в дихлороетан (10 ml) се прибавя 1хлороетилхлороформиат (0.38 ml, 3.55 mmol)npu 0°С. Сместа се бърка 10 минути при 0°С и 1.5 часа при температура на кипене под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в МеОН (5 ml) и се загрява 1 час под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура разтворителят се изпарява, при което се получават 787mg кафяво твърдо вещество.
Заглавните съединения се получават от горното твърдо вещество и (S)-(-)-cmupeH оксид с 39% общ добив като смес 0.67 към 0.33 на заглавните съединения по метод, подобен на описания в получаване 2.
NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.39-7.27 (5H, m), 4.70 (0.67Н, dd,
J=3.3, 10.3Hz), 4.45-4.40 (0.67H, m), 4.38-4.32 (0.33H, m), 3.91-3.02 (2.33H, m), 2.88-2.56 (4H, m), 2.50-2.31 (1H, m), 2.17-2.O3(1H, m).
Получаване 37 мешил-З-флуоро-4-нитробензоат
Смес от З-флуоро-4-нитробензоена киселина (2.07 g, 11.2 mmol) и конц. H2SO4 (0.5 ml) в MeOH (10 ml) се загрява 8 часа под обратен хладник. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в AcOEt и се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз, вода и солев разтвор, суши се (№3804) и се концентрира, при което се получават 2.14g (96%) твърдо вещество с цвят слонова кост.
'н NMR (270MHz, CDCI3) δ 8.15-8.07 (1Н, т), 7.99-7.96 (1Н, т),
7.95-7.92 (Ш, т), 3.99 (ЗН, S).
Получаване 38 метил-4-амино-З-флуоробензоат
Смес от метил-З-флуоро-4-нитробензоат (2.14 g, 10.8 mmol) и желязо на прах (2.63 g) в оцетна киселина (22 ml) се бърка 2.5 часа при 50°С. След охлаждане до стайна температура към сместа се прибавя CH2CI2 (100 ml) и вода (300 ml) и се филтрува, за да се отстрани желязото на прах. Органичната фаза се отстранява и водната фаза се екстрахира с CH2CI2 (70 ml х 2). СЩОД-фазите се обединяват, промиват се с вода и солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и се концентрират, при което се получават 1.77 g (97%) светлокафяво твърдо вещество.
NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.70-7.62 (2Η, т), 6.79-6.70 (1Н, т), 4.13 (2Н, br. s), 3.86 (ЗН, s).
Получаване 39 метил-З-флуоро-4-метиламинобензоат
Към разтвор на метил-4-амино-З-флуоробензоат (1.77 g, 10.5 mmol) в CH2CI2 (50 ml) се прибавя Иа2СОз (3.33 g, 31.4 mmol) и трифлуорооцетан анхидрид (2.96 ml, 20.9 mmol) при стайна температура. След 2.5 часа бъркане твърдото вещество се филтрува. филтратът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получават 2.70 g (97%) бяло твърдо вещество. Към разтвор на това твърдо вещество (2.70 g, 10.2 mmol) в DMF (48 ml) се прибавят Na2CC>3 (16.9 g, 160 mmol) и йодометан (20.8 ml, 334 mmol) при 0°C. След 2 часа бъркане при 0°С и 1 час при стайна температура, сместа се изсипва в 2N HCI с лед и се екстрахира с AcOEt:toluene = 2:1 (200 ml х 2). Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 3.06 g (количествено) кафяво масло. Това масло се разтваря в МеОН (25 ml) и при 0°С се прибавя 7%-ен разтвор на К2СО3 (12.5 ml). След 2 часа бъркане при 0°С и 4 часа при стайна температура се прибавя 7%-ен разтвор на К2СО3 (12.5 ml). След 1.5 часа бъркане при стайна температура сместа се подкислява с 5N HCI и МеОН се изпарява. Остатъкът се екстрахира с AcOEt. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 1.83 g (98%) светлокафяво твърдо вещество.
'Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.80-7.72 (IH, т), 7.62 (IH, dd, J=1.8, 12.5Hz), 6.63 (IH, t, J=8.6Hz), 4.40 (IH, br. s), 3.86 (3H, S), 2.94 (3H, d, J=5.1Hz).
Получаване 40
5-[N-(mpem-6ymokcukap6oHUA.)-N-MemuAaMUHo]-N'-nponuAnukoAUHамид
Към разтвор на 5-[N-(mpem-6ymokcukap6oHUA)-Nметиламино]пиколинова киселина (1.93 g, 7.66 mmol) и триетиламин (1.60 ml, 11.5 mmol) в DMF (0.678 ml) и CH2CI2 (14 ml) се прибавя оксалилхлорид (0.989 ml, 11.3 mmol) на капки при стайна температура. След 30 минути бъркане при стайна температура разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 (14 ml). Този разтвор се прибавя на капки при разбъркване към охладен разтвор на п-пропиламин (0.756 ml, 9.19 mmol) и триетиламин (3.20 ml, 23.0 mmol) в СН2О2 (28 ml), като температурата се поддържа под 15°С. След 15 часа бъркане при стайна температура сместа се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 100 g, СЩОг/МеОН: 60/1), при което се получава 1.82 g (81%) светлокафяво масло.
3Н NMR (270MHz, CDC13) δ 8.49 (IH, d, J=2.6Hz), 8.16 (IH, d, J=8.4Hz), 7.95 (IH, br. s), 7.71 (IH, dd, J=2.6, 8.4Hz), 3.50-3.40 (2H, m), 3.32 (3H, s), 1.75-1.55 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.00 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 41
5-К-метиламино-ЬГ-пропилпиколинамид
Разтвор на 5-[К-(трет-бутоксикарбонил)-К-метиламино]N'-пропилпиколинамид (1.82 g, 6.21 mmol) в трифлуорооцетна киселина (30 ml) се бърка при 0°С в продължение на 2 часа. След отстраняване на разтворителя остатъкът се разтваря в CH2CI2 и 25%-ен амонячен разтвор. Органичната фаза се отделя и се промива със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 1.20 g (100%) кафяво твърдо вещество.
'н NMR (270MHz, CDC13) δ 8.01 (IH, d, J=8.4Hz), 7.88 (IH, d, J=2.9Hz), 7.. 78 (IH, br. s), 6.90 (IH, dd, J=2.9, 8.4Hz), 4.17 (IH, br.
s), 3.45-3.35 (2H, m), 2.91 (ЗН, d, J=5.1Hz), 1.75-1.55 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 42 4-М-хидроксиамино-М'-пропилбензамид
Към разтвор на 4-нитро-М-пропилбензамид (2.75 g, 13.2 mmol) u амониев хлорид (812 mg, 15.2 mmol) в EtOH (20 ml) и вода (10 ml) се прибавя на порции цинк на прах (1.70 g, 26.0 mmol) при охлаждане с вода. След 30 минути бъркане при стайна температура към сместа се прибавя цинк на прах (50 g, 7.65 mmol) и се бърка 30 минути при стайна температура. Твърдото вещество се отстранява чрез целит и се промива с МеОН. Филтратът и промивната вода се обединяват и се концентрират, при което се получава жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 130 g, СН2С12/МеОН: 25/1-10/), при което се получават 2.06 g (80%) твърдо вещество с цвят на слонова кост.
'н NMR (270MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.32 (1Н, d, J=2.2Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.10 (1H, m), 6.69 (2H, d, J=8.8Hz), 3.45-3.30 (2H, m), 2.91 (1H, s), 1.70-1.55 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 43 4-амино-2-хлоро-М'-пропилбензамид
Смес от 4-амино-2-хлоробензоена киселина (3.00 g, 17.5 mmol), п-пропиламин (2.88 ml, 35.0 mmol) и WSC (6.71 g, 35.0 mmol) в CH2CI2 (35 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се промива с вода, солев разтвор, суши се (NagSOzO и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 180 g, СН2С132/МеОН: 30/1-10/1), при което се получават 2.32 g (62%) твърдо вещество с блед цвят на слонова кост.
2Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.64 (1H, d, J=8.4Hz), 6.64 (1H, d, J=2.6Hz), 6.57 (1H, dd, 1=2.6, 8.4Hz), 6.44 (1H, br. s), 3.97 (2H, br. s),
3.50-3.30 (2H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz). .
Получаване 44 2-хлоро-4-метиламино -N'-пропилбензамид
Смес от 4-амино-2-хлоро-№-пропилбензамид (2.32 g, 10.9 mmol), йодометан (0.68 ml, 10.9 mmol) and K2CO3 (1.51 g, 10.9 mmol) в DMF (50 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 220 часа. Към сместа се прибавя вода и се екстрахира с AcOEt : toluene = 1 : I. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава светлокафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 120 g, СН2С12/МеОН : 40/1), при което се получават 887 mg (36%) светлокафяво твърдо вещество.
*Н NMR (270MHz, CDCI3) 8 7.57 (1Н, d, J=8.4Hz), 6.80 (1Н, br. s), 6.53(1H, d, J=2.2Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 5.00-4.80 (1H, m),
3.45-3.30 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=5.1Hz), 1.75-1.55 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 45
4-метиламино -№-(2-(8)-хидроксипропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-(метиламино)бензоена киселина и (8)-(+)-1-амино-2-пропанол с 22% добив по метод, подобен на описания в получаване 43.
ΪΗ NMR (270MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7.69 (2Н, d, J=8.4Hz). 7.14 (1H, br. s), 6.56 (2H, d, J=8.8Hz), 4.60-4.30 (2H, m), 3.98-3.94 (1H, m),
3.64-3.55 (1Н, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.85 (3H, s), 1.20 (3H, d, J=
6.2Hz).
Получаване 46 4-MemuAaMUHO-N'-(2-(R)-xugpokcunponuA)6eH3aMug
Това съединение се получава om 4-(метиламино)бензоена киселина и (К)-(-)-1-амино-2-пропанол с 41% добив по метод, подобен на описания в получаване 43.
4i NMR (270MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7.68 (2Н, dd, J=1.8, 7.0Hz), 7.12(1H, br. s), 6.55 (2H, dd, J=1.8, 7.0Hz), 4.50 (Ш, br. s), 4.37 (1H, br. s), 3.98-3.93 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 3.28-3.18 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.8Hz), 1.20 (3H, d, J=6.2Hz).
Получаване 47
4-метиламино-№-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-(метиламино)бензоена киселина и п-пропиламин с 82% добив по метод, подобен на описания в получаване 43.
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.63 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.56 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.05 (1H, br. s), 4.11 (1H, br. s), 3.45-3.30 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.70-1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 48 4-[N-(6eH3UAokcukap6oHUA)-N-MemuAaMUHo]-N'-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил) бензамид
Към разтвор на 4-[№(бензилоксикарбонил)-Н-метиламино]бензоена киселина (100 mg, 0.351 mmol) in CH2CI2 (1 ml) се прибавя оксалилхлорид (0.122 ml, 1.40 mmol) и DMF (0.026 ml) при стайна температура. След 4 часа бъркане при стайна температура разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 (10 ml). Към този разтвор се прибавя 2,2,3,3,354 пентафлуоропропиламин (523 mg, 3.51 mmol) и триетиламин (0.372 ml, 2.67 mmol) при стайна температура. След 18 часа бъркане при стайна температура към сместа се прибавя наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с CH2CI2. Екстрактът се промива със солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел: 30g, CH2CI2/ МеОН : 50/1), при което се получават 532 mg (72%) от заглавното съединение.
!н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.75 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.39-7.31 (7H, m), 6.42-6.31 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.17 (2H, ddd. J=6.2, 14.7, 14.7Hz), 3.36 (3H, s).
Получаване 49 4-[К-(бензилоксикарбонил)-М-метиламино]-К-трет-амилбензамид Това съединение се получава от 4-[М-((бензилоксикарбонил)М-метиламино]бензоена киселина и трет-амиламин с 22% добив по метод, подобен на описания в получаване 48.
JH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.32-7.29 (7H, m), 5.86-5.75 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.33 (3H, s), 1.88-1.80 (2H, m), 1.40 (6H, s), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz).
Получаване 50 4-[№(бензилоксикарбонил)-Н-метиламино]-ЬГ-трет-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-[ГЧ-(бензилоксикарбонил)И-метиламино]бензоена киселина и трет-бутиламин с 93% добив по метод, подобен на описания в получаване 48.
N NMR (270MHz, CDC13) δ 7.69 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.32-7.29 (7H, m), 5.89 (1H, br. s), 5.17 (2H, s), 3.33 (3H, s), 1.46 (9H, s).
Получаване 51 4-метиламино-М'-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид
Суспензия на 4-[№(бензилоксикарбонил)-М-метиламино]-ЬГ(2,2,3,3,3,-пентафлуоропропил)бензамид (532 mg, 1.28 mmol) и 10% паладий върху въглен (41 mg) в МеОН (5 ml) се бърка под водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 6 часа. Катализаторът се отстранява чрез Celite и се промива с МеОН. филтратът и промивната фаза се обединяват и се концентрират, при което се получават 345 mg (96%) от заглавното съединение.
!н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.66 (2Н, d, J=8.4Hz), 6.58 (2Н, d, J=8.4Hz), 6.15-6.12 (1H, m), 4.23-4.09 (3H, m), 2.89 (3H, d, J=4.4Hz).
Получаване 52 4-метиламино-?4'-трет-амилбензамид
Това съединение се получава от 4-[№(бензилоксикарбонил)Н-метиламино]-№-трет-амилбензамид с 88% добив по метод, подобен на описания в получаване 51.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.58 (2Н, d, J-8.4Hz), 6.56 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.70 (1H, br. s), 4.00 (1H, br. s), 2.87 (3H, s), 1.83 (2H, q, J=7.7Hz), 1.39 (6H, s), 0.89(3H, t, J=7.7Hz).
Получаване 53 4-метиламино-И'-трет-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-[И-(бензилоксикарбонил)Н-метиламино]-Н'-трет-бутилбензамид с 100% добив по метод, подобен на описания в получаване 51.
!н NMR (270MHz, CDCI3) 5 7.58 (2Н, d, J=8.4Hz), 6.56 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.78 (1Н, br. s), 2.86 (3H, s), 1.45 (9H, s).
Пример 1
Получаване на 4-{И-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидини-1-ил)-1(8)-фенилетил-И-метиламино) -N'-пропилбензамид (i) MemuA-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-LuA)-l-(S)фенилетил]-И-метиламино } бензоат
При разбъркване към смес от 2-(3-(S)-MemokcuMemokcuпиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол (2.01 g, 8.00 mmol) и триетиламин (1.34 ml, 9.60 mmol) в CH2CI2 (35 ml) се прибавя метансулфонилхлорид (0.744 ml, 9.60 mmol) на капки при 0°С (ледена баня). След 5 часа бъркане при стайна температура реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз и солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получават 2.16 g кафяво вискозно масло. Към това масло се прибавя метил-4-метиламинобензоат (1.45 g, 8.80 mmol) и етанол (16 ml) и сместа се бърка при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря CH2CI2 и се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 5 concentrated to give brown oil, which се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 150g, СН2С12/МеОН : 100/Г-35/1), при което се получават 1.99 g (62.5%) кафяво масло.
JH NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.89 (2Η, d, J = 9.2Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 5.17 (1H, dd, J = 6.6, 8.1Hz), 4.59 (1H, d, J = 7.0H2), 4.55 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.10 (1H, dd, J = 6.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J = 8.4, 12.8Hz), 2.86 (3H, s), 2.85-2.80 (1H, m), 2.77-2.67 (1H, m), 2.65-2.53 (2H, m), 2.05 (1H, ddd, J = 7.5,13.9,13.9Hz), 1.83-1.70 (1H, m).
(ii) 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA)4-(S)^eHUAетил] -N-метиламино } бензоена киселина
Смес от метил-4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетил]-^метиламино}бензоат (1.99 g, 5.00 mmol) и 4N NaOH (12.5 ml, 50.0 mmol) в MeOH (35 ml) се бърка при 75°С в продължение на 3 часа. Сместа се неутрализира с 5N HCI при 0°С. Разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се прибавя CH2CI2 и неразтворимото твърдо вещество се отстранява чрез филтруване, филтратът се концентрира, при което се получават 2.04 g (количествено) светлокафяво аморфно твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.93 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.40-7.10 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J = 9.2Hz), 5.85 (1Н, br. s), 5.26 (1H, dd, J = 6.2, 8. IHz), 4.60 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.20-3.05 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 6.2, 9.9Hz), 2.87 (3H, s), 2.80-2.65 (3H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m) ' i
I (iii) 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенил- ! етил]-N-метиламино} -N'-пропилбенз амид
Към разтвор на 4-{Щ2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоена киселина (2.04 g, 5.00 mmol) и п-пропиламин (0.822 ml, 10.0 mmol) в CH2CI2 (35 ml) при разбъркване се прибавя 1-етил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (1.92 g, 10 mmol) при стайна температура. След 15.5 часа бъркане сместа се промива с вода и солев разтвор, суши се (№2804) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; 100 g, СН2С12/МеОН : 25/1), при което се получава светлокафяво аморфно твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J = 8.8Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2Hz), 6.05-5.90 (1Н,т), 5.14 (1H, dd,J=6.6,
8.1Hz), 4.59 (lH,d,J=7.0Hz), 4.55 (IH, d, J= 7.0Hz), 4.24-4.10 (lH,m), 3,39 (2H, dd, J=6.6, 13.9Hz), 3.30 (3H, s), 3.14-2.96 (2H, m), 2.90-2.80 (IH, m), 2.85 (3H, s), 2.78-2.52 (3H, m), 2.14-1.96 (IH, m), 1.84-1.70 (IH, m), 1.68-1.56 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz)
Пример 2
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбензамид
Смес от 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-№-пропилбензамид (1.52 g, 3.58 mmol) и 10% НС1 в МеОН (25 ml) Се бърка при стайна температура в продължение на 6 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се алкализира с 25% амониев хидроксид, екстрахира се с 0¾¾ Екстрактът се промива със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава светлокафяво аморфно твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; 65g, СН2С12/МеОН : 20/1-15/1), при което се получават 1.21g (89%) светлокафяво аморфно твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.66 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.05-5.90 (1Н, т), 5.15 (IH, dd, J=5.9, 9.2Hz), 4.28-4.16 (IH, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.13 (IH, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (IH, dd, J=5.9,12.8Hz), 2.90 (IH, ddd, J=5.0, 8.5, 8.5Hz), 2.84 (3H, s), 2.73 (IH, d, J=9.9Hz), 2.56 (IH, dd, J=4.6, 9.7Hz), 2.32 (IH, ddd, J=6.1, 9.0, 9.0Hz), 2.18-2.00 (IH, m), 1.90-1.50 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz)
600 mg от това аморфно твърдо вещество се разтварят в 10% НС1 в МеОН (10 ml). Разтворителят се отстранява, при което се получават 625mg от HCl-солта като светлокафяво аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3300,1610 ст4,
MS m/z: 382 (M+H)+
Анализ изчислено за C23H31N3O2HCI 1.5H2O: C 62.08; Η 7.93; Ν 9.44.
намерено: С 62.29; Η 8.01; Ν 9.42 .
