UA60310C2 - Сполуки піролідиніл- і піролінілетиламіну як агоністи капа-рецептора, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки - Google Patents

Сполуки піролідиніл- і піролінілетиламіну як агоністи капа-рецептора, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки Download PDF

Info

Publication number
UA60310C2
UA60310C2 UA99031459A UA99031459A UA60310C2 UA 60310 C2 UA60310 C2 UA 60310C2 UA 99031459 A UA99031459 A UA 99031459A UA 99031459 A UA99031459 A UA 99031459A UA 60310 C2 UA60310 C2 UA 60310C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methylamino
phenylethyl
hydroxypyrrolidin
propylbenzamide
alkyl
Prior art date
Application number
UA99031459A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Фумітака Іто
Фумитака Ито
Хіросі Кондо
Хироси Кондо
Original Assignee
Пфайзер, Інк.
Пфайзер, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер, Інк., Пфайзер, Инк. filed Critical Пфайзер, Інк.
Publication of UA60310C2 publication Critical patent/UA60310C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Сполука формули: (І) та її солі, де А означає галоген, гідрокси тощо; пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок за умови, що, якщо ця пунктирна лінія є подвійним зв'язком, А відсутній; Аr1 означає необов'язково заміщений феніл або т.і.; Аr2 означає арил або гетероарил, вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу тощо; причому арил або гетероарил є необов'язково заміщеними; R1 означає водень, гідрокси С1-C4-алкіл або т.і.; і R2 та R3 незалежно вибрані з необов'язково заміщеного С1-С7-алкілу, С3-С6-циклоалкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6-алкінілу тощо або R2 та R3, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене піролідинове, піперидинове або морфолінове кільце. Ці сполуки застосовні як капа-агоністи.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових сполук піролідиніл- і піролінілетиламіну та їх фармацевтично прийнятних 2 солей і фармацевтичних композицій, що містять їх. Фармацевтично активні сполуки даного винаходу можуть використовуватись як вибірні агоністи капа-рецептора.
Опіоїдні аналгезивні речовини, такі як морфін, застосовні в терапії, але їх придатність суворо обмежена внаслідок їх побічних ефектів, таких як лікарська залежність та зловживання ліками. Таким чином, бажаними є аналгезивні речовини з високою корисністю і із зниженою тенденцією індукування лікарської залежності. Значні 70 фармакологічні та біохімічні дослідження проводились для виявленням опіоїдних пептидів та опіоїдних рецепторів, і відкриття підтипу опіоїдного рецептора, такого як мю ( ц), дельта (5), капа (к), в різних видах, у тому числі в людині, поклало початок створенню нових аналгезивних засобів. Оскільки вважається, що опіоїдні аналгезивні засоби, такі як морфін, діють як агоністи ру-рецептора, досліджували відділення дії на основі /5 агоніста к-рецептора, від дії на основі агоніста у-рецептора. Недавно про капа-вибірні агоністи (капа-агоністи) повідомлялося з зазначеної вище точки зору, наприклад, ЕМО-61753: А. Вагрег еї аї., Вг.). РНпаптасої., Мої. 113, рр. 1317-1327, 1994. Деякі з них зараз вже випробувані в клінічних випробуваннях (Мед. Кез. Кеу., Мої. 12, р. 525, 1992).
Європейський Патент МоЕР 0254545 В1 описує численні сполуки етилендіаміну. Європейський Патент МЕР 0483580 А? описує численні сполуки піролідину як аналгетики. Міжнародна Публікація УУО 96/30339 описує велике різноманіття сполук піролідинілгідроксамової кислоти як вибірні агоністи капа-рецептора.
Даний винахід забезпечує сполуку такої формули: о
Аг АЖ ; сч 7 о ру ех о
А М в
Е! (ав) () - та її солі, де с
А означає водень, галоген, гідрокси, Сі-Се (більш прийнятно С 4-С;) алкіл, галоген -Сі-Св (більш прийнятно С 4-Су) алкіл, С--Св (більш прийнятно С 4-С,) алкокси, галоген -Сі-Се (більш прийнятно | «в) з С.-С/Д)алкокси, оксо, ОУ, де У означає гідроксизахисну групу або відсутній; с пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок за умови, що, якщо пунктирна лінія є подвійним зв'язком, А відсутній;
Аг! означає феніл, необов'язково заміщений одним чи кількома (більш прийнятно одним-двома) замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, С.-С/-алкілу, С.--С,-алкокси, С.-С/-алкокси-С.і-С,-алкокси, СЕЗ, « карбокси-С.-Су-алкокси і С.-С,-алкоксикарбоніл-С --С,-алкокси; 2 с Аг? означає арил або гетероарил, вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, тієнілу, фурилу, піролілу та й піримідилу, причому арил або гетероарил необов'язково заміщені одним чи кількома (більш прийнятними и? одним-двома) замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, нітро, карбокси, Сі-С;-алкілу, Сі-С,;-алкокси,
С.1-С,-алкіламіно, ді-С--С)-алкіламіно, галоген-С4-Су-алкілу, С4-С/-алкілтіо та сульфонілметилу;
В! означає водень, гідрокси, С.4-Су-алкіл, Сі-С;-алкокси або ОУ, де У означає гідроксизахисну групу; та
Ге) В2 і З незалежно вибрані з водню, гідрокси, Сі-С7-алкілу, необов'язково заміщеного одним чи кількома о (більш прийнятно одним-п'ятьма) гідрокси або галогеном, С 3-Св-циклоалкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу,
С.-С7 (більш прийнятно С 4-Св)алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном (більш прийнятно (95) заміщеного одним очи двома атомами галогену), фенілу-С.-С, (більш прийнятно С 4-Св) алкілу, --о3 20 галоген-заміщеного феніл-С.і-С7-алкілу і (СНо)оХ-В, де п дорівнює 1 або 2, Х означає О, МН або 5 і означає
С.-Сз-алкіл, або, коли Аг? являє собою феніл, -Аг2-С (хФ-Щ(82)- являє собою фталімідну групу і ВЗ являє собою мк сСі-С7-алкіл, або
Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове або ря морфолінове кільце, необов'язково заміщене С.-Сз-алкілом чи галогеном.
Коли Аг? являє собою феніл, К 2в3М-с(5О)-знаходиться більш прийнятно в мета- або пара-положенні на (Ф. фенільному кільці відносно 2-(А-піролідиніл)-1-Аг'-етил-М(К)-. Коли оксо вибрано як "А"-групу, очевидно, що ко атом кисню повинен бути приєднаний до піролідинільної групи через подвійний зв'язок.
Сполуки піролідиніл- та піролідинетиламіну даного винаходу формули (І) виявляють гарну активність во агоніста капа-рецептора і, отже, можуть застосовуватись як аналгезивні, анестезувальні, протизапальні або нейропротективні агенти і також застосовні у лікуванні артриту, раптового мозкового нападу (крововиливу, тромбозу, емболії) або функціонального захворювання травного тракту, такого як біль в животі, для лікування суб'єкту-ссавця, зокрема, суб'єкту-/людини. Конкретно, ці сполуки є застосовними як аналгезивні засоби для гострого і хронічного болю. Зокрема, ці сполуки застосовні як аналгезивні засоби у центральній нервовій 65 системі у ссавці. Також ці сполуки можуть застосовуватись як аналгезивні засоби для периферійно медійованого запального болю, зумовленого, наприклад, опіками (індукованими контактом з нагріванням, кислотою або іншими агентами), опіками (індукованими контактом з гарячою рідиною чи парою), ревматизмом тощо, в означеному суб'єкті.
Таким чином, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що є застосовною як аналгезивний, анестезувальний, протизапальний або нейропротективний агент і також є застосовною у лікуванні названих вище захворювань, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) Її фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід забезпечує також спосіб лікування медичного стану, для якого необхідна агоністична активність щодо опіоїдного капа-рецептора, в суб'єкті-ссавці, який передбачає введення цьому суб'єкту 7/0 терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
У цьому описі термін "гідроксизахисна група" означає функціональну групу для захисту гідроксигрупи проти небажаних реакцій під час синтетичних процедур, у тому числі, але не тільки, бензил, бензоїл, метоксиметил, тетрагідропіраніл і триалкілсиліл.
Термін "С4-Св-алкіл" означає тут прямий або розгалужений алкіл, у тому числі, але не тільки, метил, етил, 7/5 н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил тощо.
Термін "Сі-Св-алкокси" означає тут прямий або розгалужений -ОК- (К означає С.-Св-алкіл), у тому числі, але не тільки, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси тощо.
Термін "галоген" означає ЕК, СІ, Вг або І, більш прийнятно Е або СІ.
Термін "галоген-Сі-Св-алкіл" означає прямий або розгалужений, галогензаміщений алкіл з 1-6 атомів го Вуглецю, у тому числі, але не тільки, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил і трет-бутил, заміщений 1-13 (більш прийнятно 1-5) атомами галогену.
Термін "галоген-С--Св-алкокси" означає С.-Св-алкокси, заміщений 1-13 (більш прийнятно 1-3) атомами галогену.
Термін "галогензаміщений феніл-С.-С7-алкіл" означає Сі-С-алкіл, який має фенільну групу, приєднану до сч його кінцевого атому вуглецю, причому ця фенільна група заміщена одним-п'ятьма (більш прийнятно одним-двома) атомами галогену. і)
Більш прийнятна група сполук даного винаходу включає сполуки формули (І), де
А означає водень, галоген, гідрокси, оксо або ОУ; або, якщо пунктирна лінія означає подвійний зв'язок, А відсутній; о
Аг! означає феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси,
С.-С;-алкокси, карбокси-С.-Су-алкокси і С.1-С/-алкоксикарбоніл-С 1-С,-алкокси; -
Аг? означає феніл, піридил або тієніл, необов'язково заміщений одним-двома галогенами або С.-С,-алкокси; (зе)
В" означає водень, гідрокси або С41-Су-алкіл; і о
В2 ії З незалежно вибрані з водню, С4-СУ-алкілу, необов'язково заміщеного одним чи кількома гідрокси або галогенами, С3-Св (більш прийнятно С 3-С/.) циклоалкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св (більш прийнятно і-й
Со-Сз)алкінілу, С.4-Су-алкоксифенілу та галогензаміщеного С.-С7-алкілу, коли Аг? означає феніл, -Аг2.с(50)-М(В 2)- означає фталімідну групу і ВЗ означає Сі-С7-алкіл, або
В2 і 23 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піридинове або морфолінове кільце. «
Ще більш прийнятна група даного винаходу включає сполуки формули (І), де шщ с А означає водень, фтор, хлор, гідрокси або ОУ, де У означає метоксиметил або тетрагідропіраніл; або, якщо . пунктирна лінія є подвійним зв'язком, А відсутній; або "» Аг! означає феніл, необов'язково заміщений хлором, гідрокси, метокси або карбоксиметокси;
Аг? означає феніл, піридил або тієніл, необов'язково заміщений хлором, фтором або метокси;
В" означає С.-Су-алкіл;
Ме В? означає С.-С7 (більш прийнятно С 1-Св) алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або фтором, С 5-Св о (більш прийнятно Со-Сз)алкеніл, галогензаміщений фенілметил або феніл; і с ВЗ означає водень чи метил; або
В2 і ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове або морфолінове кільце. - 70 Ще більш прийнятною групою даного винаходу є сполуки формули (І), де о А означає гідрокси, фтор чи хлор; або, якщо пунктирна лінія являє собою подвійний зв'язок, А відсутній; Аг! означає феніл, необов'язково заміщений карбоксиметокси; Аг? означає феніл, необов'язково заміщений метокси або піридилом; В означає С.-С,-алкіл; 22 означає сС.і-С7-алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; і ВЗ означає ВОДеНЬ.
Більш прийнятними індивідуальними сполуками є:
Ф) 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; ко 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-2-метокси-М'-пропілбензамід; 6-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілнікотинамід; во 4-(М-(1-(5)-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідрокси-піролідин-1-іллетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід; 5-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілпіколінамід; 4-(М-метиламіно-М-(2-(З-піролін-1-іл)-1-(5)-фенілетилц)-М'-пропілбензамід; і 65 4-(М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід.
Іншими більш прийнятними індивідуальними сполуками є:
4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізопропілбензамід; 3-(4-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 2-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-3-метокси-М'-пропілбензамід;
З-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(1-(5)-(3-гідроксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-(3-метокси-феніл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 70 4-(М-(1-(5)-(3З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)піролідинбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)морфолінбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізобутилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-алілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензамід;
З-фтор-4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-амілбензамід; 5-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілпіколінамід; 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід; 2-хлор-4-4М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; і 4-(М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. сч
Іншими більш прийнятними сполуками є: 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метилбензамід; і) 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-бутилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пентилбензамід; о зо 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-фенілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-хлорбензил)бензамід; -- 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М', М'-диметилбензамід; с 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метил-М'-пропілбензамід; 5-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксамід; о 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил| аміно)-М'-пропілбензамід; «о 4-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілфталімід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етоксибензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3-гідроксипропіл)бензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-циклопропілбензамід; « 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(5)-втор-бутилбензамід; з с 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(К)-втор-бутилбензамід; . 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропаргілбензамід; и?» 4-(М-(1-(К)-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідрокси-піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-бутилбензамід; 4-(М-гідрокси-ІМ-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетилі|аміно)-М'-пропілбензамід;
Ге» 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил/|-М-гідроксіаміно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; о 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 2) 4-(М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензамід; і 4-(М-(2-(3-оксопіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. - Далі, даний винахід забезпечує сполуку такої формули: о 0) оисною м х (ФІ / В?
В! -М Хх з н зо (МІ4) де:
Ага означає феніл, піридил або тієніл;
Х означає водень, галоген або С.-С,-алкокси; 65 В! означає водень, необов'язково захищену гідроксигрупу або С.-Су-алкіл; і 22 і 23 незалежно означає водень або С.4-С7-алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або галогеном.
Більш прийнятними сполуками формули (МІ) є: 4-метиламіно-М'-пропілбензамід; 5-М-метиламіно-М'-пропілпіколінамід; 2-хлор-4-метиламіно-М'-пропілбензамід; 4-метиламіно-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід; 4-метиламіно-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензамід; 4-метиламіно-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід; і 4-метиламіно-М'-трет-амілбензамід. 70 Далі, цей винахід забезпечує сполуки, вибрані з таких сполук: 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол; 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол; 2-(К)-феніл-2-(З-піролін-1-іл)етанол; 2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол; 2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол; 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетанол; 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-(5)-фенілетанол; 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол; і 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол.
Далі даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І), який передбачає реакцію амідної сполуки формули (Мі); о
Ж 2 сч дра ре КЕ (8) рих д3 в-мох
Н (У) Фо з сполукою етанолу, вибраною з сполук (Ма), (МБ) і (Мс) та суміші сполук (Ма) і (МБ): --
Аг! ! Аг! со
Моно о
М (Те; он / (Уа) (УБ) (Хс) « за відсутності або в присутності основи у реакційноінертному розчиннику. з с Загальний синтез . Капа-агоністи (агоністи капа-рецептора) формули (І) даного винаходу можна одержати, як описано в таких и"? схемах. Якщо немає інших застережень, в наведених далі схемах реакцій А, Аг, Аг, В, Ві ВЗ мають подані вище значення. (22) («в) (95) - 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Схема 1а й І
Аг
А, (ФІ) 170 МН 1 ог К Аг А!
Аг сю но. Ж А к-
І5 "он (Уа) (ув)
От (п) /СО2Ме з
Аг АЙ ,СбоМе й а
І)М5СЬ МБО 2) ТВНМ (Уа) мо оАР пен попі фу М с
Оскова) А ! ( В! о «в)
Аг алкіламін «- «проти йінініннай іні нн рн порно ана Тр, р
М М МС о
А ! о в! (УП) |се)
І о
А А « з 2
М Ж ,Аг М-к 2 с М Із й А І, ВЕ г» Кк
НЯ : ' : м ' : 4 б У наведеній вище схемі Іа необов'язково заміщений оксид стиролу (ІІ) або необов'язково заміщений 2-тозилат феніл-1,2-етандіолу (ПП) може взаємодіяти з сполукою піролідину (ІМ) за відсутності або у (ав) присутності основи, такої як К»СОз, з утворенням суміші заміщених піролідинілетанолів (Ма)і (МБ). Цю реакцію с можна проводити за відсутності або в присутності реакційнеінертного розчинника (наприклад, метанолу (меон), етанолу (ЕН), ізопропілового спирту, тетрагідрофурану (ТГФ), диоксану, М,М-диметилформаміду (ДМФ), - 70 диметилсульфоксиду (ДМСО), метиленхлориду (СНоСі»), води, бензолу, толуолу, н-гексану або о циклогексану). Цю реакцію можна проводити при температурі від -787"С до температури дефлегмації розчинника, більш прийнятно від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, протягом 5 хвилин - 48 годин, більш прийнятно від 0,5 до 12 годин. Сполуку (Ма) або суміш сполук (Ма) і (МБ) можна обробити метансульфонілхлоридом у присутності основи, такої як триетиламін, у підхожому розчиннику, такому як дихлоретан, з подальшим зв'язуванням з метиловим ефіром сполуки формули (Міа) з отриманням проміжної
ГФ) сполуки (МІ). Цю реакцію сполучання можна проводити за відсутності або в присутності основи, такої як гідрид 7 натрію (Ман), в підхожому полярному розчиннику, такому як вода, ЕН або ДМФ, при температурі від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника, протягом 15 хвилин - б годин. во Потім, проміжну сполуку (МІЇ) можна обробити основою, такою як Масон, в реакційноінертному розчиннику, такому як метанол, при температурі від 0 до 1007"С протягом 5 хвилин - 12 годин з одержанням сполуки карбонової кислоти (МІП).
Карбонова кислота (МІ) може взаємодіяти з алкіламіном в присутності карбодіїмідної сполуки з утворенням сполуки піролідинілетиламіну (І). Зручною карбодіімідною сполукою є 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід (МУ/ЗС). Цю реакцію можна проводити контактуванням по суті бо еквівалентних кількостей карбонової кислоти і алкіламіну з невеликим надлишком кількості карбодіїміду в підхожому розчиннику. Підхожими розчинниками є інертні ароматичні вуглеводні, прості ефіри, галогеновані вуглеводні, особливо дихлорметан. Реакція може мати місце при температурі в діапазоні від -30 до 100"С, як правило від О до З0"С протягом ЗО хвилин - 24 годин, як правило 12-16 годин при кімнатній температурі.
Одержаний продукт можна виділити і очистити у стандартні способи.
Якщо потрібно, гідроксизахисну групу в А одержаної сполуки (І) (тобто У-ОУ) можна вилучити у підхожий спосіб для конкретної вибраної захисної групи. Наприклад, типову захисну групу метоксиметил можна вилучити каталізованим кислотою гідролізом у присутності кислотного каталізатора, такого як НОСІЇ. Іншою зручною захисною групою в А є тетрагідропіранільна група (ТНР). Ї також може бути усунено каталізованим кислотою 70 гідролізом. Підхожими кислотними каталізаторами є органічні кислоти, неорганичні кислоти або кислоти Льюїса, такі як оцтова кислота (АсОН), п-толуолсульфокислота (р-Т8оОН), соляна кислота (НС) і диметилалюмінійхлорид (МегА!сСІ). Більш прийнятним кислотним каталізатором є НОЇ.
Оптично неактивну сполуку (І), де Аг! є необов'язково заміщеним фенілом, можна одержати, піддавши відповідний оптично неактивний 2-тозилат 1-феніл-1,2-етандіол формули (ІІІ) або 1-феніл-2-піролідинілетанол 75. (МБ) реакціям, описаним в схемі 18. Оптично неактивні сполуки (ІІ), де Аг! є необов'язково заміщеним фенілом, можна одержати згідно з процедурами, описаними, наприклад, в Теігапеагоп, Мої. 47, рр. 9861-9866, Спет. Кем.,
Мої. 80, рр. 187-213, 1980 або у). Огд. Спет., Мої. 47, рр. 1229-1232, 1982, з подальшим тозилуванням, таким як реакція з п-толуолсульфонілхлоридом у піридині при 0"С. Оптично неактивний (МБ) можна одержати згідно з процедурами, описаними, наприклад, в Теїгапедгоп І ей., Мої. 35, рр. 1511-1514, 1994, з подальшим узвичаєним відновленням.
Сполуку формули (І), де А являє собою гідрокси, ВЕ. 2 являє собою алкокси і В являє собою водень, можна одержати з метилбензоату формули (МІ), де А є гідрокси. Спочатку гідроксигрупу метилбензоатної сполуки можна захистити опідхожою захисною групою, такою як трет-бутилдиметилсилільна група. Потім гідроксизахищену сполуку метилового ефіру можна піддати гідролізу з одержанням відповідної карбонової с кислоти. Потім карбонову кислоту можна піддати амідуванню з одержанням сполуки (І). Захист гідрокси можна о здійснити реакцією сполуки формули (МІЇ) в ДМФ з трет-бутилдиметилсилілхлоридом і розчином імідазолу при -07С протягом 1-6 годин. Гідроліз може проводитись в присутності основи, такої як гідроксид натрію, у полярному розчиннику, такому як метанол при температурі дефлегмації розчинника протягом від 1 до 10 годин.
Амідування можна проводити з бажаним О-алкілгідроксиламіном у присутності карбодіїміду, такого як МУЗС, при («в») кімнатній температурі протягом від 17 до 24 годин. Якщо вимагається вилучення захисної групи, можна «- застосувати узвичаєні процедури. Наприклад, коли гідроксигрупа захищена трет-бутилдиметилсилільною групою, амідну сполуку можна обробити тетрабутиламонійфторидом в підхожому розчиннику, такомуяк ТГФ,при (о кімнатній температурі. о
Сполуку формули (І), де А відсутній і пунктирна лінія є подвійним зв'язком, можна також отримати реакціями сполучення 2-феніл-2-(З-піролін-1-іл)летанольної сполуки (Мс) і бензамідної сполуки, що їх (Се) проілюстровано в схемі та.
Аг! « но. Ж
М - с / . й (Ус)
Похідну етанолу (Мс) можна одержати реакцією відповідного фенілгліцинолу та 1,4-дихлорбутену в (22) присутності основи, такої як ЕЄз3М, У реакційноінертному розчиннику, такому як етанол, при температурі о дефлегмації розчинника протягом 1-24 годин.
Сполуку формули (І), де А є оксо (50), можна одержати окисленням відповідної похідної піродинолу. о Підхожим окисленням є окислення Сверна. -о 70 Далі, сполуки формули (І), де -Аг2-С(5:0)-МЩ(В2)- є фталімідною групою, можна одержати з використанням сполуки формули (МІБ): о уки формули ( о й М-В
Ф)
По) МенмМ Її, 60 (У) замість сполуки (Міа) у зазначеній вище схемі 1а.
Сполуки формули (І), де Аг являє собою тієніл, можна одержати з використанням метиламінотіофенкарбоксаміду формули (Міс): б5
(0) гово «ЩЕ
І щі во МАЛЕ.
Ме (Ме) замість сполуки (Міа) у зазначеній вище схемі Та. Сполуки (Міс) можна одержати, спочатку реакцією 70 нітротіофенкарбоксальдегіду з реагентом допез з утворенням нітротіофенкарбонової кислоти. Потім отриману карбонову кислоту піддають конденсації з сполукою формули МНЕ2ЕЗ і потім відновленню нітрогрупи порошком заліза та хлоридом алюмінію з подальшим метилуванням аміногрупи.
Сполуки формул (ІІ), (ІП) ї (М) є або відомими сполуками, що їх можна одержати у відомі способи, або вони є аналогами відомих сполук, що їх можна одержати у способи, аналогічні до відомих способів.
Згідно з добре відомими процедурами або наведеними далі процедурами, можна селективно визначити К, зЗ-конфігурацію сполук (Ма) і (МВ) шляхом взаємодії з З-піролідинолом з відповідною К, 5-конфігурацією.
Сполуки формули (ма) і (МБ), де А являє собою фтор і Аг! являє собою феніл, можна одержати з комерційно доступного 1-бензил-З-піролідинолу. Спочатку, гідроксигрупу піролідинолу можна перетворити на підхожу групу, що відходить, таку як п-толуолсульфонат. Це перетворення можна досягти реакцією піролідинолу з п-толуолсульфонілхлоридом у піридині. Потім, групу, що уходить, можна витіснити фтором реакцією з підхожим фторувальним агентом, таким як тетрабутиламонійфторид, у реакційноінертному розчиннику, такому як ТГФ.
Потім, З-фторпіролідин можна піддати гідруванню з подальшим сполученням з стиролоксидом формули (І).
Гідрування можна проводити у присутності підхожого каталізатора, такого як гідроксид паладію на вугіллі в атмосфері водню у реакційноіїнертних розчинниках, таких як ЕН, при температурі від 0"С до кімнатної с температури протягом 5 хвилин - 48 годин, більш прийнятно 12-36 годин. Реакція поєднання може проходити за о відсутності або в присутності реакційноінертного розчинника, такого як ЕЮН.
Сполуки формули (Ма) і (МБ), де А є хлором і Аг є фенілом, можна також одержати з 1-бензил-З-піролідинолу. Наприклад, 1-бензил-З-піролідинол можна піддати хлоруванню з одержанням 1-бензил-З-хлорпіролідину. Бензильну групу 1-бензил-З-хлорпіролідину можна вилучити обробкою 1-бензил-3-. (2 хлорпіролідину 1-хлоретилхлорформіатом з подальшим сполученням з стиролоксидом формули (ІІ). Хлорування «- 1-бензил-З-піролідинолу можна проводити за звичайних умов, наприклад, у присутності підхожого реагенту, такого як трифенілфосфін, в підхожому розчиннику, такому як ССІі/, при кімнатній температурі. Дебензилювання, «(О як правило, проводять у реакційноінертному розчиннику, такому як дихлоретан, при температурі дефлегмації о розчинника протягом 5 хвилин - З годин. Потім розчинник можна випарити, та залишок піддати реакції сполучення з стиролоксидом у підхожому розчиннику, такому як ЕН, при температурі дефлегмації розчинника (Се) протягом 5 хвилин - 4 годин.
Сполуки формули (ма) і (МБ), де А є галогеном і Аг! є необов'язково заміщеним фенілом, можна одержати з бажаної М-захищеної сполуки З-піролідинолу через відповідний М-захищений З-галогенпіролідин. По-перше, « 1-бензил-З-піролідинол можна обробити підхожим галогенувальним реагентом в реакційноінертному розчиннику, наприклад, трифенілфосфіном в ССІі/, при температурі дефлегмації розчинника протягом від З до 36 годин. З с По-друге, 1-бензил-3-хлорпіролідин можна очистити, і депротектування провести за умов, відомих фахівцю у цій "» галузі (наприклад, з 1-хлоретилхлорформіатом в дихлоретані при 07С протягом ЗО хвилин - б годин). По-третє, " З-хлорпіролідин можна обробити сполукою стиролоксиду з одержанням етанолів (Ма) і (МБ) згідно з процедурами, що їх проілюстровано в схемі 1а.
Похідні метилового ефіру формули (Міа), де Аг являє собою необов'язково заміщений феніл, є відомими б сполуками або їх можна одержати обробкою заміщеної сполуки 4-амінобензойної кислоти алкілгалогенідом у ав! присутності основи, такої як МаН або Ма»СО», у реакційноінертном розчиннику, такому як ДМФ.
Більш конкретно, сполуки формули (Міа) можна одержати такими способами. о А: Метил-3-метиламінобензоат формули (Міа) можна одержати спочатку метилуванням З3-ацетамідбензойної - 20 кислоти в присутності основи, такої як Ман, у реакційноіїнертному розчиннику, такому як ДМФ, з подальшим деацетилуванням у присутності кислотного каталізатора, такого як концентрована сірчана кислота (НьЗО)). о В: Сполуку формули (Міа), де Аг заміщений фтором і Б' являє собою водень, можна одержати з нітробензойної кислоти етерифікацією нітробензойної кислоти з подальшим відновленням. Етерифікацію можна здійснювати в присутності кислотного каталізатора, такого як сірчана кислота, в МеОН при температурі 55 дефлегмації розчинника протягом 1 - 12 годин. Відновлення можна проводити в присутності відновлювального
ГФ) агента, такого як порошок заліза, у підхожому розчиннику, такому як оцтова кислота, при температурі від 7 кімнатної температури до 60"С протягом 0,5-6 годин. Якщо бажано, аміногрупу можна алкілувати у добре відомий спосіб. Наприклад, спочатку метиловий ефір можна обробити трифтороцтовим ангідридом у присутності основи, такої як Ма 2С0О3, у підхожому розчиннику, такому як СН Сі», потім можна алкілювати підхожим алкілувальним агентом, таким як йодметан. Сполуку формули (Міа), де Аг? заміщений хлором і К' є алкілом, можна одержати з хлорбензойної кислоти алкілуванням. Алкілування може мати місце в присутності основи, такої як Ман, з підхожим алкілгалогенідом у реакційноіїнертному розчиннику, такому як ДМФ, при температурі приблизно 0"С протягом 1-24 годин. 65 С: Сполуку формули (міа), де Аг? є піридилом, група метилового ефіру знаходиться в положенні З і Е'НМ- знаходиться в положенні б кільця піридину, відповідно, можна одержати етерифікацією б-амінонікотинової кислоти. Неочищений залишок метилового ефіру, отриманий таким чином, можна піддати метилюванню аміногрупи. Підхожим етерифікувальним агентом є, наприклад, триметилсилілдіазометан. Метилювання аміногрупи може проводитися згідно з тими самими процедурами, що їх наведено вище для одержання сполук
Міа).