Пример 3
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин4-ил)-1(8)-фенилетил]-№метиламино}-N'-метилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-Ь1-мегпиламино}бензоена киселина и метиламин хидрохлорид с 26% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
ХН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.64 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.40-7.20 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.02 (1Н, br. s), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 8.1Hz),
4.59 (1H, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.20-4.13 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 2.97 (3H, d, J=5.1Hz), 2.90-2.80 (1H, m),
2.83 (3H, s), 2.75-2.55 (3H, m), 2.05 (1H, ddd, J=7.7, 14.3, 13.9Hz), 1.90-1.70 (1H, m)
Пример 4
-Получаване на 4-{Ь1-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-№метиламино}-№-метилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-ЬГметилбензамид с 82% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.66 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.00-5.95 (1Н, т), 5.15 (1Н, dd, J=6.0, 9.0Hz), 4.25-4.20 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J-9.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.98 (3H, d, J=5.1Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (ЗН, s), 2.74 (1Н, d, J=9.9Hz), 2.55 (1H. dd, J=4.6, 9.7Hz), 2.35-2.25 (1H, m), 2.17-2.05 (1H, m), 1.80-1.60 (2H, m) HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3350, 1610 cm'1.
Анализ изчислено за С21Н27НзО2-НСМ.2Н2О: С 61.29; Н 7.45; N 10.21. намерено: С 61.68; Н 7.84; N 10.20.
Пример 5
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-N-метиламино } -N'-етилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}бензоена киселина и етиламин хидрохлорид с 33% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.64 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.34-7.24 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.95-5.83 (1Н, т), 5.13 (1Н, dd, J=7.0, 7.5Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.25-4.14 (1H, m), 3.52-3.42 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.10-3.01 (2H, m), 2.89-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.75-2.53 (3H, m), 2.11-2.01 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.23 (3H, t, J=7.1Hz)
Пример 6
Получаване на 4-{Ь1-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-N-метиламино }-N'-етилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1 -ил)-1 - (8)-фенилетил] -N-метиламино} -N'етилбензамид с 43% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
3Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d; J=8.8Hz),
7.34-7.23 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.01 (1Н, br.s), 5.14 (1H, dd,
1=6.2, 8.8Hz), 4.22-4.18 (1H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 3.11 (1H, dd, 1=8.8, 12.8Hz), 3.02 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.70 (1H, d, J=9.5Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.37-2.29 (1H, m), 2.12-2.01 (2H. m), 1.68-1.60 (lH,m), 1.21 (3H, t, J=7.3Hz) HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (KBr): 3350, 1610 cm’1.
Анализ изчислено за 022^9^02^(211.4^0: С 55.72; Н 7.70; N 8.97. намерено: С 55.51; Н 8.05; N 8.83.
Пример 7
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-К-метиламино}-№-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин- 1-ил)-1- (8)-фенилетил]-М-метиламино } бензоена киселина и п-бутиламин с 40% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
ХН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.63 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.34-7.24 (5H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2Hz), 6.00-5.85 (1H, tn), 5.12 (1H, dd, J=6.6, 7.1Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.19-4.15 (1H, tn), 3.50-3.40 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.02 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.57 (3H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.78-1.60 (1H, m), 1.58-1.36 (4H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz)
Пример 8
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилфИ-метиламино } -N'-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}-Ν'62 бутилбензамид с 59% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.35-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.82-5.78 (1Н, т), 5.15 (ΙΗ, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.26-4.24 (lH.m), 3.43 (2H, dd, J=7.0, 12.8Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.8, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, 1=6.2, 12.8Hz), 2.93-2.85 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.5Hz ), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.37-2.28 (1H, m), 2.10-2.06 (1H, m), 1.72-1.52 (4H, m), 1.47-1.25 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz)
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (KBr): 3350,1610 cm-1. MS m/z: 396 (M+H)+.
Анализ изчислено за C24H33N3O2HCII.4H2O: С 63.05; Н 8.11; N 9.19. намерено: С 63.06; Н 8.04; N 9.98.
Пример 9
Получаване на 4-{М-[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2илоксипиролид ин- 1-ил) етилфИ-метиламино }-N'-пентилбенз амид
Това съединение се получава от 2-(К)-фенил-2-(3-(8)* тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол с 33% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (i)-(iii).
NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.70-7.60 (2Н, т), 7.40-7.20 (5Н, т),
6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.00-5.90 (1Н, т), 5.20-5.10 (1Н, т), 4.60-4.55 (0.6Н, т), 4.50-4.40 (0.4Н, т), 4.35-4.20 (1Н, т), 3.90-3.72 (1Н, т),
3.50-3.35 (ЗН, т), 3.15-2.90 (ЗН, т), 2.84 (1.8Н, s), 2.83 (1.2Н, s), 2.802.50 (ЗН, т), 2.20-1.95 (1Н, т), 1.90-1.25 (13Н,т), 0.91 (ЗН, t, J=7.0Hz).
Пример 10
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-uA)-l-(S)фенилетилфИ-метиламино }-N'-пентилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[l-(S)^eHUA-2-(3-(S)тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етил]-Ь[-метиламино}N'-пентилбензамид с 98% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.00-5.90 (IH, т), 5.16 (IH, dd, J=6.0, 9.0Hz), 4.26-4.18 (lH.m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.13 (IH, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (IH, dd, 6.3, 12.8Hz), 2.93-2.80 (IH, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (IH, d, J=9.2Hz ), 2.56 (IH, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.37-2.28 (IH, m), 2.17-2.00 (IH, m), 1.90-1.55 (4H, m), 1.50-1.30 (4H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz)
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3350, 1610 cm’1.
Анализ изчислено за C25H35N3O2 HCI O.25H2O: С 66.65; Н 8.17; N 9.33. намерено: С 66.57; Н 8.47; N 9.31.
Пример 11
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-]Я-метиламино}-ЬГ-изопропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Ч-метиламино }бензоена киселина и изопропиламин с 15% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.63 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.34-7.21 (5Н, т), 6.78 (2Н, d, J=9.6Hz), 5.75-5.72 (IH, т), 5.12 (IH, dd, J=6.2, 8.8Hz), 4.59 (IH, d, J=6.6Hz), 4.55 (IH, d, J=6.6Hz), 4.30-4.23 (IH, m), 4.18-4.14 (JH, m), 3.30 (3H, s), 3.06-3.03 (2H, m), 2.90-2.80 (IH,
m), 2.85 (ЗН, s), 2.81-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79-1.76 (1H, m), 1.23 (6H, d, J=6.6Hz)
Пример 12
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилешил]-№метиламино}-N'-изопропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-ЬГизопропилбензамид с 80% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.64 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.34-7.22 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.79-5.77 (1Н, т), 5.15 (1Н, dd, J=6.2, 8.8H2), 4.30-4.19 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=6.2, 12.8Hz), 2.93-2.84 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.38-2.29 (1H, m), 2.14-2.02 (2H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.23 (6H, d, J=6.6Hz) HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (KBr): 3350, 1610 cm'1, MS m/z: 382 (M+H)+.
Анализ изчислено за С2зНз1М3О2НС1;1.9Н2О: С, 61.09; Н, 7.98; N, 9.29 намерено: С, 61.16; Н, 7.61; N,9.12.
Пример 13
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA)-l(8)-фенилетил]-N-метиламино } -N'-фенилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоена киселина и анилин с 48% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.63 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, br. s),
7.62 (2H, d, J=7.7Hz), 7.40-7.24 (7H, m), 7.11 (1H, t, J=7.3Hz), 6.88-
6.80 (2H, m), 5.18 (1H, dd, J=7.7, 15.0Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0Hz), 4.56 (1H, d, J=7.0Hz), 4.25-4.10 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.15-3.05 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.80-2.55 (3H. m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.90-1.70 (1H, m)
Пример 14
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1;-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-ЬГ-фенилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-N'фенилбензамид с 16% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!н NMR (270MHz, сВободен амин, CDC13) δ 7.84 (1Н, br. s), 7.76 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.66-7.60 (2Н, т), 7.40-7.24 (7Н, т), 7.10 (1Н, t, J=7.3Hz), 6.84 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.18 (1Н, dd, J=6.2, 8.8Hz), 4.30-4.17 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J-9.2, 12.8Hz), 3.05 (1H, dd, J=5,9, 12.8Hz), 3.00-2.85 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.74 (1H, d, J=9.5Hz), 2.59 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.45-2.30 (1H, m), 2.25 (1H, br. s), 2.15-2.00 (1H, m),
1.80-1.60 (1H, m)
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3400, 1600 cm-1.
Анализ изчислено за С2бН29МзО2НС1Н2О: С 66.44; Н 6.86; N 8.94. намерено: С 66.33; Н 7.16; N 8.86.
Пример 15
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Ь1-метиламино}-М'-(2-хлоробензил)бензамид
Това съединение се получава om 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин 4-ил) 4 - (8)-фенилетил]-N-метиламино}бензоена киселина и 2-хлоробензиламин с 88% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
ТН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.68 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.50-7.20 (9Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.50-6.40 (1Н, т), 5.13 (1Н. dd, J=6.6, 8.1Hz), 4.71 (2H, d, J=5.9Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0Hz), 4.54 (1H, d, J=7.0Hz), 4.22-4.10 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.15-2.97 (2H, m), 2.87-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.52 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m)
Пример 16
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -Ν'- (2-хлоробензил) бенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин- 1-ил)-1 - (S)-фенилетилфИ-метиламино }-Ν'-(2хлоробензил)бензамид с 98% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
'н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.68 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.50-7.20 (9Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.50-6.40 (Ш, ш), 5.14 (1Н, dd, J=6.0, 9.0Hz), 4.71 (2Н, d, J=5.9Hz), 4.25-4.20 (1H, m), 3.12 (1H, dd, J=8.8, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J-6.2,12.8Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (lH,d, J=9.9Hz), 2.56 (Ш, dd, J=4.4, 9.9Hz), 2.40-2.32 (Ш, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.80-1.55 (2H, m) HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3300,1630, 1605 cm'1.
Анализ изчислено за С27НзоМз02-НС1-Н20-О.ЗСзН80: С62.46; Н6.65; N 7.83. намерено: С62.51; Н7.02; N 7.94.
Пример 17
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-№, N'-диметилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин- 1-ил)-1 - (S) -фенилетил] -N-метиламино} бензоена киселина и диметиламин хидрохлорид с 71% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.50-7.20 (7Н, т), 7.00-6.75 (2Н, т),
5.35- 5.25 (1Н,т), 4.62 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.58 (1Н, d, J=6.6Hz), 4.35-
4.20 (1H, m), 3.40-3.20 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.15-3.30 (1H, m), 3.07 (6H, s), 2.95-2.70 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.25-2.05 (lH,m), 2.00-1.80 (1H, m), 1.80-1.55 (1H, m)
Пример 18
Получаване на 4-{КГ-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}-№, N'-диметилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}-№, N'диметилбензамид с 88% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
ТН NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.37 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.35- 7.20 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.13 (lH,dd, J=6.0, 9.0Hz),
4.25-4.17 (1H, m), 3.18-2.98 (2H, m), 3.07 (6H, s), 2.91 (1H, ddd, J=5.1, 8.4, 8.4Hz), 2.81 (3H, s), 2.74 (lH,d, J=9.2Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.37-2.25 (1H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.80-1.55 (2H, m) HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3400, 1610 cm'1.
Анализ изчислено за C22H29N3O2-HC1-H2O: С 62.62; Н 7.64; N 9.96. намерено: С 62.52; Н 7.86; N 9.98.
Пример 19
Получаване на 4-{К-[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2uAokcunupOAuguH-l-uA)emuA]-N-MemuAaMUHo}-N'-MemuA-N'-nponuAбензамид
Това съединение се получава от 2-(К)-фенил-2-(3-(8)тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол с 32% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (i)-(iii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.40-7.20 (7Н, т), 6.77 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.11 (1Н, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.60-4.55 (0.6H, m), 4.53-4.47 (0.4H, m), 4.38-4.25 (1H, m), 3.90-3.75 (1H, m), 3.55-3.30 (3H, m),
3.15-2.92 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.81 (1.8H, s), 2.80 (1.2H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.68-2.50 (3H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 1.90-1.45 (9H, m), 1.000.80 (3H, m).
Пример 20
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)фенилетил]-И-метиламино}-№-меп1ил-№-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{Ь[-[1-(8)-фенил-2-(3-(8)тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етил]-Ь[-метиламино}№-метил-№-пропилбензамид с 83% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
JH NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.40-7.20 (7Н, т). 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.11 (1Н, dd, J=6.2, 8.8Hz), 4.28-4.16 (1H, m), 3.46-
3.32 (2H, m), 3.18-2.98 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.90 (1H, ddd, J=5.1, 8.4, 8.5Hz), 2.81 (3H, s), 2.78-2.70 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J=4.6, 9.7Hz),
2.32 (1H, ddd, J=6.2, 9.2, 9.2Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 1.00-0.80 (3H, m)
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3350, 1610 cm-1.
Анализ изчислено за С24НззИ3О2НС10.75Н2О:С 64.70; Н 8.03; N 9.43.
намерено: С 64.68; Н 8.39; N 9.49.
Пример 21
Получаване на 3-{И-[2-(3-(5)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(5)-фенилетил-И-метиламино}-№-пропилбензамид (i) MemuA-3-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-N-метиламино } бензо ат
Това съединение се получава от 2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил1)-2-(К)-фенилетанол и метил-3-метиламинобензоат с 78% добив по метод, подобен на описания в пример l(i).
!н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.51-7.48 (1Н, т), 7.39-7.34 (1Н, т),
7.33-7.20 (6Н, т), 7.04-6.98 (1Н, т), 5.15-5.05 (1Н, т), 4.59 (1Н, d, J = 7.0Hz), 4.55 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.15-2.97 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.77-2.55 (3H, m), 2.12-1.98 (lH,m), 1.83-1.60 (1H, m) (ii) 3-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } бензоена киселина
Това съединение се получава от 3-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (ii).
'Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.98 (1H, br. s), 7.47 (1H, d, J=7.7Hz),
7.30-7.10 (6H, m), 6.82 (1H, d, J=2.2, 8.4Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.59 (1H. d, J=6.6Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 4.04 (1H, br. s), 3.77 (1H, dd, J=5.9, 11.7Hz), 3.68-3.58 (1H, m), 3.48-3.28 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.12-3.00 (1H, m), 2.96-2.84 (1H, m), 2.71 (3H, s),
2.26-2.12 (1H, m), 2.06-1.92 (lH,m) (iii) 3-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)-<])eHUAетил]-№мешиламино}-№-пропилбензамид
Това съединение се получава от 3-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоена киселина и п-пропиламин със 78% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
]Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.34-7.19 (7Н, т), 6.98 (1Н, d, J=7.3Hz), 6.91 (1Н, dd, J=2.2, 8.1Hz), 6.22 (1H, br.s), 5.16-5.06 (1H, m), 4.57 (1H, d,J= 6.6Hz), 4.53 (lH,d, J=6.6Hz), 4.22-4.12 (1H, m),
3.46-3.32 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.16-2.96 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.86-
2.52 (4H, m), 2.14-1.98 (lH,m), 1.82-1.56 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz)
Пример 22
Получаване на 3-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-№-пропилбензамид
Това съединение се получава от 3-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-№пропилбензамид с 90% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
‘н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.42-7.37 (1Н, т), 7.36-7.19 (6Н, т), 6.97 (1Н, d, J=7.7Hz), 6.92 (1Н, dd, J=2.6, S.IHz), 6.21 (1H, br. s), 5.13 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.26-4.14 (1H, m), 3.48-3.32 (2H, m), 3.183.00 (2H, m), 2.92 (1H, ddd, J=4.8, 8.4, 8.4Hz), 2.86-2.72 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.50 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.36-2.22 (1H, m), 2.20-2.02 (1H, m), 2.00-1.70 (2H,m), 1.63 (2H, ddd, J=7.3, 14.7, 14.7Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz)
HCl-сол: кафяво прахообразно вещество
Точка на топене: 105-114 °C.
IR (КВг): 3350, 1635 cm4.
MS m/z: 381 (М+)
Анализ изчислено за С2зНз1Кз02-НС1-0.7Н20.0.3 С^Н^О:
С 64.58; Н 8.22; N 9.11.
намерено: С 64.42; Н 8.54; N 9.34.
Пример 23
Получаване на 2-хлоро-4-{Н-[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етил]-Г4-метиламино}-№-пропилбензамид (i) метил-2-хлоро-4-{ЬЦ1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран2-илоксипиролидин-1-ил)етил]-К-метиламино}-бензоат
Това съединение се получава от 2-(К)-фенил-2-(3-(8)тетрахидропиран-2-илоксипиролидиин-1-ил) етанол и 1-(8)-фенил2-(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидиин-1-ил)етанол и метил-2-хлоро-4-метиламинобензоат с 40% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (i).
NMR (270MHz, CDC13) δ 7.86-7.80 (IH, т), 7.38-7.22 (5Н, т),
6.83-6.78 (1Н, т), 6.72-6.65 (1Н, т), 5.10 (IH, dd, J-6.6, 7.7Hz), 4.60-
4.55 (0.6Н, т), 4.50-4.45 (0.4Н, т), 4.38-4.22 (1Н, т), 3.86 (ЗН, s), 3.85-3.75 (1Н, т), 3.50-3.37 (1Н, т), 3.13-2.90 (ЗН, т), 2.85 (1.8Н, s),
2.84 (1.2Н, s), 2.80-2.50 (ЗН, т), 2.20-1.95 (1Н, т), 1.95-1.40 (7Н, т).
(ii) 2-хлоро-4-{М-[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2илоксипиролидин-1-ил)етил]-Ькметиламино}-бензоена киселина
Това съединение се получава от метил-2-хлоро-4-{Р4-[1-(8)фенил-2-(3-(8)-тетрахидропиран-2-11локсипиролидин-1-ил)етил]-1Чметиламино}-бензоат със 100% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (ii).
!н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.86-7.75 (IH, т), 7.38-7.22 (5Н, т),
6.80-6.60 (2Н, т), 5.20-5.10 (1Н, т), 4.60-4.55 (0.6Н, т), 4.50-4.45 (0.4Н, m), 4.38-4.22 (1H, m), 3.85-3.37 (ЗН, m), 3.20-3.00 (2H, m),
2.80-2.50 (4H, m), 2.69 (ЗН, s), 2.20-1.95 (1H, m), 1.95-1.40 (7H, m).