Альтернативно, амідну сполуку загальної формули (МІЯ) о
Ж -в82 діа їх у В
Х
ВМ
Н (ла) де дгга, Х, в, В2 ВЗ мають наведені вище значення, можна піддати реакції сполучення з сполуками (Ма) і (МБ) з прямим одержанням сполуки (І). Цю реакцію сполучення можна проводити за відсутності або в присутності основи, такої як Ман, у реакційноінертному розчиннику. Більш прийнятні розчинники включають ЕЮН і ДМФ.
Реакція може проводитися при температурі в діапазоні від -78"С до температури дефлегмації розчинника, більш прийнятно від кімнатної температури до температури дефлегмації, протягом 5 хвилин - 48 годин, більш прийнятно 0,5-24 годин.
Амідні сполуки формули (Мід) можна одержати згідно з процедурами, описаними нижче.
А: Сполуку формули (МІ), де Ага є фенілом, Б є гідрокси і Х є воднем, можна отримати відновленням відомої нітро-М-алкілбензамідної сполуки. Підхожі відновлювальні агенти включають, наприклад, порошок цинку. с 29 Це відновлення може проводитися доданням відновлювального агента до суміші нітро-М-алкілбензамідної Ге) сполуки і хлориду амонію при кімнатній температурі (наприклад, 20-25") протягом 1-3 годин.
В: Сполуку формули (Мід), де Ага є фенілом, Б! воднем або С.-Су-алкілом, Б? є С.1-С;-алкілом, необов'язково заміщеним гідрокси; ВЗ є воднем і Х є воднем або галогеном, можна одержати з відомої о зо амінобензойної сполуки, де фенільне кільце необов'язково заміщене галогеном. Бензойну кислоту можна піддати амідуванню за умов, подібних до умов, що їх проілюстровано в схемі та. Якщо бажано, аміногрупу (ї7 бензамідної сполуки може бути алкільовано. Наприклад, більш прийнятним алкілувальним агентом є с алкілгалогенід, і це алкілювання може проводитися в присутності основи, такої як карбонат калію, при приблизно кімнатній температурі протягом 12-24 годин. о
С: Амідну сполуку (Мід), де Ага є піридилом і група -МНЕ! знаходиться в положенні 5 та амідна група Ге) знаходиться в положенні 2 кільця піридину, відповідно, можна одержати обробкою амінозахищеної піколінової кислоти оксаліляилоридом з подальшим амідуванням бажаним алкіламіном. Обробку 5-захищеної амінопіколінової кислоти оксалілхлоридом можна здійснювати в реакційноінертному розчиннику, такому як «
СНЬСІ» або суміш ДМФ/СН»ЬСІ», в присутності основи, такої як триетиламін, при кімнатній температурі.
Амідування може проводитись в присутності основи у реакційноїнертному розчиннику. Основа більш прийнятно с являє собою триетиламін і реакцію можна проводити у підхожому розчиннику, наприклад, дихлоретані, при ц -1570С. Якщо потрібно, амінозахисну групу можна вилучити процедурами, відомими фахівцям у цій галузі. "» Альтернативний спосіб одержання сполук формули (І) проілюстровано на наведеній нижче схемі ІБ.
Схема 15 (22) о ре г 2) Аг?
Ммемн"7 Ме) - І) МС, МЕ еї ( і зонти с (Уа) к (УБ) Основа
Аг! у 3у алкоксид
Ф) АХ А Ай 4) алкілгалогенід т А М щ шенню (І 6о в
Ко (мі)
Суміш сполук (Ма) і (МБ) можна обробити метансульфонілхлоридом так само, як показано у схемі та, з подальшим сполученням з ціаносполукою (Міс) з одержанням сполуки формули (МІІБ). Ця реакція сполучення 65 Може проводитися у реакційноінертному розчиннику, такому як ДМФ або етанол, в присутності або за відсутності основи, такої як Ман, МамнН » або 2,6-лутидин. Ця реакція може мати місце при температурі від кімнатної до температури дефлегмації розчинника протягом 30 хвилин - 12 годин.
Потім, сполуку (МІВ) можна піддати реакції з підхожим алкоксидом, таким як ЇЕВИОК, у присутності води, в полярному розчиннику, такому як ЕВиОН. Ця реакція може мати місце при температурі дефлегмації розчинника протягом 5 хвилин - 6 годин. Потім, до отриманої реакційної суміші можна додати підхожий алкілгалогенід.
Отриману таким чином суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 хвилин - 5 годин. Цільову сполуку (І) можна виділити та очистити з одержаної реакційній суміші у стандартні способи.
Ціаносполуки формули (Міс), де Ага є заміщеним фенілом, можна одержати обробкою відомих заміщених 4-амінобензонітрильних сполук Ман або Ко»СО5 з подальшим алкілуванням алкілгалогенідом у 70 реакційноінертному розчиннику, такому як ДМФ.
Сполуки формули (І) цього винаходу є основними і, отже, вони можуть утворювати кислотно-адитивні солі.
Всі такі солі входять до обсягу даного винаходу. Однак, треба використовувати кислотно-адитивні солі, які є фармацевтично прийнятними для введення ссавцю. Кислотно-адитивні солі можна одержати у стандартні способи, наприклад, контактуванням основних і кислотних сполук по суті в еквівалентних співвідношеннях у воді 75 або органічному розчиннику, такому як метанол чи етанол або їх суміші. Ці солі можна виділити випарюванням розчинника. Типові солі, які можуть бути утворені, являють собою солі гідрохлорид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, оксалат і памоат (1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Сполуки формули (І) даного винаходу, де Аг! є фенілом, заміщеним карбокси -С4-С/-алкокси, є кислими, і вони можуть утворювати основно-адитивні солі. Всі ці солі входять до обсягу даного винаходу. Однак, треба використовувати сіль основи, що є фармацевтично прийнятною для введення ссавцю. Основні солі можна одержати у стандартні способи, наприклад, контактуванням кислотних або основних сполук по суті в еквівалентних співвідношеннях у воді або органічному розчиннику, такому як метанол чи етанол або їх суміші.
Солями, що можуть утворюватись, є солі натрію, калію, кальцію та магнію, а також солі з аміаком і амінами, Ге! такі як солі етиламіну, діетиламіну, циклогексиламіну, піперидину або морфоліну. о
До обсягу цього винаходу включені також біопопередники (так звані проліки) сполук капа-агоністів формули (І). Біопопередник капа-агоніста формули (І) є його хімічною похідною, що легко перетворюється назад на вихідну сполуку формули (І) в біологічних системах. Зокрема, біопопередник капа-агоніста формули (1) перетворюється назад на вихідну сполуку формули (І) після того, як цей біопопередник був введений (ав) суб'єкту-ссавцю і абсорбувався суб'єктом-ссавцем, наприклад, суб'єксгом-людиною. Наприклад, можна приготувати біопопередник капа-агоніста даного винаходу формули (І), в якому один чи обидва Дів є т гідроксигрупами, одержуючи складний ефір цих гідроксигруп. Коли лише один з А і БК! є гідроксигрупою, ме) можливі лише моноефіри. Коли обидва А і В! є гідроксигрупами, можна одержати моно- і діефіри (які можуть ав бути однаковими чи різними). Типовими ефірами є прості алканоатні ефіри, такі як ацетат, пропіонат, бутират тощо. Крім того, коли А або БК! є гідроксигрупою, біопопередники можна приготувати перетворенням цієї ї-о гідроксигрупи на ацилоксиметилпохідну (наприклад, півалоїлоксиметилпохідну) реакцією з ацилоксиметилгалогенідом (наприклад, півалоїлоксиметилхлоридом).
Сполуки капа-агоністи даного винаходу формули (І) виявляють значну агоністичну активність у відношенні до « дю опіоїдного капа-рецептора і, отже, є застосовними як аналгезивні, анестизувальні, протизапальні агенти або з нейропротективні агенти і також застосовні в лікуванні артриту, мозкового нападу або функціонального с захворювання травного тракту, такого як біль у животі, для лікування суб'єкту-ссавця, зокрема, суб'єкту-людини. :з» Активність сполук капа-агоністів формули (І) даного винаходу демонструється зв'язувальною активністю щодо опіоїдного рецептора. Таку активність можна визначити у гомогенаті з суцільного мозку морської свинки, як описано Кедіпа, А. еї аї., іп 9. Кесеріог Кев., МоїЇ. 12, рр. 171-180, 1992. Коротко, гомогенат тканини б 15 інкубують при 25"С протягом ЗО хвилин в присутності міченого ліганда і тест-сполук. Мю-сайти мітять тнМ (3НО-ІО-АІіа2, МеРпе4, СіІу-015|енкефаліном (ППАМОО), дельта-сайти 1НМ (3Н)-ІО-Реп2, 5|енкефаліном (ОРОРЕ) і (ав) капа-сайти 0,5НМ (З3Н)-СІ-977. Неспецифічне зв'язування вимірюють з використанням їмкМ СІ-977 (капа), 1мкМ с (РАМСО) (мю), 1мкМ (ОРОРЕ) (дельта). Дані виражають у вигляді величин ІСвру, отриманих програмою нелінійної побудови з використанням рівняння Спепд і Ргизоїї. Деякі сполуки, приготовані в прикладах, демонстрували - 70 переконливу величину ІСво проти капа-рецептора в діапазоні 0,01 - 10ОнНМ. о Аналгезивну активність сполук капа-агоністів в центральній нервовій системі можна також продемонструвати за допомогою Формалінового Теста, описаного У/пееїег-Асейф, Н. еї аї., іп Рзуспорпагтасоіоду, Мої. 104: рр. 35-44, 1991. В цьому тестуванні самців щурів 5О (80-100г) ін'єкували підшкірне тест-сполукою, розчиненою в 0,195 метилцелюлозі, сольовому розчині або носії. Після ЗО хвилин 5Омкл 295 формаліну ін'єкували в задню лапку. Кількість облизувань ін'єкованої лапки за період спостереження вимірюють через 15-30 хвилин після
ГФ) ін'єкції формаліну і виражають у вигляді 95 інгібування порівняно з відповідною групою носія. Деякі сполуки, 7 отримані в прикладах, виявили переконливу величину ЕбОбо в діапазоні менше 25мг/кг р.о.
Активність капа-агоністів проти периферійного гострого болю можна продемонструвати тестом
Капааі1-Зейщо (М.Е. Ріапаз, Раїп, Мої. 60, рр. 67-71, 1995). У цьому тестуванні використовували самців 60 щурів 5О (100-120г) і поріг сприйняття болю у правій лапці вимірювали у спосіб Капаа!1-Зеїщо (до Вазіїе).
Після трьох днів акліматизації до умов теста проводили експерименти. Гіпералгезію індукували інтраплантарною (внутрішньопідошвовою) ін'єкцією О,1мл/праву лапку 195 розчину карагеніну. Болісне натискування здійснювали на праву підошву за допомогою кліноподібного пістону і рівень відповіді вимірювали при 3, 5 і 4, 5 годинах після ін'єкції карагеніну. Деякі сполуки, отримані в робочих прикладах, описаних нижче, тестували згідно з 65 описаними вище процедурами і вони показали гарну активність проти гострого болю (тобто величину ЕЮво менше 1Омг/кг р.о.).
Активність капа-агоністів проти хронічного болю в периферії можна продемонструвати за допомогою індукованої ад'ювантом гіпералгезії, згідно з процедурою, описаною Уцайй 5. УУакег еї аї., як повідомлялося в
Ї Же Зсіепсев5, Мої. 57, рр. 371-378, 1995. У цьому тестуванні використовували самців щурів БО вагою 180-230г при часі інокуляції. Для одержання ад'ювантного артриту крис анестезували ефіром та інокулювали інтрадермально в ступню правої задньої лапки О0,05мл Мусобрасіегішт ршугісит, суспендованою в парафіновому маслі (2мг/мл). Поріг сприйняття болю оцінювали тестом натискання на лапку, за допомогою тих самих процедур, що описані вище для теста Капда1-зеїйно, і набряк вимірювали як ширину ступні. Тести проводили 7/0 протягом всього періоду.
Седативну функцію капа-агоністів можна визначити Коїіагод-тестом, описаним Науез, А.О. еї аї., іп Ве. 3.
РПпаптасої., Мої. 79, рр. 731-736, 1983. У цьому випробуванні групу з 6-10 самців щурів ЗО (100-120Гг) відбирають за їх спроможністю балансувати на стержні, що обертається (діаметр Усм, швидкість обертання
Боб/хвил). Потім відібраних щурів ін'єкують 8.с. тест-сполукою, розчиненою в 0,195 сольовому розчині, що /5 Містить метилцелюлозу. Тварин тестують знову через 30 хвилин після обробки; щура, який впав з стержню більше двох разів в межах 150 секунд, розглядають як такого, що виявляє рухову недостатність, і рухову активність тварини (тобто час на обертовому стержні) реєструють. Величину ЕЮОсо, що визначається як доза лікарського засобу, що має час рухової активності, спостерігають у контрольній групі. Кілька сполук, отриманих в робочих прикладах, описаних нижче, тестували згідно з описаними вище процедурами.
Функцію діурезу капа-агоністів можна визначити згідно з процедурою, описаною А. Вагрег еї аї., (Вг. у.
РІПаптасої., Мої. Ш, рр. 843-851, 1994). Деякі сполуки, отримані в робочих прикладах, описаних нижче, тестували згідно з описаними вище процедурами.
Сполуки капа-агоністи формули (І) даного винаходу можуть вводитись перорально, парентерально або топічно ссавцям. Більш прийнятний рівень доз може бути в діапазоні від О0,01їмг до 1Омг на кг ваги тілу на сч об день, хоча будуть обов'язково мати місце варіації залежно від ваги і стану суб'єкту, якого піддають обробці, причому лікуванню піддають певний патологічний стан і вибирають конкретний спосіб введення. Однак рівень і) дози, що знаходиться в діапазоні від О0,0їмг до їмг на кг ваги тілу на день, у вигляді однієї дози або у вигляді поділених доз є найбільш застосовним для людини у випадку лікування болю у постопераційного пацієнта і болю, подібного до гіпералгезії, що викликається хронічними захворюваннями. о зо Сполуки даного винаходу можуть вводитися окремо або в комбінації з Фбфармацевтично прийнятними носіями чи розріджувачами будь-яким з зазначених вище шляхів введення, і таке введення може проводитися єдиною - дозою або у вигляді численних доз. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти цього винаходу можуть вводитись (є у великій різноманітності різних дозованих форм, тобто вони можуть комбінуватися з різними фармацевтичними прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, лепішок, пастилок, карамелі, порошків, спреїв, кремів, мазей, о супозиторієв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, ін'єкційних розчинів, еліксирів, сиропів «о тощо. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні середовища та різні нетоксичні органічні розчинники тощо. Крім того, пероральні фармацевтичні композиції можна підхожим чином підсолодити і/або ароматизувати. Взагалі, терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах при рівні концентрацій в діапазоні 5905-7095 за вагою, більш прийнятно 1095-5095 за вагою. «
Для перорального введення, таблетки, що містять різні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, з с цитрат натрію, карбонат кальцію, дикалій-фосфат і гліцин, можуть застосовуватись разом з різними
Й дезинтеграторами, такими як крохмаль, і більш прийнятно кукурудзяний, картопляний крохмаль або крохмаль и?» тапіоки, альгінова кислота і деякі комплексовані силікати, разом із зв'язувальними речовинами, що гранулюють, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин та аравійська камедь. Додатково, з метою таблетування часто дуже застосовні змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції б подібного типу можуть також використовуватись як наповнювачі для желатинових капсул; більш прийнятні матеріали у цьому зв'язку також включають лактозу або молочний цукор, а також високомолекулярні о поліетиленгліколі. Коли водні суспензії і/або еліксири бажані для перорального введення, активний інгредієнт оо може комбінуватися з різними підсолоджувальними агентами або агентами, які покращують смак і запах, барвниками, і, якщо бажано, емульгаторами та суспендувальними агентами, а також разом з такими - розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні їх комбінації. о Для парентерального введення можуть використовуватися розчини даного винаходу або в кунжутному, або в арахісовому маслі чи у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути підхожим чином забуферені (більш прийнятно до рН 28), якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним. Ці водні розчини ов придатні для внутрішньовенних ін'єкцій. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюється за допомогою стандартних фармацевтичних способів, добре відомих фахівців у цій галузі. Крім того, можна
Ф) вводити сполуки даного винаходу топічно (місцево), при обробці запальних станів шкіри, і це віддай більш ка прийнятно робити із застосуванням мазей тощо, згідно застосуванням кремів, желе, гелів, паст, мазей тощо із стандартною фармацевтичною практикою. во Приклади і препаративні приклади
Даний винахід ілюструється наведеними далі прикладами і одержаннями. Однак, повинно бути зрозуміло, що винахід не обмежується до конкретних деталей цими прикладами і одержаннями. Точки плавлення визначали у мікроприборі для визначення точки плавлення Виспі і вони є некорегованими. Спектр інфрачервоного поглинання (ІЧ) вимірювали в інфрачервоному спектрофотометрі Зпітадги (ІВ-470). "Н і "ЗС-ЯМР вимірювали в 65 СОсСіІз за допомогою ЯМР-спектрофотометру УЕОЇ. (ОММ-5Х270, 270МГц), якщо немає інших застережень, і положення піків виражають в мільйонних частках (м.ч.) в бік слабкого поля від тетраметилсилану. Форми піків позначають так: с, синглет; д, дублет; т, триплет; м, мультиплет; шир., широкий.
Препаративний приклад 1 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол
До перемішуваного розчину (5)-(-)-1,2,4-бутантріолу (10,61г, 0,1 моль) у піридині (5Омл) додавали п-толуолсульфонілхлорид (38,13г, 0,2 моль) порціями при 0"С. Після 14 годин перемішування реакційну суміш виливали у водний розчин концентрованої НСІ з льодом і підкислювали до рН 2. Суміш екстрагували ефіром (100мл х 3). Об'єднаний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)) і концентрували з одержанням 18,58г безбарвного масла. До перемішуваного розчину цього неочищеного дитозилату (18,58Г, 7/0 45,7 ммоль) і диметоксиметану (50мл) в СНоСІ» (50мл) додавали порціями РОБ при кімнатній температурі і перемішували протягом 26 годин. Шар СН»-СІі» відділяли і тверду речовину Р»ОБ (50г) промивали СНьоСі» (50мл х 4). Об'єднаний шар СНЬСІ» промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином. Після висушування (Ма»5О)) розчинник випарювали з одержанням 18,01г коричневого в'язкого масла.
Суміш цього масла (18,00г, 40 ммоль), К-(-)-2-фенілгліцинолу (4,80г, 35 ммоль) і ЕБМ (11,3мл, 80 ммоль) в /5 етанолі (20мл) нагрівали із зворотним холодильником з перемішуванням протягом 8 годин. Розчинник випарювали і залишок розчиняли в СН 5Сі» (200мл). Цей розчин промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»б5О)) і концентрували з одержанням 16,69г коричневого в'язкого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель 200г, СН 2Сі12/мМеон: 20/1) з одержанням 5,13г (20,495, загальний вихід) прозорого коричневого в'язкого масла.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) б 7,40-7,25 (БН, м), 4,62 (1Н, д, 9-7,0Гц), 4,58 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,25-4,15 (ІН, м), 3,88 (1Н, дд, 9-5, 10,6Гц), 3,80 (1Н, дд, 9-5, 10,6Гц), 3,50 (1Н, т, 9У-5,9ГЦ), 3,33 (ЗН, с), 2,16 (1Н, дт, У-6,2, 8,4Гц), 2,71 (1Н, дд, 9У-5,9, 10,93ГЦ), 2,63 (ІН, дд, 9У-3,3, 10,3ГЦ), 2,45 (1Н, дт, 9У-6,2, 8,1Гу), 2,18 (ІН, шир.с), 2,16-2,02 (1Н, м), 1,87-1,75 (1Н, м).
ІЧ (чистий): 3450Осм"7. Га
Препаративний приклад 2 о 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол і 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол
Суміш 3-(5)-метоксиметоксипіролідину (4,37г, 33,3 ммоль) і (5)-(--)-стиролоксиду (4,00г, 33,3 ммоль) в
ЕЮН (4Омл) нагрівали із зворотним холодильніком при перемішуванні протягом 2 годин. Після випарювання (ав) розчинника залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель: 120г, СНьЬСІ»:МеонН-40:1-20:1) з одержанням 4,91г (58,7905) блідо-жовтого масла у вигляді суміші 0,65:0,35 зазначених у заголовку сполук. --
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,40-7,27 (БН, м), 4,68-4,63 (2,65Н, м), 4,35-4,15 (1Н, м), 3,90-3,75 (0,7Н, «о м), 3,49 (0,35Н, т, 9У-5,9ГЦ), 3,38 (1,95Н, с), 3,32 (1,05Н, с), 3,10-2,90 (1,3Н, м), 2,80-2,40 (4Н, м), о 2,20-2,00 (1Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м).
Зо Препаративний приклад З ре) 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол і 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол
Суміш 3-(5)-метоксиметоксипіролідину (6,10г, 46,5 ммоль) і (5)-(-)-1-феніл-1,2-етандіол-2-тозилату « (13,6г, 46,5 ммоль) та КСО» (7,06бг, 51,1 ммоль) в ЕЮН (8Омл) нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 4,5 годин. Після випарювання розчинника додавали до залишку СН Сі» і промивали о) с насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5зО)) і "» концентрували з одержанням 14,94г неочищених продуктів, які очищали колонковою хроматографією " (силікагель: 150г, СНьСІ»/МеонН-50:1-20:1) з одержанням 7,75г (66,490) коричневого масла у вигляді суміші 0,65:0,35 зазначених у заголовку сполук.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,40-7,27 (БН, м), 4,68-4,63 (2,65Н, м), 4,35-4,15 (1Н, м), 3,90-3,75 (0,7Н,
Ф м), 3,49 (0,35Н, т, 9У-5,9ГЦ), 3,38 (1,95Н, с), 3,32 (1,05Н, с), 3,10-2,90 (1,3Н, м), 2,80-2,40 (4Н, м), ав) 2,20-2,00 (1Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м).
Препаративний приклад 4
Мамі 2-(К)-Феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанол і - 70 1-(5)-Феніл-2-(3-(5)-тетрагідротран-2-ілоксипіролідин-1-іл) етанол
Суміш одержували з 3-(5)-тетрагідропіранілоксипіролідину (3З,00г, 17,5 ммоль) і (5)-(-)-стиролоксиду с (2,10г, 17,5 ммоль) з виходом 5095 у вигляді суміші 0,35:0,65 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в препаративному прикладі 2.
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ) 67,50-7,20 (5Н, м), 4,71 (065Н, дд, -3,3, 106Гц), 4,65-4,50 (1Н, м), 4,45-4,25 (1Н, м), 3,95-3,75 (1,7Н, м), 3,60-3,42 (1,35Н, м), 3,20-2,40 (5,3Н, м), 2,25-1,45 (9Н, м).
ГФ) Препаративний приклад 5
ГФ 2-(К)-Феніл-2-піролідин-1-ілетанол і 1-(5)-Феніл-2-піролідин-1-ілетанол
Ці сполуки одержували з піролідину (592мг, 8,32 ммоль) і (5)-(-)-стиролоксиду (1,00г, 8,32 ммоль) з 9690 во виходом у вигляді суміші 0,3:0,7 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в препаративному прикладі 2.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 745-727 (БН, м), 4,70 (0,7Н, дд, 9-33, 10,6Гц), 3,87 (0,3Н, дд, 9-59, 10,6Гц), 3,81 (0,3Н, дд, 4-5, 10,6Гц), 3,47 (0,ЗН, т, 9У-5,9ГЦ), 2,90-2,70 (14Н, М), 2,65-2,40 (4Н, м), 1,90-1,60 (5Н, м). 65 Препаративний приклад 6
Метил-3-метокси-4-метиламінобензоат
До суспензії Ман (2,43г, 60,7 ммоль) у ДМФ (20мл) додавали розчин 4-аміно-3-гідроксибензойної кислоти (3,00г, 19,6 ммоль) в ДМФ (20мл) при 0"С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години до цієї суміші додавали йодметан (3,78мл, 60,7 ммоль) при 0"С і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш виливали у крижану воду і екстрагували сумішшю н-гекАсОєСЕСБО-1:1:1 (ЗО0Омл). Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зоО)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 190г, н-гек/АсОєе10/1 і силікагель: З5г, СН Сі» тільки) з одержанням 481мг (1395) зазначеної у заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,66 (1Н, дд, 9У-1,8, 8,4Гц), 7,40 (1Н, д, 9У-1,8Гц), 6,52 (1Н, д, У-8,4Гу), 70... 4,72 (АН, шир.с), 3,89 (ЗН, с), 3,86 (ЗН, с), 2,91 (ЗН, д, 9-51Гц).
Препаративний приклад 7
Метил-2-метокси-4-метиламінобензоат
Цю сполуку одержували з 4-аміно-2-гідроксибензойної кислоти (3,00г, 19,6 ммоль) з виходом 22905 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в препаративному прикладі 6.
ТН-НМР (270МГЦц, СОС) 5 7,77 (1Н, д, 9У-8,8Гц), 6,16 (1Н, дд, 4-22, 8,8Гц), 6,08 (1Н, д, 9-1,8Гу), 4,19 (1Н, шир.с), 3,88 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 2,89 (ЗН, д, У-5,1ГЦ).
Препаративний приклад 8
Метил-2-хлор-4-метиламінобензоат
Сполуку одержували з 4-аміно-2-хлорбензойної кислоти (2,00г, 11,7 ммоль) з виходом 13905 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у препаративному прикладі 6.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,80 (1Н, д, 9У-8,8Гц), 6,59 (1Н, д, У-2,6Гц), 6,44 (1Н, дд, у-2,6, 8,8Гц), 4,21 (1Н, шир.с), 3,86 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, д, У-5,1ГЦ).
Препаративний приклад 9
З-Хлор-4-метиламінобензонітрил с
Цю сполуку одержували з 4-аміно-З-хлорбензонітрилу (2,00г, 13,1 ммоль) з виходом 4295 згідно з (39 процедурою, подібною до процедури, описаної в препаративному прикладі 6.
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ) 5 7,50 (1Н, д, 9У-1,8Гц), 7,43 (1Н, дд, 9-1,8, 84Гц), 6,61 (1Н, д, У-84Гу), 4,92 (1Н, шир.с), 2,96 (ЗН, д, У-5,1ГЦ). їй | «в)
Препаративний приклад 10
Метил-б-метиламінонікотинат «-
До суспензії б-амінонікотинової кислоти (1,00г, 7,24 ммоль) у Меон (20мл) і МесмМм (1Омл) додавали 10905 с розчин три-метилсилілдіазометану в СНоСіІ» (25мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 години, розчинник випарювали з одержанням неочищеного (ав) метил-б-амінонікотинату у вигляді жовтої твердої речовини. Назувану у заголовку сполуку одержували з со неочищеного метил-б-амінонікотинату з виходом 1795 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в препаративному прикладі 6. "НА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 8,75 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 8,01 (1Н, дд, 9-2,2, 8,8Гц), 6,36 (1Н, д, У-9,2Гу), 5,11 (ІН, шир.с), 3,87 (ЗН, с), 2,99 (ЗН, д, 9У-5,5Гц). «
Препаративний приклад 11 з с Метил-3-метиламінобензоат . До суспензії Ман (1,54г, 38,5 ммоль) у ДМФ (20мл) додавали розчин 3-ацетамідбензойної кислоти (З3,00Гг, и?» 16,7 ммоль) у ДМФ (20мл) при 0"С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 0,5 год, до цієї суміші додавали йодметан (2,40мл, 38,5 ммоль) при 0"С і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5
Години. Суміш виливали у крижаний водний розчин бн НОЇ і екстрагували сумішшю АсОЕсСтолуол--2:1 (200мл х
Ге» З). Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням
З,08г коричневого масла. Суміш цього коричневого масла і концентрованої Н»ЗО); (5мл) в Меон (Зомл) о нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 7 годин. Після охолоджування до кімнатної 2) температури розчинник випарювали. Залишок підлуговували насиченим водним розчином Мансо»з і со екстрагували СН»оСі». Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зЗО») і - концентрували з одержанням 2,31г (8495) коричневого масла. о ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,37 (1Н, дт, 9У-1,4, 7,5Гц), 7,28-7,20 (2Н, м), 6,78 (1Н, ддд, У-0,73, 2,6, 8,1Гу), 3,89 (ЗН, с), 2,87 (ЗН, с).
Препаративний приклад 12 4-Аміно-М'-пропілфталімід о До суспензії Ман (493г, 12,3 ммоль) у ДМФ (1Омл) додавали розчин 4-амінофталіміду (2,00, 12,3 ммоль) у
ДМФ (1Омл) при 0"С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год, до цієї суміші додавали ко йодпропан (1,20мл, 12,3 ммоль) при 0"С і перемішували при кімнатній температурі протягом 28 годин. Суміш виливали у воду та екстрагували сумішшю АсОЄсСтолуол--2:1 (15Омл х 3). Екстракт промивали водою, насиченим бо сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)) і концентрували з одержанням жовтого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 130г, СНоСі» тільки: СНЬСІ./Меон-75/1) з одержанням 1,14г (4595) жовтої твердої речовини.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,59 (1Н, д, 9У-8,1Гц), 7,03 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 6,81 (ІН, дд, 9-22, 81ГЦ), 4,32 (2Н, шир.с), 3,65-3,55 (2Н, м), 1,80-1,60 (2Н, м), 0,93 (ЗН, т, 9-7,3Гц). б5 Препаративний приклад 13 4-Метил-аміно-М'-пропілфталімід
Цю сполуку одержували з 4-аміно-М'-пропілфталіміду з виходом 1195 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у препаративному прикладі 12. "Н-ЯМР (270МГц, СОСІ5) 5 7,59 (1Н, д, 9У-8,4Гц), 6,96 (1Н, д, 9У-2,2ГЦ), 6,71 (1ІН, дд, У-2,2, 8,4Гц), 4,50
МН, шир.с), 3,65-3,55 (2Н, м), 2,95 (ЗН, д, 9У-5,1Гцу), 1,80-1,60 (2Н, м), 0,93 (ЗН, т, У-7,9Гц).