(iii) 2-xAopo-4-{N-[l-(S)^eHUA-2-(3-(S)-mempaxugponupaii-2-UAokcunupoAuguH-l-uA)emuA]-N-MemuAaMUHo}-N'-nponuA6eH3aMug
Това съединение се получава от 2-хлоро-4-{Н-[1-(8)-фенил-2(3-(8)-шешрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)ешил]-Ь1-метиламино}бензоена киселина и п-пропиламин с 68% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.78-7.72 (1Н, m), 7.38-7.22 (5H, m), 6.79-6.70 (2H, m), 6.60-6.48 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 4.60-
4.55 (0.6H, m), 4.50-4.45 (0.4H, m), 4.38-4.22 (1H, m), 3.90-3.75 (1H, m), 3.50-3.37 (3H, m), 3.13-2.90 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.80-2.50 (4H, m), 2.20-1.95 (1H, m), 1.95-1.40 (9H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 24
Получаване на 2-хлоро-4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-ГЧ-метиламино}-]5Г-прот1лбензамид
Това съединение се получава от 2-хлоро-4-{К-[1-(8)-фенил-2(3-(S)-mempaxugponupaH-2-uA-okcunupoAuguH-l-UA)emuA]-Nметиламино}-N'-пропилбенз амид с 89% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
3Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.76 (1Н, d, J=8.8Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.75 (1Н, dd, J=2.6, 8.8Hz), 6.72 (1Н, d, J=2.6Hz),
6.54 (1H, br. s), 5.07 (1H, dd, J=5.9, 9.2Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.46-
3.35 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.01 (1H, dd, J=6.0, 13.0Hz), 2.95-2.78 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.9Hz), 2.58 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.35 (1H, ddd, J=6.0, 8.9, 9.0Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.90-1.50 (4H, m), 0.99(3H, t, J=7.7Hz) HCI сол; аморфно твърдо вещество.
lR(KBr): 3350,1600cm73
Анализ изчислено за С2зН30МзО2С1НС10.2Н2О:С 60.58; Н 6.94; N 9.21.
намерено: С 60.29; Н 7.13; N 9.13.
Пример 25
Получаване на 2-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcuпиролидини-1-ил)-1-(8)-фенилетил-Н-метиламино} -N'-пропилбензамид (i) метил-2-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоат
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметокси-^ϊ пиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и метил-2-метокси-4-метил-#я ;
аминобензоат с 41% добив по метод, подобен на описания в> 4 ; пример l(i).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.79 (1Н, d, J = 9.2Hz), 7.36-7.20 (5H, m), 6.40 (1H, dd, J = 2.4, 8.9H2), 6.27 (1H, d, J=2.6Hz), 5.13 (1H, dd,>4 t
J = 7.0, S.IHz), 4.60 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.56 (1H, d, J - 6.6Hz), 4.25-;
4.15 (lH,m), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.14-2.96 (2H, m), ?
2.87 (3H, s), 2.90-2.80 (1H, m), 2.78-2.52 (3H, m), 2.14-1.96 (1H, m),
1.84-1.70 (1H, m) (ii) 2-метокси-4-{^[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-И-метиламино} бензоена киселина
Това съединение се получава от метил-2-метокси-4-{№[2-(3(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоат със 100% добив по метод, подобен на описания в пример l(ii).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.98 (1Н, d, J = 8.8Hz), 7.38-7.16 (5H, m), 6.54 (1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 6.35-6.25 (lH,m), 5.20-5.05 (1H, m),
4.60 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.56 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.25-4.15 (lH,m), 3.99 (ЗН, s), 3.30 (ЗН, s), 3.14-3.05 (2Н, m), 2.91 (ЗН, s), 2.90-2.52 (4Н, m),
2.14-2.00 (1Н, m), 1.90-1.70 (1H, m).
(iii) 2-метокси-4- { N- [2- (3 - (S) -метоксиметоксипиролид ин-1 -ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-К'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 2-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-]\Г-метиламино}бензоена киселина и п-пропиламин с 84% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
]Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 8.07 (1Н, d, J = 8.8Hz), 7.78-7.68 (1H, m),7.36-7.20 (5H, m), 6.51 (1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 6.27 (1H, d, J=2.2Hz), 5.11 (1H, dd, J = 6.6, 8.1Hz), 4.60 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.56 (1H, d, J - 6.6Hz), 4.25-4.15 (lH,m), 3.89 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m),
3.30 (3H, s), 3.14-2.96 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.90-2.80 (1H, m), 2.78-
2.52 (3H, m), 2.14-1.96 (1H, m), 1.84-1.70 (1H, m), 1.68-1.50 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz)
Пример 26
Получаване на 4-Ш-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1:(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-2-метокси-№-пропилбензамид
Това съединение се получава от 2-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-№-пропилбензамид с 85% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 8.07 (1Н, d, J = 8.8Hz), 7.78-7.68 (1Н, т), 7.38-7.22 (5Н, т), 6.53 (1Н, dd, J= 2.2, 8.8Hz), 6.27 (1Н, d,J=2.2Hz), 5.13 (1H, dd, J = 6.2, 8.4Hz), 4.30-4.20 (lH,m), 3.89 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 2.95-2.80 (1H, ш), 2.85 (ЗН, s), 2.74 (lH,d, J=9.5Hz), 2.58 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.40-2.27 (1H, m), 2.18-2.02 (1H, m), 1.95- 1.55 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) HCI сол: аморфно твърдо вещество.
IR(KBr): 3400,1600cm'.
Анализ изчислено за С^Нзз^ОзНСЬО.вСЩО.С 62.89; Н 7.92; N 8.87.
намерено: С 63.16; Н 8.32; N 9.20.
Пример 27
Получаване на 3-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcuпиролидини- 1-ил)-1-(8)-фенилетил-№метиламино}-N'-пропилбензамид (i) метил-3-метокси-4-{Щ2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}бензоат
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметокси- у ,;¥j пиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(В)-фенилетанол и метил-З-метокси-4метиламинобензоат със 60% добив по метод, подобен на описания в пример l(i). у 'н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.58-7.53 (2Н, т), 7.31-7.20 (5Н, т), 6.71 (1Н, d, J=8.4Hz), 5.13 (1Н, t, J = 7.3Hz), 4.59 (1Н, d, J = 7.0Hz),
4.55 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.15-4.05 (lH,m), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), ,
3.30 (3H, s), 3.09 (2H, d, J=7.3Hz), 2.87 (1H, dd, J=6.2, 9.9Hz), 2.60 (3H, s), 2.60-2.52 (2H, m), 2.47 (1H, dd, J=4.0, 9.9Hz), 2.08-1.92 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m) (ii) 3 -метокси-4- { N- [2- (3- (S) -метоксиметоксипиролидин- 1-ил) -1(8)-фенилетил]-№метиламино} бензоена киселина
Това съединение се получава от метил-3-метокси-4-{№[2-(3(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}бензоат със 100% добив по метод, подобен на описания в пример l(ii).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.52-7.45(2Н, т), 7.32-7.12 (5Н, т), 6.65 (1Н, d, J-8.4HZ), 5.47 (1Н, dd, J = 6.6, 7.0Hz), 4.64 (1Н, d, J = 7.0Hz),
4.60 (1Н, d, J = 6.6Hz), 4.45-4.35 (lH,m), 4.02 (3H, s), 3.85-3.70 (3H,
m), 3.68-3.57 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30-3.05 (2H, m), 2.64 (3H, s),
2.40-2.23 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m).
(iii) 3-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupOAuguH-l-iiA)-l(8)-фенилетил]-М-метиламино}-К'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 3-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоена киселина и п-пропиламин с 64% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.45 ( Ш, d,J= 1.8Hz), 7.32-7.18 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J=1.8,8.4Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.15-6.05 (lH,m), 5.03 (lH,t, J-7.7Hz), 4.59 (1H, d,J= 7.0Hz), 4.54 (1H, d,J= 7.0Hz), 4.15-4.05 (lH,m), 3.96 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3,08 (2H, d, J=7.7Hz), 2.95-2.85 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.57 (3H, s). 2.46 (1H, dd, J=4.4, 9.9Hz), 2.10-1.90 (1H, m), 1.75-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t. J=7.3Hz)
Пример 28
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-№метиламино}-3-метокси-15Г-пропилбензамид
Това съединение се получава от 3-Memokcu-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(5)-фенилетил]-Ь1-метиламино}-Н'-пропилбензамид със 77% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
^Н NMR (270MHz, свободен амин, CDGI3) δ 7.48 (1Н, d, J = 2.2Hz), 7.37-7.22 (5Н, т), 7.12 (1Н, dd, J=2.2, 8.4Hz), 6.72 (1Н, d, J = 8.4Hz),
6.15-6.05 (lH,m), 5.16 (lH,dd, J=6.6, 8.8Hz), 4.15-4.05 (lH,m), 3.97 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.23 (2H, dd, J=8.8, 12.5Hz), 2.99 (1H, dd, J=6.4, 12.3Hz), 2.80-2.70 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J=4.4, 9.9Hz), 2.20-1.90 (2H, m), 1.75-1.40 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3H2)
HCI сол: аморфно твърдо вещество.
IR(KBr): 3350,1630cm'1
Пример 29
Получаване на 3-XAopo-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcuпиролидини-1-ил)-1-(8)-фенилетил-№метиламино}-№-пропилбензамид (i) 3-XAOpo-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетилфИ-метиламино} бензонитрил
При разбъркване на разтвор от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(Н)-фенилетаноб (251mg, l.OOmmol) и триетиламин (0.167т1,1.20тто1) в СЩОД (4т1) се добавя на капки и при 0 ,,ъ °C (ледена баня) метансулфонилхлорид (0.093т1, 1.20тто1). След разбъркваяне в продължение на 15.5 h при стайна температура > реакционната смес се промива с наситен воден разтвор на ИаНСОз, солев разтвор, суши се (№3804) и се концентрира, при ’ което се получават 238mg кафяяво вискозно масло-(1). Към суспензия от NaH (48rng, 1.20тто1) в Ν,Ν-диметилформамид (2т1) се добавя разтвор на З-хлоро-4-метиламинобензонитрил (200mg, 1.20тто1) при стайна температура. След разбъркване от 45 min. към тази смес при стайна температура се добавя разтвор на горното кафяво вискозно масло1-(1) в N.N-диметилрлформамид (2т1) и сместа се бърка при стайна температура 4.5h. Към сместа се добавя ЩО, базифицирана с 25%-ΝΗ4θΗ аи се екстрахира с CH2CI2. Екстрактът се промива с вода, солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 20g, СЩОз/МеОН: 100/1-50/1), при което се получават 244mg (61%) кафяво масло.
!H NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43-7.25 (6H, m), 6.98 (1H, d, J-8.4Hz), 5.03 (1H, dd, J = 7.3, 7.7Hz), 4.58 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.54 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.10-3.97 (lH,m), 3.31 (3H, s), 3.10 (2H, dd, J=1.5, 7.7Hz), 2.75-2.65 (1H, m), 2.69 (3H, s), 2.55-2.43 (3H, m), 2.03-1.85 (1H, m), 1.70-1.60 (1H, m) (ii) 3-XAopo-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил] -N-метиламино} -N'-пропилбенз амид
Към суспеензия от трет-ВиОК (381mg, 3.05mmol) и Н2О (0.055т1, 3.05тто1) в трет-ВиОН (l.Ornl) се добавя разтвор на
3-xAopo-4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-yl)-l-(S)фенилетил]-№метиламино}бензонитрил (244mg, 0.61 Immol) в трет-ВиОН (l.Ornl) при стайна температура. След загряване в продължение на 0.5h под обратен хладник, сместа се оставя да се охлади до стайна температура. Към сместа се прибавя ппропилйодид (0.298т1, 3.05тто1) и сместа се загрява 3h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се измива с вода и солев разтвор, суши се (Na2S04) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрлез колонна хроматография (силикагел; 15g, СН2С12/МеОН: 80/1-50/1), при което се получават 206 mg (73%) аморфно твърдо вещество с цвят на слонова кост.
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.77 (1Н, d, J = 2.2Hz), 7.52 (lH.dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.36-7.20 (5H, m), 6.92 (1H, d, J=8.4Hz), 6.15-6.00 (lH,m),
4.91 (1H, dd, J=7.3, 7.7Hz), 4.57 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.53 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.10-3.98 (lH,m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=7.7, 12.5Hz), 3.05 (1H, dd, J=7.3, 12.5Hz), 2.73 (1H, dd, J=6.2, 9.9Hz), 2.64 (3H, s), 2.55-2.43 (3H, m), 2.05-1.88 (1H, m), 1.75-1.55 (3H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz)
Пример 30
Получаване на 3-хлоро-4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-№-пропилбензамид
Това съединение се получава от 3-XAopo-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}-ЬГ-пропилбензамид с 96% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
ΓΗ NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.81(1Н, d, J = 2.2Hz), 7.51 (lH,dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.42-7.22 (5H, m), 6.93 (1H, d, J=S.4Hz),
6.15-6.00 (lH.m), 4.99 (1H, dd, J=7.3, 7.9Hz), 4.20-4.05 (lH,m), 3.45-
3.35 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J=7.7, 12.5Hz), 3.08 (1H, dd, J=7.3, 12.5Hz), 2.75-2.60 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.41 (1H, dd, J=4.4, 9.5Hz), s 2.25-2.15 (Ш, m), 2.08-1.93 (1H, m), 1.90-1.40 (4H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz) B
Сол на фумарова киселина: аморфно твърдо вещество.»
IR(KBr): 3350, 1630cm’1.«
MS m/z: 416, 418 (M+H)+
Анализз изчислено за C23H30N3O2CIC4H4O4H2O: С 58.96; Н 6.60; N 7.64.<
намерено: С 59.35; Н 6.64; N 7.55.
Пример 31
Получаване на 6-{К-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидини-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-№-пропилникотинамид (i) MemuA-6-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-№метиламино}никотинат
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и метил-6метиламиноникотинат със 60% добив по метод, подобен на описания в пример 29(1).
'Η NMR (270MHz, CDC13) δ 8.83 (1H, d, J=2.2Hz), 8.01 (1H, dd, J=2.2, 9.2Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.48 (1H, d, J=9.2Hz), 6.44-6.32 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.56 (1H, d, J = 6.6Hz). 4.22-4.12 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.17-2.92 (3H, m), 2.83 (3H, s). 2.80-2.70 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.12-1.95 (1H, m), 1.80-1.65 (lH,m).
(ii) 6-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетилфИ-метиламиноУ-никотинова киселина
Това съединение се получава от MemuA-6-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Ь[-метиламино}никотинат със 100% добив по метод, подобен на описания в пример l(ii).
JH NMR (270MHz, CDCI3) δ 8.80-8.75 (1H, m), 7.95-7.87 (1H, m).
7.35-7.15 (5H, m), 6.57 (1H, br.s), 6.42 (1H, d, J=9.2Hz), 4.62 (Ш, d, J = 6.6Hz), 4.59 (Ш, d, J = 7.0Hz), 4.35-4.00 (2H, m), 3.50-3.25 (2H, m),
3.32 (3H, s), 3.18-3.08 (1H, m), 3.02-2.70 (3H, m), 2.79 (3H, s), 2.202.05 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m).
(iii) 6-{К-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидини-1-ил)-1-(8)фенилетил]-М-метиламино}-1Ч'-пропилникотинамид
Това съединение се получава от 6-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метил-амино}никотинова киселина и п-пропиламин с 65% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
ХН NMR (270MHz, CDCI3) δ 8.57 (1Н, d, J=2.6Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.6, 9.2Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.50 (1H, d, J=9.2Hz), 6.40-6.35 (Ш, m), 6.00-5.90 (1H, m), 4.59 (1H, d,J= 7.0Hz), 4.56 (1H, d,J= 7.0Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.17-2.92 (3H, m),
2.82 (3H, s), 2.80-2.70 (1H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.12-1.95 (1H, m),
1.80-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 32
Получаване на 6-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилemuA]-N-MemuAaMUHo}-N'-nponuAHukomuHaMug
Това съединение се получава om 6-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Ькметиламино}-№пропилникотинамид със 73% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
ТН NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 8.58 (IH, d, J=2.6Hz), 7.89 (IH, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.35-7.20 (5H, m), 6.50 (IH, d, J=9.5Hz), 6.36 (IH, dd, J=5.9, 9.9Hz), 6.00-5.92 (IH, m), 4.25-4.15 (IH, m), 3.45-
3.35 (2H, m), 3.17 (IH, dd, J=9.9, 12.5Hz), 3.05-2.95 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.72 (IH, d, J=9.5Hz), 2.62 (IH, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.40-2.25 (IH, m), 2.17-2.02 (IH, m), 1.95-1.75 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz). 1
Сол на фумарова киселина: аморфно твърдо вещество.|
IR(KBr): 3350, 1630cm-1.MS m/z: 383 (М+Н)+>
Анализ изчислено за C22H3oN402-C4H404-1.5H20:C 59.42; Н 7.10; N 10.66.
намерено: С 59.50; Н 7.43; N 10.73.
Пример 33
Получаване на 4-{М-[1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(-3-(8)метоксиметоксипиролидин- 1-ил)етил]-Ь1-метиламино} -N'-пропилбензамид (i) метил-4-{М-[1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(-3-(8)- метоксиметоксипиролидин-1-ил) етил]-N-метиламино} бензоат
Това съединение се получава от смес на 2-(R)-(3-Memokcuметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиро82 лидин-1-ил)ешанол u метил-3-метиламинобензоат с 60% добив по метод, подобен на описания в пример l(i).
2Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.89 (2Н, d, J = 9.2Hz), 7.27-7.19 (1H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 6.77 (2H, d, J=9.2Hz), 5.14 (2H, s), 5.14-5.08 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.55 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.04 (2H, d, J = 8.1Hz),
2.88 (3H, s), 2.85-2.53 (4H, m), 2.10-1.98 (1H, m), 1.83-1.70 (1H, m).
(ii) 4-{И-[1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(-3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-И-метиламино}бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[l-(S)-(3метоксиметоксифенил)-2-(-3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1ил)етил]-М-метиламино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример l(ii).
ТН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.88 (2Н, d, J = 8.8Hz), 7.30-7.12 (1H, m), 6.98-6.84 (3H, m), 6.68 (2H, d, J=8.8Hz), 5.15-5.05 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.55 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.51 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.18-4.08 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.10-2.92 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=6.4, 9.9Hz), 2.74 (3H, s), 2.70-2.53 (3H, m), 2.10-1.93 (1H, m), 1.80-1.65 (1H, m).
(iii) 4-{И-[1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(-3-(8)-метоксиметоксипиролид ин-1 -ил) етил] -N-метиламино } -N'-np опилб енз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[l-(S)-(3-Memokcuметоксифенил)-2-(-3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-Иметиламино}бензоена киселина и п-пропиламин с 80% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
*Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J = 9.2Hz), 7.28-7.18 (1H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.08 (1H, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.59 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.55 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.22-4.12 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (ЗН, s), 3.03 (2Н, d, J=7.7Hz), 2.86 (ЗН, s), 2.85-2.80 (1H, m), 2.75-
2.50 (3H, m), 2.12-1.95 (1H, m), 1.85-1.52 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 34
Получаване на 4-{N-[l-(S)-(3-xugpokcu<£eHUA)-2-(3-(S)-xugpokcuпиролидин-1-ил)етил]-1<-метиламино}-Н'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[l-(S)-)3метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-И-метиламино}-Ь1'-пропилбензамид със 97% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
ХН NMR (270MHz, свободен амин, CDCl3-DMSO-d6) δ 8.85 (1Н, ,. br.s), 7.69 (2Η, d, J = 9.2Hz), 7.11 (1H, t, J=7.7Hz), 6.98-6.90 (1H, m), 6.82-6.68 (5H, m), 5.06 (1H, dd, J=6.2, 8.4Hz), 4.30-4.18 (1H, m), 3.67 (1H, br.s), 3.40-3.30 (2H, m), 3.15-2.95 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.85-2.67 (2H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.55-2.43 (1H, m), 2.15-1.98 (1H, m), 1.70- s
1.52 (3H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz).
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
IR(KBr): 3350, 1610cm-1.
MS m/z: 397 (M+)
Анализ изчислено за С2зН31НзО3-НС1-2.3Н2О: С 58.11; Н 7.76; N 8.84. намерено: С 57.82; Н 8.06; N 9.24.
Пример 35
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuiguiH-l-UA)-l-(S)-(3метоксифенил)етил]-Н-метиламино} -N'-пропилбензамид
Към разтвор на 4-{К-[1-(8)-)3-хидроксифенил)-2-(3-(8)хидроксипиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}-К'-пропилбензамид (100 mg, 0.252 mmol) в МеОН (0.1 ml) / CH3CN (0.9 ml) се прибавя Ν,Ν'-диизопропилетиламин (0.0641 ml, 0.353 mmol) и 10% триметилсилилдиазометан в СН2С12 (0.6 ml) при стайна температура. След 22 часа бъркане при стайна температура към сместа се прибавя 25%-ен NH4OH и се екстрахира с СН2С12. Екстрактът се промива със солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получавакафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 5g, СН2С12/МеОН: 30/1-10/1), при което се получават 55.2mg (53%) бяло аморфно вещество.
2Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.24 (1Н, t, J=7.7Hz), 6.90-6.77 (5H, m), 6.05-5.90 (1H, m), 5.10 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m),
3.11 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.01 (1H, dd, J=5.9, 2.8Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.38-2.25 (1H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.85-1.55 (4H, m), 0.97 (3H, t, J=7.7Hz).
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
IR(4ucm, свободен амин): 3350,1610cm’1.
MS m/z: 412 (M+H)+
Анализ изчислено за C24H33N3O3 HCIO.5H2O: C 63.08; Η 7.72; N 9.19. намерено: С 62.89; Н 7.77; N 9.25.
Пример 36
Получаване на 4-{N-[l-(S)-(3-mpem-6ymokcukap6oHUAMemokcuфенил)-2-(3-(8)-хпидроксипиролидин-1-ил)етил]-Н-метиламино}-№пропилбензамид
Смес от 4-{№[1-(8)-(3-хидроксифенил)-2-(3-(8)-хпидроксипиролидин-1-ил)етил]-И-метиламино}-N'-пропилбенз амид (100 mg, 0.252 mmol), трет-бутилбромоацетат (0.0409 ml, 0.277 mmol) и К2СО3 (38.3 mg, 0.277 mmol) в DMF (1.5 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 2 чхаса. Към сместа се прибавя
HyO u се екстрахира c AcOEt/толуен = 2/1. Екстрактът ce промива c вода и солев разтвор, суши ce (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получава светлокафяво аморфно вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел 6 g, СН2С12/МеОН: 30/1-10/1), пр/и което се получават 80.1 mg (62%) бяло аморфно вещество.
!н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.23 (1H, t, J=7.7Hz), 6.94-6.86 (2H, m), 6.82-6.72 (3H, m), 6.05-5.90 (1H, m), 5.09 (Ш, dd, J=6.2, 8.8Hz), 4.48 (2H, s), 4.25-4.18 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.00 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.95-
2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.71 (1H, d, J=9.5Hz), 2.54 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.38-2.25 (1H, m), 2.16-2.00 (1H, m), 1.85-1.50 (4H, m), 1.46 д (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 37
Получаване на 4-{П-[1-(8)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)хпидроксипиролидин- 1-ил)етил]-М-метиламино } -Ν'-пропил- Й> бензамид
Разтвор на 4-{N-[l-(S)-(3-mpem-6ymokcukap6oHUAMemokcuфенил)-2-(3-(8)-хпидроксипиролидин-1-ил)етил]-П-метиламино}-№пропилбензамид (80.1 mg, 0.157 mmol) в трифлуорооцетна киселина (1 ml) и CH2CI2 (0.5 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в CH2CI2 и се прибавя 1.0М разтвор на хлороводород в диетилетер (1 ml). Бялото прахообразно вещество се отделя и се промива с EtgO и се суши
6.5 часа при понижено налягане и при 45°С температура, при което се получават 86.2 mg (количествен добив) бяло прахообразно вещество.
HCI-сол: бяло прахообразно вещество.
NMR (270MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 12.49 (1H, br. s), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (1H, br. s), 7.23 (1H, t, J=7.7Hz), 7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 6.85-6.76 (3H, m), 5.95-5.80 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.50-4.40 (1H, m), 4.00-3.70 (4H, m), 3.50-2.50 (3H, m), 2.80 (3H, s), 2.50-2.00 (2H, m), 1.75-1.55 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz).
IR(KBr) : 3400, 1730, 1610cm.
MS m/z: 456(M+H)+
Точка на топене: 108-110C
Анализ изчислено за С25НззНзО5-НС1-3.5Н2О: С 54.10; Н 7.45; N 7.57. намерено: С 54.07; Н 7.49; N 7.39.
Пример 38
Получаване на 4-{№[1-(8)-фенил-2-(пиролидин-1-ил)етил]-№ метиламино} -N'-пропилбенз амид (i) метил-4-{К-[1-(8)-фенил-2-(пиролидин-1-ил)етил]-Йметиламино} бензоат
Това съединение се получава от смес на 2-(В)-фенил-2(пиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-фенил-2-(пиролидин-1-ил)етанол и метил-4-метиламинобензоат с 52% добив по метод, подобен на описания в пример l(i).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.88 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.38-7.20 (5Н, т), 6.78 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.17 (1Н, t, J=7.3Hz), 3.84 (ЗН, s), 3.04 (2H, d, J=7.3Hz), 2.86 (3H, s), 2.65-2.45 (4H, tn), 1.80-1.65 (4H, m) (ii) 4-{№[1-(8)-фенил-2-(пиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}бензоена киселина
Това съединение се получава от метил-4-{М-[1-(8)-фенил-2(пиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример l(ii).
NMR (270MHz, CDCI3-DMSO-d6) δ 7.92 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38-
7.20 (5H, m), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 5.80 (1H, br. s), 4.00-3.00 (7H, m),
2.85 (3H, s), 2.20-1.90 (4H, m) (iii) 4-{N-[l-(S)^eHUA-2-(nupOAuguH-l-iiA)emuA]-N-MemuAaMUHo}N'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{№[1-(8)-фенил-2(пиролидин-1-ил)етил]-Н-метиламино}-бензоена киселина ппропиламин с 56% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J = 8.8Hz),
7.36-7.20 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J = 8.8Hz), 6.05-5.90 (1Н, т), 5.14 (1Н, t, J = 7.0Hz), 3.45-3.35 (2H, m), 3.04 (2H, d, J = 7.0Hz), 2.84 (3H, s), 2.65-2.45 (4H, m), 1.75-1.50 (6H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz).
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR(KBr): 1610 cm·1.
MS m/z: 366 (M+H)+.
Анализ изчислено за С2зНз^зОНС10.5Н2О: С 67.22; Н 8.09; N 10.22.
намерено: C 67.48; H 8.37; N 10.32.
Пример 39
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино} -N'-пропилфталимид
Това съединение се получава от 2-(К)-фенил-2-(3-(8)тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрахидропиран-2-илоксипиролидин-1-ил)етанол и 4метиламино-№-пропилфталимид с 16% общ добив по метод, подобен на описания в пример l(i) и 2.
’н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.63 (1Н, d, J=8.4Hz),
7.38-7.22 (6Н, т), 6.94 (1Н, dd, J=2.6, 8.4Hz), 5.19 (1Н, dd, J=5.9,
9.5Hz), 4.30-4.20 (IH, m), 3.59 (2H, t, J=7.3Hz), 3.18 (IH, dd, J=9.5, 13.2Hz), 3.03 (IH, dd, J=5.5, 12.8Hz), 2.95 (3H, s), 2.95-2.85 (IH, m), 2.71 (IH, d, J=9.2Hz), 2.61 (IH, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.37 (IH, ddd, J=5.9, 8.8, 8.8Hz), 2.20-2.05 (IH, m), 1.75-1.60 (4H,m), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz)
HCl-сол: аморфно твърдо вещество. IR(KBr) : 3400, 1760, 1700,1620cm-1.
Анализ изчислено за Сз^ЩОз-НСЬОЗИгО: С 63.64; Н 6.90; N 9.28. намерено: С 63.99; Н 7.18; N 9.00.
Пример 40
Получаване на 5-{К-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-ЬГ-пропил-2-тиофенкарбоксамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и 5-метиламино-М'-пропил-2тиофенкарбоксамид с 49% добив по метод, подобен на описания в пример l(i).
NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.35-7.25 (5Η, т), 7.18 (IH, d, J=4.4Hz), 5.83 (IH, d, J=4.0Hz), 5.68-5.60 (IH, m), 4.86 (IH, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.62 (IH, d, J=7.0Hz), 4.58 (IH, d, J=7.0Hz), 4.25-4.15 (IH, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.94 (IH, dd, J=6.2, 9.9Hz), 2.83 (3H, s), 2.80-2.70 (IH, m), 2.67-2.55 (2H, m),
2.15-2.00 (Ш, m), 1.87-1.73 (IH, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.7Hz)
Пример 41
Получаване на 5-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-№-пропил-2-тиофенкарбоксамид
Това съединение се получава om 5-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин- 1-ил)- 1-(8)-фенилетил]-№метиламино }-N'пропил-2-тиофенкарбоксамид с 78% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.38-7.24 (5Н, т), 7.18 (1Н, d, J=4.0Hz), 5.84 (1Н, d, J=4.4Hz), 5.70-5.60 (1H, m), 4.88 (1H, dd, J=6.0, 9.0Hz), 4.30-4.22 (1H, m), 3.40-3.30 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.07-2.95 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=9.5Hz),
2.63 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.42-2.30 (1H, m), 2.22-2.05 (lH,m), 1.80-
1.50 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.7H2).
Сол на фумаровата киселина: аморфно твърдо вещество
IR(KBr): 3300,1610 cm’1.
MS m/z = 388 (M+H)+
Анализ изчислено за C21H29N3O2SC4H4O4O.5H2OCH4O:
С 57.34; Н 7.03; N 7.71. намерено: С 57.37; Н 7.31; N 7.79.
Пример 42
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил] амино/-N'-пропилбенз амид (i) метил-4-{^[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)фенилетил] амино} бензоат
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и метил-4-аминобензоат с 69% добив по метод, подобен на описания в пример l(i).
’н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.75 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.37-7.27 (5Н. т), 6.47 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.56 (1Н, br. s), 4.65 (1H, d, J = 6.6Hz),
4.61 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.35-4.28 (lH,m), 4.26-4.23 (1H, m), 3.80 (3H,
s), 3.36 (ЗН, s), 2.90-2.76 (ЗН, m), 2.62-2.51 (2H, m), 2.48-2.42 (1H, m),
2.18-2.10 (1H, m), 1.84-1.82 (1H, m).
(ii) 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)-(J)eHUAетил]амино}бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]амино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример l(ii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.72 (2Н, d, J=8.4Hz), 7.36-7.23 (5Н, т), 6.42 (2Н, d, J=8.4Hz). 5.80 (1Н, br. s), 4.69-4.65 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0Hz), 4.39-4.37 (1H, m), 4.32-4.22 (lH,m), 3.34 (3H, s), 3.00-2.82 (3H, m), 2.66-2.48 (3H, m), 2.17-2.10 (1H, m), 1.95-1.78 (1H, m) (iii) 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)фенилетил] амино }-N'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин- 1-ил)- 1-(8)-фенилетил] амино} бензоена киселина и п-пропиламин с 62% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
'н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.49 (2Н, d, J=8.5Hz), 7.38-7.24 (5H, m), 6.48 (2H, d, J=8.8Hz), 5.95-5.80 (Ш, m), 5.46 (1H, br. s), 4.65 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.61 (1H, d, J=7.0Hz), 4.32-4.23 (2H,m), 3.36 (3H, s),
3.38-3.31 (2H, m), 2.90-2.76 (3H, m), 2.59 (1H, dd, J-3.9, 10.8Hz), 2.532.42 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.83-1.82 (1H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 43
Получаване на 4-{Ь1-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] амино} -N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава om 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин- 1-ил)-1- (З)-фенилетил] амино I-N'-пропилбензамид с 67% добив по метод, подобен на описания в пример 2. !н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.50 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.38-7.22 (5Н, т), 6.48 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.95-5.80 (Ш, т), 5.39 (1Н, br. s), 4.39-4.29 (2Н, т), 3.40-3.28 (2Н, т), 2.99-2.84 (2Н, т), 2.73-2.53 (ЗН, т), 2.40-2.31 (1Н, т), 2.26-2.13 (1Н, т), 1.90-1.67 (2Н, т), 1.65-
1.50 (2Н, ш), 0.94 (ЗН, t, J=7.3Hz). HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR(KBr): 3350,1610 спг1.
Анализ изчислено за ϋ22Η29Ν3θ2·Ηα·1.1Η20: С 62.44; Н 8.05; N 9.72. намерено: С 62.36; Н 7.66; N 9.92.
Пример 44
Получаване на 4-{№[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метокси- _ метоксипиролидин- 1-ил)етил]-N-метиламино}-N'-пропилбензамид (i) метил-4-{№[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметокси- , пиролидин- 1-ил)етил]-К-метиламино} бензоат
Това съединение се получава от смес на 2-(К)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-етанол и l-(S)-(3хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-етанол и метил-4-метиламинобензоат с 66% добив по метод, подобен на описания в пример l(i).
JH NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.30-7.14 (4Н, т), 6.77 (2Н, d, J=9.2 Hz), 5.11 (1Н, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.60 (1H, d, J =7.0Hz), 4.55 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.22-4.13 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.12-2.94 (2H, m), 2.90-2.78 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.76-2.52 (3H, m), 2.15-1.98 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m).
(ii) , 4-{И-[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметокси- пиролидин- 1-ил)етил]-И-метиламино}бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[l-(S)-(3хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-Иметиламино}бензоат с 96% добив по метод, подобен на описания в пример 1(И).
гН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.93 (2Н, d, J = 9.2Hz), 7.32-7.10 (4H, m), 6.82 (2H, d, J=9.2Hz), 5.40-5.25 (1H, m), 4.62 (1H, d, J =7.0Hz),
4.58 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.30-4.18 (1H, m), 3.40-3.00 (3H, m), 3.31 (3H, s), 2.95-2.65 (3H, m), 2.88 (3H, s), 2.20-2.00 (1H, m), 1.95-1.80 (1H, m).
(iii) 4-{И-[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-И-метиламино}-И'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{И-[1-(8)-(3-хлорофенил)-2(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-И-метиламино}бензоена киселина и п-пропиламин с 77% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
2Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.66 (2Н, d, J = 9.2Hz), 7.30-7.13 (4H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 6.02-5.92 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=6.6, 7.7Hz), 4.60 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.55 (1H, d, J= 7.0Hz), 4.25-4.12 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.12-2.93 (2H, m), 2.90-2.78 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.52 (3H, m), 2.13-1.97 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m), 1.69-1.54 (2H, m), 0.98(3H, t, J=7.3Hz).
Пример 45
Получаване на 4-{И-[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-етил]-N-метиламино }-N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{И-[1-(8)-(3-хлорофенил)-2(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-И-метиламино}-№пропилбензамид с 83% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.67 (2Н, d, J = 9.2Hz),
7.30-7.14 (4H, m), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz), 6.03-5.94 (1H, m), 5.09 (1H, dd, 1=6.2, 8.8Hz), 4.27-4.18 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.09 (1H, dd, J=8.8, 12.8Hz), 3.01 (1H, dd, 1=6.2, 12.8Hz), 2.93-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.9Hz), 2.57 (1H, dd, J=5.0, 9.7Hz), 2.38-2.27 (1H, m), 2.17-2.02 (1H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz). Сол на фумаровата киселина: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3350,1610 cm'1.
MS m/z: 416 (М+Н)+
Пример 46
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)- 3 фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид (i) метил-4-{П-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенил- ж етил]-N-метиламино} бензоат
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)- ~ фенилетанол и метил-4-метиламинобензоат с 54% добив по у метод, подобен на описания в пример l(i).
Ή NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.89 (2Н, d, J = 9.2Hz), 7.38-7.22 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 5.25-4.95 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=6.6, 8.8Hz), 3.84 (3H, s), 3.18-3.00 (2H, m), 2.95-2.75 (3H, m), 2.89 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.15-1.85 (2H, m).
(ii) 4-{П-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Пметиламино}бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[2-(3-(S)флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-П-метиламино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример 1(H).
TH NMR (270MHz, CDC13) δ 7.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.40-7.10 (5H,
m), 6.83 (2H, d, J=8.8Hz), 5.40-5.00 (2H, m), 3.40-3.15 (2H, m), 3.102.70 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.30-1.90 (2H, m).
(iii) 4-{Н-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Нметиламино}-N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино} бензоена киселина и п-пропиламино с 73% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н. d, J = 8.8Hz),
7.37-7.22 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J = 8.8Hz), 6.03-5.92 (IH, т), 5.25-4.95 (IH, т), 5.11 (IH, dd, J=6.2, 8.4Hz), 3.45-3.35 (2H, m), 3.18-3.02 (2H, m), 2.95-2.72 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.63-2.50 (IH, m), 2.18-1.85 (2H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 1605 cm4. MS m/z 384(M+H)+.
Анализ изчислено за СззНзоНзОРНСЬО.З^О-СЩО:
С 63.02; Н 7.84; N 9.19. намерено: С 62.69; Н 8.17; N 9.57.
Пример 47
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-UA.)-l^)-фенилетил]-Н-метиламино}-№-пропилбензамид (i) метил-4- {N- [2- (З-(З)-метоксиметоксипиролидин-1 -ил)-1- (R)фенилетил]-Н-метиламино } бензоат
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетанол и 2-(3-(S)-MemokcuMemokcu95 пиролидин-1-ил)-2-(8)-фенилетанол u метил-4-метиламинобензоат с 49% добив по метод, подобен на описания в пример l(i). !Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.88 (2Н, d, J = 8.8Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 5.17 (1H, dd, J = 7.0, 7.7Hz), 4.58 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.53 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.68-
3.52 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.08-3.04 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.76-2.67 (1H, m), 2.62-2.51 (2H, m), 2.08-1.97 (1H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
(ii) 4-{К-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-N-метиламино} бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-№метиламино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример 1(И).
1Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.89(2Н, d, J=9.2Hz), 7.33-7.18 (5Н, т),
6.75 (2Н, d, J = 9.2Hz), 5.15 (1Н, dd, J = 7.0, 7.3Hz), 4.57 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.52 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.05 (1H, d, J=6.6Hz), 2.88-2.84 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.76-2.62 (1H, m),
2.50-2.61 (3H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.78-1.73 (1H, m).
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-uA)-l-(R)фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-№метиламино}бензоена киселина и п-пропиламин с 60% добив по метод, подобен на описания в пример l(iii).