Препаративний приклад 14 5-Нітро-2-тіофенкарбонова кислота
До розчину 5-нітро-2-тіофенкарбоксальдегіду (1,00г, 6,24 ммоль) в ацетоні (ХОмл) додавали реагент допез (вн в ацетоні, 8,12мл, 65 ммоль) при -207С. Після перемішування протягом 1 години до суміші додавали ЗОмл 70 ізопропанолу. До суміші додавали Н2оО і екстрагували СНоСіІ». Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням 967мг (9095) жовтої аморфної твердої речовини. 7Н-ЯМР (270МГу, СОСІз) 5 7,88 (1Н, д, У-4,4Гц), 7,66 (1Н, д, У-4,0Гц), 5,14 (1Н, шир.с).
Препаративний приклад 15 5-Нітро-М-пропіл-2-тіофенкарбоксамід
До розчину 5-нітро-2-тіофенкарбонової кислоти (967мг, 5,59 ммоль) у ДМФ (0,745мл) і СНЬСІ» (4мл) додавали оксалілхлорид при 0"С. Після перемішування протягом 0,5 год при кімнатній температурі розчинник випарювали при температурі нижче 3З0"С з одержанням жовтого масла і твердої речовини. До розчину н-пропіламіну (0,551мл, 6,71 ммоль) в ЕБМ (1,87мл, 13,4 ммоль) і СНЬСІ» (25мл) додавали розчин неочищеного хлорангідриду в СНоСІ» (1Омл) нижче 20"С. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі суміш промивали водою, насиченим водним розчином МанНсСоОз, водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зОд) і концентрували з одержанням коричневої твердої речовини, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель: 50г, СНЬСІ./МеоН-100/1-30/1) в одержанням 815мг (6895) білої твердої речовини. "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,85 (1Н, д, У-4,0Гц), 7,35 (1Н, д, уУ-4,4Гц), 6,12 (1Н, шир.с), 3,50-3,35 (2Н, м), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц). с
Препаративний приклад 16 о 5-Аміно-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксамід
Суміш 5-нітро-М-пропіл-2-тіофенкарбоксаміду (815мг, 3,81 ммоль), порошку заліза (1,06бг, 19,0 ммоль) і
МНАСІ (102мг, 1,90 ммоль) в ЕЮН (12мл) і Н2О (бмл) нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і промивали ЕЮН. Об'єднаний фільтрат випарювали. Залишок о розчиняли в АСОЕЇ і промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом «- натрію (Ма».зО)) і концентрували з одержанням коричневої аморфної речовини, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, 40г, СНЬСІ/Меон-40/1) з одержанням 411мг (59965) коричневої аморфної речовини. ме)
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,09 (ІН, д, 9У-3,7Гц), 6,07 (1Н, д, 9У-4,0Гц), 5,80-5,60 (1Н, м), 4,14 (2Н, о шир.с), 3,40-3,25 (2Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Зо Препаративний приклад 17 іш 5-Метиламіно-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксамід
До розчину 5-аміно-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксаміду (411мг, 2,23 ммоль) в СНьЬСі» (12мл) додавали Ма»СОз (710мг, 6,70 ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (0,63їмл, 4,47 ммоль) при кімнатній температурі. Після « перемішування протягом 5 годин тверду речовину відфільтровували. Фільтрат промивали водою і насиченим З7З 70 сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням 39бмг жовтого масла. До розчину цього с масла у ДМФ (6б,5мл) додавали Ма»СО» (2,35г, 22,2 ммоль) та йодметан (2,90мл, 46,6 ммоль) при кімнатній "з температурі. Після перемішування протягом 22 годин суміш виливали у крижану 1н НСЇ і екстрагували сумішшю
АсОБСтолуол--2:1. Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зОд) і концентрували з одержанням 298мг оранжевої твердої речовини. До розчину цієї твердої речовини в Меон 75 (3,5мл) додавали 795 водний розчин КСО» (1,8мл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 18
Ф годин розчинник випарювали. Залишок розчиняли в АСОЕЇ і воді. Органічний шар промивали водою, насиченим («в сольовим розчином, сушили (Ма».5О)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель, 15г, СН»СІ»/Меон-60/1-40/1) з одержанням 122,5мг (4495) зазначеної у о заголовку сполуки. - 7 ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,16 (1Н, д, 9-4,0Гц), 5,89 (ІН, д, 9-4,4Гц), 5,68 (1Н, шир.с), 4,32 (1Н, о шир.с), 3,40-3,30 (2Н, м), 2,91 (ЗН, д, 9-5,1Гу), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).
Препаративний приклад 18 (5)-1--39-Метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіол
Суміш З-метоксиметоксистиролу (отриманого метоксиметилуванням 3З-гідроксистиролу у стандартний спосіб) (1,54г, 9,39 ммоль) і АЮ-мікса-о (13,18г, 9,41 ммоль) у воді (48мл) і ЕВиИОН (48мл) перемішували при 0 (Ф. протягом 6,5 годин. До цієї реакційної суміші додавали Ма 55053 (14,13г) і суміш перемішували при кімнатній ко температурі протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням світло-коричневого масла, яке очищали бор Колонковою хроматографією (силікагель: 9Ог, етилацетат/гексан: 1/2-3/1 з одержанням 1,69г (91905) цільового продукту у вигляді безбарвного масла.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,25 (1Н, дд, 9-7,7, 81Гц), 7,03 (1Н, д, 9-1,8Гц), 6,98-6,92 (2Н, м), 5,15 (2Н, с), 4,74 (1Н, дд, 9-33, 8,1ГЦ), 3,71 (ІН, ширд., 9У-9,9ГЦ), 3,65-3,55 (2Н, м, у тому числі 1Н, дд, уУ-8,1, 11,0Гц при 3,61 м.ч., СНСНООН), 3,44 (ЗН, с), 3,14 (1Н, шир.с, ОН). 65 Препаративний приклад 19 (5)-1--39-Метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіол-2-тозилат
До перемішуваного розчину (5)-1-(З-метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіолу (1,69г, 8,54 ммоль) у піридині (20мл) додавали п-толуолсульфонілхлорид (1,63г, 8,54 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (1,04г, 8,54 ммоль) при 0"С і реакційну суміш перемішували при температурі від 07С до кімнатної температури протягом 16 годин і при 60С протягом 1 години. Реакційну суміш подкислювали 2н водним розчином НСЇІ і екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)) та концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 150г, етилацетат/гексан: 1/2-2/1) з одержанням 2,01г (6795) цільового продукту у вигляді безбарвного масла. Його оптична чистота була 9895 ен.надл. згідно з ВРХ.
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОС) 5 7,77 (2Н, д, У-8,4Гц), 7,34 (2Н, д, 9У-81Гц), 7,25 (1Н, дд, 9У-7,7, 8.4Гц), 7,00-6,92 (ЗН, м), 5,15 (2Н, с), 4,95 (ІН, ддд, 9У-3,3, 3,3, 84Гуц), 4,15 (ІН, дд, 9У-3,3, 10,3Гцщ), 4,03 (1Н, дд, У-8,4, 10,3ГЦ), 3,46 (ЗН, с), 2,65 (1Н, д, У-3,3Гц), 2,45 (ЗН, с).
Препаративний приклад 20 2-(К)-(3-Метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанол і 15...1-(5)-(3-Метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етанол
Ці сполуки одержували з (5)-1-(3-метоксиметилоксифеніл)-1,2-етандіол-2-тозилату з виходом 7995 у вигляді суміші 0,25:0,75 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у препаративному прикладі 3.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 85 7,29-7,21 (1Н, м), 7,09-6,91 (ЗН, м), 5,22-5,13 (2Н, м), 4,80-4,55 (2,75Н, м), 4,33-4,15 (1ІН, м), 3,90-3,72 (0,5Н, м), 3,51-3,45 (0,25Н, м), 3,48 (ЗН, с), 3,38 (225Н, с), 3,33 (0,75Н, с), 3,05-2,90 (1,5Н, м), 2,80-2,43 (4Н, м), 2,23-2,02 (1Н, м), 1,95-1,70 (2Н, м).
Препаративний приклад 21 (5)-1--3-Хлорфеніл)-1,2-етандіол
Цю сполуку одержували з З-хлорстиролу з виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, ЄМ описаної в препаративному прикладі 18. о
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,40-7,20 (4Н, м), 4,90-4,75 (1Н, м), 3,85-3,75 (1ІН, м), 3,75-3,60 (1Н, м), 2,66 (1Н, д, 9-2,9ГЦ), 2,20-2,05 (1Н, м).
Препаративний приклад 22 (5)-1--3-Хлорфеніл)-1,2-етандіол-2-тозилат о
Цю сполуку одержували з (5)-1-(3З-хлорфеніл)-1,2-етандіолу з виходом 74905 згідно з процедурою, подібною до -/- че процедури, описаної у препаративному прикладі 19. Його оптична чистота була 9895 ен.надл. згідно з ВРХ.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,76 (2Н, д, 9У-8,1Гц), 7,32 (2Н, д, 9У-8,4Гц), 7,31-7,17 (4Н, м), 5,00-4,92 о (ІН, м), 4,14 (1Н, дд, У-3,3, 10,6Гц), 4,02 (1Н, дд, У-8,4, 10,6Гц), 2,63 (1Н, д, 3,7Гц), 2,46 (ЗН, с). (ав)
Препаративний приклад 23 со 2-(К)-(3-Хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанол і 1-(5)-(3-Хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)у етанол
Ці сполуки одержували з (5)-1-(З-хлорфеніл)-1,2-етандіол-2-тозилату з виходом 62905 у вигляді суміші 0,15:0,85 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у « 20 препаративному прикладі 3. з с ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,40-7,20 (4Н, м), 4,80-4,57 (2,8Б5Н, м), 4,32-4,15 (1Н, м), 3,85-3,80 (0,ЗН,
Й м), 3,48-3,40 (0,15Н, м), 3,38 (2,55Н, с), 3,34 (0,45Н, с), 3,05-2,92 (1,7Н, м), 2,80-2,62 (2Н, м), 2,58-2,40 и? (2Н, м), 2,23-2,05 (1Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).
Препаративний приклад 24 (К)-1-Бензил-З-піролідинолтозилат
Ге» До перемішуваного розчину (К)-1-бензил-З-піролідинолу (1,77г, 10 ммоль) у піридині (ЗОмл) додавали п-толуолсульфонілхлорид (9,53г, 50 ммоль) порціями при 0"С. Після 90 годин перемішування при кімнатній о температурі до реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували ефіром (15О0мл). Екстракт промивали 2) водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням З,06бг (9290) у вигляді коричневого масла. - ТН-НМР (270МГЦц, СОС) 5 7,76 (2Н, д, 9У-8,4Гц), 7,31 (2Н, д. 9У-8,4Гц), 7,35-7,20 (БН, м), 5,05-4,90 (42) (ІН, м), 3,61 (ІН, д, 9У-12,8ГЦ), 3,54 (1Н, д, 9У-12,8Гщ), 2,76 (1Н, дд, 9У-6,0, 11,2Гц), 2,75-2,60 (1Н, м), 2,55-2,35 (2Н, м), 2,44 (ЗН, с), 2,12-2,05 (1Н, м), 2,03-1,90 (1Н, м).
Препаративний приклад 25 (5)-1-Бензил-3З-фторпіролідин
До розчину (К)-1-бензил-З-піролідинолтозилату (3,06бг, 9,24 ммоль) у ТГФ (ЗОмл) додавали 1,0М розчин
ІФ) тетрабутиламонійфториду в ТГФ (37 Омл, 37,0 ммоль) при кімнатній температурі. Після 1,5 годин перемішування ко при нагріванні із зворотним холодильником до реакційної суміші додавали воду (15Омл) і суміш екстрагували етилацетатом (10Омл х 2). Об'єднаний екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили 6о (Ма»ЗО)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 80г, СНЬСІ»/Меон: 50/1) з одержанням 1,18 (7195) коричневого масла.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,45-7,20 (БН, м), 5,29-5,00 (ІН, м), 3,68 (1Н, д, У-13,2Гц), 3,63 (1Н, д, у-12,8Гц), 2,95-2,60 (ЗН, м), 2,55-2,38 (1Н, м), 2,30-1,90 (2Н, м).
Препаративний приклад 26 б5 2-(3-(5)-Фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол і 2-(3-(5)-Фторпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанол
Суспензію суміші (5)-1-бензил-З-фторпіролідину (1,18г, 6,58 ммоль) і 2095 гідроксиду паладію на вугіллі
(354мг) в ЕЮН (20мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 21,5 годин. Після вилучення каталізатора фільтруванням крізь целіт до цього розчину додавали розчин (5)-(-)-стиролоксиду (791мг, 6,58 ммоль) в ЕЮН (5мл). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 3,5 годин. Після випарювання розчинника залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель: 8Ог,
СНьЬСІ»:Меон-40:1-30:1) з одержанням 71Змг (51,895) жовтого масла у вигляді суміші 0,7:0,3 зазначених у заголовку сполук.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,45-7,20 (БН, м), 5,35-5,05 (0,7Н, м), 5,25-4,95 (0,3Н, м), 4,71 (0,7Н, дд, 93,3, 10,6Гц), 3,95-3,75 (0,6Н, м), 3,52 (0,3, т, У-5,9ГуЦ), 3,15-2,40 (5,4Н, м), 2,30-1,80 (ЗН, м). 70 Препаративний приклад 27 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетанол і 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(5)-фенілетанол
Ці сполуки одержували з 3-(5)-метоксиметоксипіролідину і (К)-(-)-стиролоксиду з виходом 5395 у вигляді суміші 0,7:0,3 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у 75 препаративному прикладі 2.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 8 7,40-7,20 (БН, м), 4,72 (0,7Н, дд, 4-33, 10,6Гц), 4,66 (0,7Н, д, 9-7,0Гу), 4,63 (0,7Н, д, 9У-7,0Гуц), 4,63-4,56 (0,6Н, м) 4,35-4,17 (1ІН, м), 3,92-3,77 (0,6Н, м), 3,50 (0,3Н, т, 9У-5,5ГЦ), 3,37 (2,1Н, с), 3,33 (0,9Н, с), 3,10-2,50 (5,4Н, м), 2,25-2,00 (1Н, м), 1,95-1,70 (2Н, м).
Препаративний приклад 28 (К)-1--3-Метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіол
Цю сполуку одержували з З-метоксиметоксистиролу і АЮ-мікса-д з виходом 10095 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 18.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 8 7,31-7,25 (1Н, м), 7,06-6,96 (ЗН, м), 5,18 (2Н, с), 4,80 (1Н, дд, 9-37, 8,1Гу), 3,78 (1Н, дд, У-3,7, 11,4Гц), 3,66 (1Н, дд, 9У-8,1, 11,4Гц), 3,48 (ЗН, с). с 29 Препаративний приклад 29 Ге) (К)-1--3-Метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіол-2-тозилат
Цю сполуку одержували з (К)-1-(3-Метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіолу з виходом 77905 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 19. зо ТНА-ЯМР (270МГц, СОС) 5 7,77 (2Н, д, 9У-84ГцЦ), 7,33 (2Н, д, 9У-7,7Гц), 7,28-7,18 (1Н, м), 7,00-6,92 о (ЗН, м), 5,15 (2Н, с), 5,00-4,90 (1Н, м), 4,20-4,00 (2Н, м), 3,46 (ЗН, с), 2,80-2,60 (1Н, м), 2,45 (ЗН, с). - 9790 енантіомерний надлишок (згідно з ВРХ). со
Препаративний приклад 30 2-(К)-Феніл-2-(З-піролін-1-іл )етанол | «в) 35 Цю сполуку одержували з МК-(-)-2-фенілгліцинолу і цис-1,4-дихлор-2-бутену з виходом 5890 згідно з со процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 1.
ТН-ЯМР (270МГу, СОСІ»в) 5 7,36-7,29 (5Н, м), 5,77 (2Н, с), 3,83 (2Н, д, 9У-5,9Гц), 3,66 (1Н, м), 3,50 (АН, с).
Препаративний приклад 31 (5)-1-Бензил-З-піролідинолтозилат « 40 Цю сполуку одержували з (5)-1-бензил-3-піролідинолу і п-толуолсульфонілхлориду з виходом 9890 згідно 3 /п-) с процедурами, подібними до процедур, описаних в препаративному прикладі 24. ц ТНА-ЯМР (270МГц, СОС) 5 7,76 (2Н, д, 9-8,4Гц), 7,33-7,26 (7Н, м), 4,97 (1Н, т, 9У-2,9Гц), 3,69-3,58 є» (2Н, м), 2,89-2,83 (1Н, м), 2,73-2,68 (2Н, м), 2,58-2,55 (1Н, м), 2,44 (ЗН, с), 2,20-2,12 (1Н, м), 1,99-1,93 (1Н, м).
Препаративний приклад 32 45 (К)-1-Бензил-3-фторпіролідин (о) Цю сполуку одержували з (5)-1-бензил-З-піролідинолтозилату з виходом 6195 згідно з процедурами, о подібними до процедур, описаних в препаративному прикладі 25.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,33-7,23 (БН, м), 5,28-5,04 (1Н, м), 3,71-3,61 (2Н, м), 2,91-2,67 (ЗН, м), о 2,50-2,42 (1Н, м), 2,24-2,00 (2Н, м). -оУу 70 Препаративний приклад 33 2-(3-(К)-Фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол і 2-(3-(К)-Фторпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол с Ці сполуки одержували з (К)-1-бензил-3-фторпіролідину з загальним виходом 7695 у вигляді суміші 0,6:0,4 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 26.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,40-7,24 (БН, м), 5,32-5,27 (0,3Н, м), 5,25-5,21 (02Н, м), 5,11-5,07 (0,ЗН,
ГФ) м), 5,07-5,01 (0,2Н, м), 4,71 (0,6Н, дд, 9У-3,3, 10,3ГЦ), 3,90-3,78 (0,6Н, м), 3,55-3,51 (0,4Н, м), 3,13-2,44 (5,4Н, м), 2,23-1,94 (2Н, м). іме) -
Препаративний приклад 34 2-(3-(5)-Фторпіролідин-1-іл)-1-"К)-фенілетанол і 60 2-(3-(5)-Фторпіролідин-1-іл)-2-(5)-фенілетанол
Ці сполуки одержували з 3(5)-фторпіролідину і (К)-()-стиролоксиду з виходом 72905 у вигляді суміші 0,7:0,3 названих у заголовку сполук згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 26. в ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОС) 5 7,39-7,24 (БН, м), 5,31-5,28 (0,3Б5Н, м), 5,28-522 (015Н, м), 5,12-5,07 (0,35Н, м), 5,06-5,01 (0,15Н, м), 4,73-4,68 (0,7Н, м), 3,88-3,79 (0,7Н, м), 3,54-3,50 (0,3Н, м), 3,13-2,44
(5,ЗН, м), 2,20-1,93 (2Н, м).
Препаративний приклад 35 (5)-1-Бензил-З-хлорпіролідин
До перемішуваного розчину (К)-1-бензил-З-піролідинолу (88бмг, 5,0 ммоль) в ССіІ/ (20мл) додавали трифенілфосфін (1,574г, 6,0 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 20 годин при температурі дефлегмації розчинник випарювали. Насичений водний розчин МанНсСОз і воду додавали до залишку, і суміш екстрагували АСОЕїЇ. Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зОд) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 100Гг, 7/0. ЄНосіг/меон: 50/1-45/1) з одержанням 70бмг (7290) блідо-жовтого масла.
ТНА-ЯМР (270МГЦ, СОСІї) 5 7,33-7,23 (БН, м), 4,42-4,33 (1Н, м), 3,73-3,61 (2Н, м), 3,09 (1Н, дд, -6,6Гу), 2,81-2,61 (ЗН, м), 2,48-2,35 (1Н, м), 2,13-2,03 (1Н, м).
Препаративний приклад 36 2-(3-(5)-Хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол і 2-(3-(5)-Хлорпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанол 15 До перемішуваного розчину (5)-1-бензил-З-хлорпіролідину (695мг, 3,55 ммоль) у дихлоретані (1Омл) додавали 1-хлоретил-хлорформіат (0,38мл, 3,55 ммоль) при 0"С. Суміш перемішували при 07"С протягом 10 хвилин і нагрівали із зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник випарювали. Залишок розчиняли в Меон (5мл) і нагрівали із зворотним холодильником протягом 1 години. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник випарювали з одержанням 787мг 20 коричневої твердої речовини.
Названі у заголовку сполуки одержували з вищезазначеної твердої речовини і (5)-(-)-стиролоксиду із загальним виходом 3995 у вигляді суміші 0,67:0,33 зазначених у заголовку сполук згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 2.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 57,39-7,27 (БН, м), 4,70 (0,67Н, дд, 4-33, 10,3Гц), 4,45-440 (067Н, м) «М 25 4,38-4,32 (0,3ЗН, м), 3,91-3,02 (2,3З3Н, м), 2,88-2,56 (4Н, м), 2,50-2,31 (1Н, м), 2,17-2,03 (1Н, м). (5)
Препаративний приклад 37
Метил-3-фтор-4-нітробензоат
Суміш З-фтор-4-нітробензойної кислоти (2,07г, 11,2 ммоль) і концентрованої Н»ЗО,) (0,5мл) в Меон (10мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 8 годин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли в АСсОЕЇ і (ав) 30 промивали насиченим водним розчином МанНсСО»з, водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і «- концентрували з одержанням 2,14г (96905) твердої речовини кольору слонової кістки. 7Н-ЯМР (270МГу, СОСІ»з) 5 8,15-8,07 (1Н, м), 7,99-7,96 (1Н, м), 7,95-7,92 (1Н, м), 3,99 (ЗН, с). і)
Препаративний приклад 38 о
Метил-4-аміно-3-фторбензоат 3о Суміш метил-3-фтор-нітробензоату (2,14г, 10,8 ммоль) і порошку заліза (2,63г) в оцтовій кислоті (22мл) ісе) перемішували при 507С протягом 2,5 годин. Після охолоджування до кімнатної температури до суміші додавали
СНьоСІ» (100мл) і воду (З0Омл) та фільтрували для вилучення порошку заліза. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували СНоСіІ» (7Омл х 2). Розчин СНоСіІ» об'єднували, промивали водою, насиченим сольовим « розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням 1,7 7г (97905) блідо-коричневої твердої речовини. 7Н-ЯМР (270МГу, СОСІ»в) 5 7,70-7,62 (2Н, м), 6,79-6,70 (1Н, м), 4,13 (2Н, шир.с), 3,86 (ЗН, с). 8 с Препаративний приклад 39 ; » Метил-3-фтор-4-метиламінобензоат
До розчину метил-4-аміно-3-фторбензоату (1,77г, 10,5 ммоль) в СНоСіІ» (ХОмл) додавали Ма»СО»з (3,33Г, 31,4 ммоль) і трифтороцтовий ангідрид (2,9бмл, 20,9 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування 395 протягом 2,5 годин тверду речовину відфільтровували. Фільтрат промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)) і концентрували з одержанням 2,70г (9795) білої твердої речовини. До розчину цієї (ав) твердої речовини (2,70г, 10,2 ммоль) у ДМФ (48мл) додавали Ма»СО»з (16,9г, 160 ммоль) і йодметан (20,вмл, 334 ммоль) при 0"С. Після перемішування протягом 2 годин при 07С протягом 1 години при кімнатній температурі і : : : . -. суміш виливали в 2н НСЇ з льодом і екстрагували сумішшю АсОЄЕСтолуол--2:1 (200мл х 2). Екстракт промивали - 70 водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О)) і концентрували з одержанням 3,06г (кількісн. вихід) о коричневого масла. Це масло розчиняли в Меон (25мл) і додавали 795 розчин К»СО»з (12,5мл) при 0"С. Після перемішування протягом 2 годин при 0"С впродовж 4 годин при кімнатній температурі додавали 795 розчин
КСО» (12,5мл). Після перемішування впродовж 1,5 годин при кімнатній температурі суміш підкислювали 5н НСІ
Її МеонН випарювали. Залишок екстрагували АСОЕЇ. Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зоО)) і концентрували з одержанням 1,83г (9895) блідо-коричневої твердої речовини. (Ф) ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,80-7,72 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 9-1,8, 12,5Гц), 6,63 (1Н, т, 9У-8,6Гц), 4,40
ГІ (ІН, шир.с), 3,86 (ЗН, с), 2,94 (ЗН, д, 9-5,1Гц).
Препаративний приклад 40 во 5-(М-(трет-Бутоксикарбоніл)-М-метиламіно|-М'-пропілпіколінамід
До розчину /5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно| піколінової кислоти (1,93г, 7,66 ммоль) і триетиламіну (1,60мл, 11,5 ммоль) у ДМФ (0,678мл) та СНьЬСІ» (14мл) додавали оксалілхлорид (0,989мл, 11,3 ммоль) краплями при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі розчинник випарювали. Залишок розчиняли в СН 2Сі» (14мл). Цей розчин додавали краплями до в5 перемішуваного, охолодженого розчину н-пропіламіну (0,756бмл, 9,19 ммоль) і триетиламіну (3,20мл, 23,0 ммоль) в СНьЬСІ» (28мл) при підтриманні температури нижчою від 157"С. Після перемішування протягом 15 годин при кімнатній температурі суміш промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»ЗО)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 100Гг,
СсНносі»/Меон: 60/1) з одержанням 1,82г (81905) блідо-коричневого масла.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІя) 5 8,49 (1Н, д, 9У-2,6Гц), 8,16 (1Н, д, У-84Гц), 7,95 (1Н, шир.с), 7,71 (1Н, дд, у-2,6, 8,4Гц), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,32 (ЗН, с), 1,75-1,55 (2Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,00 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).
Препаративний приклад 41 5-М-Метиламіно-М'-пропілпіколінамід
Розчин 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метиламіно|-М'-пропілпіколінаміду (1,82г, 6,21 ммоль) у 70 трифтороцтовій кислоті (ЗОмл) перемішували при 0"С протягом 2 годин. Після вилучення розчинника залишок розчиняли в СНоСі» і 2595 розчині аміаку. Органічний шар відділяли і промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО4) і концентрували з одержанням 1,20г (100965) коричневої твердої речовини. "Н-ЯМР (270МГЦ, СОСІв) 5 8,01 (1Н, д, 9У-84Гц), 7,88 (1Н, д, 9У-2,9Гц), 7,78 (1Н, шир.с), 6,90 (1Н, дд, у-2,9, 8,4Гц), 4,17 (1Н, шир.с), 3,45-3,35 (2Н, м), 2,91 (ЗН, д, У-5,1ГЦ), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,98 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Препаративний приклад 42 4-М-гідроксіаміно-М'-пропілбензамід
До розчину 4-нітро-М-пропілбензаміду (2,75г, 13,2 ммоль) і хлориду амонію (812мг, 15,2 ммоль) в ЕЮН (20мл) і воді (ІОмл) додавали порошок цинку (1,70г, 26,0 ммоль) порціями з охолоджуванням водою. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі порошок цинка (0,50г, 7,65 ммоль) додавали до суміші і перемішували протягом 30 хвилин. Тверду речовину вилучали фільтруванням крізь целіт і промивали
Меон. Фільтрат і промивання об'єднували і концентрували з одержанням жовтої твердої речовини, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель; 130г, СНьЬСІ»/Меон: 25/1-10/1) з одержанням 2,0бг (8095) твердої речовини кольору слонової кістки. "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ--ДМ8О-йдв) 5 8,32 (1Н, д, У-2,2Гц), 7,72 (2Н, д, У-84ГЦ), 7,25-7,10 (1Н, м), 6,95 с 29 (2Н, д, У-8,8Гу), 3,45-3,30 (2Н, м), 2,91 (1Н, с), 1,70-1,55 (2Н, м), 0,96 (ЗН, т, 9-7,3Гц). Го)
Препаративний приклад 43 4-Аміно-2-хлор-М'-пропілбензамід
Суміш 4-аміно-2-хлорбензойної кислоти (3,00г, 17,5 ммоль), н-пропіламіну (2,88мл, 35,0 ммоль) і М/С (6,71, 35,0 ммоль) в СНоСІ» (Збмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш о промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням коричневого - че масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель; 180г, СНЬСІ/Меон: 30/1-10/1) з одержанням 2,32г (62905) блідої твердої речовини кольору слонової кістки. о
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,64 (1Н, д, 9У-84Гц), 6,64 (1Н, д, 4-2,6Гц), 6,57 (1Н, дд, 9У-2,65, 8,4Гц), Ф 6,44 (1Н, шир.с), 3,97 (2Н, шир.с), 3,50-3,30 (2Н, м), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц). с
Препаративний приклад 44 2-Хлор-4-метиламіно-М'-пропілбензамід
Суміш 4-аміно-2-хлор-М'-пропілбензаміду (2,32г, 10,9 ммоль), йодметану (0,68мл, 10,9 ммоль) і К»СО»з (1,51г, 10,9 ммоль) у ДМФ (50Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. До цієї суміші « 20 додавали воду і екстрагували сумішшю АсОЄЕСтолуол--1:11. Екстракт промивали водою, насиченим сольовим з розчином, сушили (Ма»зО)) і концентрували з одержанням блідо-коричневої твердої речовини, яку очищали с колонковою хроматографією (силікагель; 120г, СНЬСІ»/Меон: 40/1) з одержанням 887мг (3690) блідо-коричневої :з» твердої речовини.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 85 7,57 (1Н, д, У-8,4Гц), 6,80 (1Н, шир.с), 6,53 (1ІН, д, 9-2,2Гц), 6,50 (1Н, дд, 2,2, 8,АГЦ), 5,00-4,80 (1Н, м), 3,45-3,30 (2Н, м), 2,82 (ЗН, д, У-5,1Гц), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,99 (ЗН, т, У-7,3Гц).
Ге» Препаративний приклад 45 4-Метиламіно-М'-(2-(5)-гідроксипропіл) бензамід о Сполуку одержували з 4-(метиламіно)бензойної кислоти і (5)-(-)-1-аміно-2-пропанолу з виходом 2295 згідно з оо процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 43. цу 5 ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ-ДМ8О-йв) 5 7,69 (2Н, д, 9У-84Гц), 7,14 (ІН, шир.с), 6,56 (2Н, д, 4-8,8Гц), 4,60-4,30 (2Н, м), 3,98-3,94 (1Н, м), 3,64-3,55 (1Н, м), 3,28-3,18 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 1,20 (ЗН, д, 9-6,2Гц). 2 Препаративний приклад 46 4-Метиламіно-М'-(2-(К)-гідроксипропіл) бензамід
Сполуку одержували з 4-(метиламіно)бензойної кислоти і (К)-(-)-1-аміно-2-пропанолу з виходом 4195 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 43. о "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ-ДМ8О-йдв) 5 7,68 (2Н, дд, 9У-1,8, 7,0Гц), 7,12 (1Н, шир.с), 6,55 (2Н, дд, 9-1,8, 7,0ГцЦ), 4,50 (ІН, шир.с), 4,37 (1Н, шир.с), 3,98-3,93 (ІН, м), 3,64-3,55 (1Н, м), 3,28-3,18 (1Н, м), 2,85 о (ЗН, д, 9У-4,8Гц), 1,20 (ЗН, д, У-6,2ГЦ).
Препаративний приклад 47 60 4-Метиламіно-М'-пропілбензамід
Сполуку одержували з 4-(метиламіно)бензойної кислоти і н-пропіламіну з виходом 8295 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в препаративному прикладі 43.
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІз) 5 7,63 (2Н, д, 9-8,8Гц), 6,56 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,05 (ІН, шир.с), 4,11 (1Н, шир.с), 3,45-3,30 (2Н, м), 2,86 (ЗН, с), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц). бо Препаративний приклад 48
4-ІМ-(Бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно!|-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл) бензамід
До розчину 4-ІМ-(бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно|бензойної кислоти (100мг, 0,351 ммоль) в СНоСі» (мл) додавали оксалілхлорид (0,122мл, 1,40 ммоль) і ДМФ (0,026бмл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 4 годин при кімнатній температурі розчинник випарювали. Залишок розчиняли в СН Сі» (1Омл). До цього розчину додавали 2,2,3,3,3-пентафторпропіламін (52Змг, 3,51 ммоль) і триетиламін (0,372мл, 2,67 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 18 годин при кімнатній температурі до суміші додавали насичений водний розчин МанНсо» і екстрагували СНЬСі». Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма».ЗО)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою 7/0 хроматографією (силікагель; З0г, СН2Сі» тільки - СНоСІг/Меон: 50/1) з одержанням 532мг (7296) зазначеної в заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,75 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,39-7,31 (7Н, м), 6,42-6,31 (ІН, м), 5,19 (2Н, ос), 4,17 (2Н, ддд, У-6,2, 14,7, 14,7Гц), 3,36 (ЗН, с).
Препаративний приклад 49 4-(М-(Бензилоксикарбоніл)-М-метиламіної| М'-трет-амілбензамід
Цю сполуку одержували з 4-ІМ-(бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно|бензойної кислоти і трет-аміламіну з виходом 2290 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 48.
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІз) 5 7,69 (2Н, д, уУ-84Гц), 7,32-7,29 (7Н, м), 5,86-5,75 (1Н, м), 5,17 (2Н, с), 3,33 (ЗН, с), 1,88-1,80 (2Н, м), 1,40 (6Н, с), 0,89 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Препаративний приклад 50 4-(ІМ-(Бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно|-М'-трет-бутилбензамід
Цю сполуку одержували з 4-(М-(бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно|бензойної кислоти і трет-бутиламіну з виходом 9395 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 48. "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,69 (2Н, д, 9У-8,8ГцЦ), 7,32-7,29 (7Н, м), 5,89 (1Н, шир.с), 5,17 (2Н, с), 3,33 с (ЗН, с), 1,46 (9Н, с). о
Препаративний приклад 51 4-Метиламіно-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід
Суміш суспензії 4-ІМ-(бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно-1-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензаміду (532мгГ, 1,28 ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (41мг) в МеоН (5мл) перемішували в атмосфері водню при кімнатній о температурі протягом 6 годин. Каталізатор вилучали фільтруванням крізь целіт і промивали Меон. Фільтрат і «- промивання об'єднували та концентрували з одержанням 345мг (9695) названої у заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,66 (2Н, д, уУ-8,4Гц), 6,58 (2Н, д, 9У-8,4Гц), 6,15-6,12 (1Н, м), 4,23-4,09 о (ЗН, м), 2,89 (ЗН, д, У-4,4ГЦц). | «в)
Препаративний приклад 52 ! ! ! ! (Се) 4-Метиламіно-М'-трет-амілбензамід
Цю сполуку одержували з 4-ІМ-(бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно|-М'-трет-амілбензаміду з виходом 8895 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 51.
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІї) 5 7,58 (2Н, д, 9У-8,4Гц), 6,56 (2Н, д, 9-8,8Гц), 5,70 (1Н, шир.с), 4,00 (1Н, « шир.с), 2,87 (ЗН, с), 1,83 (2Н, к, 9У-7,7Гц), 1,39 (6Н, с), 0,89 (ЗН, т, У-7,7Гц). в с Препаративний приклад 53
Й 4-Метиламіно-М'-трет-бутилбензамід а Цю сполуку одержували з 4-(М-(бензилоксикарбоніл)-М-метиламіно|-М'-трет-бутилбензаміду з виходом 10090 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних у препаративному прикладі 51. "Н-ЯМР (270МГЦ, СОСІв) 5 7,58 (2Н, д, У-8,4Гц), 6,56 (2Н, д, У-8,8ГЦ), 5,78 (1Н, шир.с), 2,86 (ЗН, с), (22) 1,45 (9Н, с).
Приклад 1 о Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (95) (І) Метил-4-ІН-(2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат. шу 20 До перемішуваного розчину суміші 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетанолу (2,01г, 8,00 ммоль) і триетиламіну (1,34мл, 9,60 2 ммоль) в СНоСіІ» (З5мл) додавали метансульфонілхлорид (0,744мл, 9,60 ммоль) краплями при 0"С (на бані з льодом). Після перемішування протягом 5,5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш промивали насиченим водним розчином МанНсСоО»з, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма».5О)) і концентрували з одержанням 2,16г коричневого в'язкого масла. До цього масла додавали метил-4-метиламінобензоат (1,45г, 8,80 ммоль) і етанол (1бмл), та суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом 1,5 годин.
ІФ) Розчинник випарювали. Залишок розчиняли в СН Сі» і промивали насиченим водним розчином Мансо» і ко насиченим сольовим розчином, сушили (Ма».5О)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 150г, СНЬСІ»/Меон: 100/1-35/1) з одержанням 1,99г (62,590) бо коричневого масла. "НА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,89 (2Н, д, 4-9, 2Гц), 7,35-7,20 (Б5Н, м), 6,78 (2Н, д, 9-9,2Гц), 5,17 (1Н, дд, 9-6,6, 8,1ГЦ), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гцщ), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,85 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 310 (1Н, дд, 9У-6,2, 12,8Гщ), 3,03 (1ІН, дд, 9-8,4, 12,8Гцщ), 2,86 (ЗН, с), 2,85-2,80 (ІН, м), 2,77-2,67 (ІН, м), 2,65-2,53 (2Н, м), 2,05 (1Н, ддд, У-7,5, 13,9, 13,9Гц), 1,83-1,70 (1Н, м). б5 (1) 4-(М-(2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Суміш // метил-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату / (1,99Г,
5,00 ммоль) і 4н Маон (12,5мл, 50,0 ммоль) в МеонН (З5мл) перемішували при 757С протягом З годин. Суміш нейтралізували 5н НСІ при 0"С. Розчинник вилучали у вакуумі. До залишку додавали СНьоСі» і нерозчинну тверду речовину вилучали фільтруванням. Фільтрат концентрували з одержанням 2,04г (кількісн.) блідо-коричневої аморфної речовини.
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,93 (2Н, д, уУ-8,8Гц), 7,40-7,10 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, У-9,2Гц), 5,85 (1Н, шир.с), 5,26 (1Н, дд, 9-62, 8,1Гц), 4,60 (1Н, д, 9У-7,0ГцЦ), 4,56 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,25-4,15 (ІН, м), 3,30 (ЗН, с), 3,20-3,05 (2Н, м), 2,97 (1Н, дд, 9У-6,2, 9,9ГЦ), 2,87 (ЗН, с), 2,80-2,65 (ЗН, м), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,90-1,75 (1Н, м). 70 (13. 4-74-(2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
До перемішуваного розчину 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметокси-піролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти (2,04г, 5,00 ммоль) і н-пропіламіну (0,822мл, 10,0 ммоль) в СНьЬСІЬ (ЗБмл) додавали гідрохлорид 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодіїміду (1,92г, 10 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування 75 протягом 15,5 годин реакційну суміш промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма »50О)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 100Гг,
СсНносІ»/Меон: 25/1) з одержанням 1,52г (72905) блідо-коричневої аморфної речовини.
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, 4-8,8ГЦ), 7,35-7,20 (Б5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9-9,2Гц), 6,05-5,90 (ІН, м), 5,14 (1Н, дд, 9У-6,6, 8,1ГуЦ), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,24-4,10 (1Н, м), 3,39 (2Н, дд, 9У-6,6, 13,9ГЦ), 3,30 (ЗН, с), 3,14-2,96 (2Н, м), 2,90-2,80 (1ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,78-2,52 (ЗН, м), 2,14-1,96 (1Н, м), 1,84-1,70 (1Н, м), 1,68-1,56 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Приклад 2
Одержання 4-1ч-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Суміш 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду с (1,52г, 3,58 ммоль) і 1095 НСІ в Меон (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. о
Розчинник випарювали. Залишок підлуговували 2595 гідроксидом амонію, екстрагували СНоСі». Екстракт промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О)) і концентрували з одержанням блідо-коричневої аморфної речовини, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель: бог, СН 5Сі2/Меон: 25/1-15/1) з одержанням 1,21г (8995) блідо-коричневої аморфної речовини. о
ТН-ЯМР (270МГу, вільний амін, СОСІз) 5 7,66 (2Н, д, уУ-9,2Гц), 7,40-7,20 (БН, м), 6,81 (2Н, д, 9-92ГЦ), «- 6,05-5,90 (1ІН, м), 5,15 (ІН, дд, 4-5,9, 9,2Гуц), 4,28-4,16 (1Н, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 3,13 (ІН, дд, 9-92, 12,8ГЦ), 3,03 (1Н, дд, 4-5, 12,8ГЦ), 2,90 (ІН, ддд, -5,0, 8,5, 8,5ГЦ), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (1Н, д, о 99,9Гц), 2,56 (ІН, дд, уУ-4,6, 9,7ГЦ), 2,32 (1Н, ддд, 9-61, 9,0, 9,0Гц), 2,18-2,00 (ІН, м), 1,90-1,50 (4Н, о м), 0,98 (ЗН, т, 9У-7,3Гц).
Зо боОмг цієї аморфної речовини розчиняли в 1095 НСІ в Меон (10мл). Розчинник концентрували з одержанням о 625мг солі НСЇІ у вигляді блідо-коричневої аморфної речовини.
ІЧ (КВог): 3300, 1610см".
МС т/г: 382 (Мін) «
Анал. розраховано для С»зНа1М302ОНСІО1,5Н50: С, 62,08; Н, 7,93; М, 9,44. -о 70 Знайдено: С, 62,29; Н, 8,01; М, 9,42. с Приклад З :з» Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти та гідрохлориду б 15 метиламіну з виходом 26925 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (111). 1н-ЯМР (270МГц, СОСІЗ) 5 7,64 (2Н, д, 9У-8,8ГЦ), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, у-8,8Гщ), 6,02 (1Н, (ав) шир.с), 5,13 (1ІН, дд, 9У-6,6, 8,1Гц), 4,59 (1ТН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,20-4,13 (ІН, м), 3,30 сю (ЗН, с), 3,15-3,00 (2Н, м), 2,97 (ЗН, д, 9У-5,1Гц), 2,90-2,80 (1ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,75-2,55 (ЗН, м), 2,05 (ТН, ддц, 9У-7,7, 14,3, 13,9Гу), 1,90-1,70 (1Н, м). -- Приклад 4 о Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метилбензаміду з виходом 8290 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,66 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, У-8,8Гц), (Ф, 6,00-5,95 (1ІН, м), 5,15 (ІН, дд, 9У-6,0, 9,0Гц), 4,25-4,20 (1Н, м), 3,13 (ІН, дд, 9У-9,2, 12,8Гц), 3,03 (1Н, іме) ДА, 9-5,9, 12,8Гц), 2,98 (ЗН, д, 9У-5,1ГцЦ), 2,95-2,80 (ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,74 (1Н, д, 9У-9,9Гцщ), 2,55 (1Н, дд, У-4,6, 9,7ГЦ), 2,35-2,25 (1Н, м), 2,17-2,05 (1Н, м), 1,80-1,60 (2Н, м). во Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВог): 3300, 1610см".
Анал. розраховано для С24Н27М3О»2 НСІ1,2Н250: С, 61,29; Н, 7,45; М, 10,21.
Знайдено: С, 61,68; Н, 7,84; М, 10,20.
Приклад 5 65 Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етилбензаміду
Сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і гідрохлориду етиламіну з виходом 33905 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,64 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,34-7,24 (БН, м), 6,79 (2Н, д, 4-8,8Гц), 5,95-5,83 (1Н, м), 5,13 (ІН, дд, 9-7,0, 7,5Гц), 4,59 (1ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1ІН, д, 9-6,6ГцЦ), 4,25-4,14 (1Н, м), 3,52-3,42 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,10-3,01 (2Н, м), 2,89-2,80 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,75-2,53 (ЗН, м), 2,11-2,01 (ІН, м), 1,80-1,74 (1Н, м), 1,23 (ЗН, т, 9-7 ,1Гц).
Приклад 6
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-Гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етилбензаміду 70 Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етилбензаміду з виходом 4390 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,34-7,23 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,01 (ІН, шир.с), 5,14 (ІН, дд, 9-62, 8,8ГцЦ), 4,22-4,18 (1ІН, м), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,11 (ІН, дд, --8,8, 12 12,8ГЦ), 3,02 (1Н, дд, 9У-5,9, 12,8Гц), 2,92-2,85 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,70 (1Н, д, 9У-9,5ГЦ), 2,57 (1Н, дд, 4-48, 9,9Гц), 2,37-2,29 (1Н, м), 2,12-2,01 (2Н, м), 1,68-1,60 (1Н, м), 1,21 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВог): 3350, 1610см7.
Анал. розраховано для Со2НгоМ302 ОП НСІП4НьО: С, 55,72; Н, 7,70; М, 8,97.
Знайдено: С, 55,51; Н, 8,05; М, 8,83.
Приклад 7
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил)|-М-металаміно)-М'-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти та н-бутиламіну с 29 з виходом 4095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). Ге)
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІзї) 8 7,63 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,34-7,24 (БН, м), 6,79 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 6,00-5,85 (ІН, м), 5,12 (ІН, дд, 9-6,6, 7,1Гц), 4,59 (1ІН, д, 9У-6,6ГцЦ), 4,55 (1ІН, д, 9-6,6Гц), 4,19-4,15 (1Н, м), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,07-3,02 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72-2,57 (ЗН, м), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,78-1,60 (1Н, м), 1,58-1,36 (4Н, м), 0,94 (ЗН, т, 9У-7,3Гц). о
Приклад 8 ч
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! о 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-бутилбензаміду з виходом 5995 Й мК«З згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. со 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, У-8,8Гц), 5,82-5,78 (1Н, м), 5,15 (ІН, дд, 9У-5,9, 8,8Гц), 4,26-4,24 (1Н, м), 3,43 (2Н, дд, 9У-7,0, 12,8Гц), 3,13 (1Н, дд, 9-8,8, 12,8Гщ), 3,03 (1ІН, дд, 9У-6,2, 12,8Гц), 2,93-2,85 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (1Н, д, 9-9,5Гц), 2,56 (1Н, дд, 9-48, 9,5ГцЦ), 2,37-2,28 (1Н, м), 2,10-2,06 (1Н, м), 1,72-1,52 (4Н, м), 1,47-1,25 (2Н, м), 0,95 « 20 (ЗН, т, 9-7,3Гц). з с Сіль НС: аморфна тверда речовина. . ІЧ (КВог): 3350, 1610см7. "» МС т/х: 396 (МН)
Анал. розраховано для С2/НззМ302ОНСІО1,4Н250: С, 63,05; Н, 8,11; М, 9,19.
Знайдено: С, 63,06; Н, 8,04; М, 8,98.
Ге») Приклад 9
Одержання ші 4-(М-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пенталбензаміду г) Цю сполуку одержували з 2-(К)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідро-піран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу і з ю 14(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу з загальним виходом 3395 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1)-(111). с ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,70-7,60 (2Н, м), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,00-5,90 (1Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м), 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,50-4,40 (04Н, м), 4,35-420 (1Н, м), 3,90-3,72 (1Н, м), 3,50-3,35 (ЗН, м), 3,15-2,90 (ЗН, м), 2,84 (1,8Н, с), 2,83 (1,2Н, с), 2,80-2,50 (ЗН, м), 2,20-1,95 (1Н, м), 1,90-1,25 (1ЗН, м), 0,91 (ЗН, т, У-7,0Гуц).
Приклад 10 о Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пентилбензаміду іме) Сполуку одержували Кк! 4-(М-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пентилбензаміду з 60 виходом 98595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, уУ-8,8ГЦ), 6,00-5,90 (1Н, м), 5,16 (ІН, дд, 4-6,0, 9,0Гц), 4,26-4,18 (1Н, м), 3,50-3,37 (2Н, м), 3,13 (ІН, дд, 9-92, 12,8ГЦ), 3,03 (1ІН, дд, 6,3, 12,8Гц), 2,93-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (ІН, д, 9У-9,2ГЦ), 2,56 (1Н, дд, 4-48, 9,5Гц), 2,37-2,28 (1Н, м), 2,17-2,00 (1Н, м), 1,90-1,55 (4Н, м), 1,50-1,30 (4Н, м), 0,93 (ЗН, т, 9-7,3Гц). бо Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3350, 1610см".
Анал. розраховано для Со5Нз5М3О02ПНСІП0,25Н50: С, 66,65; Н, 8,17; М, 9,33.
Знайдено: С, 66,57; Н, 8,47; М, 9,31.
Приклад 11
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно-М'-ізопропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно|бензойної кислоти та ізопропіламіну з виходом 1595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (111).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,63 (2Н, д, 4-9, 2Гц), 7,34-7,21 (БН, м), 6,78 (2Н, д, 9-9,6Гц), 5,75-5,72 (ІН, м), 5,12 (ІН, дд, 9У-6,2, 8,8Гц), 4,59 (1ІН, д, 9У-6,6ГцЦ), 4,55 (1ІН, д, 9-6,6Гц), 4,30-4,23 (1Н, м), 4,18-4,14 (1Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,06-3,03 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,81-2,72 (1Н, м), 2,66-2,57 (2Н, м), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,79-1,76 (1Н, м), 1,23 (6Н, д, 9У-6,6Гц).
Приклад 12
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізопропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізопропілбензаміду з виходом 8090 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,64 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,34-7,22 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 5,79-5,77 (1Н, м), 5,15 (1ІН, дд, 4-62, 8,8Гц), 4,30-4,19 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, 4-92, 12,8Гц), 3,03 (1Н, дд, 9-6,2, 12,8ГЦ), 2,93-2,84 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9У-9,5ГЦ), 2,57 (1Н, дд, 9-48, 9,9ГЦ), 2,38-2,29 (1Н, м), 2,14-2,02 (2Н, м), 1,68-1,58 (1Н, м), 1,23 (6Н, д, 9У-6,6Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3350, 1610см". с
Мепух зв (Мен). о
Анал. розраховано для С»зНізііМ3ОзЗОНСІО1,9Н50: С, 61,09; Н, 7,98; М, 9,29.
Знайдено: С, 61,16; Н, 7,61; М, 9,12.
Приклад 13 о зо Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-фенілбензаміду
Цю сполуку одержували з ' к- 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти та аніліну з с виходом 48595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (111). 7ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,63 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,69 (ІН, шир.с), 7,62 (2Н, д, 9-7,7Гц), 7,40-724 (7н, Ц.Ф м), 7,11 (ІН, т, 9У-7,3Гц), 6,88-6,80 (2Н, м), 5,18 (1ІН, дд, 9У-7,7, 15,0Гц), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 5,56 (1Н, «со д, 9У-7,0ГцЦ), 4,25-4,10 (1Н, м), 3,31 (ЗН, с), 3,15-3,05 (2Н, м), 2,89 (ЗН, с), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,80-2,55 (ЗН, м), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,90-1,70 (1Н, м).
Приклад 14
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-фенілбензаміду «
Цю сполуку одержували з З с 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-фенілбензаміду з виходом 1695 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. ;» ТН-ЯМР (270МГЦц, вільний амін, СОСІї) 5 7,84 (1Н, шир.с), 7,76 (2Н, д, --8,8Гц), 7,66-7,60 (2Н, м), 7,40-7,24 (7Н, м), 7,10 (ІН, т, 9У-7,3Гц), 6,84 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 5,18 (ІН, дд, 9У-6,2, 8,8Гц), 4,30-4,17 (1Н,
М), 3,15 (1Н, дд, 9-9,2, 12,8ГЦ), 3,05 (ІН, дд, 9У-5,9, 12,8ГцЦ), 3,00-2,85 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,74 (1Н, д,
Ге») 4-9,5ГЦ), 2,59 (1Н, дд, 9У-4,8, 9,5Гц), 2,45-2,30 (1Н, м), 2,25 (1Н, шир.с), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,80-1,60 (1Н, м). о Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3400, 1600см". (95) Анал. розраховано для СобНооМ3О02ПНСІСНьЬО: С, 66,44; Н, 6,86; М, 8,94. -л 20 Знайдено: С, 66,33; Н, 7,16; М, 8,86.
Приклад 15 «2 Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-хлорбензил)бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-ІМ-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і о 2-хлорбензиламіну з виходом 885925 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (110).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,68 (2Н, д, 4-9, 2Гц), 7,50-7,20 (9Н, м), 6,80 (2Н, д, уУ-9,2Гц), 6,50-6,40 о (ІН, м), 5,13 (ІН, дд, 9-66, 8,1Гц), 4,71 (2Н, д, 9У-5,9ГЦ), 4,59 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,54 (1Н, д, 9У-7,0Гу), 4,22-4,10 (1Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,15-2,97 (2Н, м), 2,87-2,80 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,75-2,52 (ЗН, м), 60 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,70 (1Н, м).
Приклад 16
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-хлорбензил)бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-хлорбензил) бензаміду з бо виходом 9895 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2.
7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,68 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,50-7,20 (9Н, м), 6,79 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,50-6,0 (1Н, м), 5,14 (ІН, дд, 4У-6,0, 9,0ГЦ), 4,71 (2Н, д, 9У-5,9ГЦ), 4,25-420 (1Н, м), 3,12 (1Н, дд,
У-8,8, 12,8ГЦ), 3,03 (1ІН, дд, 9У-6,2, 12,8ГЦ), 2,95-2,80 (ІН, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9У-9,9Гц), 2,56 (1Н, дд, 9-44, 9,9Гц), 2,40-2,32 (1Н, м), 2,16-2,00 (1Н, м), 1,80-1,55 (2Н, м).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3300, 1630, 1605см".
Анал. розраховано для С27НзоМ302СІОНСІПНьЬО: 0,3СзНао: С, 62,46; Н, 6,65; М, 7,83.
Знайдено: С, 62,51; Н, 7,02; М, 7,94.
Приклад 17
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М',М'-диметилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(3)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і гідрохлориду 75 диметиламіну з виходом 7195 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІІ).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,50-7,20 (7Н, м), 7,00-6,75 (2Н, м), 5,35-525 (1Н, м), 4,62 (1Н, д,
У-1,0ГЦ), 4,58 (1Н, д, У-6,6ГцЦ), 4,35-4,20 (1ІН, м), 3,40-3,20 (2Н, м), 3,32 (ЗН, с), 3,15-3,30 (1ІН, м), 3,07 (ЄН, с), 2,95-2,70 (2Н, м), 2,81 (ЗН, с), 2,25-2,05 (1Н, м), 2,00-1,80 (1Н, м), 1,80-1,55 (1Н, м).
Приклад 18
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М';М'-диметилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М',М'-диметилбензаміду з виходом 8895 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,37 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, уУ-9,2ГЦц), с 29 5,13 (1ІН, дд, --6,0, 9,0Гц), 4,25-4,17 (1Н, м), 3,18-2,98 (2Н, м), 3,07 (6Н, с), 2,91 (ІН, ддд, 51, 84, (3 8,4ГЦ), 2,81 (ЗН, с), 2,74 (1Н, д, 9У-9,2Гщ), 2,55 (1ІН, дд, 4-4,8, 9,5ГцЦ), 2,37-2,25 (1Н, м), 2,20-2,00 (1Н, м), 1,80-1,55 (2Н, м).
Сіль НС: аморфна тверда речовина. о 20 ІЧ (КВо): 3400, 1610см7.
Анал. розраховано для Со2НооМ3О02ПНСІОНьЬО: С, 62,62; Н, 7,64; М, 9,96. -
Знайдено: С, 62,52; Н, 7,86; М, 9,98. с
Приклад 19
Одержання 4-14-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл) | «в) етил|-М-метиламіно)-М'-метил-М'-пропілбензаміду с
Цю сполуку одержували з 2-(К)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу і 1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу з загальним виходом 3295 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у прикладі 1 (1)-(П1).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОС) 5 740-720 (7Н, м), 6,77 (2Н, д, 9У-8,8ГцЦ), 511 (1ІН, дд, 9У-7,0, 7,7Гц), « 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,53-4,47 (04Н, м), 4,38-4,25 (1Н, м), 3,90-3,75 (1ІН, м), 3,55-3,30 (ЗН, м), 3,15-2,92. Й У с (2Н, м), 3,03 (ЗН, с), 2,81 (1,8Н, с), 2,80 (1,2Н, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,68-2,50 (ЗН, м), 2,15-1,95 (1Н, . м), 1,90-1,45 (9Н, м), 1,00-0,80 (ЗН, м). и? Приклад 20
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метил-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк!
Ге») 4-(М-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-метил-М'-пропілбензам іду з виходом 8395 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. о "Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,40-7,20 (7Н, м), 6,79 (2Н, д, уУ-8,8Гц), 5,11 (1Н, дд, 9-62, (95) 8,8Гц), 4,28-4,16 (ІН, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 3,18-2,98 (1Н, м), 3,03 (ЗН, с), 2,90 (1Н, ддд, 4-51, 84, шу 20 8,5ГЦ), 2,81 (ЗН, с), 2,78-2,70 (1Н, м), 2,56 (ІН, дд, 9-46, 6,9ГцЦ), 2,32 (ІН, ддд, 9-62, 9,2, 92Гу), 2,18-2,00 (1Н, м), 1,90-1,50 (4Н, м), 1,00-0,80 (ЗН, м). 62 Сіль НОСІ: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВог): 3350, 1610см7.
Анал. розраховано для С24НззМ302ПНСІП0,75Н20: С, 64,70; Н, 8,03; М, 9,43.
Знайдено: С, 64,68; Н, 8,39; М, 9,49.
Ге! Приклад 21
Одержання 3-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду де (І) Метил-3-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 60 метил-3З-метиламінобензоату з виходом 7895 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (І.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,51-7,48 (1Н, м), 7,39-7,34 (1Н, м), 7,33-7,20 (6Н, м), 7,04-6,98 (1Н, м), 5,15-5,05 (1ІН, м), 4,59 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,20-4,10 (1ІН, м), 3,89 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,15-2,97 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,77-2,55 (ЗН, м), 2,12-1,98 (1Н, м), 1,83-1,60 (1Н, м). бо (1). 3-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували Кк! метил-3-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 10090 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (І).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,98 (1Н, шир.с), 7,47 (1Н, д, 9-7,7Гц), 7,30-7,10 (6Н, м), 6,82 (1Н, д,
У-2,2, 8,4ГЦ), 5,70-5,60 (ІН, м), 4,63 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,59 (1ТН, д, 9У-6,6Гц), 4,40-4,30 (1Н, м), 4,04 (1Н, шир.с), 3,77 (1Н, дд, 9У-5,9, 11,7ГЦ), 3,68-3,58 (ІН, м), 3,48-3,28 (2Н, м), 3,32 (ЗН, с), 3,12-3,00 (1Н, м), 2,96-2,84 (1Н, м), 2,71 (ЗН, с), 2,26-2,12 (1Н, м), 2,06-1,92 (1Н, м). (13. 3-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. 70 Цю сполуку одержували Кк! 3-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і н-пропіламіну з виходом 78595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (110).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,34-7,19 (7Н, м), 6,98 (1Н, д, 9У-7,3Гц), 6,91 (1ІН, дд, 9У-2,2, 81Гц), 6,22 (ІН, шир.с), 5,16-5,06 (ІН, м), 4,57 (ІН, д, У-6,6ГцЦ), 4,53 (1ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,46-3,32 12 (2Н, м), 3,28 (ЗН, с), 3,16-2,96 (ІН, м), 2,81 (ЗН, с), 2,86-2,52 (4Н, м), 2,14-1,98 (1Н, м), 1,82-1,56 (4Н, м), 0,98 (ЗН, т, 9У-7,3Гц).