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.63 (2Н, d, J = 9.2Hz), 7.34-7.24 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J = 9.2Hz), 5.98-5.82 (1Н, ш), 5.13 (1Н, t, J = 7.3Hz),
4.58 (Ш, d, J = 6.6Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.26-4.13 (lH,m),
3.43-3.34 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.3Hz), 2.91-2.88 (1H,
m), 2.85 (ЗН, s), 2.73-2.67 (1H, m), 2.61-2.54 (2H, m), 2.11-1.98 (1H,
m), 1.84-1.72 (1H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz).
Пример 48
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(R)-(|)eHUAетил]-№метиламино}-ЬГ-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-М-метиламино}-ЬГпропилбензамид с 15% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
ТН NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.59 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.28-7.16 (5Н, т), 6.75 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.07-5.94 (1Н, т), 5.12 (1Н, t, J=7.3Hz), 4.18-4.13 (1H, m), 3.35-3.27 (2H, m), 3.03 (2H, d, J=7.8Hz), 2.92-2.86 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.66 (1H, d, J=9.9Hz), 2.50 (1H, dd, J=4.8, 9.7Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.67-1.46 (3H, m), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz)
IR(4ucmo): 3350, 1610 cm’1.
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ изчислено за C23H31N3O2HCII.9H2O: С 61.52; Н 8.37; N 9.20. намерено: С 61.33; Н 7.97; N 9.33.
Пример 49
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Ь1-метиламино}пиролидинбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Г4-метиламино}бензоена киселина и пиролидин с 77% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
!н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.47 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.33-7.21 (5H, m), 6.77 (2H, d, J=8.8Hz), 5.11 (1H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 4.60 (1H, d, _J=7.0Hz), 4.56 (1H, dd, J=7.0Hz), 4.21-4.15 (1H, m), 3.62-3.52 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.12-2.97 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.75-2.54 (4H, m), 2.09-1.74 (6H, m)
Пример 50
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилфИ-метиламино } пиролидинбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}пиролидинбензамид с 51% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
2Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.49 (2Н, d, J=9.2Hz), .
7.46-7.23 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.14 (1Н, dd, J=6.2, 8.8Hz), 4.24-4.20 (1H, m), 3.68-3.52 (4H, m), 3.12 (1H, dd, J=8.8, 12.6Hz), 3.03 £ (1H, dd, J=6.2, 12.8Hz), 2.95-2.87 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.75 (1H, d, £ J=10.3Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.35-2.27 (1H, m), 2.17-2.03 ; (1H, m), 1.98-1.82 (6H, m)
IR (чисто) : 3400, 1610 cm'1.
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ изчислено за С24Нз1МзО2-НС1-2Н2О: С 61.65; Н 8.08; N 8.83. намерено: С 61.86; Н 7.79; N 9.02.
Пример 51
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилфМ-метиламино}-1\['-етоксибензамид (i) метил-4-{П-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилфИ-метиламино} бензоат
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[2-(3-(S)метоксиметокситфолидин-1-ил)-1-(ЗффенилетилфМ-метил98 амино}бензоат с 100% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.90(2Н, d, J=9.2Hz), 7.36-7.23(5Н, m), 6.80(2H, d, J=9.2Hz), 5.18(1H, dd, J=5.9, 9.0Hz), 4.24-4.20(lH, m),
3.85 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.94-2.88 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.9Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.36-2.30 (1H, m), 2.27-2.05 (1H, m), 1.80-1.50 (2H,m).
(ii) MemuA-4-{N-[2-(3-(S)-mpem-6ymuAguMemuACUAUAokcuпиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}бензоат
Към разтвор на метил-4-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}бензоат (865 mg, 2.44 mmol) в DMF (10 ml) при разбъркване се прибавя имидазол (1.54 g, 24.4 mmol) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1.83 g, 12.2 mmol) при 0° С. След 3 часа бъркане към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с CH2CI2. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; 40 g, СН2С12/МеОН: 100/1-50/1), при което се получават 760 mg (66%) от заглавното съединение.
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.79(2Н, d, J=9.2Hz), 7.24-7.14 (5Н, т),
6.68 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.05 (1Н, dd, J=6.2, 7.3Hz), 4.21-4.12 (1H, m),
3.75 (3H, s), 2.97-2.92 (2H, m), 2.82-2.76 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.58-
2.53 (2H, m), 2.27 (1H, dd, J=4.4, 9.2Hz), 1.93-1.86 (1H, m), 1.58-1.47 (1H, m), 0.74 (9H, s), 0.01 (6H, s).
(iii) 4- { N- [2- (3 - (S) -трет-бутилдиметилсилилокси-пиролидин-1 ил)-1-(8)-фенилетил]-1Ч-метиламино}бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[2-(3-(S)-mpemбутилдиметилсилилоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Ч99 метиламино}бензоат с 32% добив по метод, подобен на описания в пример l-(ii).
’н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.90 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.32-7.23 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.29-5.26 (1Н,т), 4.32-4.25 (1Н, т), 3.26-
3.12 (2Н, т), 3.12-3.06 (1Н, т), 2.85 (ЗН, s), 2.73-2.65 (2Н, т), 2.46-
2.41 (1Н, т), 2.07-2.00 (1Н, т), 1.71-1.62 (1Н, т), 0.84 (9Н, s), 0.01 (6Н, s).
(iv) 4- { N- [2- (3 - (S) -трет-бутилдиметилсилилоксипиролидин-1 -ил) 1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-№-етоксибензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-mpem-6ymuAдиметилсилилоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Ь1-метиламино}бензоена киселина и О-етилхидроксиламин с 41% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 8.39(1Н, br. s), 7.62 (2H, d, J=8.8Hz), ;;
7.34-7.24 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 5.11-5.09 (IH, m), 4.32-4.23 (IH, m), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 3.06-3.02 (IH, m), 2.92-2.86 (IH, m), »
2.84 (3H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.38 (IH, dd, J=4.4, 9.2Hz), 2.03-1.96 (IH, m), 1.68-1.62 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s).
Пример 52
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-№-етоксибензамид
Към разтвор на 4-{И-[2-(3-(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Ч-метиламино}-№етоксибензамид (44.7 mg, 0.0901 mmol) в THF (1 ml) при разбъркване се прибавя 1.0 М разтвор на тетрабутиламониев флуорид в THF (0.273 ml, 0.273 mmol) при стайна температура. След 18 часа бъркане към реакционната смес се прибавя наситен воден разтвор на ИаНСОз и се екстрахира с CH2CI2.
100
Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; 20 g, СН2С12/МеОН: 25/1-10/1), при което се получават 28.4 mg (82%) от заглавното съединение.
ТН NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 8.60 (1Н, br. s), 7.64 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.36-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.16 (lH,dd, J=5.9, 9.2Hz), 4.24-4.20 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 3.14 (1H, dd, J=9.2, 13.2Hz), 3.04 (1H, dd, J=5.9, 12.0Hz), 2.89-2.83 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.76 (1H, d, J=9.5Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz),
2.38-2.29 (1H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.90-1.56 (2H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz).
HCI-сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ изчислено за C22H29N3O3 HCI O.7H2O: С 58.04; Н 8.00; N 8.46. намерено: С 58.26; Н 8.40; N 8.58.
Пример 53
Получаване на 4-{Ь[-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Ькметиламино}морфолинбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метил-амино}бензоена киселина и морфолин с 54% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
'Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.32 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.29-7.28 (5H, m), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 5.10 (1H, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.60 (1H, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.22-4.13 (1H, m), 3.68-3.67 (8H, m),
3.30 (3H, s), 3.07-3.02 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.752.57 (3H, m), 2.07-2.02 (1H, m), 1.81-1.72 (1H, m)
101
Пример 54
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}морфолинбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Ч-метил-амино}морфолинбензамид с 76% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.34 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.30-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.13 (1Н, dd, J=6.6, 8.8Hz),
4.27-4.21 (1H, m), 3.81-3.58 (8H, m), 3.16-2.96 (2H, m), 2.92-2.87 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.75 (1H, d, J=9.2Hz), 2.55 (1H, dd, J=4.4, 9.5Hz), 2.36-2.27 (1H, m), 2.12-2.09 (1H, m), 1.75-1.60 (2H, m)
IR (чисто): 3400, 1610 cm'1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 410 (M+H)+.
Пример 55
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-ЬГ-(3-хидроксипропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Ь1-метиламино}бензоена киселина и З-амино-1-пропанол с 48% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.66 (2Н, d, J-9.2Hz), 7.40-7.20 (5Н, т),
6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.40-6.30 (1Н, т), 5.14 (1Н, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.60 (1H, d, J=6.6Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.25-4.13 (1H, m), 3.73-3.55 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.78-2.52 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.81-1.45 (4H, m)
Пример 56
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]->Т-метиламино}-К'-(3-хидроксипропил)бензамид
102
Това съединение се получава om 4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин- 1-ил)-1- (S) -фенилетилфТЧметиламино}-№-(3-хидроксипропил)бензамид с 82% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
2Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.66 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.35-7.26 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.42-6.33 (1Н, т), 5.15 (1Н, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.27-4.17 (1H, m), 3.66 (2H, t, J=5.5Hz), 3.59 (2H, t, J=5.9Hz), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.94-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.36-2.28 (1H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.79-1.61 (5H, m) IR (чисто): 3350, 1610 cm'1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 398 (M+H)+.
Пример 57
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-№метиламино}-№-(2-(К)-хидроксипропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-ЬТметиламино}бензоена киселина и (Я)-(-)-1-амино-2-пропанол с 83% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
'н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.67 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.40-7.20 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.50-6.40 (1Н, т), 5.14 (1Н, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.59 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0Hz), 4.23-4.13 (1H, m), 4.07-3.95 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.40-3.20 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.13-3.00 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.76-2.52 (3H, m),
2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.45 (2H, m), 1.23 (3H, d, J=6.2Hz).
Пример 58
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-u\)-l-(S)фенилетил] -N-метиламино} -Ν'- (2- (R) -хид роксипропил) бенз амид
103
Това съединение се получава om 4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Г4-метиламино}-№-(2-(К)-хидроксипропил)бенз-амид с 84% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.68 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.82 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.50-6.38 (IH, т), 5.16 (IH, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.28-4.18 (IH, m), 4.10-3.95 (IH, m), 3.66-3.55 (IH, m), 3.40-3.35 (IH, m), 3.16-3.00 (2H, m), 2.95-2.80 (IH, m), 2.84 (3H, s), 2.74 (IH, d, J=9.2Hz), 2.56 (IH, dd, J=4.4, 9.5Hz), 2.40-2.25 (IH, m), 2.17-2.00 (IH, m), 1.90-1.40 (3H, m), 1.24 (3H, d, J=6.6Hz). IR (чисто): 3350, 1610 cm'1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество. ς
MS m/z: 398 (M+H)+
Анализ изчислено за C23H31N3O3 HCI O.85CH4O: C 62.11; Η 7.74; Ν 9.11. намерено: С 62.50; Η 8.13; Ν 9.37.
Пример 59
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-. (8)-фенилетил]-М-метиламино}-ЬГ-изобутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролид ин-1 -ил) -1- (S) -фенилетил] -N-метиламино} бензоена киселина и изобутиламин с 72% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
ХН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.34-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.04-5.92 (IH, т), 5.18-5.08 (IH, т), 4.59 (IH, d, J=7.0Hz), 4.55 (IH, d, J=6.6Hz), 4.22-4.13 (IH, m), 3.29 (3H, s), 3.28-3.23 (2H, m), 3.10-3.02 (2H, m), 2.84-2.80 (IH, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.57 (3H, m), 2.12-1.98 (IH, m), 1.89-1.79 (IH, m), 1.78-1.69 (IH, m), 0.96 (6H, d, J=6.6Hz).
104
Пример 60
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}-Н’-изобутилбензамид
Това съединение се получава om 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-ЬГ-метиламино}-№изобутилбензамид с 86% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.66 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.35-7.26 (5Н, т), 6,81 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.06-5.96 (1Н, т), 5.15 (1Н, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.26-4.18 (1H, m), 3.26 (2H, t, J=6.2Hz), 3.13 (1H, dd, J=8.8, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.92-2.85 (1H, m),
2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d, J=9.5Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.6, 9.7Hz), 2.362.28 (1H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 1.96-1.58 (3H, m), 0.97 (6H, d, J= 7.0Hz).
IR (чисто): 3350, 1610 cmA
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 396 (M+H)+.
Анализ изчислено за С24НззНзО2-НС1-0.5Н2О: С 65.36; Н 8.00; N 9.53. намерено: С 65.58; Н 8.17; N 9.48.
Пример 61
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-№-алилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Ь1-метиламино}бензоена киселина и алиламин с 33% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
гН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.67 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.31-7.26 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.01-5.88 (2Н, т), 5.28-5.27 (1Н, т), 5.215.11 (2Н, т), 4.59 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.55 (1Н, d, J=6.6Hz), 4.25-4. 13
105 (1Н, m), 4.09-4.04 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.85-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.67 (1H, m), 2.64-2.56 (lH,m), 2.06-2.01 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m), 1.60-1.52 (1H, m).
Пример 62
Получаване на 4-{И-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилешил] -N-метиламино } -Ν'- алилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}-№алилбензамид с 52% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Η NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.68 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.35-7.26 (5H, m), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz), 6.01-5.89 (2H, m), 5.28-5.12 (3H, m), 4.27-4.19 (1H, m), 4.09-4.05 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.92-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), :
2.73 (1H, d, J=9.2Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.33-2.30 (lH,m), ,
2.27-2.08 (1H, m), 1.67-1.48 (2H, m).
IR (чисто): 3350, 1610 cm-1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 380 (M+H)+.
Анализ изчислено за C23H29N3O2-HC10.1H2OCH4O:
намерено: С 64.09; Н 7.66; N 9.34. С 63.86; Н 7.85; N 9.32.
Пример 63
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-№-циклопропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}
106 бензоена киселина и циклопропиламин с 48% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
2Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.61 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.33-7.22 (5Н, т), 6.78 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.11-6.02 (1Н, т), 5.15-5.11 (1Н, т), 4.59 (1Н, d, J=6.6Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.66 (1H, m), 2.64-2.56 (2H,m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.79-1.73 (1H, m), 1.37-1.25 (1H, m), 0.94-0.80 (2H, m), 0.60-0.54 (2H, m).
Пример 64
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-ЬГ-циклопропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролид ин- 1-ил)-1 - (S) -фенилетил] -N-метиламино } -N'циклопропилбензамид с 76% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.63 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.35-7.23 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.12-6.04 (1Н, т), 5.15 (1Н, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.24-4.19 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz) 3.03 (1H, dd, J=5.9, 10.3Hz), 2.94-2.84 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.78 (1H, d, J= 9.5Hz), 2.58-2.53 (1H, m), 2.33-2.31 (1H, m), 2.11-2.08 (1H, m), 1.68-1.61 (2H, m), 0.87-0.80 (2H, m), 0.60-0.54 (2H, m).
IR (чисто): 3350,1610 cm1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 380 (M+H)+.
Анализ изчислено за C23H29N3O2HC10.8H2O: C 64.19; H 7.40; N 9.76. намерено: C 64.04; H 7.50; Ν' 9.83.
107
Пример 65
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-№-(8)-втор-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}бензоена киселина и (8)-втор-бутиламин с 18% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
ХН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.40-7.20 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.74 (1Н, d, J=8.4Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 8.1Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0Hz), 4.25-4.05 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.15-2.95 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.76-2.55 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.85-1.70 (1H, m), 1.65-1.50 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6Hz), 0.95 (3H, t, J=7.7Hz).
Пример 66
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -Ν'- (S) - втор- бутилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-№-(8)втор-бутилбензамид с 100% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
'н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J-9.2Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.76 (1Н, d, J=8.4Hz), 5.14 (1H, dd, 1=6.2, 8.8Hz), 4.25-4.05 (2H, m), 3.17-2.98 (2H, m), 2.95-2.78 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5Hz), 2.57 (1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.40-2.28 (1H, m), 2.20-1.95 (2H, ш), 1.70-1.50 (ЗН, m), 1.20 (ЗН, d, J=6.6Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz).
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 396 (M+H)+.
Анализ изчислено за С24НззИзО2-НС1-0.3Н2О-СН4С):
108
С 63.96; Η 8.29; Ν 8.95. намерено: С 64.14; Η 8.01; Ν 8.70.
Пример 67
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-№метиламино}-№-(Н)-втор-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоена киселина и (К)-втор-бутиламин с 18% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
!н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.33-7.23 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.74 (1Н, d, J=8.1Hz), 5.13 (1H, dd, J=6.6, 7.7Hz), 4.59 (1H, d, J=6.6Hz), 4.55 (1H, d, J=6.6Hz), 4.19-4.08 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.09-2.98 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.72-2.57 (3H, m), 2.13-1.98 (1H, m), 1.78-1.75 (1H, m), 1.60-1.49 (2H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6Hz), 0.94 (3H, t, J=7.7Hz).
Пример 68
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-П-метиламино}-№-(К)-втор-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-N-метиламино}-Ν'-(R)втор-бутилбензамид с 95% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 5.78 (1Н, d, J=8.3Hz), 5.14 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 4.25-4.03 (2H, m), 3.17-2.98 (2H, m), 2.95-2.78 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.71 (1H, d, J=9.5Hz), 2.58 (lH, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.42-2.30 (1H, m), 2.23 (1H, br. s), 2.15-2.00 (1H, m), 1.70-1.50 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=6.6Hz), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz).
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
109
MS m/z: 396 (M+H)+.
Анализ изчислено за С24НззМзО2-НС1-0.4Н2О-СН4О:
С 63.72; Н 8.30; N 8.92.
намерено: С 63.96; Н 8.08; N 9.08.
Пример 69
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-1Ч-метиламино}-ЬГ-пропаргилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}бензоена киселина и пропаргиламин с 18% добив по метод, л подобен на описания в пример l-(iii).
ТН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.34-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.12-6.03 (1Н, т), 5.14 (lH, dd, J=6.6, . 7.3Hz), 4.59 (1H, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0Hz), 4.23 (2H, q, J=2.6Hz), 4.19-4.14 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.85-2.80 (1H, m), 2.85 (3H, s), 2.75-2.70 (1H, m), 2.67-2.56 (2H, m), 2.25 (1H, t, J=2.6Hz), 2.08-2.01 (1H, m), 1.87-1.70 (1H, m).
Пример 70
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}-№-пропаргилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-М-метиламино}-№пропаргилбензамид с 77% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.67 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.35-7.24 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.13-6.03 (1Н, т), 5.16 (1Н, dd, J=5.9, 9.0Hz), 4.24-4.21 (3H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.5, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.93-2.86 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.73 (1H, d,
110
J= 8.3Hz), 2.58-2.53 (1H, m), 2.32-2.24 (2H, m), 2.11-2.05 (1H, m), 1.76-1.58 (2H, m).
IR (чисто): 3300, 1610 cm'1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 378 (M+H)+.
Анализ изчислено за С2зН27НзО2-НС10.8Н2О-СН4О:
намерено: С 62.61; Н 7.36; N 9.13. С 62.23; Н 7.26; N 9.50.