Приклад 22
Одержання 3-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 3-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з виходом 9090 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,42-7,37 (1Н, м), 7,36-7,19 (6Н, м), 6,97 (1Н, д, 9-7,7Гц), 6,92 (1Н, дд,
У-2,6, 8,1Гц), 6,21 (ІН, шир.с), 5,13 (1ІН, дд, 9У-5,9, 8,8Гц), 4,26-4,14 (ІН, м), 3,48-3,32 (2Н, м), 3,18-3,00 (2Н, м), 2,92 (1Н, ддд, 9-4,8, 84, 8,4ГцЦ), 2,86-2,72 (1Н, м), 2,78 (ЗН, с), 2,50 (1Н, дд, --4,8, 9,9Гу), с 29 2,36-2,22 (АН, м), 2,20-2,02 (1Н, м), 2,00-1,70 (2Н, м), 1,63 (2Н, ддд, 9-73, 14,7, 14,7ГЦ), 0,98 (ЗН, т, У-7,3Гц). Го)
Сіль НОЇ: коричневий порошок.
Т. пл.: 105-114.
ІЧ (КВг): 3350, 1635см7. о 20 МС ті/: 381 (МАН) "7.
Анал. розраховано для С»зНізііМ302ОНСІПО0,7НьЬО: С, 64,58; Н, 8,22; М, 9,11. -
Знайдено: С, 64,42; Н, 8,54; М, 9,34. с
Приклад 23
Одержання 2-хлор-4-14-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл) | «в) етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду с (І) Метил-2-хлор-4-7М-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували з 2-(К)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідро-піран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу і 1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу та метил-2-хлор-4-метиламінобензоату з виходом 4095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). «
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,86-7,80 (ІН, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,83-6,78 (ІН, м), 6,72-6,65 (1Н, м), 2 с 5,10 (ІН, дд, -6,6, 7,7Гц), 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,50-445 (04Н, м), 4,38-422 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), . 3,85-3,75 (1Н, м), 3,50-3,3537 (1Н, м), 3,13-2,90 (ЗН, м), 2,85 (1,8Н, с), 2,84 (12Н, с), 2,80-2,50 (ЗН, м), «» 2,20-1,95 (1Н, м), 1,95-1,40 (7Н, м). (1) 2-хлор-4-4М-(11-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-іл-оксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензойна кислота
Ф Цю сполуку одержували Кк! метил-2-хлор-4-1М-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоату з о виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІ). (4) ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,86-7,75 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,80-6,60 (2Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м), шу 20 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,50-4,45 (0,4Н, м), 4,38-4,22 (1Н, м), 3,85-3,37 (ЗН, м), 3,20-3,00 (2Н, м), 2,80-2,50 (АН, м), 2,69 (ЗН, с), 2,20-1,35 (1Н, м), 1,95-1,40 (7Н, м). (42) (1) 2-Хлор-4-1М-(11-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
Цю сполуку одержували Кк! 2-хлор-4-1М-(11-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно) бензойної о кислоти і н-пропіламіну з виходом 68595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОС) 5 7,78-7,72 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,79-6,70 (2Н, м), 6,60-6,48 (1Н, м), о 5,07 (ІН, дд, У-6,6, 7,3ГцЦ), 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,50-4,45 (04Н, м), 4,38-4,22 (1Н, м), 3,90-3,75 (1Н, м), 3,50-3,37 (ЗН, м), 3,13-2,90 (2Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,80-2,50 (4Н, м), 2,20-1,95 (1Н, м), 1,95-1,40 (9Н, м), 60 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Приклад 24
Одержання 2-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 2-хлор-4-4М-(1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід бо у з виходом 8995 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2.
"Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,76 (1Н, д, У-8,8Гц), 7,40-7,20 (БН, м), 6,75 (1Н, дд, 9-26, 8,8Гцщ), 6,72 (1Н, д, 9У-2,6Гц), 6,54 (1Н, шир.с), 5,07 (1Н, дд, 9-5, 9,2ГцЦ), 4,30-4,20 (ІН, м), 3,46-3,35 (2Н, м), 3,12 (ІН, дд, 9У-9,2, 12,8Гцщ), 3,01 (1Н, дд, 9У-6,0, 9-13,0Гц), 2,95-2,78 (1ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9У-9,9ГЩ), 2,58 (1ІН, дд, 9-48, 9,5ГЦ), 2,35 (1ІН, ддд, 4-60, 8,9, 9,0ГЦ), 2,18-2,00 (1Н, м), 1,90-1,50 (4Н, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,7Гц).
Сіль НОСІ: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3350, 1600см".
Анал. розраховано для СозНзоНзО2СІОНСІПО,2Нь0: С, 60,58; Н, 6,94; М, 9,21.
Знайдено: С, 60,29; Н, 7,13; М, 9,13.
Приклад 25
Одержання 2-метокси-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-2-метокси-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та метил-2-метокси-4-метиламінобензоату з виходом 4190 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). "НА-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,79 (1Н, д, 4-9, 2Гц), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,40 (1Н, дд, 9-24, 8,9Гц), 6,27 (ІН, д, 9У-2,6ГЦ), 5,13 (1ІН, дд, У-7,0, 8,1ГЦ), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,56 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,82 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,14-2,96 (2Н, м), 2,87 (ЗН, с), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,78-2,52 (ЗН, м), 2,14-1,96 (1Н, м), 1,84-1,70 (1Н, м). (1) 2-Метокси-4-74-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота
Цю сполуку одержували Кк! метил-2-метокси-4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно) бензоату з С 29 виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІ). Ге)
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,98 (ІН, д, 9-8,8ГЦ), 7,38-7,16 (5Н, м), 6,54 (1ІН, дд, 9-24, 9,0Гц), 6,35-6,25 (1Н, м), 5,20-5,05 (1Н, м), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,56 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,25-4,15 (ІН, м), 3,99 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,14-3,05 (2Н, м), 2,91 (ЗН, с), 2,90-2,52 (4Н, м), 2,14-2,00 (1Н, м), 1,90-1,70 (1Н, м). о (1) 3о 2-Метокси-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. --
Цю сполуку одержували Кк! 2-метокси-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і о н-пропіламіну з виходом 84595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (110). «в з ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 8,07 (ІН, д, 9У-8,8Гц), 7,78-7,68 (ІН, м), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,51 (1Н, дд, с 3-24, 9,0ГЦ), 6,27 (1Н, д, 9У-2,2ГЦ), 5,11 (ІН, дд, 9-66, 8,1ГцЦ), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,56 (1Н, д,
У-6,6ГЦ), 4,25-4,15 (1ІН, м), 3,89 (ЗН, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,14-2,96 (2Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,78-2,52 (ЗН, м), 2,14-1,96 (1Н, м), 1,84-1,70 (1Н, м), 1,68-1,50 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, 7,3ГЦ).
Приклад 26 « 20 Одержання - с 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-2-метокси-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! :з» 2-метокси-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з виходом 85595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 8,07 (1Н, д, У-8,8Гц), 7,78-7,68 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,53 б (ІН, дд, 2,2, 8,8ГЦ), 6,27 (1ІН, д, 9У-2,2Гщ), 5,13 (ІН, дд, У-6,2, 8,4ГцЦ), 4,30-4,20 (ІН, м), 3,89 (ЗН, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,20-3,00 (2Н, м), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,74 (1Н, д, 9У-9,5ГЦ), 2,58 (1Н, дд, о 4-48, 9,5Гц), 2,40-2,27 (1Н, м), 2,18-2,02 (1Н, м), 1,95-1,55 (4Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц). оз Сіль НС: аморфна тверда речовина. шу 20 ІЧ (КВг): 3400, 1600см".
Анал. розраховано для С2/НззМзОзОНСІПО, сну: С, 62,89; Н, 7,92; М, 8,87. «2 Знайдено: С, 63,16; Н, 8,32; М, 9,20.
Приклад 27
Одержання
З-метокси-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-3-метокси-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат. о Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і іме) 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та метил-3-метокси-4-метиламінобензоату з виходом 6090 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). бо ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,58-7,53 (2Н, м), 7,31-7,20 (БН, м), 6,71 (ІН, д, 9У-8,4ГЦ), 5,13 (1Н, т,
У-1,3ГЦ), 4,59 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1Н, д, 9У-7,0ГцЦ), 4,15-4,05 (ІН, м), 3,95 (ЗН, с), 3,89 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,09 (2Н, д, 9У-7,3Гщ), 2,87 (1Н, дд, 9У-6,2, 9,9ГцЦ), 2,60 (ЗН, с), 2,60-2,52 (2Н, м), 2,47 (1Н, дд, 4-4,0, 9,9Гц), 2,08-1,92 (1Н, м), 1,73-1,60 (1Н, м). (1) 3-Метокси-4-7М4-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота. бо Цю сполуку одержували З метил-З3-метокси-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату з виходом
10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,52-7,45 (2Н, м), 7,32-7,12 (БН, м), 6,65 (1Н, д, У-84Гц), 5,47 (1Н, дд, 5-66, 7,0ГЦ), 4,64 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,60 (ІН, д, У-6,6ГцЦ), 4,45-4,35 (ІН, м), 4,02 (ЗН, с), 3,85-3,70 (ЗН,
М), 3,68-3,57 (1Н, м), 3,32 (ЗН, с), 3,30-3,05 (2Н, м), 2,64 (ЗН, с), 2,40-2,23 (1Н, м), 2,15-2,00 (1Н, м). (1) 3-Метокси-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
Цю сполуку одержували Кк!
З-метокси-4-1Ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і 70 н-пропіламіну з виходом 6495 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (111).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,45 (1Н, д, 9У-1,8Гц), 7,32-7,18 (5Н, м), 7,11 (1Н, дд, 9-1,8, 8,4Гц), 6,66 (ІН, д, 9У-8,1Гц), 6,15-6,05 (ІН, м), 5,03 (ІН, т, 9У-1,1ГЦ), 4,59 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,54 (ІН, д, 9У-7,0Гу), 4,15-4,05 (1ІН, м), 3,96 (ЗН, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,08 (2Н, д, 9У-7,7ГцЦ), 2,95-2,85 (1Н, м), 2,65-2,50 (2Н, м), 2,57 (ЗН, с), 2,46 (1Н, дд, 9-44, 9,9Гу), 2,10-1,90 (1Н, м), 1,75-1,55 (ЗН, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Приклад 28
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіної-3-метокси-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк!
З-метокси-4-1Ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з виходом 7795 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,48 (1Н, д, 9-2,2Гц), 7,37-7,22 (БН, м), 7,12 (1Н, дд, 9-22, 8,4ГЦ), 6,72 (1Н, д, 9У-8,4Гц), 6,15-6,05 (1ІН, м), 5,16 (1ІН, дд, У-6,6, 8,8Гц), 4,15-4,05 (ІН, м), 3,97 (ЗН, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,23 (2Н, дд, 9У-8,8, 12,5ГЦ), 2,99 (ІН, дд, 9-64, 12,3ГЦ), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,59 (ЗН, с), 2,45 (1Н, дд, У-4,4, 9,9Гц), 2,20-1,90 (2Н, м), 1,75-1,40 (АН, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц). с
Сіль НС: аморфна тверда речовина. Ге)
ІЧ (КВг): 3350, 1630см".
Приклад 29
Одержання
З-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду о (І) 3-Хлор-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензонітрил. --
До перемішуваного розчину суміші 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу (251мг, 1,00 ммоль) та триетиламіну (0,167мл, 1,20 о ммоль) в СНьЬСі» (4мл) додавали метансульфонілхлорид (0,09З3мл, 1,20 ммоль) краплями при 0"С (баня з («в льодом). Після перемішування протягом 15,5 годин при кімнатній температурі реакційну суміш промивали насиченим водним розчином МанНсСоО»з, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма».5О)) і концентрували з ї-о одержанням 238мг коричневого в'язкого масла - (І). До суспензії Ман (48мг, 1,20 ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл) додавали розчин З-хлор-4-метиламінобензонітрилу (200Омг, 1,20 ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 45 хвилин, до цієї суміші додавали розчин зазначеного вище коричневого в'язкого « масла - (І) в М,М-диметилформаміді (2мл) при кімнатній температурі, і суміш перемішували при кімнатній -о : я не ! о : температурі протягом 4,5 годин. До цієї суміші додавали Н 50, підлуговували 2590 МН.АОН і екстрагували с СНьЬСІ». Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5О)) і концентрували з :з» одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 20г, СН 5сСі2/мМеон: 100/1-50/1) з одержанням 244мг (6195) коричневого масла. "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,61 (1Н, д, 9-2,2Гц), 7,43-7,25 (6Н, м), 6,98 (1Н, д, У-8,4Гц), 5,03 (1Н, дд,
ФО 9У-7,3, 7,7Гц), 4,58 (1ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,54 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,10-3,97 (1ІН, м), 3,31 (ЗН, с), 3,10 (2Н, дд, 9-1,5, 7,7Гц), 2,75-2,65 (1Н, м), 2,69 (ЗН, с), 2,55-2,43 (ЗН, м), 2,03-1,85 (1Н, м), 1,70-1,60 (1Н, м). о (1). 3-Хлор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. с До суспензії ЕВИОН (З381мг, 3,05 ммоль) НО (0,055мл, 3,05 ммоль) в ЕВиИОН (1,О0мл) додавали розчин 20 З-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензонітрилу (244мг, 0,611 - ммоль) в ЕВИОН (1,Омл) при кімнатній температурі. Після нагрівання із зворотним холодильником протягом 0,5 о годин суміші давали охолонути до кімнатної температури. До суміші додавали н-пропілйодид (0,298мл, 3,05 ммоль), і суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом З годин. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник випарювали. Залишок розчиняли в СН Сі» і промивали водою, насиченим сольовим в розчином, сушили (Ма»5О)) і концентрували з одержанням блідо-коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 15г, СНьСІ»/Меон: 80/1-50/1) з одержанням 20бмг (7395) аморфної речовини (Ф) кольору слонової кістки. ко ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,77 (1Н, д, 9У-2,2ГЦ), 7,52 (1Н, дд, уУ-2,2, 84Гц), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,92 (ІН, д, 9У-8,4Гц), 6,15-6,00 (1Н, м), 4,91 (1Н, дд, 9-7,3, 7,7Гщ), 4,57 (1ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,53 (1Н, д, бо щеТ,ОГЦ), 4,10-3,р98 (1ІН, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,14 (1Н, дд, 4-7,7, 12,5Гц), 3,05 (1ІН, дд, 9У-7,3, 12,5ГЩ), 2,73 (ІН, дд, 9У-6,2, 9,9ГЦ), 2,64 (ЗН, с), 2,55-243 (ЗН, м), 2,05-1,88 (ІН, м), 1,75-1,55 (ЗН, м), 0,96 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).
Приклад 30
Одержання З3-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду 65 Цю сполуку одержували Кк!
З-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з виходом 96595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2.
ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,81 (1Н, д, 9У-2,2Гц), 7,51 (1Н, дд, 9У-2,2, 8,4Гц), 7,42-7,22 (БН, м), 6,93 (ІН, д, уУ-8,4Гц), 6,15-6,00 (ІН, м), 4,99 (1Н, дд, 9-7,3, 7,9ГцЦ), 4,20-4,05 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,16 (ІН, дд, 9У-7,7, 12,5Гцщ), 3,08 (1ІН, дд, 9-7,3, 12,5ГЦ), 2,75-2,60 (2Н, м), 2,65 (ЗН, с), 2,41 (ІН, дд, 9-44, 9,5Гц), 2,25-2,15 (1Н, м), 2,08-1,93 (1Н, м), 1,90-1,40 (4Н, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3350, 1630см".
МС т/: 416, 418 (МАН).
Анал. розраховано для СозНзоМ3О2СІПС)нНО, Но: С, 58,96; Н, 6,60; М, 7,64.
Знайдено: С, 59,35; Н, 6,64; М, 7,55.
Приклад 31
Одержання 6-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілнікотинаміду (І) Метил 6-1-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)нікотинат.
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу метил-б-метиламінонікотинату з виходом 6090 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 29 (1).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 8,83 (1Н, д, 9-2,2Гц), 8,01 (1Н, дд, 9-2,2, 9,2Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,48 (ІН, д, 9У-9,2Гц), 6,44-6,32 (1Н, м), 4,59 (ІН, д, 9У-7,0ГцЦ), 4,56 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,17-2,92 (ЗН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,65-2,50 (2Н, м), 2,12-1,95 (1Н, м), 1,80-1,65 (1Н, м). (1). 6-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно|нікотинова кислота.
Цю сполуку одержували з 29 метил-6-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(3)-фенілетил|-М-метиламіно)нікотинату з виходом 10095 (У згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (І).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 8,80-8,75 (1Н, м), 7,95-7,87 (1Н, м), 7,35-7,15 (БН, м), 6,57 (1Н, шир.с), 6,42 (1Н, д, 9У-9,2Гщ), 4,62 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,35-4,00 (2Н, м), 3,50-3,25 (2Н, м), о 20 3,32 (ЗН, с), 3,18-3,08 (1Н, м), 3,02-2,70 (ЗН, м), 2,79 (ЗН, с), 2,20-2,05 (1Н, м), 1,90-1,80 (1Н, м). (13. 6-(4-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-65)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілнікотинамід. --
Цю сполуку одержували з «є 6-194-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)нікотинової кислоти і н-пропіламіну з виходом 6595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (110). | «в)
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 8,57 (1Н, д, 9У-2,6Гц), 7,89 (ІН, дд, 9У-2,6, 9,2Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,50 «со (ІН, д, У-92ГцЦ), 640-6,35 (ІН, м), 6,00-5,90 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,56 (ІН, д, У-7,0Гу), 4,20-4,10 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,17-2,92 (ЗН, м), 2,82 (ЗН, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,65-2,50 (2Н, м), 2,12-1,95 (1Н, м), 1,80-1,55 (ЗН, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Приклад 32 «
Одержання 6-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілнікотинаміду шщ с Цю сполуку одержували Кк! й 6-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілнікотинаміду з виходом «» 7390 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. "Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІЗ) 5 8,58 (1Н, д, уУ-2,6Гц), 7,89 (ІН, дд, 4-2,6, 8,8Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,50 (1Н, д, 9У-9,5Гц), 6,36 (1Н, дд, 9У-5,9, 9,9Гцщ), 6,00-5,92 (1Н, м), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,45-3,35 (о) (2Н, м), 3,17 (1Н, дд, У-9,9, 12,5ГцЦ), 3,05-2,95 (2Н, м), 2,81 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9У-9,5Гц), 2,62 (1Н, дд, о 4-48, 9,9Гц), 2,40-2,25 (1Н, м), 2,17-2,02 (1Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м), 1,70-1,55 (2Н, м), 0,98 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина. о ІЧ (КВг): 3350, 1630см7. -к 70 МС т/: 383 (МАН) 7.
Анал. розраховано для Со2НзоМ.О21С3НАО301,5Н250: С, 59,42; Н, 7,10; М, 10,66. с Знайдено: С, 59,50; Н, 7,43; М, 10,73.
Приклад 33
Одержання 4-14-(1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) 29 етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
ГФ) ()
Метил-4-7М4-(1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоат. де Цю сполуку одержували з суміші 2-(К)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етанолу і 1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанолу і 60 метил-4-метиламінобензоату з виходом 6095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (І.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,89 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 7,27-7,19 (1Н, м), 6,98-6,88 (ЗН, м), 6,77 (2Н, д, 5-9,2ГЦ), 5,14 (2Н, с), 5,14-5,08 (1Н, м), 4,59 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,85 (ЗН, с), 3,46 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,04 (2Н, д, 9У-8,1ГЦ), 2,88 (ЗН, с), 2,85-2,53 (4Н, м), 2,10-1,98 65 (1Н, м), 1,83-1,70 (1Н, м).
4-(М-(1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іллетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували Кк! метил-4-(Н-(1-(5)-(3)-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,88 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,30-7,12 (1Н, м), 6,98-6,84 (ЗН, м), 6,68 (2Н, д,
У-8,8ГЦ), 5,15-5,05 (1ІН, м), 5,10 (2Н, с), 4,55 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,51 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,18-4,08 (1Н, м), 70 3,42 (ЗН, с), 3,25 (ЗН, с), 3,10-2,92 (2Н, м), 2,85 (1Н, дд, 9-64, 9,9ГЦ), 2,74 (ЗН, с), 2,70-2,53 (ЗН, м), 2,10-1,93 (1Н, м), 1,80-1,65 (1Н, м). (1) 4-(М-(1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іліетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамі д.
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і н-пропіламіну з виходом 8095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІІ).
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІЗ) 5 7,65 (2Н, д, 4-9,2Гц), 7,28-7,18 (1Н, м), 6,98-6,88 (ЗН, м), 6,76 (2Н, д, -8,8Гц), 6,05-5,90 (ІН, м), 5,14 (2Н, с), 5,08 (1Н, дд, 9-7,0, 7,7ГЦ), 4,59 (ІН, д, 6,6Гц), 4,55 (1Н, д, д)д-7,0ГЦ), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,46 (ЗН, с), 3,45-3, 35 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,03 (2Н, д, 9У-7,7Гц), 2,86 (ЗН, с), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,75-2,50 (ЗН, м), 2,12-1,95 (1Н, м), 1,85-1,52 (ЗН, м), 0,97 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).
Приклад 34
Одержання 4-(Н-І11-(5)-(3-гідроксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл) етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду с
Цю сполуку одержували з З 4-(М-(1-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М-пропілбензамі ду з виходом 9795 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. "Н-ЯМР. (270МГЦ, вільний амін, СОСІЗ--ДМСО-дв) 5 8,85 (ІН, шир.с), 7,69 (2Н, д, У-9,2Гц), 7,11 (1Н, т, -7,7Гц), 6,98-6,90 (1Н, м), 6,82-6,68 (5Н, м), 5,06 (1Н, дд, У-6,2, 84ГцЦ), 4,30-4,18 (ІН, м), 3,67 (1Н, о шир.с), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,15-2,95 (2Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,85-2,67 (2Н, м), 2,63-2,56 (ІН, м), 2,55-2,43 «- (ІН, м), 2,15-1,98 (1Н, м), 1,70-1,52 (ЗН, м), 0,96 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина. о
ІЧ (КВог): 3350, 1610см7. (ав)
МС т/2: 397 (Мн)! с
Анал. розраховано для С»зНізііМз3ОзЗОНСІП2,3НьО: С, 58,11; Н, 7,76; М, 8,84.
Знайдено: С, 57,82; Н, 8,06; М, 9,24.
Приклад 35
Одержання « 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-(3-метоксифеніл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду -о 70 До розчину с 4-(М-(1-(5)-(3-гідроксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (1ООмг, :з» 0,252 ммоль) в суміші МеОнН (0,Тмл) - СНЗСМ (0,9мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,0641мл, 0,353 ммоль) і 1095 триметилсилілдіазометан в СНоСі» (0,бмл) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 22 годин при кімнатній температурі до цієї суміші додавали 2595 МН. ОН і екстрагували СНоСі». Екстракт промивали б» 395 насиченим сольовим розчином, сушили (Ма».5О)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 5г, СНЬСІ./Меон: 30/1-10/1) з одержанням 55,2мг (53905) білої (ав) аморфної речовини. сю "Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,24 (1Н, т, 9-7,7Гц), 6,90-6,77 (5Н, м), 6,05-5,90 (1Н, м), 5,10 (1Н, дд, 9У-5,9, 8,8Гц), 4,25-4,18 (1Н, м), 3,77 (ЗН, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,11 (ІН, - дд, 9У-9,2, 12,8ГщЩ), 3,01 (ІН, дд, 9У-5,9, 12,8Гц), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9-9,5Гц), оз 2,56 (1Н, д, У-4,8, 9,5Гц), 2,38-2,25 (1Н, м), 2,16-2,00 (1Н, м), 1,85-1,55 (4Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,7 Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (чистий, вільний амін): 3350, 1610см".
МС ті/: 412 (МАН) "7.
Анал. розраховано для С24НззМзОзЗОПНСІП0,5Н20: С, 63,08; Н, 7,72; М, 9,19. о Знайдено: С, 62,89; Н, 7,77; М, 9,25. ко Приклад 36
Одержання 4-(М-(1-(5)-(З-трет-бутоксикарбонілметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл) 60 етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Суміш 4-(М-(1-(5)-(3-гідроксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (1ООмг, 0,252 ммоль), трет-бутилоромацетату (0,0409мл, 0,277 ммоль) і К»СО»з (38,3мг, 0,277 ммоль) у ДМФ (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До суміші додавали НО і екстрагували сумішшю 65 АсОБутолуол--2/1. Екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зОу) і концентрували з одержанням блідо-коричневої аморфної речовини, яку очищали колонковою хроматографією
(силікагель: 8г, СНЬСІ»/Меон: 30/1-10/1) з одержанням 80,1мг (6290) білої аморфної речовини.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,65 (2Н, д, 9У-92Гц), 7,23 (1Н, т, 9У-7,7Гц), 6,94-6,86 (2Н, м), 6,82-6,72 (ЗН, м), 6,05-5,90 (1ІН, м), 5,09 (1Н, дд, У-6,2, 8,8Гц), 4,48 (2Н, с), 4,25-4,18 (1ІН, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,09 (ІН, дд, 94-92, 12,8ГЦ), 3,00 (1Н, дд, 4-5,9, 12,8Гц), 2,95-2,80 (ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,71 (1Н, д, 35-9,5ГЦ), 2,54 (1ІН, дд, 4,8, 9,5Гц), 2,38-2,25 (1ІН, м), 2,16-2,00 (ІН, м), 1,85-1,50 (4Н, м), 1,46 (9Н, с), 0,98 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Приклад 37
Одержання 4-(М-(1-(5)-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл) 70 етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Розчин 4-(М-(1-(5)-(З-трет-бутоксикарбонілметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропіл бензаміду (80,1мг, 0,157 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (їІмл) і СНЬСІ» (0,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли в СН 2Сі» і додавали 1,0М розчин 75 хлориду водню в діетиловому ефірі (1мл). Білий порошок збирали і промивали ЕБО та сушили за пониженого тиску протягом 6,5 годин при 45"7С з одержанням 86,2мг (кількісн.) білого порошку.
Сіль НОЇ: білий порошок. "Н-ЯМР (270МГц, СОСІЗ-ДМСО-йв) 5 12,49 (1Н, шир.с), 7,79 (2Н, д, У-8,4ГЦ), 7,42 (1Н, шир.с), 7,23 (1Н, т, у7,7Гц), 7,07 (2Н, д, 9У-84Гц), 6,85-6,76 (ЗН, м), 5,95-5,80 (1ІН, м), 4,53 (2Н, с), 4,50-4,40 (1Н, м), 4,00-3,70 (4Н, м), 3,50-2,50 (ЗН, м), 2,80 (ЗН, с), 2,50-2,00 (2Н, м), 1,75-1,55 (АН, м), 0,96 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
ІЧ (КВг): 3400, 1730, 1610см".
МС ті/: 456 (МАН) "7.
Т. пл.: 108-110.
Анал. розраховано для Со5НззМз3О5БОНСІП3,5Н20: С, 54,10; Н, 7,45; М, 7,57. с 29 Знайдено: С, 54,07; Н, 7,49; М, 7,39. о
Приклад 38
Одержання 4-(М-(1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл )етил|-М-метиламіно-М'-пропілбензаміду (І) Метил-4-1-(1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували з суміші 2-(К)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етанолу і о 1-45)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етанолу та метил-4-метиламінобензоату з виходом 5295 згідно з процедурою, че подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,88 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,38-7,20 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 9-9,2Гц), 5,17 (1Н, т, о
У-7,ЗГЦ), 3,84 (ЗН, с), 3,04 (2Н, д, 9У-7,3Гц), 2,86 (ЗН, с), 2,65-2,45 (4Н, м), 1,80-1,65 (4Н, м). (ав) (13 4-74-І1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іллетил|-М-метиламіно)бензойна кислота. с
Цю сполуку одержували з метил-4-1М-(1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (Ії). 7ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ-ДМСО-46) 5 7,92 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,38-7,20 (5Н, м), 7,02 (2Н, д, У-8,8Гц), 5,80 (ІН, шир.с), 4,00-3,00 (7Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,20-1,90 (4Н, м). « (13. 4-14-(11-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. шщ с Цю сполуку одержували з 4-(М-(/1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензойної кислоти |і й н-пропіламіну з виходом 56595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (110). ,» 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,05-5,90 (ІН, м), 5,14 (ІН, т, 9У-7,0ГЦ), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,04 (2Н, д, 9У-7,0ГцЦ), 2,84 (ЗН, с), 2,65-2,45 (АН, м), 1,75-1,50 (6Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц). (о) Сіль НОСІ: аморфна тверда речовина. о ІЧ (КВо): 1610см7.
МС ті/: 366 (МАН) 7. і Анал. розраховано для С»зНізіі-МЗОПНСІП0,5Н20: С, 67,22; Н, 8,09; М, 10,22. -оУу 70 Знайдено: С, 67,48; Н, 8,37; М, 10,32.
Приклад 39 ме, Одержання 4-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілфталіміду
Цю сполуку одержували з 2-(К)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу і 1-(5)-феніл-2-(3-(5)-тетрагідропіран-2-ілоксипіролідин-1-іл)етанолу і 4-метиламіно-М'-пропілфталіміду із 5о загальним виходом 1695 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (І) і 2.
ГФ) "Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,63 (1Н, д, У-8,4Гц), 7,38-7,22 (6Н, м), 6,94 (1Н, дд, 9-26, з 8,4ГЦ), 5,19 (1ІН, дд, У-5,9, 9,5Гц), 4,30-4,20 (ІН, м), 3,59 (2Н, т, 9У-7,3Гщ), 3,18 (ІН, дд, 9У-9,5, 13,2Гу), 3,03 (ІН, дд, 9У-5,5, 12,8ГЦ), 2,95 (ЗН, с), 2,95-2,85 (1ІН, м), 2,71 (1Н, д, 9У-9,2ГЦ), 2,61 (ІН, дд, 9-48, 9,5ГЦ), 2,37 (1Н, ддд, 9У-5,9, 8,8, 8,8Гц), 2,20-2,05 (1Н, м), 1,75-1,60 (4Н, м), 0,93 (ЗН, т, 9-7,3Гц). 60 Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3400, 1760, 1700, 1620см7.
Анал. розраховано для С2/НооМз3ОзЗОНСІ.0,5НьЬО: С, 63,64; Н, 6,90; М, 9,28.
Знайдено: С, 63,99; Н, 7,18; М, 9,00. 65 Приклад 40
Одержання
5-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксаміду
Цю сполуку одержували З 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 5-метиламіно-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксаміду з виходом 4995 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ) 5 7,35-7,25 (БН, м), 7,18 (1Н, д, У-44Гц), 5,83 (1Н, д, 9-4,0Гц), 5,68-5,60 (ІН, м), 4,86 (1Н, дд, 9-7,0, 7,7Гщ), 4,62 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,58 (1Н, д, 9-7,0Гцщ), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,32 (ЗН, С), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,94 (1Н, дд, 9У-6,2, 9,9ГЦ), 2,83 (ЗН, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,67-2,55 (2Н, м), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,87-1,73 (1Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т, 9-7,7 Гц).
Приклад 41
Одержання 5-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксаміду
Цю сполуку одержували Кк! 5-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксаміду з 75 виходом 78595 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІЗ) 5 7,38-7,24 (БН, м), 7,18 (1Н, д, У-4,0Гц), 5,84 (1Н, д, 9-44Гц), 5,70-5,60 (ІН, м), 4,88 (1Н, дд, 4-6,0, 9,0Гц), 4,30-4,22 (1Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,15 (ІН, дд, У-9,2, 12,8ГЦ), 3,07-2,95 (2Н, м), 2,81 (ЗН, с), 2,75 (1Н, д, 9У-9,5Гцщ), 2,63 (1ІН, дд, 9У-4,8, 9,5Гц), 2,42-2,30 (1Н, м), 2,22-2,05 (1Н, м), 1,80-1,50 (4Н, м), 0,96 (ЗН, т, 9-7,7 Гц).
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВо): 3300, 1610см7.
МС ті/: 388 (МАН) "7.
Анал. розраховано для С24НгоМ30251С35Н50510,5Н200СН,О: С, 57,34; Н, 7,03; М, 7,71.
Знайдено: С, 57,37; Н, 7,31; М, 7,79. с 29 Приклад 42 Ге)
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил | аміно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|аміно)бензоат.
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та метил-4-амінобензоату з виходом 69905 згідно з о процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). --
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,75 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,37-7,27 (БН, м), 6,47 (2Н, д, У-8,8Гц), 5,56 (1Н, со шир.с), 4,65 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,61 (1ІН, д, 9У-7,0ГцЦ), 4,35-4,28 (1Н, м), 4,26-423 (1Н, м), 3,80 (ЗН, с), 3,36 (ЗН, с), 2,90-2,76 (ЗН, м), 2,62-2,51 (2Н, м), 2,48-2,42 (1Н, м), 2,18-2,10 (1Н, м), 1,84-1,82 (1Н, м). (ав) (1). 4-194-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|іаміно)бензойна кислота. с
Цю сполуку одержували з метил-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|іаміно)бензоату з виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,72 (2Н, д, 9У-8,4Гц), 7,36-7,23 (БН, м), 6,42 (2Н, д, У-84Гц), 5,80 (1Н, шир.с), 4,69-4,65 (ІН, м), 4,63 (ІН, д, 9-7,0ГЦ), 4,60 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,39-4,537 (1Н, м), 4,32-4,22 (1Н, « 40. М), 3,34 (ЗН, с), 3,00-2,82 (ЗН, м), 2,66-2,48 (ЗН, м), 2,17-2,10 (1Н, м), 1,95-1,78 (1Н, м). шщ с (11). 4-19-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетилі аміно)-М'-пропілбензамід. й Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|аміно)бензойної «» кислоти і н-пропіламіну з виходом 6295 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІІ).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІЗ) 5 7,49 (2Н, д, У-8,5ГЦ), 7,38-7,24 (БН, м), 6,48 (2Н, д, 5У-8,8Гц), 5,95-5,80 (1Н, м), 5,46 (ІН, шир.с), 4,65 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,61 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,32-4,23 (2Н, м), 3,36 (ЗН, с), (о) 3,38-3,31 (2Н, м), 2,90-2,76 (ЗН, м), 2,59 (ІН, дд, 9У-3,9, 10,8ГцЦ), 2,53-2,42 (2Н, м), 2,18-2,11 (1Н, м), 1,83-1,82 (1Н, м), 1,60-1,50 (2Н, м), 0,93 (ЗН, т, 9-7,3Гц). («в)
Приклад 43 (95) Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил)| аміно)-М'-пропілбензаміду шу 20 Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|аміно)-М'-пропілбензаміду з виходом 6790 згідно з 62 процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7М-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,50 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,48 (2Н, д, уУ-8,8ГЦ), 5,95-5,80 (1Н, м), 5,39 (ІН, шир.с), 4,39-4,29 (2Н, м), 3,40-3,28 (2Н, м), 2,99-2,84 (2Н, м), 2,73-2,53 (ЗН, 29 м), 2,40-2,31 (1Н, м), 2,26-2,13 (1Н, м), 1,90-1,67 (2Н, м), 1,65-1,50 (2Н, м), 0,94 (ЗН, т, 9У-7,3Гц).
ГФ! Сіль НС: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3350, 1610см". ді Анал. розраховано для Со2НооМ3О02ПНСІО1,1Н50: С, 62,44; Н, 8,05; М, 9,72.
Знайдено: С, 62,36; Н, 7,66; М, 9,92. 60 Приклад 44
Одержання 4-14-(1-(5)-(3З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-4-1М-(1-(5)-(3-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іллетил|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували з суміші 2-(К)-(З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанолу і бо 1-(5)-(3-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етанолу та метил-4-метиламінобензоату з виходом
6690 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,90 (2Н, д, 9-8,8Гц), 7,30-7,14 (4Н, м), 6,77 (2Н, д, 4-9,2Гц), 5,11 (1Н, дд, 9-7,0, 7,7Гц), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,22-4,13 (1ІН, м), 3,86 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 50 3,12-2,94 (2Н, м), 2,90-2,78 (1Н, м), 2,87 (ЗН, с), 2,76-2,52 (ЗН, м), 2,15-1,98 (1Н, м), 1,85-1,70 (1Н, м). (1). 4-74-І1-(5)-(З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етил|-М-метиламіно) бензойна кислота.
Цю сполуку одержували з метил-4-1М-(11-(5)-(3-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іллетил|-М-метиламіно)дбензоату з виходом 9695 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,93 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 7,32-7,10 (4Н, м), 6,82 (2Н, д, 4-9,2Гц), 5,40-5,25 (ІН, м), 4,62 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,58 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,30-4,18 (1Н, м), 3,40-3,00 (ЗН, м), 3,31 (ЗН, ос), 2,95-2,65 (ЗН, м), 2,88 (ЗН, с), 2,20-2,00 (1Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м). (13. 4-4(М-(1-(5)-(3З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
Цю сполуку одержували з 15... 4-ІМ-11-(5)-(3-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і н-пропіламіну з виходом 7795 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (111).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,66 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 7,30-7,13 (4Н, м), 6,78 (2Н, д, 4У-9,2Гц), 6,02-5,92 (ІН, м), 5,07 (ІН, дд, 9-66, 7,7Гщ), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0Гцщ), 4,25-4,12 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,12-2,93 (2Н, м), 2,90-2,78 (1ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,75-2,52 (ЗН, м), 2,13-1,97 (ІН, м), 1,85-1,70 (1Н, м), 1,69-1,54 (2Н, м), 0,98 (ЗН, т, У-7,3Гц).
Приклад 45
Одержання 4-714-(1-(5)-(3-хлорфеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл) етил|-М-метиламіно!-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували з 4-(М-(1-(5)-(3З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з с виходом 8395 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. Ге) 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,67 (2Н, д, уУ-9,2Гц), 7,30-7,14 (4Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 6,03-5,94 (1Н, м), 5,09 (1ІН, дд, 9-62, 8,8Гц), 4,27-4,18 (ІН, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,09 (1Н, дд, 9-88, 12,8ГЦ), 3,01 (ІН, дд, 9У-6,2, 12,8Гц), 2,93-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9У-9,9ГЦц), 2,57 (1Н, дд, о зо 3-5,0, 9,7Гу), 2,38-2,27 (1Н, м), 2,17-2,02 (1Н, м), 1,80-1,55 (4Н, м), 0,98 (ЗН, т, У-7,3Гц),
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина. --
ІЧ (КВг): 3350, 1610см7. со
МС ті/: 416 (МАН).
Приклад 46 о
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду Ге) (І) Метил 4-19-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил)|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(-5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу та метил-4-метиламінобензоату з виходом 5495 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). «
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,89 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 7,38-7,22 (БН, м), 6,78 (2Н, д, 9У-92Гц), 5,25-4,95 МКМ с (ІН, м), 5,14 (ІН, дд, 9-66, 8,8ГцЦ), 3,84 (ЗН, с), 3,18-3,00 (2Н, м), 2,95-2,75 (ЗН, м), 2,89 (ЗН, с), а 2,60-2,50 (1Н, м), 2,15-1,85 (2Н, м). "» (1) 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували з метил-4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 10095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у прикладі 1 (Ії). (2) 7ТН-ЯМе. (270МГЦ, СОСІз) 6 7,92 (2Н, д, 9У-8,8ГЦ), 7,40-7,10 (5Н, м), 6,83 (2Н, д, 9У-8,8ГЦ), 5,40-5,00 о (2Н, м), 3,40-3, 15 (2Н, м), 3,10-2,70 (4Н, м), 2,90 (ЗН, с), 2,30-1,90 (2Н, м). (13. 4-7М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(3)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід. і Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної --ко/У 20 кислоти і н-пропіламіну з виходом 7395 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (11). 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,37-7,22 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-8,8Гц), с 6,03-5,92 (1Н, м), 5,25-4,95 (1Н, м), 5,11 (ІН, дд, 9-62, 8,4ГЦ), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,18-3,02 (2Н, м), 2,95-2,72 (ЗН, м), 2,87 (ЗН, с), 2,63-2,50 (1Н, м), 2,18-1,85 (2Н, м), 1,72-1,54 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина. 959 ІЧ (КВ) 1605сМ7. (Ф) МС т/г: 384 (МЕН).
ГІ Анал. розраховано для С»езНзоМзОгОНСІПО,З3НьО:СНн,О: С, 63,02; Н, 7,84; М, 9,19.
Знайдено: С, 62,69; Н, 8,17; М, 9,57. во Приклад 47
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-("К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-4-7М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1--"К)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(5)-фенілетанолу та метил-4-метиламінобензоату з виходом 4995 згідно бе З процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (1). 7Н-ЯМе (270МГЦ, СОСІз) 5 7,88 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,34-7,23 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 9У-9,2ГЦ), 5,17 (1Н, дд,
9У-7,0, 7,7ГцЦ), 4,58 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,53 (ІН, д, У-6,6ГцЦ), 4,22-4,15 (ІН, м), 3,85 (ЗН, с), 3,68-3,52 (1Н, м), 3,28 (ЗН, С), 3,08-3,04 (2Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,76-2,67 (1Н, м), 2,62-2,51 (2Н, м), 2,08-1,97 (1Н, м), 1,83-1,72 (1Н, м). (1). 4-74-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(«К)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували Кк! метил 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 100905 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (І).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,89 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,33-7,18 (5Н, м), 6,75 (2Н, д, 4-9,2Гц), 5,15 (1Н, дд, 70. 97,0, 7,3ГЦ), 4,57 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,52 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,25-4,15 (ІН, м), 3,33 (ЗН, с), 3,05 (1Н, д, -6,6Гу), 2,88-2,84 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,76-2,62 (1Н, м), 2,50-2,61 (ЗН, м), 2,07-2,02 (1Н, м), 1,78-1,73 (1Н, м). (13. 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-«"К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(-К)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і н-пропіламіну 75 З виходом 6095 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (ІІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,63 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 7,34-7,24 (БН, м), 6,79 (2Н, д, 4-9,2Гц), 5,98-5,82 (ІН, м), 5,13 (ІН, т, 9У-7,3ГЦ), 4,58 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,54 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,26-4,13 (1Н, м), 3,43-3,34 (2Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,06 (2Н, д, 9У-7,3ГЦ), 2,91-2,88 (ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,73-2,67 (1Н, м), 2,61-2,54 (2Н, м), 2,11-1,98 (1Н, м), 1,84-1,72 (1Н, м), 1,65-1,57 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).
Приклад 48
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з виходом 1590 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. с 29 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,59 (2Н, д, 4-9,2Гц), 7,28-7,16 (5Н, м), 6,75 (2Н, д, 9У-8,8Гц), г) 6,07-5,94 (1Н, м), 5,12 (1ІН, т, 9У-7,3Гц), 4,18-4,13 (ІН, м), 3,35-3,27 (2Н, м), 3,03 (2Н, д, У-7,8Гу), 2,92-2,86 (1Н, м), 2,73 (ЗН, с), 2,66 (1Н, д, 9У-9,9ГЦ), 2,50 (ІН, дд, 9-48, 9,7ГцЦ), 2,38-2,33 (1Н, м), 2,09-1,96 (2Н, м), 1,67-1,46 (ЗН, м), 0,90 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см". о
Сіль НОСІ: аморфна тверда речовина. --
Анал. розраховано для С»зНізіі1М302ОНСІО1,9Н250: С, 61,52; Н, 8,37; М, 9,20.
Знайдено: С, 61,33; Н 7,97; М, 9,33. Шк
Приклад 49 І ав
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)піролідинбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! ї-о 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і піролідину з виходом 7795 згідно з процедурою, описаною в прикладі 1 (ІІІ). "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,47 (2Н, д, 9-8,8Гц), 7,33-7,21 (БН, м), 6,77 (2Н, д, У-8,8Гц), 5,11 (1Н, дд, « 20 4-66, 7,3Гц), 4,60 (ІН, д, У-7,0Гщ), 4,56 (1Н, дд, 9У-7,0Гц), 4,21-4,15 (ІН, м), 3,62-3,52 (4Н, м), 3,30 (ЗН, З с с), 3,12-2,97 (2Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,75-2,54 (АН, м), 2,09-1,74 (6Н, м).
Приклад 50 :з» Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)піролідинбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)піролідинбензаміду з виходом 5190
Ф згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 2. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,49 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,46-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, У-8,8Гц), о 5,14 (1Н, дд, У-6,2, 8,8Гц), 4,24-4,20 (1Н, м), 3,68-3,52 (4Н, м), 3,12 (ІН, дд, 9У-8,8, 12,6Гц), 3,03 (1Н, о дд, 9-6,2, 12,8Гцщ), 2,95-2,87 (1Н, м), 2,81 (ЗН, с), 2,75 (1Н, д, 9У-10,3ГЦ), 2,55 (ІН, дд, 9-48, 9,5ГЦ), цу 5 2,35-2,27 (1Н, м), 2,17-2,03 (1Н, м), 1,98-1,82 (6Н, м).
ІЧ (чистий): 3400, 1610см". 62 Сіль НОСІ: аморфна тверда речовина.
Анал. розраховано для С2/Ніз1М302ПНСІП2НьЬО: С, 61,65; Н, 8,08; М, 8,83.
Знайдено: С, 61,86; Н, 7,79; М, 9,02.
Приклад 51
Одержання о 4-(М-(2-(3-(5)-третбутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етоксибензаміду іме) (І) Метил-4-71Ч-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат.
Цю сполуку одержували Кк! бо метил-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 10090 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,90 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,36-7,23 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 4-9,2Гц), 5,18 (1Н, дд, 35-5,9, 9,0Гц), 4,24-4,20 (ІН, м), 3,85 (ЗН, с), 3,13 (ІН, дд, 9У-5,9, 12,8ГцЦ), 2,94-2,88 (2Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,73 (1Н, д, У-9,9ГЦ), 2,56 (1Н, дд, 9-48, 9,5Гц), 2,36-2,30 (1Н, м), 2,27-2,05 (1Н, м), 1,80-1,50 (2Н, м). бо (І). Метил-4-4М-(2-(3-(5)-трет-бутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоат.
До перемішуваного розчину метил-4-(М-(2-(3-(5)-гідрокси-піролідин-1-іл)-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату (865мг, 2,44 ммоль) у ДМФ (1Омл) додавали імідазол (1,54г, 24,44 ммоль) і трет-бутилдиметилсилілхлорид (1,83г, 12,2 ммоль) при 0"С.
Після перемішування протягом З годин до реакційної суміші додавали насичений водний розчин Мансо з та екстрагували СНьЬСІ». Екстракт промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5зОд) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 40г,
СНьЬСІ»/Меон: 100/1-50/1) з одержанням 7бОмг (6695) названої у заголовку сполуки.
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,79 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,24-7,14 (БН, м), 6,68 (2Н, д, 4-9,2Гц), 5,05 (1Н, дд, 9-62, 7,3ГЦ), 4,21-4,12 (1ІН, м), 3,75 (ЗН, с), 2,97-2,92 (2Н, м), 2,82-2,76 (1Н, м), 2,75 (ЗН, с), 2,58-2,53 70. (2Н, м), 2,27 (1Н, дд, У-4,4, 9,2ГЦ), 1,93-1,86 (1Н, м), 1,58-1,47 (1Н, м), 0,74 (9Н, с), 0,01 (6Н, с). (13. 4-(М-(2-(3-(5)-трет-бутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували Кк! метил-4-1М-(2-(3-(5)-трет-бутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно) бензоату з 75 виходом 3295 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (Ії).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,90 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 7,32-7,23 (БН, м), 6,80 (2Н, д, 4У-9,2Гц), 5,29-5,26 (ІН, м), 4,32-425 (1Н, м), 3,26-3,12 (2Н, м), 3,12-3,06 (ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,73-2,65 (2Н, м), 2,46-2,41 (ІН, м), 2,07-2,00 (1Н, м), 1,71-1,62 (1Н, м), 0,84 (9Н, с), 0,01 (6Н, с). (М) 4-(М-(2-(3-(5)-трет-бутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етоксибензамід.
Цю сполуку одержували Кк! 4-1ч-(2-(3-(5)-трет-бутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і
О-етилгідроксиламіну з виходом 4195 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (ІІІ).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 8,39 (1Н, шир.с), 7,62 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,34-7,24 (БН, м), 6,78 (2Н, д, с 29 У-9,2ГЦ), 5,11-5,09 (ІН, м), 4,32-4,23 (1Н, м), 4,07 (2Н, к, У-7,0Гц), 3,06-3,02 (ІН, м), 2,92-2,86 (ІН, м), (3 2,84 (ЗН, с), 2,68-2,63 (2Н, м), 2,38 (1Н, дд, 9-44, 9,2Гц), 2,03-1,96 (1Н, м), 1,68-1,62 (2Н, м), 1,32 (ЗН, т, У-7,0Гу), 0,84 (9Н, с), 0,01 (6Н, с).
Приклад 52
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етоксибензаміду о
До перемішуваного розчину че 4-(М-(2-(3-(5)-трет-бутилдиметилсилілоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етоксибензаміду (44,7мг, 0,0901 ммоль) у ТГФ (Імл) додавали 1,0М розчин тетрабутиламонійфториду в ТГФ (0,27Змл, 0,273 о ммоль) при кімнатній температурі. Після перемішування протягом 18 годин до реакційної суміші додавали Га») насичений водний розчин МанНсСоО»з і екстрагували СНоСі»о. Екстракт промивали водою і насиченим сольовим 3о розчином, сушили (Ма».ЗО)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою ее, хроматографією (силікагель: 20г, СНьЬСІ»/Меон: 25/1-10/1) з одержанням 28,4мг (8295) названої у заголовку сполуки. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІЗ) 5 8,60 (1Н, шир.с), 7,64 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,36-7,24 (5Н, м), 6,80 « дю (2Н, д, 9У-9,2Гщ), 5,16 (1Н, дд, 4-5,9, 9,2Гц), 4,24-4,20 (1Н, м), 4,06 (2Н, к, 9У-7,0ГЦ), 3,14 (1Н, дд, 9-92, - 13,2ГЦ), 3,04 (1Н, дд, 9У-5,9, 12,0ГуЦ), 2,89-2,83 (ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,76 (1Н, д, 9У-9,5Гцщ), 2,57 (1Н, дд, с 4-48, 9,9Гц), 2,38-2,29 (1Н, м), 2,16-2,03 (1Н, м), 1,90-1,56 (2Н, м), 1,32 (ЗН, т, 9-7,0Гц). :з» Сіль НС: аморфна тверда речовина.
Анал. розраховано для Со2НооМзОзОНСІПО0,7Ньо: С, 58,04; Н, 8,00; М, 8,46.
Знайдено: С, 58,26; Н, 8,40; М, 8,58.
Фу Приклад 53
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)морфолінбензаміду («в) Цю сполуку одержували З сю 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти та морфоліну з виходом 5495 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (111). - "Н-ЯМР (270МГЦц, СОСІв) 5 7,32 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,29-7,28 (Б5Н, м), 6,78 (2Н, д, У-8,8Гц), 5,10 (1Н, дд, о 9У-7,0, 7,7Гц), 4,60 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,22-4,13 (ІН, м), 3,68-3,67 (8Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,07-3,02 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,75-2,57 (ЗН, м), 2,07-2,02 (1Н, м), 1,81-1,72 (1Н, м).
Приклад 54
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)морфолінбензаміду
Цю сполуку одержували Кк!
Ф) 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)їуморфолінбензаміду з виходом 7690 ка згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,34 (2Н, д, 4-9,2Гц), 7,30-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 6о 5,13 (1Н, дд, 9У-6,6, 8,8ГцЦ), 4,27-4,21 (1Н, м), 3,81-3,58 (8Н, м), 3,16-2,96 (2Н, м), 2,92-2,87 (1Н, м), 2,82 (ЗН, с), 2,75 (1Н, д, У-9,2ГуЦ), 2,55 (1Н, дд, 9-44, 9,5Гц), 2,36-2,27 (1Н, м), 2,12-2,09 (1Н, м), 1,75-1,60 (2Н, м).
ІЧ (чистий): 3400, 1610см".
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 410 (МАН) "7. 65 Приклад 55
Одержання
4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(З-гідроксипропіл)бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і
З-аміно-1-пропанолу з виходом 4895 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (111).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІз) 5 7,66 (2Н, д, 4-9,2Гц), 7,40-7,20 (БН, м), 6,80 (2Н, д, 5-8,8Гц), 6,40-6,30 (ІН, м), 5,14 (ІН, дд, 9У-7,0Гц, 7,7Гц), 4,60 (ІН, д, 9У-6,6ГЦ), 4,55 (1ІН, д, 9У-6,6ГцЦ), 4,25-4,13 (ІН, м), 3,73-3,55 (4Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,78-2,52 (ЗН, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,81-1,45 (4Н, м). 70 Приклад 56
Одержання 4-1М4-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіної!-М'-(З-гідроксипропіл) бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(З-гідроксипропіл) бензаміду з 75 виходом 8295 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,66 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,35-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 9У-9,2ГЦ), 6,42-6,33 (1Н, м), 5,15 (ІН, дд, 4-5, 8,8ГцЦ), 4,27-4,17 (1ІН, м), 3,66 (2Н, т, 9У-5,5ГЦ), 3,59 (2Н, т,
У-5,9ГЦ), 3,13 (ІН, дд, 9-9,2, 12,8ГЦ), 3,03 (1ІН, дд, 9У-5,9, 12,8ГцЦ), 2,94-2,86 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72 (ІН, д, У-9,5ГЦ), 2,56 (1Н, дд, 9У-4,8, 9,9Гц), 2,36-2,28 (1Н, м), 2,13-2,03 (1Н, м), 1,79-1,61 (5Н, м).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см".
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 398 (МАН) 7.
Приклад 57
Одержання с 29 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(К)-гідроксипропіл). бензаміду Ге)
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і (КО-(-)-1-аміно-2-пропанолу з виходом 8395 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 о (ПВ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,67 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,40-7,20 (БН, м), 6,80 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,50-6,40 ж- (ІН, м), 5,14 (1Н, дд, 9-7,0, 0-7,7ГЦ), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0ГцЦ), 4,23-4,13 (1Н, м), с 4,07-3,95 (1ІН, м), 3,66-3,55 (1Н, м), 3,40-3,20 (1Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,76-2,52 (ЗН, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,45 (2Н, м), 1,23 (ЗН, д, У-6,2Гц). (ав)
Приклад 58 с
Одержання /- 4-4(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(К)-гідроксипропіл) бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-ІМ'-(2-(К)-гідроксипропіл) « 20 бензаміду з виходом 84595 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. -о с 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,68 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,82 (2Н, д, у-8,8Гц), . 6,50-6,38 (1Н, м), 5,16 (ІН, дд, --5,9, 8,8Гц), 4,28-4,18 (1Н, м), 4,10-3,Р95 (1Н, м), 3,66-3,55 (1Н, м), «» 3,40-3,35 (ІН, м), 3,16-3,00 (2Н, м), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,74 (1Н, д, 9У-92ГуЦ), 2,56 (1Н, дд, 4-44, 9,5Гц), 2,40-2,25 (1Н, м), 2,17-2,00 (1Н, м), 1,90-1,40 (ЗН, м), 1,24 (ЗН, д, 9У-6,6Гц).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см". (Ге) Сіль НС: аморфна тверда речовина. о МС ті/: 398 (МАН) 7.
Анал. розраховано для СозНізіНзОзЗОНСІП0,85СН.О: С, 62,11; Н, 7,74; М, 9,11. (95) Знайдено: С, 62,50; Н, 8,13; М, 9,37. -л 20 Приклад 59
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізобутилбензаміду (42) Цю сполуку одержували З 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і ізобутиламіну з виходом 7295 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (110). 29 ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,65 (2Н, д, уУ-8,8Гц), 7,34-7,24 (БН, м), 6,80 (2Н, д, 4-8,8Гц), 6,04-5,92
Ф! (ІН, м), 5,18-5,08 (ІН, м), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гцщ), 4,55 (1ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,22-4,13 (1Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,28-3,23 (2Н, м), 3,10-3,02 (2Н, м), 2,84-2,80 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72-2,57 (ЗН, м), 2,12-1,98 (1Н, м), о 1,89-1,79 (1Н, м), 1,78-1,69 (1Н, м), 0,96 (6Н, д, У-6,6Гц).
Приклад 60 6о Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізобутилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізобутилбензаміду з виходом 8690 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,66 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,35-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, У-8,8Гц), бо 6,06-5,96 (1Н, м), 5,15 (1ІН, дд, 9-5,9, 8,8Гц), 4,26-4,18 (ІН, м), 3,26 (2Н, т, 9У-6,2ГЦ), 3,13 (ІН, дд,
3-8,8, 12,8ГЦ), 3,03 (1Н, дд, 9-5,9, 12,8ГЦ), 2,92-2,85 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (1Н, д, 9У-9,5Гц), 2,56 (1Н, дд, 9У-4,6, 9,7Гцу), 2,36-2,28 (1Н, м), 2,16-2,04 (1Н, м), 1,96-1,58 (ЗН, м), 0,97 (6Н, д, 9-7,0Гц).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см".
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС т/з: 396 (МАН) "7.
Анал. розраховано для С2/НззМ302ОНСІП0,5НьО: С, 65,36; Н, 8,00; М, 9,53.
Знайдено: С, 65,58; Н, 8,17; М, 9,48.
Приклад 61
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-алілбензаміду
Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і аліламіну з виходом 3395 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (111).
ТН-ЯМе. (270МГЦ, СОСІз) 5 7,67 (2Н, д, 9У-8,8ГЦ), 7,31-7,26 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-9,2ГЦ), 6,01-5,88 19 (2Н, м), 5,28-5,27 (1Н, м), 5,21-5,11 (2Н, м), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,55 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,25-4,13 (1Н, м), 4,09-4,04 (2Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,85-2,80 (ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,75-2,67 (1Н, м), 2,64-2,56 (1Н, м), 2,06-2,01 (1Н, м), 1,76-1,60 (1Н, м), 1,60-1,52 (1Н, м).
Приклад 62
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-алілбензаміду
Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-алілбензаміду з виходом 5295 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. "НЯМ (270МГЦц, вільний амін, СОСІз) 5 7,68 (2Н, д, уУ-8,8Гц), 7,35-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 6,01-5,89 (2Н, м), 5,28-5,12 (ЗН, м), 4,27-4,19 (1Н, м), 4,09-4,05 (2Н, м), 3,13 (ІН, дд, 9-92, 12,8Гц), с 3,03 (1Н, дд, уУ-5,9, 12,8Гц), 2,92-2,86 (1ІН, м), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (1ІН, д, уУ-9,2Гц), 2,56 (1Н, дд, 9-48, (У 9,5Гц), 2,33-2,30 (1Н, м), 2,27-2,08 (1Н, м), 1,67-1,48 (2Н, м).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см".
Сіль НС: аморфна тверда речовина. о зо МС т/з: 380 (МАН) "7.
Анал. розраховано для СозНооМ302ОНСІПО, 1сСНьЬО:СН.О: С, 64,09; Н, 7,66; М, 9,34. ьо
Знайдено: С, 63,86; Н, 7,85; М, 9,32. со
Приклад 63
Одержання (ав) 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-циклопропілбензаміду со
Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і циклопропіламіну з виходом 4895 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (ІП). "НЯМ (270МГц, СОС) 6 7,61 (2Н, д, 9-8,8Гщ), 7,33-7,22 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 6,11-6,02 « 40. (ІН, м), 5,15-5,11 (11Н, м), 4,59 (ІН, д, уУ-6,6Гц), 4,55 (1Н, д, уУ-6,6Гц), 4,19-4,14 (ІН, м), 3,29 (ЗН, с), 8 с 3,07-3,03 (2Н, м), 2,90-2,80 (1ІН, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72-2,66 (1Н, м), 2,64-2,56 (2Н, м), 2,08-2,01 (1Н, м), й 1,79-1,73 (1Н, м), 1,37-1,25 (1Н, м), 0,94-0,80 (2Н, м), 0,60-0,54 (2Н, м). и"? Приклад 64
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-циклопропілбензаміду
Цю сполуку одержували з
Ге») 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-циклопропілбензаміду з виходом 7695 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. о "Н-ЯМе (270МГЦ, вільний амін, СОСІ5) 5 7,63 (2Н, д, 9У-92Гщ), 7,35-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-8,8Гу), (95) 6,12-6,04 (1Н, м), 5,15 (1ІН, дд, У-5,9, 8,8Гц), 4,24-4,19 (1Н, м), 3,13 (ІН, дд, 9У-9,2, 12,8Гц), 3,03 (1Н, -л 20 дд, 3-5,9, 10,3ГЦ), 2,94-2,84 (2Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,78 (1ІН, д, 9У-9,5ГЦ), 2,58-2,53 (1Н, м), 2,33-2,31 (1Н, м), 2,11-2,08 (1Н, м), 1,68-1,61 (2Н, м), 0,87-0,80 (2Н, м), 0,60-0,54 (2Н, м). «2 ІЧ (чистий): 3350, 1610см7.
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС т/з: 380 (МАН) "7. 29 Анал. розраховано для СозНооМ3О2ОНСІ010,8Н 20: С, 64,19; Н, 7,40; М, 9,76.
Ф! Знайдено: С, 64,04; Н, 7,50; М, 9,83.
Приклад 65 о Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-втор-бутилбензаміду 60 Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і (5)-втор-бутиламіну з виходом 1895 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (110). "НЯМ (270МГц, СОСІ3) 65 7,65 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-8,8ГЦ), 5,74 (1Н, д, 3-8,4ГЦ), 5,13 (ІН, дд, У-6,6, 8,1ГЦ), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гщ), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,25-4,05 (2Н, м), 3,30 бо (ЗН, с), 3,15-2,95 (2Н, м), 2,90-2,80 (ІН, м), 2,85 (ЗН, с), 2,76-2,55 (ЗН, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,70
(ІН, м), 1,65-1,50 (2Н, м), 1,20 (ЗН, д, У-6,6Гц), 0,95 (ЗН, т, У9-7,7Гц).
Приклад 66
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(5)-втор-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(5)-втор-бутилбензаміду з виходом 100595 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. "Н-ЯМе (270МГЦ, вільний амін, СОСІ5) 5 7,65 (2Н, д, 9У-9,2Гцщ), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-9,2Гу), 5,76 (1Н, д, У-8,4ГЦ), 5,14 (1Н, дд, 9У-6,2, 8,8Гц), 4,25-4,05 (2Н, м), 3,17-2,98 (2Н, м), 2,95-2,78 (1Н, м), 70 2,83 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9-9,5ГЦ), 2,57 (1ІН, дд, 9-48, 9,5ГцЦ), 2,40-2,28 (1Н, м), 2,20-1,95 (2Н, м), 1,70-1,50 (ЗН, м), 1,20 (ЗН, д, У-6,6Гц), 0,95 (ЗН, т, 9У-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда сполука.
МС т/з: 396 (МАН) "7.
Анал. розраховано для С2/НззМ302ОНСІПО0,3НьО: С, 63,96; Н, 8,29; М, 8,95. 715 Знайдено: С, 64,14; Н, 8,01; М, 8,70.
Приклад 67
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(К)-втор-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували з 4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і (К)-втор-бутиламіну з виходом 1895 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (111). "НЯМ (270МГц, СОСІз) 6 7,65 (2Н, д, 9У-8,8), 7,33-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-9,2ГЦ), 5,74 (1Н, д, 3-8,1ГЦ), 5,13 (ІН, дд, У-6,6, 7,7ГЦ), 4,59 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,55 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,19-4,08 (2Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,09-2,98 (2Н, м), 2,90-2,80 (ІН, м), 2,84 (ЗН, с), 2,72-2,57 (ЗН, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,78-1,75 с (1Н, м), 1,60-1,49 (2Н, м), 1,20 (ЗН, д, У-6,6Гц), 0,94 (ЗН, т, 9У-7,7Гц). г)
Приклад 68
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(5)-втор-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(К)-втор-бутилбензаміду з о виходом 9595 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. - "Н-ЯМе (270МГЦ, вільний амін, СОСІ5) 5 7,65 (2Н, д, уУ-8,8Гцщ), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-8,8Гу), 5,78 (1Н, д, У-8,3ГЦ), 5,14 (1Н, дд, 9У-5,9, 8,8Гц), 4,25-4,03 (2Н, м), 3,17-2,98 (2Н, м), 2,95-2,78 (1Н, м), о 2,83 (ЗН, с), 2,71 (ІН, д, У-9,5ГЦ), 2,58 (ІН, дд, 9-48, 9,5ГЦ), 2,42-2,30 (ІН, м), 2,23 (ІН, шир.с), Ф 2,15-2,00 (1Н, м), 1,70-1,50 (ЗН, м), 1,20 (ЗН, д, У-6,6Гц), 0,95 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина. шо
МС т/з: 396 (МАН) "7.
Анал. розраховано для С2/НззНзО»ОНСІП0,4нНоОпсСНн,О: С, 63,72; Н, 8,30; М, 8,92.
Знайдено: С, 63,96; Н, 8,08; М, 9,08. « 20 Приклад 69 -о
Одержання с 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропаргілбензаміду ; з Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і пропаргіламіну
З ВИХОДОМ 1896 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (111). б "НЯМ (270МГц, СОС) 65 7,65 (2Н, д, 9У-8,8ГцЦ), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-9,2Гц), 6,12-6,03 (ІН, м), 5,14 (ІН, дд, 9-66, 7,3ГЦ), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0Гщ), 4,55 (1Н, д, У-7,0Гц), 4,23 (2Н, к, 9У-2,6Гу), - 4,19-4,14 (ІН, м), 3,29 (ЗН, с), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,75-2,70 (1Н, м),
Га 2,67-2,56 (2Н, м), 2,25 (1Н, т, 9-2,6Гцу), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,87-1,70 (1Н, м).
Приклад 70 - Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропаргілбензаміду о Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропаргілбензаміду з виходом 7790 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. "Н-ЯМе (270МГЦ, вільний амін, СОСІ5) 5 7,67 (2Н, д, уУ-8,8Гщ), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 9У-8,8Гу), 6,13-6,03 (1Н, м), 5,16 (1ІН, дд, 9У-5,9, 9,0Гц), 4,24-4,21 (ЗН, м), 3,13 (ІН, дд, 9У-9,5, 12,8Гц), 3,03 (1Н, о ДА, 9-5,9, 12,8ГЦ), 2,93-2,86 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,73 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 2,58-2,53 (1Н, м), 2,32-2,24 (2Н, ко м), 2,11-2,05 (1Н, м), 1,76-1,58 (2Н, м).
ІЧ (чистий): 3300, 1610см". 60 Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 378 (МАН).
Анал. розраховано для С»зНо7М302ПНСІПО,8НьО:СН, ОО: С, 62,61; Н, 7,36; М, 9,13.
Знайдено: С, 62,23; Н, 7,26; М, 9,50.
Приклад 71 бо Одержання
4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3,3,3-трифторпропіл). бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і 3,3,З-трифторпропіламіну з виходом 3995 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (ПВ).
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІз) 5 7,63 (2Н, д, У-8,8ГЦ), 7,31-7,24 (БН, м), 6,80 (2Н, д, 9-9,2Гц), 6,21-6,12 (ІН, м), 5,14 (1Н, дд, 9У-7,0, 8,1Гуц), 4,59 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,21-4,12 (1Н, м), 3,69 (2Н, к, 9У-62ГЦ), 3,29 (ЗН, с), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,84-2,80 (1ІН, м), 2,72-2,67 (1Н, м), 70. 2,64-2,56 (2Н, м), 2,50-2,38 (2Н, м), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,77-1,76 (1Н, м).
Приклад 72
Одержання /- 4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3,3,3-трифторпропіл) бензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 15. 4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(-5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3,3,3-трифторпропіл) бензаміду з виходом 6995 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,36-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, уУ-9,2Гц), 6,26-6,20 (1Н, м), 5,16 (ІН, дд, 9У-5,9, 92ГЦ), 4,25-4,19 (ІН, м), 3,69 (2Н, к, 9У-6,2ГЦ), 3,17-3,02 (2Н, м), 2,99-2,88 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,80-2,72 (1Н, м), 2,59-2,53 (1Н, м), 2,52-2,38 (2Н, м), 2,37-2,28 (1Н, м), 2,16-2,05 (1Н, м), 1,80-1,75 (2Н, м).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см".
Сіль НОСІ: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 436 (МАН) "7.
Анал. розраховано для СозНовМ3О2ЕзПНСІ.0,4НьЬО: С, 57,65; Н, 6,27; М, 8,77. с 29 Знайдено: С, 57,60; Н, 6,26; М,8,50. о
Приклад 73
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл) бензаміду
Цю сполуку одержували о 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної кислоти і - (5)-(3)-1-аміно-2-пропанолу з виходом 5595 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 со (ПВ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,67 (2Н, д, 4-9, 2Гц), 7,40-7,20 (БН, м), 6,80 (2Н, д, У-8,8Гц), 6,50-640 «З (ІН, м), 5,14 (ІН, дд, 9-7,0, 7,7Гц), 4,60 (ІН, д, 9У-6,6ГцЦ), 4,55 (1ІН, д, 9-7,0Гц), 4,23-4,13 (1Н, м), со 4,07-3,95 (1ІН, м), 3,66-3,55 (1Н, м), 3,40-3,25 (1Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,76-2,52 (ЗН, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,45 (2Н, м), 1,23 (ЗН, д, У-6,2Гц).
Приклад 74
Одержання /- 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл) « 20 бензаміду з с Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл) з бензаміду з виходом 8195 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,68 (2Н, д, 4-8,8Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 5,60-6,50 (1Н, м), 5,15 (1ІН, дд, .4)-5,9, 92Гц), 4,28-4,18 (1ІН, м), 4,07-3,93 (1Н, м), 3,66-3,55 (1Н, м), б 3,35-3,23 (1Н, м), 3,13 (1ІН, дд, 9У-9,2, 12,8ГЦ), 3,03 (ІН, дд, 9У-5,9, 12,8Гц), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9У-9,5Гщ), 2,56 (ІН, дд, 9У-4,8, 9,9ГЦ), 2,40-2,25 (1Н, м), 2,20-1,75 (ЗН, м), 1,70-1,55 (1Н, о М), 1,22 (ЗН, д, 94-6,2ГЦ). (9) ІЧ (чистий): 3350, 1610см". ши 20 Сіль малеїнової кислоти: аморфна тверда речовина,
МС ті/: 396 (МАН) "7. м) Анал. розраховано для С»зНізі4М3О30С3НІО310,3Н20: С 62,49; Н, 6,91; М, 8,10.
Знайдено: С, 62,65; Н, 7,24; М, 7,90.
Приклад 75 22 Одержання 4-14-(1-(К)-(З-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)
Ге! етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-4-14-(1-«К)-(З-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етил|-М-метиламіно) ко бензоат. 2-(5)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанол і 60 0/0 1-(К)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанол одержували з (К)-1--3-метоксиметоксифеніл)-1,2-етандіол-2-тозилату з виходом 5895 у вигляді суміші згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної у препаративному прикладі 3. Названу у заголовку сполуку одержували реакцією суміші 2-(5)-(З3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл) етанолу і 1-(«к)-(З-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етанолу з метил-4-метиламінобензоатом з б5 виходом 5495 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1).
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІЗ) 5 7,88 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,23-7,19 (1Н, м), 6,95-6,90 (ЗН, м), 6,77 (2Н, д,
У-8,8ГЦ), 5,13 (2Н, с), 5,12-5,08 (1Н, м), 4,58 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,53 (ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,22-4,15 (1Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,45 (ЗН, с), 3,28 (ЗН, с), 3,13-2,92 (2Н, м), 2,88 (ЗН, с), 2,90-2,84 (1Н, м), 2,75-2,66 (1Н,
М), 2,61-2,50 (2Н, м), 2,06-1,99 (1Н, м), 1,83-1,74 (1Н, м). (1) 4-(М-(1-(К)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували Кк! 70. метил-4-(М-(1-(«К)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 9195 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (І).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,91 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,30-7,12 (1Н, м), 6,98-6,84 (ЗН, м), 6,82 (2Н, д, 5-9,2ГЦ), 5,35-5,25 (1Н, м), 5,14 (2Н, с), 4,60 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,45 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,25-3,05 (2Н, м), 2,90 (ЗН, с), 2,90-2,60 (4Н, м), 2,20-2,00 (1Н, м), 1,90-1,80 (1Н, м). (1) 4-(М-(1-(К)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамі ду.
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(1-(К)-(3З-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно) бензойної кислоти і н-пропіламіну з виходом 7195 згідно з процедурою, подібною до процедури, описаної в прикладі 1 (110).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,64 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,28-7,18 (1ІН, м), 6,98-6,88 (ЗН, м), 6,78 (2Н, д, 5-9,2ГЦ), 6,00-5,90 (1Н, м), 5,14 (2Н, с), 5,09 (1Н, т, 9У-7,7ГцЦ), 4,58 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,54 (1Н, д,
У-7,0ГЦ), 4,25-4,12 (1ІН, м), 3,46 (ЗН, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,29 (ЗН, с), 3,08-2,96 (2Н, м), 2,92-2,80 (1Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,75-2,50 (ЗН, м), 2,12-1,95 (1Н, м), 1,85-1,52 (ЗН, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц). с 29 Приклад 76 Ге)
Одержання 4-(М-(1-(К)-(З-трет-бутоксикарбонілметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл) етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(1-(К)-(3-метоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамі о ду з загальним виходом 1195 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2 і прикладі 36. «-
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІЗ) 5 7,65 (2Н, д, У-8,8ГцЦ), 7,26-7,20 (1Н, м), 6,92-6,89 (2Н, м), 6,79 (2Н, д, со 5-9,2Гуц), 6,79-6,75 (1ІН, м), 6,01-5,92 (1Н, м), 5,11 (ІН, дд, 9У-7,0, 7,2ГцЦ), 4,47 (2Н, с), 4,26-4,17 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,04 (2Н, д, 9У-7,3Гц), 2,98-2,91 (ІН, м), 2,81 (ЗН, с), 2,69 (ІН, д, У-9,2Гц), 249 (ІН, Ф дд, У-4,8, 9,9Гц), 2,40-2,25 (1Н, м), 2,17-2,06 (1Н, м), 1,75-1,52 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 0,98 (ЗН, т, 9-7,3Гц). с
Приклад 77
Одержання 4-(М-(1-(к)-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідрокси-піролідин-1-іл )етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували З « 20 4-(М-(1-(К)-(З-трет-бутоксикарбонілметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропіл з бензаміду з виходом 86595 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 37. с Сіль НОЇ: світло-коричнева тверда речовина. з ТНА-ЯМР (270МГц, ДМСО-йдв) 5 10,55-10,15 (ІН, м), 8,32-8,24 (1Н, м), 7,91-7,80 (2Н, м), 7,34 (1Н, т, 9-7,7ГуЦ), 7,21-7,09 (2Н, м), 6,98-6,84 (ЗН, м), 5,95-5,80 (1Н, м), 4,72 (2Н, с), 4,60-4,40 (1Н, м), 4,40-3,20 45. «ТН, м), 2,82 (1,2Н, с), 2,81 (1,8Н, с), 2,50-2,30 (2Н, м), 2,15-1,85 (2Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (ЗН, т, У-7,3Гц). б ІЧ (КВг): 3400, 1730, 1610см". о МС ті/: 456 (МАН) "7.
Анал. розраховано для Со5НззМзОБОНСІО3,5НьО: С, 54,10; Н, 7,45; М, 7,57. (95) Знайдено: С, 54,49; Н, 7,85; М, 7,76. -л 20 Приклад 78
Одержання 62 З-фтор-4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (І) Метил-3-фтор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату.
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-45)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та метил-З-фтор-4-метиламінобензоату з виходом о 5290 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаними в прикладі 29 (1).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОС) 5 7,72-7,62 (2Н, м), 7,38-7,22 (БН, м), 6,81 (1Н, т, уУ-8,8Гц), 5,12-5,02 (1Н, о м), 4,58 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,15-4,03 (1ІН, м), 3,88 (ЗН, с), 3,30 (ЗН, с), 3,18-2,95 (2Н, м), 2,88-2,78 (1Н, м), 2,71 (ЗН, д, 9У-0,7Гц), 2,67-2,45 (ЗН, м), 2,05-1,90 (1Н, м), 1,75-1,60 (1Н, м). бо (1). З-фтор-4-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойна кислота.
Цю сполуку одержували Кк! метил-З-фтор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензоату з виходом 10095 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (ІІ).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,63-7,54 (2Н, м), 7,38-7,22 (БН, м), 6,76 (1Н, т, уУ-8,4Гц), 5,27-5,17 (1Н, бо м), 4,61 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,58 (1Н, д, 9У-7,0ГцЦ), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,55-3,43 (1ІН, м), 3,40-3,15 (ЗН, м),
3,31 (ЗН, с), 2,95-2,73 (2Н, м), 2,74 (ЗН, с), 2,22-2,05 (1Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м). (ПІ). З-фтор-4-(М-(2-(3-(3)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
Цю сполуку одержували Кк! 8-00 З-фтор-4-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин- 1-іл)-1-(5)-фенілетил)-М-метиламіно)бензойної кислоти і н-пропіламіну з виходом 8095 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (110).
ТЕ-ЯМР (270МГЦ, СОС) 5 7,48 (1Н, дд, 9-1,8, 14,3ГЦ), 7,41-7,20 (6Н, м), 6,80 (ІН, т, 9-8,8Гц), 6,08-6,00 (1Н, м), 5,03-4,92 (1Н, м), 4,58 (ІН, д, 9-7,0Гщ), 4,54 (1Н, д, 4У-6,6ГЦ), 4,13-4,03 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,18-3,07 (1Н, м), 3,02 (ІН, дд, У-6,6, 12,8ГЦ), 2,83 (1ІН, дд, 9-62, 70 9,9Гу), 2,68 (ЗН, с), 2,65-2,45 (ЗН, м), 2,07-1,93 (1Н, м), 1,75-1,55 (ЗН, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Приклад 79
Одержання З3-фтор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк!
З-фтор-4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з 75 виходом 4095 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. "Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,53 (1Н, дд, 9-2,2, 14,3ГЦ), 7,41-7,24 (6Н, м), 6,83 (1Н, т,
У-8,8Гуц), 6,11-6,02 (1Н, м), 5,12-5,02 (1Н, м), 4,22-4,13 (ІН, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,35-3,23 (ІН, м), 3,00 (ІН, дд, 9У-5,5, 12,5ГЦ), 2,92-2,73 (2Н, м), 2,68 (ЗН, с), 2,60-2,50 (1Н, м), 2,33-2,18 (1Н, м), 2,13-1,95 (ІН, м), 1,90 (1Н, шир.с), 1,70-1,48 (ЗН, м), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль малеїнової кислоти: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВог): 3350, 1620см"
МС ті/: 400 (МАН) 7.
Анал. розраховано для СозНзоМм302Е0С:5Н;О00,5Н50: С, 61,82; Н, 6,72; М, 8,01.
Знайдено: С, 61,52; Н, 6,70; М, 8,02. с
Приклад 80 о
Одержання 4-14-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл) бензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу ше 2-(3-(8)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та - 4-метиламіно-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензаміду з виходом 3295 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). і,
ТНА-ЯМР (270МГц, СОСІз) 5 7,67 (2Н, д, У-8,8ГЦ), 7,34-7,25 (БН, м), 6,81 (2Н, д, У-9,2Гц), 6,30-6,13 «є (ІН, м), 5,15 (ІН, т, 9У-7,7Гц), 4,59 (1ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,55 (1ІН, д, 9У-6,6Гц), 4,23-4,10 (ЗН, м), 3,30 (ЗН, с), 3,07-3,04 (2Н, м), 2,87 (ЗН, с), 2,84-2,80 (1Н, м), 2,76-2,67 (1Н, м), 2,64-2,53 (2Н, м), 2,09-2,01 (1Н, ї-о м), 1,77-1,70 (1Н, м).
Приклад 81
Одержання « 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл) бензаміду -о 70 Цю сполуку одержували Кк! с 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бенз :з» аміду з виходом 9795 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,69 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,36-7,26 (5Н, м), 6,82 (2Н, д, уУ-8,8ГЦ), 6,20-6,16 (1ІН, м), 5,16 (ІН, дд, 9У-5,5, 8,8ГцЦ), 4,25-4,21 (1Н, м), 4,14 (2Н, дц, 9У-6,2, 14,7Гц), 3,14 (1Н,
ФО дд, 9У-9,2, 12,8Гщ), 3,04 (1Н, дд, 9У-5,9, 12,8Гц), 2,95-2,88 (1Н, м), 2,86 (ЗН, с), 2,73 (1Н, д, 9-9,5Гц), 2,57 (1Н, дд, У-4,8, 9,5Гц), 2,37-2,29 (1Н, м), 2,16-2,05 (1Н, м), 1,80-1,60 (2Н, м). ші ІЧ (чистий): 3350, 1610см"ї. г) Сіль НС: аморфна тверда речовина. шу 20 МС ті/: 470 (МАН) "7.
Анал. розраховано для СозНов6М3О2РБОНСІП0,4СН.О: С, 53,63; Н, 5,44; М, 8,16. с Знайдено: С, 53,90; Н, 5,33, М, 7,79.
Приклад 82
Одержання 550 А-1М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-амілбензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і і) 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М'-трет-амілбензаміду з виходом ко 3690 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1).
ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,60 (2Н, д, уУ-8,8Гц), 7,34-7,23 (БН, м), 6,78 (2Н, д, У-8,8Гц), 5,73-5,62 60 (1Н, м). 5,13 (1ІН, дд, 9У-6,2, 8,4Гц), 4,60 (1Н, д, 9У-7,0ГЦ), 4,55 (1ІН, д, 9-7,0ГЦ), 4,17-4,15 (1Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,07-3,02 (2Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,86-2,80 (1Н, м), 2,72-2,64 (1Н, м), 2,63-2,57 (2Н, м), 2,09-2,01 (ІН, м), 1,87-1,79 (1Н, м), 1,83 (2Н, к, 9У-7,3Гц), 1,39 (6Н, с), 0,88 (ЗН, т, 9-1,3Гц).
Приклад 83
Одержання 4-1М-12-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-амілбензаміду 65 Цю сполуку одержували З 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил)-М-метиламіно)-М'-трет-амілбензаміду з виходом
8890 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,62 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,35-7,22 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 5,73-5,63 (1Н, м), 5,14 (ІН, дд, 9У-5,9, 9,2Гц), 4,24-420 (1Н, м), 3,12 (ІН, дд, 9У-8,8, 12,8Гц), 3,03 (1Н,
ДдДд, уУ-5,9, 12,8ГцЦ), 2,93-2,86 (1ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,73 (ІН, д, 9У-9,9Гц), 2,56 (1ІН, дд, 4-48, 9,5Гу), 2,36-2,27 (1Н, м), 2,14-2,04 (1Н, м), 1,83 (2Н, к, У-7,3Гц), 1,80-1,60 (2Н, м), 1,40 (6Н, с), 0,88 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см".
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС т/: 410 (МАН).
Анал. розраховано для Со5Нз5М3О02П1НСІПО0,2СНУуО: С, 66,78; Н, 8,16; М, 9,35;
Знайдено: С, 66,67; Н, 8,43; М, 9,33.
Приклад 84
Одержання 4-1ч-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували З 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(«К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М'-трет-бутил-бензаміду з виходом 6690 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1).
ТНА-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,61 (2Н, д, У-8,8ГЦ), 7,40-7,20 (БН, м), 6,78 (2Н, д, 9-9,2Гц), 5,90-5,65 (ІН, м), 5,18-5,10 (ІН, м), 4,60 (1Н, д, 9У-6,6Гц), 4,56 (1ІН, д, 9У-7,0Гц), 4,24-4,14 (1Н, м), 3,30 (ЗН, с), 3,10-2,98 (2Н, м), 2,90-2,78 (1Н, м), 2,84 (ЗН, с), 2,76-2,54 (ЗН, м), 2,15-1,95 (1Н, м), 1,80-1,60 (1Н, м), 1,45 (ОН, с).
Приклад 85
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-бутилбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-трет-бутилбензаміду з виходом сч 29 Бо згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. Ге) 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,62 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,35-7,24 (Б5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9-9,2Гц), 5,83-5,77 (1Н, м), 5,14 (ІН, дд, 9У-5,5, 8,8Гц), 4,26-4,18 (1ІН, м), 3,13 (ІН, дд, 9У-9,2, 12,8Гц), 3,03 (1Н, дд, 9-5,9, 12,8ГЦ), 2,92-2,86 (ІН, м), 2,83 (ЗН, с), 2,74 (1Н, д, 9У-9,9ГЦ), 2,55 (ІН, дд, --4,8, 9,9ГЦ), о 20 2,36-2,27 (1Н, м), 2,11-2,08 (1Н, м), 1,72-1,54 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).
ІЧ (чистий): 3350, 1610см". -
Сіль НС: аморфна тверда речовина. со
МС т/: 396 (МАН) 7.
Анал. розраховано для С2/НззМ302ОНСІО1,2Н250: С, 63,55; Н, 8,09; М, 9,26. о
Знайдено: С, 63,34; Н, 7,93; М, 9,01. Ге)
Приклад 86
Одержання 5-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1--(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М -пропілпіколінаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 5-метиламіно-М'-пропілпіколінаміду з виходом 2490 «
Згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (І) і прикладі 2. 8 с "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 8,12 (1Н, д, У-3,3Гц), 8,02 (1Н, д, У-8,8Гц), 7,82-7,74 (1Н, м), а 7,38-7,24 (БН, м), 7,13 (ІН, дд, 9-33, 8,8ГЦ), 5,10 (ІН, дд, 9-5,5, 9,5ГцЦ), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,45-3,35 ,» (2Н, м), 3,17 (ІН, дд, 4-9,5, 12,8ГЦ), 3,01 (1ТН, дд, 9У-5,5, 12,8ГЦ), 2,95-2,84 (1Н, м), 2,91 (ЗН, с), 2,70 (ІН, д, 9У-9,2Гц), 2,61 (1Н, дд, 9-4,8, 9,5Гц), 2,42-2,30 (1Н, м), 2,18-2,02 (1Н, м), 1,80-1,55 (4Н, м), 0,98 (ЗН, т, 9-7,3ГЦ). (22) Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина. о ІЧ (КВо): 3400, 1650см7.
МС ті/: 383 (МАН) "7. о Анал. розраховано для Со2НзоМ.О21С3Н03010,5Н250: С, 61,52; Н, 6,95; М, 11,04. - 70 Знайдено: С, 61,75; Н, 7,09; М, 10,95.
Приклад 87 ме, Одержання 4-(М-гідрокси-ІМ-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|аміно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 29 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(Е)-фенілетанолу та метил-4-гідроксіамінобензоату з виходом 3395
Ф! згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (І), (І) ї (11). юю ТН-ЯМР (270МГЦц, СОСІї) 5 7,55 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 7,43-7,18 (БН, м), 6,90 (2Н, д, 4-8,8Гц), 6,05-5,95 (ІН, м), 4,87 (ІН, дд, 9-51, 10,93ГЦ), 4,63 (ІН, д, 9У-7,0ГЦ), 4,60 (1Н, д, 9У-7,0Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,58-3,46 (2Н, м), 3,43-3,25 (2Н, м), 3,35 (ЗН, с), 2,95-2,50 (4Н, м), 2,20-1,80 (2Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 60 д9б(ЗН, т, 9-7,3ГЦ).
Приклад 88
Одержання 4-/М-гідрокси-М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил| аміно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували Кк! 4-(М-гідрокси-ІМ-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|аміно)-М'-пропілбензаміду з виходом 65 6390 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2.
7Н-ЯМе (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 8,86 (1Н, с), 8,18-8,08 (1Н, м), 7,64 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,42 (2Н, д, уУ-6,6ГЦ), 7,27-7,12 (ЗН, м), 7,07 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 4,96 (ІН, дд, 9У-6,6, 7,3ГЦ), 4,62 (1Н, д, 9У-4,8Гу), 4,15-4,05 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 3,07-2,92 (2Н, м), 2,74 (1Н, дд, 9У-6,2, 9,5Гц), 2,56 (2Н, т, 9-7,3Гу), 52,36 (1Н, дд, У-4,0, 9,5Гц), 2,00-1,80 (1Н, м), 1,55-1,40 (ЗН, м), 0,86 (ЗН, т, 9У-7,3ГЦ).
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВг): 3300, 1630см7.
МС ті/: 384 (МАН).
Анал. розраховано для Со»НооМ3О31С3НО3010,5Н250: С, 61,40; Н, 6,74; М, 8,26.
Знайдено: С, 61,40; Н, 6,78; М, 8,08.
Приклад 89
Одержання 4-14-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл) бензаміду
Цю сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)бензойної 79 кислоти і (5)4()-1-аміно-2-пропанолу з виходом 3895 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (11). 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,67 (2Н, д, 4-8,8Гц), 7,35-7,23 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 9У-8,8Гц), 6,47-6,42 (1Н, м), 5,21-4,94 (1Н, м), 5,11 (ІН, дд, 9-62, 8,4ГЦ), 4,03-3,97 (1Н, м), 3,64-3,56 (1Н, м), 3,35-3,25 (1Н, м), 3,16-3,01 (2Н, м), 2,89-2,76 (ЗН, м), 2,87 (ЗН, с), 2,58-2,50 (1Н, м), 2,11-1,90 (1Н, м), 20. 1,76-1,55 (2Н, м), 1,22 (ЗН, д, 9-6,6Гц).
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 400 (МАН).
Анал. розраховано для С»зНзоМ3О2Р.СНО0п0,8СН.О: С, 61,70; Н, 6,93; М, 7,76.
Знайдено: С, 61,52; Н, 6,59; М, 7,64. с
Приклад 90 (о)
Одержання 2-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(-5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу та 2-хлор-4-метиламіно-М'і-пропілбензаміда з виходом 1395 о згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1).
ТН-ЯМР (270МГЦц, вільний амін, СОСІї) 5 7,75 (1Н, д, У-84Гц), 7,38-7,20 (БН, м), 6,78-6,70 (2Н, м), 7 6,58-6,50 (1Н, м), 5,25-4,95 (ІН, м), 5,04 (ІН, дд, 9-62, 8,4Гц), 3,50-3,37 (2Н, м), 312 (ІН, дд, 4-92, «з 12,8ГЦ), 3,03 (1Н, дд, 9-5,9, 12,8Гц), 2,90-2,75 (2Н, м), 2,85 (ЗН, с), 2,60-2,50 (1Н, м), 2,17-1,85 (2Н, м), 1,70-1,55 (ЗН, м), 0,99 (ЗН, т, У-7,3Гц). о
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина. Ге)
МС ті/: 418 (МАН).
Анал. розраховано для С»езНооМзЗОгСІПС5НО010,1Н250: С, 60,52; Н, 6,25; М, 7,84.
Знайдено: С, 60,16; Н, 6,61; М, 7,64. «
Приклад 91
Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил/|-М-гідроксіаміно)-М'-пропілбензаміду - с Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(-5)-фенілетанолу і ц 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 4-гідроксіаміно-М'-пропілбензаміду з виходом 5695 згідно з "» процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1).
Сіль НОЇ:
Т. пл.: 195-200. (о) ТНА-ЯМР (270МГц, ДМСО) 5 10,67 (1Н, шир.с), 9,35-9920 (1Н, м), 8,30-8,20 (ІН, м), 7,70 (2Н, д, о 3-8,4ГЦ), 7,50-7,15 (7Н, м), 5,70-5,35 (2Н, м), 4,25-3,30 (6Н, м), 3,25-3,10 (2Н, м), 2,70-2,10 (2Н, м), 1,60-1,40 (2Н, м), 0,86 (ЗН, т, 9-7,3Гц). і ІЧ (чистий): 1600см7. -к 70 МС т/»: 384 (М-Н).
Анал. розраховано для Со2НовМ3О02РО НС: С, 62,63; Н, 6,93; М, 9,96. с Знайдено: С, 62,23; Н, 7,10; М, 9,79.
Приклад 92
Одержання 5-14-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілпіколінаміду 25 Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(-5)-фенілетанолу і
ГФ) 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу та 5-метиламіно-М'-пропілпіколінаміду з виходом 2690 згідно з кю процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 8,10 (1Н, д, У-2,9Гц), 8,01 (1Н, д, 9-8,8Гц), 7,82-7,74 (1Н, м), во 7,38-7,24 (5Н, м), 7,11 (ІН, дд, У-2,9, 8,8Гц), 5,23-4,95 (ІН, м), 5,07 (1ІН, дд, 9У-5,9, 9,5Гц), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,18 (ІН, дд, 9-9,5, 12,8ГцЦ), 3,03 (ІН, дд, 9У-5,95 12,8Гщ), 2,95-2,75 (2Н, м), 2,93 (ЗН, с), 2,60-2,50 (1Н, м), 2,18-1,90 (2Н, м), 1,70-1,55 (ЗН, м), 0,98 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль фумарової кислоти: аморфна тверда речовина.
ІЧ (КВо): 1650см". 65 МС ті/: 385 (МАН).
Анал. розраховано для Со»НооМ.ОБПС3НАО, 0,6НьО: С, 61,07; Н, 6,74; М, 10,96.
Знайдено: С, 60,87; Н, 6,35; М, 10,89.
Приклад 93
Одержання 4-(М-метиламіно-М-(2-(З-піролін-1-іл)-1-(5)-фенілетил) )-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(К)-феніл-2-(З-піролін-1-іл)етанолу і 4-метиламіно-М-пропілбензаміду з виходом 1296 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-9,2Гц), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, уУ-9,2Гц), 5,97 (ІН, шир.с), 5,72 (2Н, с), 5,12 (1Н, дд, 9У-7,0, 7,7Гц), 3,58-3,49 (4Н, м), 3,38 (2Н, дд, 9-5,9, 7,ЗГуЦ), 3,25-3,21 (2Н, м), 2,86 (ЗН, с), 1,61 (2Н, дд, У-7,3, 14,7Гц), 0,97 (ЗН, т, 9У-7,3Гц). 70 ІЧ (чистий): 2950, 1650см".
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 363 (МАН) 7.
Анал. розраховано для СозНгоМзОПНСІПО 1СН/О0п0,9Н250: С, 66,16; Н, 7,74; М, 10,02.
Знайдено: С, 66,56; Н, 7,64; М, 9,65.
Приклад 94
Одержання 4-(М-(2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М-пропілбензаміду з виходом 4795 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,67 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,34-7,24 (Б5Н, м), 6,79 (2Н, д, уУ-8,8ГЦ), 6,13 (ІН, шир.с), 5,25-4,95 (ІН, м), 5,13 (ІН, дд, У-6,2, 8,4ГцЦ), 3,41-3,34 (2Н, м), 3,17-3,05 (2Н, м), 3,02-2,77 (ЗН, м), 2,82 (ЗН, с), 2,59-2,51 (1Н, м), 2,09-1,91 (2Н, м), 1,72-1,54 (2Н, м), 0,95 (ЗН, т, 9У-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 383 (МАН) "7. см 29 Анал. розраховано для СозНзоМзЗОгОНСІПО0,5Ньо: С, 64,40; Н, 7,52; М, 9,80. Го)
Знайдено: С, 64,51; Н, 7,74; М, 9,46.
Приклад 95
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду зо Цю сполуку | одержували З 2-(34(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетанолу | і 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-(5)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М'і-пропілбензаміду з виходом 2895 згідно з ж: процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). с "Н-ЯМЕ (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,65 (2Н, д, У-8,4Гц), 7,30-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-84ГЦ), 6,00 (ІН, шир.с), 5,25-4,95 (2Н, м), 3,43-3,36 (2Н, м), 3,13-3,07 (2Н, м), 3,01-2,89 (2Н, м), 2,83 (ЗН, с), о 2,58-2,55 (1Н, м), 2,10-2,00 (1Н, м), 2,00-1,92 (1Н, м), 1,73-1,55 (ЗН, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц). «со
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС т/: 383 (МАН) 7.
Анал. розраховано для СозНзоМзОР.НеСІ2НьЬО: С, 60,58; Н, 7,74; М, 9,21. «
Знайдено: С, 60,59; Н, 7,36; М, 9,23.
Приклад 96 - с Одержання 4-1М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду ц Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і "» 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М'-пропілбензаміду з виходом 4095 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІї) 5 7,68 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,33-7,27 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 9У-8,8Гц), (22) 6,23 (ІН, шир.с), 5,08 (1ІН, дд, 9У-7,3, 7,7Гц), 4,30-4,25 (ІН, м), 3,40-3,33 (2Н, м), 3,13-3,08 (ЗН, м), 2,84 о (ЗН, с), 2,81-2,65 (ЗН, м), 2,36-2,22 (1Н, м), 2,02-1,95 (1Н, м), 1,63-1,53 (2Н, м), 0,94 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина. о МС т/: 399 (МЕН). -оУу 70 Анал. розраховано для СозНзоМзОСсІ-НСІ.2,5Н20: С, 57,38; Н, 7,54; М, 8,73.
Знайдено: С, 57,10; Н, 7,42; М, 8,48. м Приклад 97
Одержання 4-14-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М -(2-(5)-гідроксипропіл) бензаміду 29 Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і (ФІ 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)/бензаміду з виходом юю 4590 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІз) 5 7,68 (2Н, д, 9-9,2Гц), 7,35-7,28 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, У-8,8Гц), во 6,52 (ІН, шир.с), 5,10 (1Н, т, 9У-7,3ГЦ), 4,32-4,27 (1Н, м), 4,02-3,97 (1Н, м), 3,64-3,56 (1Н, м), 3,35-3,24 (ІН, м), 3,14-3,10 (ЗН, м), 2,86 (ЗН, с), 2,82-2,76 (2Н, м), 2,74-2,69 (1Н, м), 2,38-2,27 (1Н, м), 2,05-1,80 (2Н, м), 1,22 (ЗН, д, У-6,2ГЦ).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 415 (МАН) "7. 65 Приклад 98
Одержання 4-14-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-ІМ'-(2-(К)-гідроксипропіл)
бензаміду
Цю сполуку одержували з 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-2-("К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензаміду з виходом 4496 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (1). 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІ5) 5 7,68 (2Н, д, 9У-92Гщ), 7,35-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 9У-9,2Гу), 6,53 (ІН, шир.с), 5,11 (1Н, т, 9У-7,3ГЦ), 4,33-4,27 (1Н, м), 4,03-3,р98 (ІН, м), 3,64-3,56 (1ТН, м), 3,35-3,25 (ІН, м), 3,16-3,11 (ІН, м), 3,12 (2Н, д, 9У-7,3Гщ), 2,85 (ЗН, с), 2,83-2,71 (ЗН, м), 2,36-2,27 (1Н, м), 2,04-1,98 (1Н, м), 1,22 (ЗН, д, У-6,2Гц). 70 Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 416 (МАН).
Анал. розраховано для С»зНзоМ3О»2СІ.НСІ.НьЬО: С, 58,72; Н, 7,07; М, 8,93.
Знайдено: С, 58,56; Н, 7,00; М, 8,76.
Приклад 99
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-оксопіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду
До перемішуваного розчину оксалілхлориду (0,2бмл, 3,0 ммоль)в СНьЬСі» (15мл) додавали розчин ДМСО (0,29мл, 4,0 ммоль) в СНьС» (мл) при -78"С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і додавали розчин /4-4М-(2-(3-(5)-гідрокси-піролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду (573мг, 1,5 ммоль) в СНоСі» (5мл) та перемішування продовжували ще 15 хвилин при -78"С, 60 хвилин при -457С. Додавали триетиламін (1,бмл, 11,0 ммоль) і потім реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Додавали насичений водний розчин МНАСІ і екстрагували АсОБЕЇ. Екстракт промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили (Ма».ЗО)) і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали колонковою хроматографією (силікагель: 70г, СНьЬСІ»/Меон: 50/1-40/1) з одержанням 195мг (3495) блідо-жовтого масла. 7Н-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІ5) 5 7,66 (2Н, д, 9У-92Гщ), 7,36-7,25 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9У-9,2Гу), с 29 8,01 (ІН, шир.с), 5,17 (1Н, т, 9У-7,93ГЦ), 3,43-3,36 (2Н, м), 3,17-3,13 (2Н, м), 3,07-2,92 (4Н, м), 2,85 (ЗН, (3 с), 2,35 (2Н, т, 9-7,0Гц), 1,6-1,53 (2Н, м), 0,97 (ЗН, т, 9-7,7Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 379 (МАН).
Приклад 100 о
Одержання 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду ч 4-(М-(2-(3-(5)-Метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід одержували з 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанолу і о 2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанолу та 4-метиламіно-М-пропілбензаміду згідно з («2 процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 1 (І). Названу у заголовку сполуку одержували з 4-(М-(2-(3-(5)-метоксиметоксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензаміду з загальним шо виходом 65595 згідно з процедурами, подібними до процедур, описаних в прикладі 2. Названа у заголовку сполука була такою самою, як одержували в прикладі 2. 7ТН-ЯМР (270МГЦ, вільний амін, СОСІЗ) 5 1,66 (2Н, д, У-8,8Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 9-9,2Гц), « 20 6,05-5,90 (ТН, м), 5,14 (1ІН, дд, уУ-5,9, 9,2Гц), 4,28-4,16 (ІН, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 312 (ІН, дд, У-92, 73 с 12,8ГЦ), 3,03 (1Н, дд, 9-5,9, 12,8Гц), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,83 (ЗН, с), 2,72 (1Н, д, 9-9,5Гц), 2,56 (1Н, дд, 3-4,8, 9,9ГЦ), 2,33 (ІН, ддд, 9У-6,2, 8,8, 8,8ГцЦ), 2,18-2,00 (ІН, м), 1,89 (ІН, шир.с), 1,70-1,50 (ЗН, м), :з» 0,97 (ЗН, т, 9-7,3Гц).
Сіль НС: аморфна тверда речовина.
МС ті/: 382 (МАН).
Ге») Анал. розраховано для С»зНізіі1М302ОНСІО1,5Н200СН,О: С, 60,43; Н, 8,24; М, 8,81.
Знайдено: С, 60,23; Н, 8,62; М, 9,03. ші Хімічні структури сполук, отриманих в прикладах 1-100, підсумовано у наведених далі таблицях. В цих г) таблицях Н - означає водень: Ме -, Еї -, Рг -, Ви -, Ре - і Ат - означають метил, етил, пропіл, бутил, б5р пентил і аміл, відповідно; ЕБ- і Сі- означає фтор і хлор, відповідно; АїЇЇ - і Ргр - означають аліл і - пропаргіл, відповідно; МеО - і ЕЕ - означають метокси і етокси, відповідно; НО - означає гідрокси; Саг - о означає карбокси; РА -, Ру -, ТА - і Вп - означає феніл, піридил, тієніл і бензил, відповідно;х МОМ -, ІВОС, 2-ТНР- і ТВОМ5- означає метоксиметил, трет-бутоксикарбоніл, тетрагідропіран-2-іл і трет-бутил-диметилсиліл, відповідно; (гі-Б-РіІ-, репіа-Б-Рі- і 2-НО-РІі- означає 3,3,3-трифторпропіл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіл.: Сі 2-гідроксипропіл, відповідно; О- означає оксо і сус означає циклічний. (Ф) юю

Claims (1)

  1. Формула винаходу во 1. Сполуки піролідиніл- і піролінілетиламіну формули о () Аг АК -в83 і М в? б5 Д щ р:
    та їх солі, де А означає водень, галоген, гідрокси, С.-Свалкіл, галоген-С1-Свалкіл, С1-Св-алкокси, галоген-С /-Свалкокси, оксо, ОУ, де У означає гідроксизахисну групу або відсутній; пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок за умови, що, якщо пунктирна лінія є подвійним зв'язком, А відсутній; Аг! означає феніл, необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси,
    С.1-С,-алкілу, С.-С,-алкокси, С.-С.-алкокси-С.і-С,-алкокси, СЕ», карбокси-С.1-С,-алкокси і
    С.-С;-алкоксикарбоніл- С.-С,-алкокси; 70 Аг? означає арил або гетероарил, вибраний з фенілу, нафтилу, піридилу, тієнілу, фурилу, піролілу та піримідилу, причому арил або гетероарил необов'язково заміщені одним чи кількома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, нітро, карбокси, С.4-С.-алкілу, С.-С/-алкокси, С.-С.-алкіламіно, ді-С-4-С.-алкіламіно, галоген-С.1-С-алкілу, Сі-С,-алкілтіо та сульфонілметилу; В! означає водень, гідрокси, С.4-Су-алкіл, Сі-С;-алкокси або ОУ, де У означає гідроксизахисну групу; та В2 і З незалежно вибрані з водню, гідрокси, Сі-С7-алкілу, необов'язково заміщеного одним чи кількома гідрокси або галогеном, С3-Се-циклоалкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-С-алкокси, фенілу, необов'язково заміщеного галогеном, фенілу-С 1-С7-алкілу, галогензаміщеного феніл-С.і-С7-алкілу і (СНозах-В, де п дорівнює 1 або 2, Х означає 0, МН або 5 і В означає С.-Сз-алкіл або, коли Аг? являє собою феніл, то -Аг2-с(50)-Щ(В 2) - являє собою фталімідну групу і КЗ являє собою С.-С7-алкіл, або Ві ві разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове або морфолінове кільце, необов'язково заміщене С.-Сз-алкілом чи галогеном.
    2. Сполука за п. 1, де: А означає водень, галоген, гідрокси, оксо або ОУ; або, якщо пунктирна лінія означає подвійний зв'язок, А сч г Відсутній; Аг! означає феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, о
    С.-С;-алкокси, карбокси-С.-Су-алкокси і С.1-С/-алкоксикарбоніл-С 1-С,-алкокси; Аг? означає феніл, піридил або тієніл, необов'язково заміщений одним-двома галогенами або С.-С);-алкокси; В означає водень, гідрокси або С.-С,-алкіл; і о В2 ії З незалежно вибрані з водню, С4-СУ-алкілу, необов'язково заміщеного одним чи кількома гідрокси або «-- галогенами, С3-Св-циклоалкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-С;-алкокси, фенілу та галогензаміщеного феніл-С.-С-алкілу або, коли Аг? означає феніл, -Аг2-С(50)-М(В2)- означає фталімідну групу і КЗ означає о С, -С.,-алкіл, або ав В2 і ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове або морфолінове кільце. «о
    З. Сполука за п. 2, де А означає водень, фтор, хлор, гідрокси або ОУ, де У означає метоксиметил або тетрагідропіраніл; або, якщо пунктирна лінія є подвійним зв'язком, А відсутній; Аг! означає феніл, необов'язково заміщений хлором, гідрокси, метокси або карбоксиметокси; « Аг? означає феніл, піридил або тієніл, необов'язково заміщений хлором, фтором або метокси; - с В" означає С.-Су-алкіл; "» В? означає С.-С-алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або фтором, С 2-Св-алкеніл, галогензаміщений " фенілметил або феніл; і ВЗ означає водень чи метил; або б 15 В2 і ВЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове або морфолінове кільце.
    4. Сполука за п. З, де («в») А означає гідрокси, фтор чи хлор; або, якщо пунктирна лінія являє собою подвійний зв'язок, А відсутній; Аг! о означає феніл, необов'язково заміщений карбоксиметокси; Аг? означає феніл, необов'язково заміщений метокси або піридил; В! означає С.-С.-алкіл; 22 означає сС.і-С-алкіл, необов'язково заміщений гідрокси; і ВЗ означає - водень.
    о 5. Сполука за п. 4, яку вибрано з групи, що включає 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-2-метокси-М'-пропілбензамід; 6-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілнікотинамід; 4-(М-(1-(5)-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; Ф) 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фінілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; ка 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фінілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід; 5-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілпіколінамід; во 4-(М-метиламіно-М-(2-(З-піролін-1-іл)-1-(5)-фенілетилц)-М'-пропілбензамід; і 4-(М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фінілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід.
    6. Сполука за п. 3, яку вибрано з групи, що включає 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізопропілбензамід; 3-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)М'-пропілбензамід; 65 2-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-3-метокси-М'- -пропілбензамід;
    З-хлор-4-1М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(1-(5)-(3-гідроксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-(3-метоксифеніл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(1-(5)-феніл-2-(піролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(1-(5)-(3З-хлорфеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)піролідинбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)морфолінбензамід; 70 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-ізобутилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-алілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3,3,3-трифторпропіл)бензамід; З-фтор-4-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил)|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-третамілбензамід; 5-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілпіколінамід; 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід; 2-хлор-4-4М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; і 4-(М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
    7. Сполука за п. 2, яку вибрано з групи, що включає 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-бутилбензамід; сч 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пентилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-фенілбензамід; і) 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-хлорбензил)бензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М',М'-диметилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-метил-М'-пропілбензамід; о зо 5-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропіл-2-тіофенкарбоксамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|аміно)-М'-пропілбензамід; -- 4-14-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілфталімід; с 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-етоксибензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(3-гідроксипропіл)бензамід; о 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)М'-циклопропілбензамід; «о 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(5)-втор-бутилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(К)-втор-бутилбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропаргілбензамід; 4-(М-(1-(К)-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)етил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; « 4-(М-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-третбутилбензамід; з с 4-(М-гідрокси-ІМ-(2-(3-(5)-гідроксипіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетилі|аміно)-М'-пропілбензамід; . 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил/|-М-гідроксіаміно)-М'-пропілбензамід; и?» 4-(М-(2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід; 4-(М-(2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензамід; і Ге» 4-(М-(2-(3-оксопіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетил|-М-метиламіно)-М'-пропілбензамід.
    8. Фармацевтична композиція для запобігання або лікування медичного стану, для якого необхідним є вияв о агоністичної активності щодо опіоїдного капа-рецептора у ссавця, яка містить терапевтично ефективну кількість 2) сполуки за п. 1 і фармацевтично інертний носій.
    9. Фармацевтична композиція за п. 8, корисна як аналгезивний, анестезувальний, протизапальний або - нейропротективний агент. о 10. Фармацевтична композиція за п. 8, корисна для лікування артриту, мозкового удару, включаючи тромбоз, крововилив і емболію або функціонального захворювання травного тракту.
    11. Спосіб лікування медичного стану у ссавця, при якому необхідним є виявлення агоністичної активності дв Щодо опіоїдного кала-рецептора, який включає введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. Ф) 12. Проміжна амідна сполука формули: юю в) , (Ма) ХА в 60 дра щ-В Я В в!-М Х І б5 н де дгга означає феніл, піридил або тієніл; Х означає водень, галоген або С.-С,-алкокси; В! означає водень, необов'язково захищену гідроксигрупу або С.-Су-алкіл; і В2 ї 23 незалежно означають водень або сС.-С7-алкіл, необов'язково заміщений гідрокси або галогеном.
    13. Сполука за п. 12, яку вибрано з групи, що включає 4-метиламіно-М'-пропілбензамід; 5-метиламіно-М'-пропілпіколінамід; 2-хлор-4-метиламіно-М'-пропілбензамід; 4-метиламіно-М'-(2-(5)-гідроксипропіл)бензамід; 4-метиламіно-М'-(2-(К)-гідроксипропіл)бензамід; 4-метиламіно-М'-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід; і 4-метиламіно-М'-трет-амілбензамід.
    14. Проміжна сполука, яку вибрано з групи, що включає 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол; 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол; 2-(К)-феніл-2-(З-піролін-1-іл)етанол; 2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол; 2-(3-(К)-фторпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол; 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-1-(К)-фенілетанол; 2-(3-(5)-фторпіролідин-1-іл)-2-(5)-фенілетанол; 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-1-(5)-фенілетанол; і 2-(3-(5)-хлорпіролідин-1-іл)-2-(К)-фенілетанол.
    15. Спосіб одержання сполуки формули (І), який включає взаємодію амідної похідної формули (Ма): с о (Ма) о ща щ- В ИОКУу Сі о зо д!-М х - н со з етанольним похідним, вибраним зі сполук (Ма), (МБ) і (Мс) та суміші сполук (Ма) і (МБ): (ав) ді Ай (Се) Аг но А А м. Ж но. Ж « он / ші с , Ма) МВ) Мо) . "» за відсутності або в присутності основи у інертному розчиннику. (22) («в) (95) - 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UA99031459A 1996-09-18 1997-08-21 Сполуки піролідиніл- і піролінілетиламіну як агоністи капа-рецептора, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки UA60310C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB96/00957 1996-09-18
PCT/IB1997/001021 WO1998012177A1 (en) 1996-09-18 1997-08-21 Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA60310C2 true UA60310C2 (uk) 2003-10-15

Family

ID=11004480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99031459A UA60310C2 (uk) 1996-09-18 1997-08-21 Сполуки піролідиніл- і піролінілетиламіну як агоністи капа-рецептора, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6201007B1 (uk)
EP (1) EP0934264B1 (uk)
JP (2) JP3195368B2 (uk)
KR (1) KR100339666B1 (uk)
CN (1) CN1237962A (uk)
AP (1) AP1016A (uk)
AR (1) AR008168A1 (uk)
AT (1) ATE249433T1 (uk)
AU (1) AU719895B2 (uk)
BG (1) BG64194B1 (uk)
BR (1) BR9711506A (uk)
CA (1) CA2266006C (uk)
CO (1) CO4920224A1 (uk)
DE (1) DE69724805T2 (uk)
DK (1) DK0934264T3 (uk)
DZ (1) DZ2309A1 (uk)
EA (1) EA001341B1 (uk)
ES (1) ES2205248T3 (uk)
HR (1) HRP970509A2 (uk)
ID (1) ID19611A (uk)
IL (3) IL147368A0 (uk)
IS (1) IS4992A (uk)
MA (1) MA26441A1 (uk)
NO (1) NO313550B1 (uk)
NZ (1) NZ334439A (uk)
OA (1) OA10996A (uk)
PA (1) PA8437201A1 (uk)
PE (1) PE109998A1 (uk)
PL (1) PL332546A1 (uk)
PT (1) PT934264E (uk)
SK (1) SK32799A3 (uk)
TN (2) TNSN97092A1 (uk)
TR (1) TR199900590T2 (uk)
TW (1) TW432047B (uk)
UA (1) UA60310C2 (uk)
WO (1) WO1998012177A1 (uk)
YU (1) YU13899A (uk)
ZA (1) ZA978358B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420391B1 (en) 1998-04-01 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused thiophone derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP0982297A3 (en) * 1998-08-24 2001-08-01 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists
CA2445874A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Fumitaka Ito Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
JP2005519084A (ja) * 2002-02-28 2005-06-30 ファイザー・プロダクツ・インク （２’ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシ−ｎ−｛２−［ｎ−メチル−ｎ−４−（ｎ−プロピルアミノ−カルボニル）フェニル］アミノ−２−フェニル｝−エチルピロリジンの結晶性で無水の一水和物安息香酸塩
WO2004039785A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
US7746514B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-29 Hung-Yi Hsu Scanner and exposure control method thereof
US20080058312A1 (en) * 2006-01-11 2008-03-06 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
AU2007256931B2 (en) 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
EP2038269A1 (en) * 2006-06-29 2009-03-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
EP2222664B1 (en) 2007-11-20 2014-10-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801304D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE3935371A1 (de) 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
WO1994018165A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN97092A1 (ar) 1999-12-31
TR199900590T2 (xx) 1999-07-21
US6303602B1 (en) 2001-10-16
US20010009921A1 (en) 2001-07-26
BR9711506A (pt) 1999-08-24
CA2266006A1 (en) 1998-03-26
AP1016A (en) 2001-10-08
US6313302B2 (en) 2001-11-06
EA199900209A1 (ru) 1999-10-28
BG64194B1 (bg) 2004-04-30
MA26441A1 (fr) 2004-12-20
JP3195368B2 (ja) 2001-08-06
EP0934264B1 (en) 2003-09-10
ZA978358B (en) 1999-03-17
TNSN97156A1 (fr) 2005-03-15
NO313550B1 (no) 2002-10-21
AU3781297A (en) 1998-04-14
SK32799A3 (en) 2000-09-12
US6307061B2 (en) 2001-10-23
OA10996A (en) 2001-11-06
AR008168A1 (es) 1999-12-09
IL147367A0 (en) 2002-08-14
AU719895B2 (en) 2000-05-18
PE109998A1 (es) 1999-01-13
US20010020024A1 (en) 2001-09-06
US6294569B2 (en) 2001-09-25
CA2266006C (en) 2003-11-04
KR20000036225A (ko) 2000-06-26
DE69724805D1 (de) 2003-10-16
EA001341B1 (ru) 2001-02-26
NO991294L (no) 1999-03-17
EP0934264A1 (en) 1999-08-11
US6310061B2 (en) 2001-10-30
IL147368A0 (en) 2002-08-14
JP2000516634A (ja) 2000-12-12
ES2205248T3 (es) 2004-05-01
DE69724805T2 (de) 2004-07-01
US20010011091A1 (en) 2001-08-02
PT934264E (pt) 2004-01-30
JP2001316344A (ja) 2001-11-13
US6294557B1 (en) 2001-09-25
US20010008890A1 (en) 2001-07-19
ID19611A (id) 1998-07-23
ATE249433T1 (de) 2003-09-15
WO1998012177A1 (en) 1998-03-26
TW432047B (en) 2001-05-01
AP9701082A0 (en) 1997-10-31
CN1237962A (zh) 1999-12-08
PA8437201A1 (es) 1999-12-27
IL128959A0 (en) 2000-02-17
PL332546A1 (en) 1999-09-13
BG103239A (en) 1999-09-30
HRP970509A2 (en) 1998-08-31
IS4992A (is) 1999-03-05
NO991294D0 (no) 1999-03-17
YU13899A (sh) 2000-03-21
US6201007B1 (en) 2001-03-13
NZ334439A (en) 2000-09-29
KR100339666B1 (ko) 2002-06-05
US20010014683A1 (en) 2001-08-16
DZ2309A1 (fr) 2002-12-28
DK0934264T3 (da) 2004-01-26
CO4920224A1 (es) 2000-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190005838A (ko) 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물
US20090318445A1 (en) Pdf inhibitors
US9453014B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
JP2006526617A5 (uk)
UA60310C2 (uk) Сполуки піролідиніл- і піролінілетиламіну як агоністи капа-рецептора, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування та проміжні сполуки
MXPA02000340A (es) Derivados de benzimidazolona y su uso como inhibidores fosfodiesterasa.
JP2004538280A (ja) プロスタノイドアゴニストとしての２ピロリドン誘導体
EA007932B1 (ru) Азабициклопроизводные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
CZ20021906A3 (cs) Antipikornavirální sloučeniny a kompozice, jejich farmaceutické použití a materiály pro jejich syntézu
WO2008119773A1 (en) Amide derivatives as inhibitors of aspartyl proteases
CZ92199A3 (cs) Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
JPH0474176A (ja) 環状アミジニルチオカルバペネム誘導体
MX2008008517A (en) Pdf inhibitors