Пример 71
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-Н'-(3,3,3-трифлуоропропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}бензоена киселина и 3,3,3-трифлуоропропиламин с 39% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
'н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.63 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.31-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.21-6.12 (1Н, т), 5.14 (1Н, dd, J=7.0, 8.1Hz), 4.59 (1Н, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0Hz), 4.21-4.12 (1H, m), 3.69 (2H, q, J=6.2Hz), 3.29 (3H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 2.85 (3H, s),
2.84-2.80 (Ш, m), 2.72-2.67 (1H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.50-2.38 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.77-1.76 (1H, m).
Пример 72
Получаване на 4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-Н'-(3,3,3-трифлуоропропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-ЬГIll (3,3,3-трифлуоропропил)бензамид c 69% добив no метод, подобен на описания в пример 2.
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.36-7.26 (5Н, т), 6.81 (2Н, d, J=9.2Hz), 6.26-6.20 (1Н, mj, 5.16 (ΙΗ, dd, J=5.9, 9.2Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 3.69 (2H, q, J=6.2Hz), 3.17-3.02 (2H, m), 2.99-2.88 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.80-2.72 (1H, m), 2.59-2.53 (1H, m), 2.52-2.38 (2H, m), 2.37-2.28 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.80-
1.75 (2H, m).
IR (чисто): 3350,1610 cm'1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 436 (M+H)+.
Анализ изчислено за C23H28N3O2F3 HCI O.4H2O:
намерено: C 57.65; H 6.27; N 8.77. C 57.60; H 6.26; N 8.50.
Пример 73
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-М-метиламино}-]Ч'-(2-(8)-хидроксипропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)4-(8)-фенилетил]-ЬГ-метиламино}бензоена киселина и (8)-(+)-1-амино-2-пропанол с 55% добив по метод, подобен на описания в пример l-(iii).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.67 (2Н, d, J=9.2Hz), 7.40-7.20 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.50-6.40 (1Н, т), 5.14 (1Н, dd, J=7.0, 7.7Hz), 4.60 (1H, d, J-6.6Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0Hz), 4.23-4.13 (1H, m), 4.07-3.95 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.40-3.25 (1H, m), 3.30 (3H, s),
3.13- 3.00 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.76-2.52 (3H, m),
2.13- 1.98 (1H, m), 1.85-1.45 (2H, m), 1.23 (3H, d, J=6.2Hz).
112
Пример 74
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилemuA]-N-MemuAaMUHo}-N'-(2-(S)-xugpokcunponuA)6eH3aMug
Това съединение се получава om 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}-1Т-(2(8)-хидроксипропил)бензамид с 81% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
ХН NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.68 (2Н, d, J=8.8Hz),
7.40-7.20 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.60-6.50 (1Н, т), 5.15 (1Н, dd, J=5.9, 9.2Hz), 4.28-4.18 (1H, m), 4.07-3.93 (1H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.35-3.23 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5Hz),
2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.40-2.25 (1H, m), 2.20-1.75 (3H, m), 1.70-
1.55 (1H, m), 1.22 (3H, d, J=6.2Hz).
IR (чисто): 3350, 1610 cm'1.
сол на малеинова киселина: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 396 (М+Н)+.
Анализ изчислено за C23H31N3O3C4H4O4O.3H2O:
С 62.49; Н 6.91; N 8.10. намерено: С 62.65; Н 7.24; N 7.90.
Пример 75
Получаване на 4-{М-[1-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин- Тил) етил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид (i) метил-4-{Н-[1-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}бензоат 2-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол се получават от (R)-l-(3
113 метоксиметоксифенил)-1,2-етандиол-2-тозилат с 58% добив като смес по метод, подобен на описания в получаване 3. Заглавното съединение се получава чрез реакция на сместа от 2(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол и 1-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин-1-ил)етанол с метил-4-метиламинобензоат с 54% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (') *Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.88 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.23-7.19 (1Н, m), 6.95-6.90 (ЗН, m), 6.77 (2H, d, J=8.8Hz), 5.13 (2H, s), 5.12-5.08 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=6.6Hz), 4.53 (1H, d, J=6.6Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.13-2.92 (2H, m), 2.88 (ЗН, -г s), 2.90-2.84 (1H, m), 2.75-2.66 (1H, m), 2.61-2.50 (2H, m), 2.06-1.99 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m).
(ii) 4-{№[1-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}бензоена киселина
Това съединение се получава от MemuA-4-{N-[l-(R)-(3метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин- 1-ил)- , етил]-№метиламино}бензоат с 91% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (ii).
>Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.91 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.30-7.12 (1Н, m), 6.98-6.84 (ЗН, т), 6.82 (2H, d, J=9.2Hz), 5.35-5.25 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4.60 (1H, d, J=7.0Hz), 4.55 (1H, d, J=7.0Hz), 4.30-4.20 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.25-3.05 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.90-2.60 (4H, m), 2.20-2.00 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m).
(iii) 4-{Щ1-(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин- 1-ил) етил] -N-метиламино} -N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[l-(R)-(3-Memokcuметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-етил]-№
114 метиламино} бензоена киселина и п-пропиламин с 71% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
*Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.64 (2H, d, J=8.8Hz), 7.28-7.18 (1H, m), 6.98-6.88 (3H, m), 6.78 (2H, d, J=9.2Hz), 6.00-5.90 (1H, m), 5.14 (2H, s), 5.09 (1H, t, J=7.7Hz), 4.58 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.25-4.12 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.08-2.96 (2H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.86 (3H, s), 2.75-2.50 (3H, m), 2.12-1.95 (1H, m), 1.85-1.52 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 76
Получаване на 4-{N-[l-(R)-(3-mpem-6ymokcukap6oHikVMemokcuфенил)-2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)етил]-К-метиламино}-№пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[l-(R)-(3метоксиметоксифенил)-2-(3 - (S)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)етил]-№метиламино}-№-пропилбензамид с 11% общ добив по метод, подобен на описания в пример 2 и пример 36.
ХН NMR (270MHz, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.26-7.20 (1Н, m), 6.92-6.89 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=9.2Hz), 6.79-6.75 (1H, m), 6.01-
5.92 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J=7.0, 7.2Hz), 4.47 (2H, s), 4.26-4.17 (1H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 3.04 (2H, d, J=7.3Hz), 2.98-2.91 (1H, m), 2.81 (3H, s), 2.69 (1H, d, J=9.2Hz), 2.49 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.40-2.25 (1H, m), 2.17-2.06 (1H, m), 1.75-1.52 (4H, m), 1.45 (9H, s), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz).
Пример 77
Получаване на 4-{?Т[1-^)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)хид роксипиролидин- Пил) етил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 4-{N-[l-(R)-(3-mpemбутоксикарбонилметоксифенил)-2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)
115 emuA]-N-MemuAaMUHo}-N'-nponuA6eH3aMug c 86% добив no метод, подобен на описания в пример 37.
HCl-сол: светлокафяво твърдо вещество.
!Н NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 10.55-10.15 (IH, m), 8.32-8.24 (IH, m), 7.91-7.80 (2H, m), 7.34 (IH, t, J=7.7Hz), 7.21-7.09 (2H, m), 6.98-
6.84 (3H, m), 5.95-5.80 (IH, m), 4.72 (2H, s), 4.60-4.40 (IH, m), 4.40-
3.20 (7H, m), 2.82 (1.2H, s), 2.81 (1.8H, s), 2.50-2.30 (2H, m), 2.15-1.85 (2H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 0.96 (3H, t, J=7.3Hz).
IR (KBr) : 3400, 1730, 1610 cm'1.
MS m/z: 456 (M+H)+.
Анализ изчислено за С25НззМзО5-НС1;3.5Н2О: С 54.10; Н 7.45; N 7.57. намерено: С 54.49; Н 7.85; N 7.76.
Пример 78
Получаване на 3-флуоро-4-{ЬГ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин- ч 1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Ч-мепшламино}-№-пропилбензамид (i) метил-3-флуоро-4-{Г4-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}бензоат
Това съединение се получава от 2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетанол и метил-3флуоро-4-метиламинобензоат с 52% добив по метод, подобен на описания в пример 29 (i).
!Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.72-7.62 (2Н, т), 7.38-7.22 (5Н, т),
6.81 (IH, t, J=8.8Hz), 5.12-5.02 (1Н, т), 4.58 (IH, d, J = 7.0Hz), 4.55 (IH, d, J = 7.0Hz), 4.15-4.03 (lH,m), 3.88 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.182.95 (2H, m), 2.88-2.78 (IH, m), 2.71 (3H, d, J=0.7Hz), 2.67-2.45 (3H, m), 2.05-1.90 (IH, m), 1.75-1.60 (IH, m).
116 (ii) 3-флуоро-4-{И-[2-(3-(8)-мешоксимешоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-бензоена киселина
Това съединение се получава от метил-3-флуоро-4-{Ь1-[2-(3(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Г4-метиламино}бензоат със 100% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (ii).
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.63-7.54(2Н, т), 7.38-7.22 (5Н, т), 6.76(1Н, t, J=S.4Hz), 5.27-5.17(1Н,т), 4.61 (IH, d, J = 7.GHz), 4.58(1Н, d, J = 7.0Hz), 4.30-4.20(1Н,т), 3.55-3.43(1Н, m), 3.403.15(3H, m), 3.31(3H, s), 2.95-2.73(2H, m), 2.74(3H, s), 2.22-2.05(1Н, m), 1.95-1.80(1Н, m) (iii) 3-флуоро-4-{И-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1- (S)-фенилетил]-N-метиламино }-N'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 3-флуоро-4-{И-[2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин- 1-ил)- 1-(8)-фенилетил]-№метиламино}бензоена киселина с 80% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (iii).
!н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.48 (IH, dd, J = 1.8, 14.3Hz), 7.417.20(6H, m), 6.8O(1H, t, J = 8.8Hz), 6.08-6.00(lH,m), 5.03-4.92(lH,m),
4.58 (IH, d, J = 7.0Hz), 4.54(1H, d, J-6.6Hz), 4.13-4.03(lH,m), 3.453.35(2H, m), 3.30(3H, s), 3.18-3.O7(1H, m), 3.02(lH, dd, J=6.6, 12.8Hz), 2.83(1H, dd, J=6.2, 9.9Hz), 2.68(3H, s), 2.65-2.45((3H, m), 2.07-1.93 (IH, m), 1.75-1.55(3H, m), 0.99(3H, t, J=7.3Hz)
Пример 79
Получаване на 3-флуоро-4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1(S) -фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилб енз амид
Това съединение се получава от 3-флуоро-4-{И-[2-(3-(8)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метил117 амино}-N'-пропилбензамид с 40% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.53 (1Н, dd, J = 2.2, 14.3Hz), 7.41-7.24(6Н, т), 6.83(lH,t, J= 8.8Hz), 6.11-6.02(1Н,т), 5.125.02(1Н,т), 4.22-4.13(1Н,т), 3.45-3.35(2Н, т), 3.35-3.23(1Н, т), 3.00(1Н, dd, J=5.5, 12.5Hz), 2.92-2.73(2Н, т), 2.68(ЗН, s), 2.602.50(1Н, т), 2.33-2.18(1Н, т), 2.13-1.95(1Н, т), 1.90 (1Н, br. s), 1.701.48(ЗН, т), 0.99(ЗН, t, J=7.3Hz)
Сол на малеинова киселина: аморфно твърдо вещество IR(KBr): 3350,1620cm.
MS: 400(М+Н) +
Анализ изчислено за СгзНзоМзОгР-С^Од-ОЛНзО: С 61.82; Н 6.72; N 8.01. намерено: С 61.52; Н 6.70; N 8.02.
-<-.....-f
Пример 80
Получаване на 4-{М-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1' Air (8)-фенилетил]-Н-метиламино}-П’-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-да-фенилетанол и 4-метиламино-№-(2,23,3,3пентафлуоропропил)бензамид с 32% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (i).
A NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.67(2Н, d, J=8.8Hz), 7.34-7.25 (5H, m), 6.81(2H, d, J=9.2Hz), 6.30-6.13(lH, m), 5.15(1H, t, J=7.7Hz), 4.59 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.55(1H, d, J=6.6Hz), 4.23-4.10(3H,m), 3.30(3H, s), 3.073.04(2H, m), 2.87(3H, s), 2.84-2.80(lH, m), 2.76-2.67(lH, m), 2.642.53(2H, m), 2.09-2.01(lH, m), 1.77-1.70(lH, m)
118
Пример 81
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-1Ч-метиламино}-М'-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-^)-фенилетил]-ЬГ-метил-амино}-?<метиламино-Г4'-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид с 97% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, CDC13) δ 7.69(2Н, d, J-8.8Hz), 7.36-7.26 (5H, m), 6.82(2H, d, J=8.8Hz), 6.2O-6.16(1H, m), 5.16(1H, dd, J=5.5, 8.8Hz), 4.25-4.2Ц1Н, m), 4.14(2H, dd, J=6.2, 14.7Hz), 3.14(1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.04(lH, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.95-2.88(lH, m), 2.86(3H, s), 2.73(1H, d, J=9.5Hz), 2.57(1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.37-2.29(lH, m),
2.16-2.O5(1H, m), 1.80-1.60(2H, m)
IR(4ucm): 3350,1610cm’1
HCI сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z:470(M-H)Анализ изчислено за С2зН2бН3О2р5-НС1-0.4СН4О: С 55.63; Н 5.44; N 8.16. намерено: С 53.90; Н 5.33; N 7.79.
Пример 82
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcunupoAuguH-l-uA)-l(8)-фенилетил]-М-метиламино}-ЬГ-трет-амилбензамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-^)-фенилетанол и 4-метиламино-Г<'-третамилбензамид с 36% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (i).
ТН NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.60(2Н, d, J=8.8Hz), 7.34-7.23 (5H, m), 6.78(2H, d, J-8.8Hz), 5.73-5.62(lH, m), 5.13(1H, dd, J=6.2, 8.4Hz), 4.60
119 (1Н, d, J = 7.0Hz), 4.55(1H, d, J = 7.0Hz), 4.17-4.15(1H, m), 3.30(3H, s), 3.07-3.02(2H, m), 2.83(3H, s), 2.86-2.80(lH, m), 2.72-2.64(lH, m), 2.63-2.57(2H, m), 2.09-2.01(lH, m), 1.87-1.79(1H, m), 1.83(2H, q,
J=7.3Hz), 1.39(6H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz).
Пример 83
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)фенилетил]-М-метиламино}-№-трет-амилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcuметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-ЬГ-метиламино}-Н'трет-амилбензамид с 88% добив по метод, подобен на описания в пример 2. * !ц NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.62(2Н, d, J=8.8Hz),_
7.35-7.22 (5H, m), 6.79(2H, d, J=8.8Hz), 5.73-5.63(lH, m), 5.14(111. dd,J=5.9, 9.2Hz), 4.24-4.20(lH,m), 3.12(1H, dd, J=8.8, 12.81k), . 3.03(lH, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.93-2.86(1Н, m/ 2.83(3H, s), 2.73(111. d. . J=9.9Hz), 2.56(1H, dd, J=4.8, 9.5Hz), 2.36-2.27(lH, m), 2.14-2.O4(1H,. m), 1.83(2H, q, J=7.3Hz), 1.80-1.60(2H,m), 1.40(6H, s), 0.88(3H, t, J=7.3Hz). lR(4ucm): 3350,1610cm-1.
HCI сол: аморфно твърдо вещество. MS m/z:410(M+H)+
Анализ: изчислено за С25Нз5МзО2-НС1-0.2СН4О: С 66.78; Н 8.16; N 9.35. намерено: С 66.667; Н 8.43; N 9.33.
Пример 84
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-ЬГ-трет-бутилбензамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(S)-MemokcuMemokcu120 пиролидин- 1-ил)-2-(К)-фенилетанол и 4-метиламино-К'-третбутилбензамид с 66% добив по метод, подобен на описания в пример 1 (i).
2Н NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.61(2Н, d, J=8.8Hz), 7.40-7.20 (5H, m), 6.78(2H, d, J=9.2Hz), 5.9O-5.65(1H, m), 5.18-5.1O(1H, m), 4.60 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.56(1H, d, J=7.0Hz), 4.24-4.14(lH,m), 3.30(3H, s). 3. 102.98(2H, m), 2.9O-2.78(1H, m), 2.84(3H, s), 2.76-2.54(3H, m), 2.151.95(1H, m), 1.80-1.60(lH, m), 1.45(9H, s).
Пример 85
Получаване на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)фенилетил]-№метиламино}-№-трет-бутилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)-Memokcu-Memokcuпиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилф№метиламино}-ГЧ'-трет-бутилбензамид с 52% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.62(2Н, d, J=8.8Hz),
7.35-7.24 (5Н, т), 6.79(2Н, d, J=9.2Hz), 5.83-5.77(1Н, т), 5.14(1Н, dd, J-5.5, 8.8Hz), 4.26-4.18(1Н,т), 3.13(1Н, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03(1Н, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.92-2.S6(lH, m), 2.83(3H, s), 2,74(1H, d, J=9.9Hz), 2.55(1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.36-2.27(lH, m), 2.11-
2.08(lH, m), 1.72-1.54(2H, m), 1.45(9H, s).
IR(4ucm): 3350,1610cm·1.
HCI сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z:396(M+H)+
Анализ:
изчислено за C24H33N3O2 HCI I.2H2O: С 63.55; Н 8.09; N 9.26.
намерено: С 63.34; Н 7.93; N 9.01.
Пример 86
Получаване на 5-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-uA)-l-(S)фенилетил]-№метиламино}-№-пропилпиколинамид
121
Това съединение се получава от 2-(3-(S)-MemokcuMemokcuпиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и 5-метиламино-№-пропилпиколинамид с 24% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i) и пример 2.
NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 8.12(1Н, d, J=3.3Hz), 8.02(1Н, d, J=8.8Hz), 7.82-7.74(1Н, т), 7.38-7.24 (5Н, т), 7.13(1Н, dd, J=3.3, 8.8Hz), 5.10(1Н, dd, J=5.5, 9.5H2), 4.3O-4.2O(1H, m), 3.453.35(2H, m), 3.17(14, dd, J=9.5, 12.8Hz), 3.01(lH, dd, J=5.5, 12.8Hz),
2.95-2.84(14, m), 2.91(3H, s), 2.7O(1H, d, J=9.2Hz), 2.6Ц1Н, dd, J-4.8, 9.5Hz), 2.42-2.30(lH, m), 2.18-2.O2(1H, m), 1.80-1.55(4H,m), 0.98(3H, t, J=7.3Hz).
Сол на фумарова киселина: аморфно твърдо вещество.
IR(KBr): 3400,1650ст4.
MS m/z:383(M+H)+
Анализ:
изчислено за C22H30N4O2C4H4O4O.5H2O: С 61.52; Н 6.95; N 11.04.
намерено: C 61.75; H 7.09; N 10.95.
Пример 87
Получаване на 4-{N-xugpokcu-N-[2-(3-(S)-MemokcuMemokcuпиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]амино-1Ч'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 2-(3-(5)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и метил-4-хидроксиаминобензоат с 33% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i), (ii) и (iii).
rH NMR (270MHz, CDCI3) δ 7.55(2H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.18 (5H, m), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 6.05-5.95(lH, m), 4.87(1H, dd, J=5.1, 10.3Hz),
4.63 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.6O(1H, d, J =7.0Hz), 4.3O-4.2O(1H, m), 3.58122
3.46(2H, m), 3.43-3.25(2Н, m), 3.35(3H, s), 2.95-2.50(4Н, m), 2.201.80(2Н, m), 1.70-1.50(2Н, m), 0.96(ЗН, t, J=7.3Hz).
Пример 88
Получаване на 4-{N-xugpokcu-N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-uA)1- (З)-фенилетил] амино-К'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 4-{N-xugpokcu-N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]амино-?<'пропилбензамид с 63% добив по метод, подобен на описания в пример 2.
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 8.86 (1Н, s), 8.18-8.08 (1Н ,т), 7.64 (2Н, d, J=8.8Hz), 7.42 (2Н, d, J=6.6Hz). 7.27-7.12 (ЗН, m), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 4.96 (1H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 4.62 (1H, d, J = 4.8Hz), 4.15-4.05 (1H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 3.07-2.92 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=6.2, 9.5Hz), 2.56 (2H, t, J=7.3Hz), 2.36 (1H, dd, J=4.0, 9.5Hz), 2.00-1.80 (1H, m), 1.55-1.40 (3H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3Hz).
Сол на фумароВа киселина: аморфно твърдо вещество.
IR (КВг): 3300,1630 cm·1.
MS m/z: 384 (М+Н)+
Анализ:
изчислено за C22H29N3O3 C4H4O4 O.5H2O: С 61.40; Н 6.74; N 8.26. намерено: С 61.40; Н 6.78; N 8.08.
Пример 89
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-К-метиламино}-К-(2-(8)-хидроксипропил)бензамид
Това съединение се получава от 4-{И-[2-(3-(8)-флуоропиролидин- 1-ил)- 1-(8)-фенилетил]-И-метиламино} бензоена киселина и (8)-(+)-1-амино-2-пропанол с 38% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (iii).
123
NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.67 (2Η, d, J = 8.8Hz),
7.35-7.23 (5H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.47-6.42 (1H, m), 5.21-4.94 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J=6.2, 8.4Hz), 4.03-3.97 (1H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 3.16-3.01 (2H, m), 2.89-2.76 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.58-2.50 (1H, m), 2.11-1.90 (1H, m), 1.76-1.55 (2H, m), 1.22 (3H, d, J= 6.6Hz)
Сол на фумарова киселина: аморфно твърдо Вещество.
MS m/z: 400 (М+Н)+
Анализ:
изчислено за СгзНзоМзОгКСфЩОд-О.вСНфО^ 61.70; Н 6.93; N 7.76. намерено: С 61.52; Н 6.59; N 7.64.
j.
Пример 90
Получаване на 2-хлоро-4-{М-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)- ® фенилетилфИ-метиламино } -N'-пропилбенз амид t
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)- :г фенилетанол и 2-хлоро-4-метиламино-М'-пропилбензамид с 13% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
ХН NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.75 (1Н, d, J = 8.4Hz),
7.38-7.20 (5Н, т), 6.78-6.70 (2Н, т), 6.58-6.50 (1Н, т), 5.25-4.95 (1Н, т), 5.04 (1Н, dd, J=6.2, 8.4Hz), 3.50-3.37 (2Н, т), 3.12 (1Н, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (1Н, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.90-2.75 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.17-1.85 (2H, m), 1.70-1.55 (3H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3Hz).
Сол на фумарова киселина: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 418 (М+Н)+
Анализ:
изчислено за СгзНгрМзОРСЬСфЩОф-ОДНгОгС 60.52; Н 6.25; N 7.84. намерено: С 60.16; Н 6.61; N 7.64.
124
Пример 91
Получаване на 4-{К-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)фенилетил]-N-хидроксиамино }-N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)фенилетанол и 4-хидроксиамино-ЬГ-пропилбензамид с 56% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
HCl-сол:
Точка на топене: 195-200°С !Н NMR (270MHz, DMSO) δ 10.67 (1Н, br. s), 9.35-9.20 (1H, m),
8.30-8.20 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.50-7.15 (7H, m), 5.70-5.35 (2H, m), 4.25-3.30 (6H, m), 3.25-3.10 (2H, m), 2.70-2.10 (2H, m), 1.601.40 (2H, m), 0.86 (3H, t, J=7.3Hz)
IR (KBr): 1600 cm-1.
MS m/z: 384 (M-H)’
Анализ: изчислено за C22H28N3O2FHCI: C 62.63; Η 6.93; Ν 9.96.
намерено: С 62.23; Η 7.10; Ν 9.79.
Пример 92
Получаване на 5-{М-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилпиколинамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)фенилетанол и 5-метиламино-ЬГ-пропилпиколинамид с 26% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 8.10 (1Н, d, J=2.9Hz), 8.01 (1Н, d, J=8.8Hz), 7.82-7.74 (1H, m), 7.38-7.24 (5H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.9, 8.8Hz), 5.23-4.95 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=5.9, 9.5Hz), 3.45-
3.35 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=9.5, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9,
125
12.8Hz), 2.95-2.75 (2H, m), 2.93 (ЗН, s), 2.60-2.50 (1H, m), 2.18-1.90 (2H, m), 1.70-1.55 (3H, m), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz)..
Сол на фумароба киселина: аморфно твърдо вещество. IR (КВг): 1650 cm’1.
MS m/z: 385 (М+Н)+
Анализ:
изчислено за C22H29N4OF;C4H4O4O.6H2O: С 61.07; Н 6.74; N 10.96. намерено: С 60.87; Н 6.35; N 10.89.
Пример 93
Получаване на 4-{№метиламино-Ь1-[2-(3-пиролин-1-ил)-1-(8)фенилетил]}-№-пропилбензамид у
Това съединение се получава от 2-(Я)-фенил-2-(3-пиролин-1ил)етанол и 4-метиламино-№-пропилбензамид с 12% добив по ' методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
2Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.65 (2Н, d, J =9.2Hz),
7.35-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J=9.2Hz), 5.97 (lH,br. s), 5.72 (2H, s), ΐ
5.12 (1H, dd, J=7.0, 7.7Hz), 3.58-3.49 (4H, m), 3.38 (2H, dd, J=5.9, 7.3Hz), 3.25-3.21 (2H, m), 2.86 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J=7.3, 14.7Hz), 0.97 (3H, t, J-7.3Hz)
IR (чисто): 2950, 1650 cm’1.
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 363 (M+)
Анализ:
изчислено за С2зН29Нз02 НС10.1СН40 0.9Н20:
С 66.16; Η 7.74; N10.02. намерено: С 66.56; Н 7.64; N 9.65.
Пример 94
Получаване на 4-{Н-[2-(3-^)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-N-метиламино }-N’-пропилбензамид
126
Това съединение се получава от 2-(3-(1<)-флуоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(Я)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(К)фенилетанол и 4-метиламино-№-пропилбензамид с 47% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
2Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.67 (2Н, d, J = 8.8Hz), 7.34-7.24 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J= 8.8Hz), 6.13 (lH,br. s), 5.25-4.95 (IH, m), 5.13 (IH, dd, J=6.2, 8.4Hz), 3.41-3.34 (2H, m), 3.17-3.05 (2H, m), 3.02-2.77 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.59-2.51 (IH, m), 2.09-1.91 (2H, m), 1.72-1.54 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.3Hz) HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 383 (M+)
Анализ: изчислено за С23НзоН3ОРНС10.5Н20: С 64.40; Н 7.52; N 9.80.
намерено: С 64.51; Н 7.74; N 9.46.
Пример 95
Получаване на 4-{1Ч-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-Щ)-фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбензамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1ил)-1-(К)-фенилетанол и 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-2-(8)фенилетанол и 4-метиламино-№-пропилбензамид с 28% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
2Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.65 (2Н, d, J = 8.4Hz),
7.30-7.24 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J = 8.4Hz), 6.00 (IH, br. s), 5.25-4.95 (2H, m), 3.43-3.36 (2H, m), 3.13-3.07 (2H, m), 3.01-2.89 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.58-2.55 (IH, m), 2.10-2.00 (IH, m), 2.00-1.92 (IH, m), 1.73-
1.55 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 383 (M+)
Анализ:
изчислено за С2зН3оКзОЕНС1-2Н20: С 60.58; Н 7.74; N 9.21.
127 намерено: С 60.59; Н 7.36; N 9.23.
Пример 96
Получаване на 4-{№-[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилешил]-П-метиламино }-N'-пропилбенз амид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-хлоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-2-^)-фенилетанол и 4-метиламино-К'-пропилбензамид с 40% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
!Н NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.68 (2Н, d, J = 8.8Hz), 7.33-7.27 (5Н, т), 6.78 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.23 (1Н, br. s), 5.08 (1H, dd, J=7.3, 7.7Hz), 4.30-4.25 (1H, m), 3.40-3.33 (2H, m), 3.13-3.08 (3H, m),
2.84 (3H, s), 2.81-2.65 (3H, m), 2.36-2.22 (1H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.63-1.53 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz).
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 399 (M+)
Анализ:
изчислено за С2зНзоКзОС1НС1-2.5Н20: С 57.38; Н 7.54; N 8.73. намерено: С 57.10; Н 7.42; N 8.48.
Пример 97
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилфИ-метиламино } -Ν'- (2- (S)-xugpokcunponuA) бензамид
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-хлоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(S)-XAoponupoAuguH-l-uA)-2-(R)фенилетанол и 4-метиламино-№-(2-(8)-хидроксипропил)бензамид с 45% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
*Н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.68 (2Н, d, J=9.2Hz),
7.35-7.28 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J=8.8Hz), 6.52 (1Н, br. s), 5.10 (1H, t, J = 7.3Hz), 4.32-4.27 (1H, m), 4.02-3.97 (1H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.35-
3.24 (1H, m), 3.14-3.10 (3H, m), 2.86 (3H, s), 2.82-2.76 (2H, m), 2.74
128
2.69 (IH, m), 2.38-2.27 (IH, m), 2.05-1.80 (2H, m), 1.22 (3H, d, J= 6.2Hz)
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 415 (M+)
Пример 98
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилemuA]-N-MemuAaMUHo}-N'-(2-(R)-xugpokcunpomiA.)6eH3aMug
Това съединение се получава от 2-(3-(8)-хлоропиролидин-1ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-2-(^)-фенилетанол и 4-метиламино-ЬГ-(2-(К)-хидроксипропил)бензамид с 44% добив по методи, подобни на описаните в пример 1 (i).
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.68 (2Н, d, J = 9.2Hz),
7.35-7.23 (5Н, т), 6.79 (2Н, d, J= 9.2Hz), 6.53 (IH, br. s), 5.11 (IH, t, J=7.3Hz), 4.33-4.27 (IH, m), 4.03-3.98 (IH, m), 3.64-3.56 (IH, m), 3.35-
3.25 (IH, m), 3.16-3.11 (IH, m), 3.12 (2H, d, J=7.3Hz), 2.85 (3H, s), 2.83-2.71 (3H, m), 2.36-2.27 (IH, m), 2.04-1.98 (IH, m), 1.22 (3H, d, J=6.2Hz)
HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 416 (M+H)+
Анализ:
изчислено за С2зНзоН302С1-НС1-Н20: С 58.72; Н 7.07; N 8.93.
намерено: С 58.56; Н 7.00; N 8.76.
Пример 99
Получаване на 4-{М-[2-(3-оксопиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Нметиламино } -N'-пропилбензамид
Към разтвор на оксалилхлорид (0.26 ml, 3.0 mmol) в СН2С12 (15 ml) при разбъркване се прибавя разтвор на DMSO (0.29 ml, 4.0 mmol) в СН2С12 (1 ml) т,г -78°С. Реакционната смес се бърка 10 минути, прибавя се разтвор на 4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l
129 ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-Н'-пропилбензамид (573 mg,
I. 5 mmol) 6 CH2CI2 (5 ml) u бъркането продължава още 15 минути при -78°С и 60 минути при -45°С. прибавя се триетиламин (1.6 ml,
II. 0 mmol) и след това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Прибавя се наситен воден разтвор на NH4CI и се екстрахира с AcOEt. Екстрактът се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; 70g, СН2С12/МеОН: 50/1-40/1), при което се получават 195 mg (34%) светложълто масло.
!н NMR (270MHz, свободен амин, CDCI3) δ 7.66 (2Н, d, J = 9.2Hz),
7.36-7.25 (5Н, т), 6.80 (2Н, d, J= 9.2Hz), 6.01 (1Н, br. s), 5.17 (1H, t, _ J=7.3Hz), 3.43-3.36 (2H, m), 3.17-3.13 (2H, m), 3.07-2.92 (4H, m), 2.85 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7.0Hz), 1.6-1.53 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.7Hz). HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 379 (M+) 2
Пример 100
Получаване на 4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбенз амид
4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетилфИ-метиламино}-N'-пропилбензамид се получава от 2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол и 2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол и 4-метилaMUHO-N'-пропилбензамид по методи, подобни на описаните в пример 1 (i). Заглавното съединение се получава от 4-{N-[2-(3-(S)метоксиметоксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Н-метиламино}-№-пропилбензамид с 65% общ добив по методи, подобни на описаните в пример 2. Заглавното съединение е същото като полученото в пример 2.
130 XH NMR (270MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.66 (2Н, d, J-8.8Hz),
7.40-7.20 (5H, m), 6.80 (2H, d, J=9.2Hz), 6.05-5.90 (1H, m), 5.14 (1H, dd, J=5.9, 9.2Hz), 4.28-4.16 (1H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.2, 12.8Hz), 3.03 (1H, dd, J=5.9, 12.8Hz), 2.95-2.80 (1H, m), 2.83 (3H, s), 2.72 (1H, d, J=9.5Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.8, 9.9Hz), 2.33 (1H, ddd, J=6.2, 8.8, 8.8Hz), 2.18-2.00 (1H, m), 1.89 (1H, br. s), 1.70-1.50 (3H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz) HCl-сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 382 (M+H)+ Анализ: изчислено за C23H31N3O2HCII.5H2OCH4O:
С 60.43; Н 8.24; N 8.81. намерено: С 60.23; Н 8.62; N 9.03.
Химическите структури на съединенията, получени в примери 1 до 100, са обобщени в следващите таблици. В таблиците: Н- означава водород; Me-, Et-, Рг-, Ви-, Ре- и Атозначават съответно метил, етил, пропил, бутил, пентил и амил; F- и С1- означават съответно флуор и хлор; All- и Ргрозначават съответно алил и пропаргил; МеО- и EtO- означават съответно метокси и етокси; НО- означава хидрокси; Сагозначава карбокси; Ph-, Ру- Th- и Вп- означават съответно фенил, пиридил, тиенил и бензил; MOM-, t-Boc-, 2-ТНР- и TBDMSозначават съответно метоксиметил, трет-бутоксикарбонил, тетрахидропиран-2-ил и трет-бутилдиметилсилил; tri-F-Pr-, penta-F-Pr- и 2-НО-Рг- означават съответно 3,3,3-трифлуоропропил, 2,2,3,3,3-пентафлуоропропил и 2-хидроксипропил; 0= означава оксо; и сус- означава цикличен.
131
Таблица 1
(I)
Прим. No. A 'Ar1 Ar2 R1 R2 R3
1 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
2 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
3 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- H-
4 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- H-
5 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Et- h-
6 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Et- H-
7 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Bu- H-'
8 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Bu- H-~
9 (S)-2-THR-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pe- H-
10 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pe- H-·
11 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Pr- H-
12 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Pr- H-
13 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Ph- H-
14 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Ph- H-
15 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-Cl-Bn- H-
16 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-Cl-Bn- H-
17 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- Me-
18 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- Me-
19 (S)-2-THR-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- Me-
20 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- Me-
21 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,3-Ph-' Me- Pr- Me-
22 (S)-HO- (S)-Ph- 1,3-Ph- Me- Pr- H-
132
Таблица 1 (продължение)
Пр. No. А Ar1 Ar2 R1 R2 R3
33 (S)-MOM-O- (S)-3-MOM- O-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
34 (S)-HO- (S)-3-HO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
35 (S)-HO- (S)-3-MeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
36 (S)-HO- (S)-3-t-BocMeO- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
37 (S)-HO- (S)-3-Car- MeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
38 H- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
40 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 2,5-Th- Me- Pr- H-
41 (S)-HO- (S)-Ph- 2,5-Th- Me- Pr- H-
42 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- H- Pr- H-
43 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- H- Pr- H-
44 (S)-MOM-O- (S)-3-Cl-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
45 (S)-HO- (S)-3-Cl-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
46 (S)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
47 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
48 (S)-TBDMSo- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
51 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- EtO- H-
52 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- EtO- Me-
55 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 3-HO-Pr- Me-
56 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 3-HO-Pr- Me-
57 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(R)-HO-Pr- Me-
58 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(R)-HO-Pr- Me-
133
Таблица 1 (продължение)
Пр. No. А Ar 1 Ar2 R1 R2 R3
59 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Bu- H-
60 . (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Bu- H-
61 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- All- H-
62 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- All- H-
63 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- cyc-Pr- H-
64 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- cyc-Pr- H-
65 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (S)-sec-Bu- H-
66 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (S)-sec-Bu- H-
67 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (R)-sec-Bu- H-
68 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (R)-sec-Bu- H-
69 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Prp- H-
70 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Prp- H-
71 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- tri-F-Pr- H-
72 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- tri-F-Pr- H-
73 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-HO- Pr- H-
74 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-HOPr- H-
75 (S)-MOM-O- (R)-3-MOM- O-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
76 (S)-HO- (R)-3-t-BocMeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
77 (S)-HO- (R)-3-Car- MeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
134
Таблица 1 (продължение)
Прим. No. A Ar1 Ar2 R1 R2 R3
80 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- penta-F-Pr- H-
81 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- penta-F-Pr- H-
82 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Am- H-
83 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Am- H-
84 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Bu- H-
85 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Bu- H-
87 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- HO- Pr- H-
88 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- HO- Pr- H-
89 (S)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-HO- Pr- H-
91 . (S)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- HO- Pr- H-
94 (R)-F-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
95 (S)-F- (R)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
96 (S)-Cl- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
97 (S)-Cl- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-HO- Pr- H-
98 (S)-Cl- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-HOPr- H-
99 0= (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
100 (S)-HO- (SVPh- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
135
Таблица 2
Пример 23 η. г-тнр-о^^ 0 Ме < X Пример 28 C °1.. -Pr
HtX^ 1 T W i 1 Me OMe N H
Пример 24 г 0 Пример 29 П O
ч HO<CN^ X I V ‘Cl X mom-cX^^ u x\ : 1 I I | . -Pr N H
Ме Me a
Пример 25 Пример 30
п 0 f A 0
мом-о*^^ и —Чг Ме c χτ ^OMe I XXнсХ'у ί^ϊί Me a X' H XPr
Пример 26 г X 0 Пример 31 ιίΧ O
ХХ- нсг 1 · JC _-Pr f N 1 η OMe X mom-cX^ ^X 1 A -Pr H
Me Me
Пример 27 Π O Пример 32 X 0
XV мом-о<^ X Me xnx OMe ¢, jX jXf W 1 Xx
Me
136
Таблица 2 (продължение)
Пример 39 Пример 79
г ч 0 о 0
ч нсЧ^ О Ме \ч₽г О Γν- но^ Ме У\ Чх F /Рг N Н
Пример 49 Пример 86
О у П 0
г> мом-о*^^7 чх 1 го нгЧ-/ · А гУ 4n г
Ме Ме
Пример 50 Пример 90
0 г ч 0
Ч г\.^ фз V ¢4( 1 V1 .н а
Ме Ме
Пример 53 Пример 92
п о г 0
жУ мом-с< U 1 · А ч РГ·^ 'X N о н Рг
Ме 1 Ме
Пример 54 Пример 93
( ч 0 п 0 II
НО<^ О I А и Оч 1 4 н ^Рг
Ме Ме
Пример 78
А 0
ЧА Л /Рг Ч^ N
МОМ-О^^ -аАг 1 J Н
Me F
137

Claims (14)

1. Съединение със следната формула:
(I) и неговите соли, където
А е водород, халоген, хидрокси, С^-Сб-алкил, халогено-СдСб-алкил, Сд-Сб-алкокси, халогено-С1-Сб-алкокси, оксо, OY, където Y е хидроксизащитна група или отсъства;
прекъснатата линия представлява евентуална двойна връзка при условие, че ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства;
Аг1 е фенил, евентуално заместен с един или повече заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, С^-Сд-алкил, CjСд-алкокси, СрСд-алкокси-С^Сд-алкокси, CF3, карбокси-С1-Сдалкокси и С^-Сд-алкоксикарбонил-Сх-Сд-алкокси;
Аг2 е арил или хетероарил, избран измежду фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, пиролил и пиримидил, ар.илът или хетероарилът е евентуално заместен с един или повече заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, амино, нитро, карбокси, С^Сд-алкил, Ci-Сд-алкокси, Сд-Сд-алкиламино, ди-Сд-Сдалкиламино, халогено-С^-Сд-алкил, Ci-Сд-алкилтио и сулфонилметил;
R1 е водород, хидрокси, С^-Сд-алкил, С^Сд-алкокси или OY, където Y е хидроксизащитна група; и
R2 и R3 са независимо избрани измежду водород, хидрокси, Сд-Сд-алкил, евентуално заместен с един или повече хидроксилни групи или халогенни атоми, Сз-Сб-циклоалкил, С2-Сб-алкенил, С2Сб-алкинил, Сд-Сд-алкокси, фенил, евентуално заместен с халоген,
138 фенил-Щ-Суалкил, халогенозаместен фенил-СуСу-алкил и (СН2)ПX-R4, където η е числото едно или две, X е Ο, ΝΗ или S, a R4 е Ср Сз-алкил, или когато Аг2 е фенил, -Аг2-С(=О):М(К2)- е фталимидна група, a R3 е СуСу-алкил, или
R2 и R3 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен, евентуално заместен с СуСз-алкил или халоген.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
А е водород, халоген, хидрокси, оксо или ΟΥ; или ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства;
Аг1 е фенил, евентуално заместен с един- до три заместителя, избрани измежду халоген, хидрокси, Щ-С^-алкокси, карбокси-С1-С4-алкокси и С1-С4-алкоксикарбонил-С-[-С4-алкокси;
Аг2 е фенил, пиридил или тиенил, евентуално заместени с един до два халогенни атома или СуС4-алкокси;
R1 е водород, хидрокси или С1-С4-алкил; и
R2 и R3 са независимо избрани измежду водород, СуСу-алкил, евентуално заместен с един или повече хидроксигрупи или халогенни атоми, Сз-Сб-циклоалкил, С2-Сб-алкенил, С2-Сб-алкинил, С1-С4-алкоксифенил и халогено-заместен фенил-СуСу-алкил, когато Аг2 е фенил, -Ar2-C(=O)-N(R2)- е фталимидна група, R3 е СуСу-алкил, или
R2 и R3 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинилов или морфолинов пръстен.
3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че
А е водород, флуор, хлор, хидрокси, оксо или OY, където Y е метоксиметил или тетрахидропиранил; или ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства;
139
Аг1 е фенил, евентуално заместен с хлор, хидрокси, метокси или карбоксиметокси;
Аг2 е фенил, пиридил или тиенил, евентуално заместени с хлор, флуор или метокси;
R1 е СрСгралкил;
R2 е (4-С7-алкил, евентуално заместен с хидрокси или флуор, С2-Сб-алкенил, халогено-заместен фенилметил или фенил; и
R3 е водород или метил; или
R2 и R3 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват пиролидинилов или морфолинов пръстен.
4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че
А е хидрокси флуор или хлор; или ако прекъснатата линия е двойна връзка, тогава А отсъства; Аг1 е фенил, евентуално ~ заместен с карбоксиметокси; Аг2 е фенил, евентуално заместен с метокси, или пиридил; R1 е С^-Сф-алкил; R2 е С^-Су-алкил, евентуално заместен с хидрокси; и R3 е водород;
5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с . това, че е избрано от
4-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-Ь[метиламино } -N'-пропилбензамид;
44Щ2-(3-(8)-хидроксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-?4метиламино} -2-метокси-№-пропилбензамид;
6-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-Кметиламино } -N'-пропилникотинамид;
4-{К-[1-(8)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(8)-(3-хидроксипиролидин- 1-ил)етил]-№метиламино} -N'-пропилбензамид;
4-{Щ2-(3-(8)-флуоропиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-1Чметиламино} -N'-пропилбенз амид;
4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин4-ил)4-(8)-фенилетил]-Кметиламино}-М'-(2-(8)-хидроксипропил)бензамид;
140
5-{Щ2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино} -N'-пропилпиколинамид;
4- {N-MemuAaMUHO-N- [2- (3-пиролин- 1-ил) -1 - (8)-фенилетил]} N'-пропилбензамид; и
4-{N-[2-(3-(S)-XAOponupOAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-(2- (S)-xugpokcunpomiA.) бензамид.
6. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че е избрано от
4-{М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Кметиламино } -N'-изопропилбензамид;
3- {М-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Чметиламино } -N'-пропилбензамид;
2- хлоро-4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-N-метиламино }-N'-пропилбенз амид;
4- {Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Нметиламино } -3 -метокси-№-пропилбенз амид;
3- хлоро-4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил] -N-метиламино} -N'-пропилбенз амид;
4- {№[1-(8)-(3-хидроксифенил)-2-(-3-(8)-хидроксипиролидин-1ил)етил]-Н-метиламино}-№-пропилбензамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)-(3-Memokcuфенил)етил]-№метиламино} -N'-пропилбензамид;
4- {N- [ 1- (8)-фенил-2- (пиролидин-1 -ил)етил] -N-метиламино } N'-пропилбенз амид;
4-{Н-[1-(8)-(3-хлорофенил)-2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)етил]-N-метиламино } -N'-пропилбенз амид;
4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(К)-фенилетил]-№ метиламино }-N'-пропилбензамид;
4-{Щ2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -пиролидинбензамид;
141
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -морфолинбенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино }-Ν'-(2-(R)-хидроксипропил) бензамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-изобутилбензамид;
4- {N-[2- (3-(S)-xugpokcunupoAuguH- 1-ил)-1-(S)-фенилетил]-Nметиламино}-№-алилбензамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -Ν'- (3,3,3-трифлуоропропил) бензамид;
3- флуоро-4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(5)фенилетил] -N-метиламино } -N'-пропилбензамид;
4- {N-[2-(3-(S)-xugpokcumipOAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино}-№-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)бензамид;
4- {N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино}-№-трет-амилбензамид;
5- {N-[2-(3-(S)-xugpokcumipOAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-пропилпиколинамид;
4-{№[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -Ν'- (2- (S)-xugpokcunpomiA) бенз амид;
2-хлоро-4-{№[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№метиламино}-№-пропилбензамид; и
4-{№[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -N'-пропилбензамид.
7. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че е избрано от
4-{П-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино} -N'-метилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-№ метиламино } -N'-етилбензамид;
142
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)^emiAemuA]-Nметиламино}-Ν'-бутилбенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-пентилбензамид;
4-{Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Мметиламино } -N'-фенилбензамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино }-Ν'-(2-хлоробензил) бенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино}-№, N'-диметилбензамид;
4- {Н-[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Нметиламино }-N'-MemuA-N'-пропилбенз амид;
5- {N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино} -N’-nponuA-2-тиофенкарбоксамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]амино} -N'-пропилбенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино} -N'-пропилфталимид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -N'-етоксибенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино } -Ν'- (3-хид роксипропил) бенз амид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино }-N'-циклопропилбензамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupoAuguH-l-uA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино}-N'-(S)-6mop-6ymuA6eH3aMug;
4-{N-[2-(3-(S фхидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фениле11шл]-Нметиламино } -№-(К)-втор-бутилбензамид;
4-{N-[2-(3-(S)-xugpokcunupOAuguH-l-UA)-l-(S)^eHUAemuA]-Nметиламино}-N'-пропаргилбенз амид;
143
4-{Ν-[1-( 1<)-(Зкарбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-хидрокси-пиролидин1 -ил)етил] -N-метиламино} -Ν’ -пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-14метиламино}-N’-трет.-бутилбензамид;
4-{№хидрокси- Ν- [2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(8)фенилетил] амино} -Ν’ -пропил бензамид;
4-{К-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-1Чхидроксиамино} -Ν’ -пропилбензамид;
4-{Ν-[2-(3-( Я)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Мметиламино} -Ν’-пропилбензамид;
4- {И-[2-(3-(8)-флуоропиролидин-1 -ил)-1 -( Я)-фенилетил]-Мметиламино}-Ν ’-пропилбензамид;
4-{Н-[2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетил]-Мметиламино}-№-(2- (1<)хидроксипропил)бензамид и
4- {Ν-[2-(3 -оксопиролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилетил]-И-метиламино} Ν’-пропилбензамид.
8. Фармацевтичен състав за профилактика и лечение на медицинско състояние, за което е необходимо агонистично действие спрямо опоиден капа-рецептор при бозайници, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 и фармацевтично инертен носител.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че е полезен като аналгетик, анестетик, противовъзпалително и неврозащитно средство или е полезен при лечението на артрит, удар или функционално заболяване на червата.
10. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за производство на медикаменти, които включват ефективно количество от
144 съединение съгласно претенция 1 за лечение на медицинско състояние, което се нуждае от агонистична активност спрямо опоиден капа-рецептор.
11. Съединение със следната формула: ή ΑΓ2θ \
R1—Ν' X
Н
N-R2
R3 (М) в която: Аг2а е фенил, пиридил или тиенил;
X е водород, халоген или С1-С7- алкокси;
R1 е водород, евентуално защитена хидроксигрупа или СгСд-алкил и “У
R и R независимо един от друг представляват водород или С1-С7 алкил, евентуално заместен с хидрокси или халоген.
12. Съединение съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че е избрано от:
4- метиламино-№-пропилбензамид;
5- М-метиламино-М’-пропилпиколинамид;
2-хлоро-4-метиламино- Ν’-пропилбензамид;
4-метиламино-ЬГ-(2-(8)-хидроксипропил)-бензамид;
4-метиламино-1Ч’-(2-^ )-хидроксипропил)-бензамид; 4-метиламино-ЬГ-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)-бензамид и 4-метиламино-К’ -трет.-амилбензамид.
13. Съединение^избрано от:
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенил етанол;
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1 -ил)-1 -(R )-фенилетанол;
2-(R )-фенил-2-(3-пиролин-1 -ил)етанол;
2-(3-( Я)-флуоропиролидин-1 -ил)-1 -(S)-фенил етанол;
2-(3-( К)-флуоропиролидин-1-ил)-1-( Я)-фенилетанол; 2-(3-(8)-флуоропиролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилетанол;
2-(3-(8)-флуоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенил етанол;
145
2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-1-(8)-фенилетанол; u
2-(3-(8)-хлоропиролидин-1-ил)-2-(К)-фенилетанол.
14. Метод за получаване на съединение с формула (I), характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на амидно съединение с формула (Vid) ^N-R3 r’-nZ'x r2
I -
H (Vid) c етанолово съединение, избрано от съединенията (Va), (Vb) и (Vc), и смес от съединения (Va) и (Vb):
(Va) (Vb) (Vc) в отсъствие или присъствие на база в инертен разтворител.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. ”Д-р Г. М. Димитров” 52-Б
BG103239A 1996-09-18 1999-03-11 Пиролидинил- и пиролинилетиламинови производни като капа-агонисти BG64194B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB96/00957 1996-09-18
PCT/IB1997/001021 WO1998012177A1 (en) 1996-09-18 1997-08-21 Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103239A BG103239A (bg) 1999-09-30
BG64194B1 true BG64194B1 (bg) 2004-04-30

Family

ID=11004480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103239A BG64194B1 (bg) 1996-09-18 1999-03-11 Пиролидинил- и пиролинилетиламинови производни като капа-агонисти

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6201007B1 (bg)
EP (1) EP0934264B1 (bg)
JP (2) JP3195368B2 (bg)
KR (1) KR100339666B1 (bg)
CN (1) CN1237962A (bg)
AP (1) AP1016A (bg)
AR (1) AR008168A1 (bg)
AT (1) ATE249433T1 (bg)
AU (1) AU719895B2 (bg)
BG (1) BG64194B1 (bg)
BR (1) BR9711506A (bg)
CA (1) CA2266006C (bg)
CO (1) CO4920224A1 (bg)
DE (1) DE69724805T2 (bg)
DK (1) DK0934264T3 (bg)
DZ (1) DZ2309A1 (bg)
EA (1) EA001341B1 (bg)
ES (1) ES2205248T3 (bg)
HR (1) HRP970509A2 (bg)
ID (1) ID19611A (bg)
IL (3) IL128959A0 (bg)
IS (1) IS4992A (bg)
MA (1) MA26441A1 (bg)
NO (1) NO313550B1 (bg)
NZ (1) NZ334439A (bg)
OA (1) OA10996A (bg)
PA (1) PA8437201A1 (bg)
PE (1) PE109998A1 (bg)
PL (1) PL332546A1 (bg)
PT (1) PT934264E (bg)
SK (1) SK32799A3 (bg)
TN (2) TNSN97092A1 (bg)
TR (1) TR199900590T2 (bg)
TW (1) TW432047B (bg)
UA (1) UA60310C2 (bg)
WO (1) WO1998012177A1 (bg)
YU (1) YU13899A (bg)
ZA (1) ZA978358B (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020009383A (ko) * 1998-04-01 2002-02-01 우에노 도시오 축합 티오펜 유도체 및 이의 유도체를 유효 성분으로 하는약제
EP0982297A3 (en) * 1998-08-24 2001-08-01 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists
AU2002247886A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-11 Pfizer Products Inc. Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
WO2003072544A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2's,3s)-3-hydroxy-n-{2{n-methyl-n-4-(n-propylamino-carbonyl)phenyl]amino-2-phenyl}-ethylpyrrolidine
AU2003269399A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
CN1972914A (zh) * 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
US7746514B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-29 Hung-Yi Hsu Scanner and exposure control method thereof
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
MX2008015365A (es) 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
CA2656072A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
KR101546712B1 (ko) 2007-11-20 2015-08-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ3 수용체의 조절제로서 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클로알킬옥시피리딘 화합물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE3935371A1 (de) 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
WO1994018165A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Also Published As

Publication number Publication date
US6201007B1 (en) 2001-03-13
CA2266006C (en) 2003-11-04
JP2001316344A (ja) 2001-11-13
AU3781297A (en) 1998-04-14
US6310061B2 (en) 2001-10-30
DZ2309A1 (fr) 2002-12-28
AP9701082A0 (en) 1997-10-31
ZA978358B (en) 1999-03-17
CA2266006A1 (en) 1998-03-26
CO4920224A1 (es) 2000-05-29
IL128959A0 (en) 2000-02-17
TNSN97092A1 (ar) 1999-12-31
EA199900209A1 (ru) 1999-10-28
DK0934264T3 (da) 2004-01-26
MA26441A1 (fr) 2004-12-20
US6294557B1 (en) 2001-09-25
AP1016A (en) 2001-10-08
AR008168A1 (es) 1999-12-09
ATE249433T1 (de) 2003-09-15
ID19611A (id) 1998-07-23
AU719895B2 (en) 2000-05-18
IS4992A (is) 1999-03-05
US6307061B2 (en) 2001-10-23
US20010008890A1 (en) 2001-07-19
DE69724805T2 (de) 2004-07-01
WO1998012177A1 (en) 1998-03-26
NO991294D0 (no) 1999-03-17
CN1237962A (zh) 1999-12-08
US20010014683A1 (en) 2001-08-16
OA10996A (en) 2001-11-06
US20010011091A1 (en) 2001-08-02
JP3195368B2 (ja) 2001-08-06
EA001341B1 (ru) 2001-02-26
EP0934264B1 (en) 2003-09-10
KR100339666B1 (ko) 2002-06-05
NZ334439A (en) 2000-09-29
KR20000036225A (ko) 2000-06-26
YU13899A (sh) 2000-03-21
JP2000516634A (ja) 2000-12-12
NO991294L (no) 1999-03-17
IL147367A0 (en) 2002-08-14
TNSN97156A1 (fr) 2005-03-15
EP0934264A1 (en) 1999-08-11
PE109998A1 (es) 1999-01-13
PL332546A1 (en) 1999-09-13
BR9711506A (pt) 1999-08-24
IL147368A0 (en) 2002-08-14
TR199900590T2 (xx) 1999-07-21
US20010009921A1 (en) 2001-07-26
US6313302B2 (en) 2001-11-06
UA60310C2 (uk) 2003-10-15
PA8437201A1 (es) 1999-12-27
TW432047B (en) 2001-05-01
US20010020024A1 (en) 2001-09-06
US6294569B2 (en) 2001-09-25
HRP970509A2 (en) 1998-08-31
US6303602B1 (en) 2001-10-16
SK32799A3 (en) 2000-09-12
DE69724805D1 (de) 2003-10-16
BG103239A (bg) 1999-09-30
ES2205248T3 (es) 2004-05-01
PT934264E (pt) 2004-01-30
NO313550B1 (no) 2002-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5380455B2 (ja) 置換されたｎ−フェニル−ビピロリジン尿素及びその治療上の使用
KR100678999B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
IL174934A (en) Derivatives of n - [phenyl(2-pyrrolidinyl) methyl] benzamide and n - [phenyl (2 - azepanyl) methyl] benzamide, medicament thereof, pharmaceutical composition thereof and use thereof in the preparation of a medicament
US20090062251A1 (en) Novel Compounds 002
AU2004268832A1 (en) Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as DPP-IV inhibitors
US6514997B2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
CA2187429A1 (en) N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative
BG64194B1 (bg) Пиролидинил- и пиролинилетиламинови производни като капа-агонисти
US20120122950A1 (en) Libraries of 1-(sulfonyl)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamides for drug discovery
US5837720A (en) N-2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenethyl) acetamides as kappa receptor antagonists
EP1930321A1 (en) Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof
CZ92199A3 (cs) Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
JP3154884B2 (ja) 脂環式アミン誘導体
JPS6118781A (ja) ピロロ〔１，２‐ｂ〕〔１，２，５〕トリアゼピンおよびそれらの製法
AU2984101A (en) Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists