SK32799A3 - PYRROLIDINYL- AND PYRROLINYL ETHYLAMINE COMPOUNDS AS KAPPAì (54) AGONISTS - Google Patents

PYRROLIDINYL- AND PYRROLINYL ETHYLAMINE COMPOUNDS AS KAPPAì (54) AGONISTS Download PDF

Info

Publication number
SK32799A3
SK32799A3 SK327-99A SK32799A SK32799A3 SK 32799 A3 SK32799 A3 SK 32799A3 SK 32799 A SK32799 A SK 32799A SK 32799 A3 SK32799 A3 SK 32799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methylamino
phenylethyl
hydroxy
propylbenzamide
pyrrolidin
Prior art date
Application number
SK327-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Hiroshi Kondo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK32799A3 publication Critical patent/SK32799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka pyr olidinyl-- a py r oliny lety lamí nových zlúčenín. spôsobu a medziproduktov pre ich výrobu a farmaceutickej kompozície na ich báze.
Doterajší stav techniky
Opíátové analgetiká. ako je morfín. sú terapeuticky užitočné. ale ich použi.tie je vzhľadom na ich vedľajšie účinky, ako je drogová závislosť a zneužívanie. prísne obmedzená. Existuje teda potreba analgetík s vysokou užitočnosťou a zníženým sklonom vyvolávať drogovú závislosť. Boli uskutočnené rozsiahli: farmakológické a biochemické Štúdie, ktorých cieľom bolo objaví Ľ opiátové peptidy a opiátové receptory. Objav pod typov opi.átových receptorov, ako je u. 8 a k u rôznych živočíšnych druhov, vrátane človeka, sa stal. východiskom pre vývoj nových analgetík. Keďže existuje domnienka. že opiátové analgetiká, ako je morfín. účinkujú ako agonisti u-receptora. účinnosť založená na agonizmn Ar-receptora bola skúmaná oddelene od účinnosti založenej na agonizme u-receptora. Z vyššie uvedeného hľadiska sú Ar-selek Ľívrd agonisti Ckappa-agonl.sti) uvedení napríklad v El*ll)-61753; A. Barber et al ., zv. J13, str·. 1317 až 1327. 1994. Niektoré z nich boli naozaj podrobené klinickým skúškam (ded. Res. Rev., zv. 12. str. 525 ¢1992)).
Rôzne etyléndi.amíriové zlúčeniny sú popísané v európskom patente č. EP 0 254 545 BI. V EP 0 483 580 A2 sú popísané rôzne pyrolidínové zlúčeniny, ako analgetiká. Predmetom medzinárodnej patentovej prihlášky 1*10 96/30339 sú rôzne deriváty pyrolidinylhydroxámovej kyseliny, ako selektívni agonisti receptora kappa.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové zlúCeniny s všeobecným vzorcom I
(I) kde
A predstavuje vodík, halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 (prednostne 1 až 4) atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 (prednostne 1 až 4) atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 (prednostne 1 až 4) atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až G (prednostne 1 až 4) atómami uhlíka, oxoskuplnu alebo skupinu OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny. alebo A chýba;
prerušovaná Čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu, priCom keď prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba;
Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú jedným alebo viacerými (prednostne jedným alebo dvoma) substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z halogénu, hydroxyskupiny. alkylskupiriy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových Častí, trifluórmetylskupiny, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej Časti a alkoxykarbonylalkoxyskupiriy s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových Častí;
Ar= predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu zvolenú zn súboru zloženého z fenyl-, riaftyl-. pyr idýl-. tieriyl-, furyl-, pyrolyl- a pyrimidinylskupiriy. priCom arylová alebo heteroarylová skupina Je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými (prednostne jedným až dvoma) substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z halogénu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, alkylskupiny s L až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiriy s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiriy s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových Častí, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a sulfonylmebylskupiriy;
R1 predstavuje vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu OY, kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupinys a
Ra a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo skupinu s 3 až 6 atómami (prednostne jednou až piatimi) atómami halogénu, cykloalkyluhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až £ atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 (prednostne 1 až 5) atómami uhlíka, poprípade halogénsubstituovanú (prednostne substituovanú jedným alebo dvoma atómami halogénu) fenylskupinu, fenylalkylskupiriu s 1 až 7 (prednostne 1 až 5) atómami uhlíka v alkylovej Časti, halogénsubstitouvanú fenylalkylskupiriu si až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu (CH-.)r,X-R'1, kde n predstavuje Číslo 1 alebo 2, X predstavuje kyslík, NH alebo síru a R'1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo, ak ArÄ predstavuje fenylskupinu, skupina
-Ar'a-C(=O)-N(Ra)- predstavuje ftalimidovú skupinu a RJ predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
R2 a R3, dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo morfolínový kruh, ktorý je poprípade substituovaný alkylskupiriou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo halogénom.
Keď ArÄ predstavuje fenylskupinu. skupina R2R3N-C( =0) - .je k fenylovému kruhu prednostne viazaná v polohe metá alebo para vzhľadom na skupinu 2-(A-pyrolidinyl)-l-Ar1-etyl-N(R1)-. Keď je zvolenou skupinou vo význame A oxoskupiria. je zrejmé, že atóm kyslíka bude k pyrolidiriylovej skupine viazaná dvojitou väzbou.
Pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podľa vynálezu vykazujú dobrú agonistickú účinnost voči kappa receptoru a sú teda užitočné ako analgetické, anestetické, protizápalové alebo neuroprotektívne činidlá a tiež ako činidlá na liečenie artritídy, mŕtvice alebo funkčnej choroby čriev, ako je bolesĽ brucha, u cicavcov, predovšetkým človeka. Predovšetkým sú tieto zlúčeniny užitočné ako analgetická pri akútnej a chronickej bolesti. Predovšetkým vykazujú analgetický účinok na centrálny nervový systém cicavcov. Ďalej sú tiež užitočné ako analgetická v prípade bolesti spojenej so zápalom sprostredkovaným periférnymi nervami, vyvolanej napríklad popáleninami (spôsobenými kontaktom s teplom, kyselinou alebo inými činidlami), opareninami (spôsobenými kontaktom s horúcou kvapalinou alebo parou), reumatizmom a pod. daného sub.jektu.
Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutická kompozícia, užitočná ako analgetické, anestetické. protizápalové alebo neuroprotektívne činidla alebo ako činidlo na liečenie vyššie uvedených chorôb, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom I a farmaceutický inertný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia zdravotných stavov, pri ktorých je potrebná agonistická účirinost voči opioidnéinu receptoru kappa, cicavcov, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom T.
Nasledu.je podrobnejší popis vynálezu.
e:
V tomto popise sa pod pojmom chrániaca skupina hydroxyskupiny rozumie funkčná skupina. ktorá počas syntézy chráni hydroxyskupinu proti riežiadúcim reakciám. Ako príklady takýchto skupín je možné uviesť benzylskupinu, benzoylskupinu. me toxymetylskuplnu. tetrahydropyrariylskupinu a trialkylsilylskupinu.
Pod pojmom alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkylskupina s reťazcom priamym alebo rozvetveným. Ako príklady takýchto alkylskupln je možné uviesť metyl-, etyl-, n-propyl·-, izopropyl-. η-butyl-, sek.butyl-, terc.- butylskupinu apod.
Pod pojmom alkoxyskupina sa rozumie skupina so vzorcom -OR (kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka) s reťazcom priamym alebo rozvetveným. Ako príklady takýchto alkoxyskuplri je možné uviesť metoxy-, etoxy-. propoxy-, izopropoxy-, η-butoxy-, izobutoxy-, terc.butoxyskupinu apod.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór. bróm alebo jód. prednostne fluór alebo chlór.
Pod pojmom halogénalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkylskupina s 1 až G atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným substituovaná halogénom. Ako príklady takýchto skupín je možné uviesť metyl-, etyl-, η-propyl-, izopropyl-. π-butyl-, sek.butyl- a terc.butyl- skupinu. z ktorých každá je substituovaná i až 13 (prednostne 1 až 5) atómami halogénu.
Pod pojmom halogénalkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným substituovaná 1 až 13 (prednostne 1. až 5) atómami halogénu.
Pod pojmom halogénsubstituovaná Fenylalkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti sa rozumie alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka. ku ktorej terminálnemu atómu uhlíka je pripojená s fenylskupinou, pričom táto fenylskupina je substituovaná 1 až 5 (prednostne 1 alebo 2) atómami halogénu.
Prednostnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde
A predstavuje vodik, halogén, hydroxyskupinu, oxoskupinu alebo skupinu GY; alebo ak prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba;
Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z halogénu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyalkoxyskupiny s i až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových časti;
Ara predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná 1 alebo 2 atómami halogénu alebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a
RSi a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo atómami halogénu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 (prednostne 3 až 4) atómami, uhlíka, alkenylskupinu s alkinylskupinu s 2 až 6 až 6 atómami uhlíka, (prednostne 2 až 3) atómami uhlíka, alkoxyfenylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka časti a halogérisubsti buovanú s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej Ara predstavuje fenylskupinu.
v alkoxylovej fenylalkylskupinu časti, keď
-Arai-C(=O)-N(Rí!)- predstavuje ftaliinidovú skupinu a R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
Ί
Ra a R3, dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový alebo morfolínový kruh.
Výhodnejšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. kde
A predstavuje vodík, fluór, chlór, hydroxyskupinu alebo skupinu OY, kde Y predstavuje metoxymetylskupiriu alebo tetrahydropyranylskupinu; alebo ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba;
Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú chlórom, hydroxyskupinou, metoxyskupiriou alebo karboxymetoxyskupinou;
Ar® predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienylskupiriu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom, fluórom alebo metoxyskupinou;
R1 predstavu je alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
Ra predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 (prednostne 1 až 5) atómami uhlíka poprípade substituovanú hydroxyskupinou alebo fluórom, alkenylskupinu s 2 až 6 (prednostne 2 až 3) atómami uhlíka. halogénsubstítuovanú fenylmetylskupinu alebo fenylskupinu; a
R3 predstavuje vodík alebo metylskupinu; alebo
R® a R3, dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidíriový alebo morfolínový kruh.
Výhodnejšiu skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny s všeobecným vzorcom alebo chlór; alebo väzbu, potom A
I, kde A predstavuje hydroxyskupinu. fluór ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú chýba; Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú karboxymetoxyskupinou; Ar® predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú metoxyskupinou alebo pyridylskupinu; R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R® predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú hydroxyskupinou a R3 predstavuje vodík.
Ako konkrétne prednostne zlúčeniny podía vynálezu je možné uviesť s
4-í N-C 2-C3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamlno1-N'-propylbenzamid;
4-í N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-Fenyletyl]-N-metylamino1-2-metoxy-N’-propylbenzamid;
6-í N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-propylnikotinamid;
4-íN-C1-C S)-C 3-karboxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-me tylamino]-N'-propylbenzamid;
4-íN-C 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino J-N’-propylbenzamid;
4- íN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino]-N'-C 2-C S)-hydroxypr opyl)benzamid;
5- íN-C 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-inetylaminol-N' -propylpikoliriamid;
4-íN-metylamino-N-C2-C 3-pyrolin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]]-N'-propylbenzamid; a
4-í N-C 2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino}-N'-C 2-C S)-hydroxypropy1)benzamid.
Ako ďalšie prednostné zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviesť j s
4-CN-C 2-C 3-C S) -hydroxypyrolidin-l-yl) -l-C S) -fenyletyl] -IM-metylamino}-N'-izopropylbenzamid:
3- CN-C 2-C3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-mety lamina }-N ’ -propylbenzamid;
2- chlór-4-CN-C2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl] -N-metylamino)-N' -propylbenzamid;
4- CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-3-metoxy-N' -propylbenzamid;
3- chlór-4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyle tyl]-N-metylamino )-N'-propylbenzamid;
4- CN-Cl-C S)-C 3-hydroxy fenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl] -N-me tylamino)-N' -propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-C 3-metoxyfenyl) etyl] -N-inetylamino)-N’ -propylbenzamid ;
4-CN-Cl-C S)-fenyl-2-C pyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino1N'-propylbenzamid;
4-CN-Cl-C S)-C 3-chlórfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C R)-fenyletyl)-N-me tylamino)-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino)pyrolidínbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl)-N-metylamino Jmorfolínbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]10
-N-metylami.no 3-N* -(. 2-( R) -hydroxypropyl) benzamld;
4-íN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-me tylamino 3-N'-izobutylbenzamid;
4-CN-C2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-metylamino 3-N’-alylbenzamid;
4-í N-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N'-(3,3.3-trifluúrpropyl)benzamidí
3- fluúr-4-ίN-E 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fény lety 1] -N-metylamino 3-N'-propylbenzamid;
4- íN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N' -(2. 2, 3. 3. 3-pentafluórpropyl)fc»enzamid;
4- íN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino 3-N *-terc.amylbenzamid;
5- íN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylpikolinamid;
4-í N-C 2-(3-(S)-fluúrpyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N'-(2-( S)-hydroxypropyl)benzamid;
2-chlór—4-íN-C2-(3-(S)-fluúrpyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyl etyl]-N-metylamino3-N’-propylbenzamid a
4-íN-C 2-(3—(S)-chlórpyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-me tylamino 3-N'-propylbenzamid.
Inými prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú s
4-íN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-metylamino 3-N'-me tylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-( S)-fenyletyl] -N-metylamino3-N'-etylbenzamid;
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino 3-N'-butylbenzamid:
4-íN-C2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl] -N-metylamino 3-N'-pen tylbenzamid;
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino3-N'-fénylbenzamid;
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino 3-N'-(2-chlúrbenzyl)benzamid;
4-CN-C 2-(3-( S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylainino3-N', N’ -dimetylbenzamid;
4- CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino3-N'-metyl-N'-propylbenzamid;
5- CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl] -N-metylamino3-N' -propyl-2-tiofénkarboxainid;
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl] amino3-N'-propylbenzamids
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylamino 3-N' -propylf talimid s
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-me bylamino 3-N'-etoxybenzamid;
4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl! -N-metylamino3-N' -(3-hydroxypropyl)benzainid;
4-C N-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]
-N-metylamino}-N'-cyklopropylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl]-N-metylamino)-N‘ -C S)-sek .butylbenzamld;
4-CN-Ľ 2-C 3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJ-Ν'-CR)-sek.butylbenzamld;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino 5-N'-propargylbenzamid;
4-CN-Ľ1-C R)-C 3-karboxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl)-N-metylaminol-N'-propylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-terc.butylbenzamld;
4-CN-hydroxy-N-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]amino)-N’-propylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-hydroxyamino)-N'-propylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C3-CR)-fluórpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl)-N-metylamino J-N' -C 2-C R) -hydroxypropyl) berizamid a
4-CN-Ľ 2-C 3-oxopyrolidiri-l-yl) -1-C S) -f enyletyl] -N-metylamino )-N -propylbenzamid.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny s všeobecným vzorcom
VId
R'-N
H
Λ .
aZ k-*
CVId) kde
Ara“ predstavuje fenylskupinu. pyridylskupinu alebo tienylskupinu;
X predstavuje vodík, halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, poprípade chránenú hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a
R® a R3 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú hydroxyskupinou alebo halogénom.
Konkrétnymi zlúčeninami s vSeobecným vzorcom VId, ktorým sa dáva prednosť, sú t
4- metylamino-N'-propylbenzamid;
5- N-metylamino-N'-propylpikollnamid;
2-chlór-4-metylamino-N*-propylbenzamid;
4-metylamino-N' -C 2-C S) -hydroxypropyl)benzamld; 4-metylamino-N’ -C 2-C R)-hydroxypropyl)benzamld; 4-metylamino-N' -C 2, 2, 3, 3, 3-pentafluórpropyl)benzamid a 4-metylamino-N’ -terc.ainylbenzainid.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny zvolené zo súboru zloženého z
2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletanolu;
2-C 3-C S) -fluórpyrolidin-l-yl)-2-C R) -fenyletanolu;
2-C R)-fenyl-2-C3-pyrolin-l-yl)etanolu; .
2-C 3-C R) -f luórpyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyletanolu; 2-C 3-C R)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu; 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletanolu; 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-C S)-fenyletanolu; 2-C 3-C S) -chlórpyrolidiri-l-yl) -1-C S) -f enyletanolu; a 2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I. ktorého podstata spočíva v tom. že zahrnuje reakciu amidovej zlúčeniny s všeobecným vzorcom VId
R1-N H
A* V*’ / R5
CVId) s etanolickou zlúčeninou zvolenou zo súboru zloženého zo zlúčenín s všeobecným vzorcom Va. Vb. Vc a zmesi zlúčenín s všeobecným vzorcom Va a Vb
za neprítomnosti alebo prítomnosti bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii.
Nasleduje popis syntézy.
Kappa-agonistov Cagonistov receptora kappa) s všeobecným vzorcom I podlá vynálezu je možné vyrábať postupmi znázornenými v nasledujúcich schémach. Ak nie je uvedené niečo iné, majú všeobecné symboly A, Ar1. Ar2, R1, R2 a R3 význam uvedený vyššie.
Schéma la
Ar1
Á (Π) or
Ar
Λ
OTs
OH (Va) (Vb)
OH (m) ,CO2Me
Ar
l)MsCl, NEt3 2) Irhn' W - — >» ' ’ΧΧΛτ*’*
Ar xCO2Me
Cbáza)
NaOH (VH) alkylamln ~ · >wsc (vm) u * -A.
1 Ar N—R2 (I)
Pri postupe podlá schémy la sa poprípade substituovaný styrénoxid s všeobecným vzorcom II alebo poprípade substituovaný feny1-1, 2-etáridiol-2-toluénsulfonát s všeobecným vzorcom III môže nechať reagovať s pyrolldínovou zlúCeninou s všeobecným vzorcom IV za neprítomnosti alebo prítomnosti bázy. ako napríklad uhličitanu draselného, za vzniku zmesi substituovaných pyrolidinyletanolov s všeobecným vzorcom Va a Vb. Túto reakciu je možné uskutočňovať za neprítomnosti alebo prítomnosti rozpúšťadla inertného voCi reakcii (napríklad metanolu CľleOH), etanolu (EtOH), Izopropylalkoholu, tetrahydrofuránu (THF). dioxánu. N, N-dimetylformamidu (DI*IF), dimetylsulfoxidu (DMSO). metyléri16 chloridu CCHaCla). vody, benzénu. toluénu. n-hexánu alebo cyklohexánu). Túto reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla, prednostne od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla. počas 5 minút až 48 hodín, prednostne počas 0,5 až 12 hodin. Zlúčeninu s všeobecným vzorcom Va alebo zmes zlúčenín s všeobecným vzorcom Va a Vb je možné nechať reagovať s metánsulŕonylchloridom za prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlóretáne, a potom uskutočniĽ kopuláciu s metylesterom s všeobecným vzorcom Via za vzniku medziproduktu s všeobecným vzorcom VII. Túto kopulačnú reakciu je možné uskutočňovať za neprítomnosti alebo prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného, vo vhodnom polárnom rozpúšĽadle, ako napríklad vode, etanole alebo dimetylformamide, pri teplote od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla, počas 15 minút až 6 hodín.
Potom sa medziprodukt s všeobecným vzorcom VII môže nechať reagovaĽ s bázou, ako napríklad hydroxidom sodný, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako napríklad metanole, pri teplote od 0 do 100 °C počas 5 minút až 12 hodin za vzniku karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom VIII.
Karboxylovú kyselinu s všeobecným vzorcom VIII je možné nechať reagovať s alkylamíriom za prítomnosti karbodiimidovej zlúčeniny na pyrolidinyletylaminovú zlúčeninu s všeobecným vzorcom I. Výhodnou karbodiimidovou zlúčeninou je l-etyl-3-<3-dimetylaminopropyl)karbodiimid Cvodorozpustný karbodiimid, USC). Túto reakciu je možné uskutočňovať tak, že sa uvedie do styku v podstate ekvivalentné množstvo karboxylovej kyseliny a alkylamínu s malým prebytkom karbodiimidu vo vhodnom rozpúšĽadle. Vhodnými rozpúšĽadlami sú inertné aromatické uhľovodíky, étery, halogenované uhľovodíky, predovšetkým dichlórmetán. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od -30 do 100 °C, obvykle od 0 do 30 °C, počas 30 minút až 24 hodín, obvykle 12 až 16 hodin. pri teplote miestnosti. Výsledný produkt je možné izolovaĽ a purifikovať štandardnými postupmi.
V prípade. že je to žiadúce, je chrániacu skupinu hydroxyskupiny y zvyšku A získanej zlúčeniny s všeobecným vzorcom I (to znamená zvyšok Y skupiny -0Y) možné odstraňovať použitím postupov vhodných pre konkrétne zvolenú chrániacu skupinu. Tak napríklad obvyklú chrániacu skupinu, metoxymetylskupinu. je možné odstraňovať kyslou hydrolýzou za prítomnosti kyslého katalyzátora, napríklad kyseliny chlorovodíkovéj. Ďalšou účelnou chrániacou skupinou v zvyšku A je tetrahydropyranylskupiria (THP). ktorú je možné takisto odstraňovať kyslou hydrolýzou. Vhodnými kyslými katalyzátormi sú organické kyseliny, anorganické kyseliny alebo Leuisove kyseliny, ako napríklad kyselina octová CAcOH). kyselina p-toluénsulfónová Cp-TsOH). kyselina chlorovodíková CHCI) a dimetylalumíniumchlorid CI*leaAlCl) . Prednostným kyslým katalyzátorom je kyselina chlorovodíková.
Opticky lnaktívnu zlúčeninu s všeobecným vzorcom I, kde Ar1 predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu, je možné pripraviť tak, že sa príslušný opticky inaktívny 1-fenyl-l, 2-etánd±ol-2-toluérisulfonát s všeobecným vzorcom III alebo l-fenyl-2-pyrolidinyletanol s všeobecným vzorcom Vb podrobí reakciám znázorneným v reakčnej schéme la. Opticky inaktívne zlúčeniny s všeobecným vzorcom III, substituovanú fenylskupinu, je kde Ar1 predstavuje poprípade možné pripravovať spôsobmi popísanými napríklad v Tetrahedron, zv. 47. str. 9861 až 9866,
1991. Chem. Rev. zv. 80. str. 187 až 213.
Chem.. zv. 47, str. 1229 až 1232, toluénsulfonyláciou, ako napríklad reakciou s p-toluénsulfonylchloridoin v pyridíne pri 0 °C. Opticky inaktívne zlúčeniny s všeobecným vzorcom Vb je možné vyrábať spôsobmi popísanými napríklad v Tetrahedron Lett., zv. 35, str. 1511 až 1514. 1994 a následnou redukciou pri obvyklých podmienkach.
1980 alebo J. Org. 1982 a následnou
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde A predstavu.je hydroxyskupinu. Ra predstavuje alkoxyskupinu a R3 predstavuje vodík, je možné získať z metylbenzoátu s všeobecným vzorcom VII, kde A predstavuje hydroxyskupinu. Hydroxyskupinu metylbenzoátovej zlúCeniny je možné najprv chrániť vhodnou chrániacou skupinou, ako napríklad terc.butyldimetylsilylskupinou. Potom je metylester s chránenou hydroxyskupinou možné podrobiť hydrolýze za vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny. Karboxylovú kyselinu je možné potom podrobiť amidácii za vzniku zlúCeniny s všeobecným vzorcom
I. Zavedenie chrániacej skupiny hydroxyskupiny je možné dosiahnuc tak. že sa zlúCenina s všeobecným vzorcom VII v dimetylformamide podrobí reakcií s roztokom terc.butyldimetylsílylchloridu a imidazolu pri asi 0 °C počas 1 až 6 hodín. Hydrolýzu je možné uskutočňovať v prítomnosti bázy, ako napríklad hydroxidu sodného, v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad metanole. pri teplote spätného toku rozpúšťadla poCas 1 až 10 hodín. Amidáciu je možné uskutočňovať použitím príslušného O-alkylhydroxylaminu v prítomnosti karbodlimldu, ako napríklad USC, pri teplote miestnosti počas 1 až 24 hodín. Ak je žiadúce uskutoCniť deprotekclu, používajú sa pri nej obvyklé postupy. Tak napríklad ak je hydroxyskupina chránená terc.butyldimetylsilylskupinou, je možné amidovú zlúčeninu nechať reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, pri teplote miestnosti.
ZlúCeniny s všeobecným vzorcom I, kde A chýba a prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, je tiež možné pripravovať tak, že sa 2-fenyl-2-C3-pyrolin-l-yl)etanol s všeobecným vzorcom Vc
HO.
a benzamidová zlúCenina podrobia kopulaCnej reakcii znázornenej v schéme la.
Etanol s všeobecným vzorcom Vc je možné pripraviť reakciou príslušného fenylglycínolu a 1,4-dichlórbuténu v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako napríklad etanole. pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 1 až 24 hodín.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde A predstavuje oxoskupinu (=0), je možné pripravovať oxidáciou príslušných pyrolidinolových zlúčenín. Vhodným oxidačným postupom je Suernova oxidácia.
Ďalej je zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde -Ara-C(=O)-N(R=!)- predstavuje ftalimidovú skupinu, možné pripravovať tak, že sa pri postupe znázornenom vyššie v schéme la použije zlúčenina s všeobecným vzorcom VIb
(VIb) namiesto zlúčeniny s všeobecným vzorcom (Via) .
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde Ar= predstavuje tienylskupinu, je možné pripravovať tak, že sa pri postupe znázornenom vyššie v schéme la použije metylaminotiofénkarboxamid s všeobecným vzorcom VIc
(VIc) namiesto zlúčeniny s všeobecným vzorcom Via. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom VIc je možné vyrobiť tak, že sa najprv nechá reagovať nítrotiofénkarboxaldehyd s Jonesovým činidlom za vzniku nitrotiofénkarboxylovej kyseliny. Takto získaná karboxylová kyselina sa potom podrobí kondenzácii so zlúčeninou s všeobecným vzorcom NHRaR3. potom sa pri použití práškového železa a chloridu amónneho redukuje nitroskupina a amlnoskupina sa následne metyluje.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom II. III a IV sú buď známe, a je možné ich pripravovať známymi postupmi, alebo sú analógmi známych zlúčenín, ktoré je možné pripravovať postupmi podobnými známym postupom.
V súlade so známymi postupmi alebo postupmi popísanými ďalej sa môže R, S konfigurácia zlúčenín s všeobecným vzorcom V a a Vb selektívne zvoliť pri použití 3-pyrolidiriolu s príslušnou R, S konfiguráciou.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Va a Vb, kde A predstavuje fluór a Ar1 predstavuje fenylskupinu. je možné vyrábať z obchodne dostupného l-benzyl-3-pyrolidinolu. Najprv sa hydroxyskupina pyrolidinolu môže previesť na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad p-toluénsulfonátovú skupinu. Túto konverziu je možné dosiahnuĽ tak. že sa pyrolidinol podrobí reakcii s p-toluérisulfonylchloridom v pyridíne. Potom sa odstupujúca skupina môže vytesniť fluórom reakciou s vhodným fluoračným činidlom, ako napríklad tetrabutylamóniumfluoridom v rozpúšťadle inertnom voči reakcií, ako napríklad tetrahydrofuráne. Potom je možné pripojiť 3-fluórpyrolidín hydrogenáciou, po ktorej nasleduje kopulácia so styrénoxidom s všeobecným vzorcom II. Hydrogenáciu je možné uskutočňovať v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako napríklad hydroxidu paládnatého na uhlíku, pod atmosférou vodíka v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako napríklad etanole, pri teplote od 0 °C do teploty miestnosti počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 12 až 36 hodín. Kopulačná reakcia môže prebiehať v neprítomnosti alebo prítomnosti rozpúšťadla inertného voči reakcii, ako napríklad etanolu.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Va a Vb, kde A predstavuje chlór a Ar1 predstavuje fenylskupinu. je možné takisto pripravovať z l-benzyl-3-pyrolidinolu. Tak je napríklad možné l--berizyl-3-pyrolidinol podrobiť chlorácii za vzniku 1-benzyl-3-chlórpyrolidinu. Benzylovú skupinu l-benzyl-3-chlórpyrolidínu je možné odstrániť tak. že sa l-benzyl-3-chlórpyrolidín nechá reagovať s 1-chlóretylchlórformiátom a potom sa uskutočni kopulácia so styrénoxidom s všeobecným vzorcom II. Chloráciu l-benzyl-3-chlórpyrolidinolu je možné uskutočňovať pri obvyklých podmienkach, napríklad v prítomnosti vhodného činidla, ako napríklad trifenylfosfínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrachlórmetáne, pri teplote miestnosti. Debenzyláciu je možné uskutočňovať pomocou postupov dobre známych v tomto odbore. Debenzylácia sa obvykle uskutočňuje v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako napríklad dichlórmetáne, pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 5 minút až 3 hodín. Potom je možné rozpúšťadlo odpariť a zvyšok podrobiť kopulačnej reakcii so styrénoxidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad etanole, pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 5 minút až 4 hodín.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Va a Vb, kde A predstavuje halogén a Ar1 predstavuje poprípade substituovanú fenylskupinu, je možné pripravovať z príslušných N-chránených 3-pyrolidinolových zlúčenín cez príslušne N-chránený 3-halogénpyrolidin. Najprv sa na l-benzyl-3-pyrolidinol môže pôsobiť vhodným halogenačným činidlom v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, napríklad trifenylfosfinom v tetrachlórmetáne, pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 3 až 36 hodín. Potom je l-benzyl-3-chlúrpyrolidín možné prečistiť a podrobiť deprotekcii pri podmienkach známych odborníkom v tomto odbore (napríklad pôsobením 1-chlóretylchlórformíátu v dichlórmetáne pri 0 °C počas 30 minút až 6 hodín). Následne sa 3-chlórpyrolidín môže nechať reagovať so styrénoxidovou zlúčeninou za vzniku etanolov s všeobecným vzorcom Va a Vb. ako je to znázornené v schéme la.
ňetylesterové zlúčeniny s všeobecným vzorcom Via, kde Ar2 predstavu je poprípade substituovanú fenylskupinu. sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť reakciou substituovaného derivátu 4-amiriobenzoove j kyseliny s alkylhalogenidom v prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného alebo uhličitanu sodného v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, ako napríklad dimetylformamidu.
Konkrétne je možné zlúčeniny s všeobecným vzorcom Via pripravovať pomocou nasledujúcich postupov»
A) l*letyl-3-metylaininoberizoát s všeobecným vzorcom Via je možné pripraviť tak, že sa najprv 3-acetamidbenzoová kyselina metyluje v prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako napríklad dimetylformamide a metylovaný produkt sa deacetyluje v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako napríklad koncentrovanej kyseliny sírovej <HaSO»).
B) Zlúčeninu s všeobecným vzorcom Via, kde Ar® je substituovaný fluórom a R1 predstavuje vodík, je možné pripraviť z nitrobenzoovej kyseliny tak. že sa nitrobenzoová kyselina esterifíkuje a vzniknutý produkt sa redukuje. Esterifikáciu je možné dosiahnuť v prítomnosti katalyzátora. ako napríklad kyseliny sírovej v metanole pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 1 až 12 hodín. Redukcia sa uskutočňuje v prítomnosti redukčného činidla. ako napríklad práškového železa, vo vhodnom rozpúšťadle. ako napríklad kyseline octovej, pri teplote od teploty miestnosti do 60 °C počas 0,5 až 6 hodín. Ak je to žiadúce, je aminoskupinu možné alkylovať pri použití o sebe známych spôsobov. Tak sa napríklad metylester najprv nechá reagovať s anhydridom trifluóroctovej kyseliny v prítomnosti bázy, ako napríklad uhličitanu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, a potom je možné uskutočniť alkyláciu pri použití vhodného alkylačného činidla, ako napríklad jódmetáriu. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Via, kde Ar® je substituovaný chlórom a R1 predstavuje alkylskupinu. je možné pripravovať z chlórbenzoovej kyseliny alkyláciou. Alkyláciu je možné uskutočňovať v prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného, vhodným alkylhalogenidom v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako dimetylformamide, pri asi 0 °C počas 1 až 24 hodín.
C) Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Via, kde Ar® predstavuje pyridylskupinu; skupina metylesteru je v polohe 3 a skupina RlHNv polohe 6 pyridínového kruhu. je možné pripravovať esterifikáciou 6-aminoriikotínovej kyseliny. Surový zvyšok získaného metylestéru je možné podrobiť metylácll na amirioskuplne. Ako vhodné esterifikaCné Činidlo je možné napríklad uviesť trimetylsílyldiazometán. Pletyláciu aminoskupiny je možné uskutočňovať podobnými postupmi. aké sú popísané vyššie v súvislosti s prípravou zlúčenín s všeobecným vzorcom Via.
Alternatívne je možné amidovú zlúCeninu s všeobecným vzorcom
Vid
Λ 2 aZ \-r2 ' \v R3 (VId)
...
H kde Ars“, X, R1. R® a R3 majú vyššie uvedený význam, podrobiť kopulačnej reakcií so zlúčeninami s všeobecným vzorcom Va a Vb, priamo za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. Táto kopulaCná reakcia sa môže uskutočňovať v neprítomnosti alebo v prítomnosti bázy. ako napríklad hydridu sodného, v rozpúšĽadle inertnom voCi reakcii. Prednostnými rozpúšťadlami sú etanol a dimetylformamid. Reakciu je možné uskutočňovať pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku rozpúšťadla. prednostne od teploty miestnosti do teploty spätného toku rozpúšťadla, poCas 5 minút až 48 hodín, prednostne počas 0, 5 až 24 hodín.
Amidové zlúCeniny s všeobecným vzorcom Vid je možné pripravovať ďalej popísanými spôsobmi t
A) ZlúCeninu s všeobecným vzorcom Vid, kde Ar® predstavuje fenylskupinu. R1 predstavuje hydroxyskupinu a X predstavuje vodík, je možné získaĽ tak. že sa redukuje známa nitro-N-alkylbenzamidová zlúčenina. Ako vhodné redukCné Činidlá je napríklad možné uviesĽ zinkový prach. Túto redukciu je možné uskutočňovať tak. že sa redukCné Činidlo pridá do zmesi nitro-N-alkylberízamidovej zlúCeniny a chloridu amónneho pri asi teplote miestnosti (napríklad pri 2D až 25 °C). počas 1 až 3 hodín.
B) Zlúčeniny s všeobecným vzorcom Vid, kde Ara predstavuje fenylskupinu. R1 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, Ra predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú hydroxyskupinou. R3 predstavuje vodík a X predstavuje vodík alebo halogén, je možné vyrábať zo známej zlúčeniny aminobenzoovej kyseliny, v ktorej je fenylový kruh poprípade substituovaný halogénom. Benzoovú kyselinu je podobných možné podrobiť ainidácii pri znázornené v schéme la. Ak získanej benzamidovej zlúčeniny podmienkach, aké sú je to žiadúce, je aminoskupinu možné alkylovať. Tak napríklad.
prednostným alkylačným činidlom je alkylhalogenid a alkyláciu je možné uskutočňovaĽ v prítomnosti bázy, ako napríklad uhličitanu draselného, pri približne teplote miestnosti počas 12 až 24 hodín.
C) Amidové zlúčeniny s všeobecným vzorcom VId, kde Ara* predstavuje pyridylskupinu a skupina -HNR1 je v polohe 5 a amidoskupiria je v polohe 2 pyridinového kruhu. je možné pripravovať tak, že sa na pikolínovú kyselinu s chránenou aininoskuplriou pôsobí oxalylchloridom a následne sa uskutoční, amldácia príslušným alkylamínom. Reakciu pikolínovej kyseliny s chránenou aminokyselinou v polohe 5 a oxalylchlorídu je možné uskutočňovať v rozpúštadle inertnom voči reakcii, ako napríklad dichlórmetáne alebo zmesi dimetylformamidu a dichlórmetánu, v prítomností bázy. ako napríklad trietylamínu, pri teplote miestnosti. Amídáciu je možné uskutočňovať v prítomností bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Bázou je prednostne trietylamin a reakcia môže prebiehať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlóretáne. pri asi 15 °C. Ak je to žiadúce, je chrániacu skupinu aminoskupiny možné odstrániť pri použití postupov známych odborníkom v tomto odbore.
V schéme lb je znázornený alternatívny spôsob prípravy zlúčenín s všeobecným vzorcom I.
Schéma lb (Va)-(Vb)
l) MsCl, NEt3
N ,CN n I K (Vllb)
2)
MeNH' báza
3) alkoxid
4) alkylhalogenid >- (I)
Zmes zlúčenín s všeobecným vzorcom Va a Vb je možné nechať reagovať s metánsulfonylchloridom podobným spôsobom, aký je znázornený v schéme la, a potom nasleduje kopulácia s kyanozlúCeninou s všeobecným vzorcom Vie za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom Vllb. Túto kopulačnú reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako napríklad dimetylformamide alebo etanole, v neprítomnosti alebo prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného, amldu sodného alebo 2,6-lutidlnu. Táto reakcia môže prebiehať pri teplote miestnosti až teplote spätného toku rozpúšťadla počas 30 minút až 12 hodín.
Zlúčeninu s všeobecným vzorcom Vllb je potom možné nechať reagovať s vhodným alkoxidom. ako napríklad terc.butoxidom draselným. v prítomnosti vody, v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad terc.butanole. Táto reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote spätného toku rozpúšťadla počas 5 minút až 6 hodín. Potom je k výslednej zmesi možné pridať alkylhalogenid. Takto vzniknutá zmes sa 5 minút až 5 hodín zahrieva na spätný tok. Cielovú zlúčeninu s všeobecným vzorcom I je z reakčnej zmesi možné izolovať a čistiť pri použití obvyklých postupov.
Kyanozlúčeniny s všeobecným vzorcom Vie, kde Ar® predstavuje substituovanú fenylskupinu, je možné pripraviť reakciou známej substituovanej 4-aminobenzonítrilovej zlúčeniny s hydridom sodným alebo uhličitanom draselným a následnou alkyláciou pri použití alkylhalogenidu v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. ako napríklad dimetylformamide.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podľa tohoto vynálezu majú bázickú povahu a sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami. Všetky tieto soli patria do rozsahu tohoto vynálezu. Pre podávania cicavcom je však nevyhnutné použiť adičné soli s kyselinami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto adičné soli s kyselinami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak. že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi, a je možné ich Izolovať odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí, ktoré môžu zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť, je možné uviesť hydrochloridy. nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, acetáty, laktáty, citráty, tartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, oxaláty a pamoáty (tj.1,1’-metylénbisC 2-hydroxy-3-naftoáty)).
Zlúčeniny podľa vynálezu s všeobecným vzorcom I, kde Ar1 predstavuje fenylskupinu substituovanú karboxyalkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, majú kyslú povahu a môžu tvoriť soli s bázami. Všetky tieto soli patria do rozsahu tohoto vynálezu. Pre podávanie cicavcom je však nevyhnutné použiť solí s bázami, ktoré sú farmaceutický vhodné. Tieto soli s bázami je možné vyrábať štandardnými postupmi, napríklad tak, že sa v podstate v ekvivalentnom pomere uvedie do styku bázická a kyslá zlúčenina vo vode alebo organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, alebo v ich vzájomnej zmesi. a je možné ich izolovať odparením rozpúšťadla. Ako príklady solí s bázami, ktoré môžu zlúčeniny podľa vynálezu tvoriť, je možné uviesť soli so sodíkom, draslíkom, vápnikom a horčíkom. ako aj solí s amoniakom a amíny, ako je e ty lamí n. diety'lamín, cyklohexylamín, piperidin a morfolin.
Do rozsahu vynálezu takisto patria bioprekurzory C nazývané tiež proliečivá) zlúčenín s všeobecným vzorcom I. Bioprekurzory kappa-agonistov s všeobecným vzorcom I sú ich chemické deriváty, ktoré je možné v biologickom systéme ľahko previesť späť na rodičovskú zlúčeninu s všeobecným vzorcom I. Konkrétne teda bioprekurzor zlúčeniny s všeobecným vzorcom I po podaní a absorpcii v cicavčom, napríklad ludskom, organizme prejde späť na rodičovskú zlúčeninu s všeobecným vzorcom I. Bioprekurzory kappa-agonistov podľa vynálezu s všeobecným vzorcom I, kde jeden alebo obidva zo zvyškov A a R1 predstavujú hydroxyskupinu, je napríklad možné pripravovať esterifikáciou hydroxyskupiny. Ak v zlúčenine s všeobecným vzorcom I predstavuje hydroxyskupinu len jeden zo zvyškom A a R1, prichádzajú do úvahy len monoestery. Ak ako A, tak aj R1 predstavuje hydroxyskupinu. je možné pripravovať mono- a diestery C kde esterové skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne). Ako typické estery je možné uviesť jednoduché alkanoátové estery, ako je acetát, propionát, butyrát a pod. V prípade, že A alebo R1 predstavuje hydroxyskupinu, je okrem toho možné získať bioprekurzory tak, že sa hydroxyskupina prevedie na acyloxyinetylový derivát (napríklad pívaloyloxymetylový derivát) reakciou s acyloxymetylhalogenidom (napríklad pivaloyloxymetylchloridom).
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podľa vynálezu vykazujú významnú agonistickú účinnosť voči opiátovému fc-recepLoru a sú teda užitočné ako analgetlcké, anestetické, protizápalové alebo neuroprotektívne činidlá alebo ako činidlá na liečenie artritídy, mŕtvice alebo funkčnej poruchy čriev, ako je bolesť brucha, pre cicavcov, predovšetkým človeka.
Účinnosť fc-agonistických zlúčenín s všeobecným vzorcom I podľa vynálezu je možné skúšať skúškou väzbovej aktivity k opiátovému receptoru. Táto aktivita sa stanovuje v homogenátoch z úplného mozgu morčaťa, ako to popísali Regina A. et al., v J. Receptor Res. '12s 171 až 180, 1992. V krátkosti je túto skúšku možné popísať takto· tkanivový homogenát sa inkubuje 30 minút pri 25 °C v prítomnosti značeného ligandu a skúšanej zlúčeniny.
l*liesta u sa oznaCia lnl*l (3H)-ĽD-Ala2. l*lePhe4, Gly-ol51enkecalínom (DAMGO). 8-miesta sa oznaCia lnl*l (3H)-ĽD-Pen2,50encfalínom (DPDPE) a Ar-mi.esta 0.5nl*l (3H)-CT-977. Nešpecifická väzba sa stanoví použitím luM CI-977 (Ar). lnl*l (DAMGO) (u) a luM (DPDPE) (6). Údaje sa vyjadria použitím programu pre nelineárne funkcie pri použití Chengovej a Prusoffovej rovnice. Niektoré zlúCeniny vyrobené podlá ďalej uvedených príkladov vykazujú aktivitu vyjadrenú hodnotou IC5O proti kappa-receptoru v rozmedzí od 0.0Ί do ΙΠΟηΜ.
vynálezu ako takisto možné ju popísali
Analgeti.ckú ÚCi.nnosť zlúCenín podľa As-agonistov na centrálny nervový systém je demonštrovať skúškou s formalínom. ako
Wheeler-Aceto, H. et al., v Psychopharmacology 104s 35 až 44, 1991. Pri tejto skúške sa samcom krysy SO (80 až 100 g) subkutánne podá skúšaná zlúCenina rozpustená v 0,1% solnom roztoku metylcelulózy alebo vehikulum. Po 30 minútach sa krysám injekciou do zadnej labky podá 50 ul 2?£ formalínu. PoCas 15 až 30 minút po injekcii formalínu sa krysy pozorujú a zaznamená sa poCet oli.znutí ošetrenej labky. Namerané hodnoty sa vyjadria akn X i.nhi.bície v porovnaní s príslušnou skupinou, ktorej bolo podané vehikulum. Niektoré zlúCeniny pripravené podľa ďalej uvedených príkladov vykazujú hodnotu EDSO radovo menej ako 25 mg/kg p.o.
ÚCi.nnosť Ar-agoni.stov na periférnu akútnu bolesť je možné demonštrovať skúškou Randall-Selitto (1*1. E. Planas. Pain, zv. 60, str. 67 a? 71. 1995). Skúška sa uskutočňuje na samcoch krysy SD (100 až 120 g) a prah nocicepcie sa meria na pravej labke metódou Randall-Selitto (Ugo Basi.le). Skúška sa uskutočňuje po 3 dňoch aklimatizácie na podmienky skúšky. Hyperalgézia sa vyvolá i ntraplantárnou injekciou 0.1 ml./pravá labka 1% roztoku karagenínu. Pomocou klinovi.tého piesta sa vyvoláva bolestivý tlak na pravé chodidlo a 3?5 a 4,5 hodiny po injekcii karagenínu sa meria odpoveď. Niektoré zlúčeniny pripravené podľa príkladov realizácie uvedených ďalej boli skúšané pomocou vyššie popísaných postupov a vykazujú dobrú účinnosť na akútnu bolesť (to znamená hodnoty EDSO menej ako 10 mg/kg p.o.).
Účinnosť A-agonistov na chronickú periférnu bolesť je možné demonštrovať pomocou adjuvantnej indukovanej hyperalgézie postupom popísaným v Judith S. Ulaker et al.. Life Sciences, sv. 57, str. 371 až 378, 1995. Pre túto skúšku sa použijú samci krysy SD s hmotnosťou 180 až 230 g v dobe očkovania. S cieľom vyvolania adjuvantnej artritídy sa krysy anestetizujú éterom a chodidlo ich pravej zadnej labky sa naočkuje 0, 05 ml suspenzie Mycobacterium butyricum v parafínovom oleji (2 mg/ml). Nocicepčný prah sa stanoví pomocou rovnakej skúšky tlaku na labku Randall-Selitto (ktorá je popísaná vyššie). Edém sa meria ako šírka labky. Skúšanie sa uskutočňuje počas celého obdobia.
Sedatívnu účinnosť A-agonistav je tiež možné demonštrovať skúškou Rotarod s otáčajúcou sa tyčou, ako ju popísali Hayes, A. G. et al., v Br. J. Pharmacol. 79s 731 až 736, 1983. Pri tejto skúške sa vyberie skupina G až 10 samcov krysy C100 až 120 g) podľa svojej schopnosti balancovať na otáčajúcej sa tyči Cpriemer 9 cm, rýchlosť otáčania 5 min-1). Vybraným potkanom sa subkubánnou injekciou podá skúšaná zlúčenina rozpustená v 0, IX soľnom roztoku metylcelulózy. Zvieratá sa opäť skúšajú po 30 minútach po ošetrení. Krysa, ktorá počas 150 sekúnd z tyče spadne viac ako dvakrát sa považuje za zviera, ktoré vykazuje motorickú poruchu a zaznamenáva sa výkon zvieraťa C to znamená doba strávená na otáčajúcej sa tyči). Hodnota EDSC> je definovaná ako dávka liečiva, ktorá vyvolá zníženie doby zotrvania na otáčajúcej sa tyči na polovicu hodnoty zistenej v kontrolnej skupine.
Vyššie uvedeným testom boli podrobené niektoré zlúčeniny uvedené v príkladoch realizácie.
Diuretickú účinnosť A-agonistov je možné stanoviť spôsobom popísaným v A. Barber et al. C Br. J. Pharmacol, zv. 111, str. 843 až 851, 1994). Týmto postupom boli skúšané niektoré zlúčeniny pripravené podľa príkladov realizácie uvedených ďalej.
Kappa agonistické zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podľa vynálezu je cicavcom možné podávať orálnou, parenterálnou alebo topickou cestou. Ľuďom sa obvykle tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0, 01 mg do asi 10 mg za deň, napriek tomu. že sa samozrejme budú vyskytovať kolísania týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta, druhu liečenej choroby a konkrétne zvolenej cesty podania. Pri liečení postoperačných bolesti a bolestivej hyperalgézie vyvolanej chronickými chorobami u človeka je však najvhodnejšie použiť úroveň dennej dávky v rozmedzí od 0, 01 mg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti, či už v podobe jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z vyššie uvedených ciest. pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, to znamená farmaceutických prostriedkov. v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, kapsuliek. pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, sálv, čaplkov, želé, gélov, pást, kozmetických kvapalín, masti, vodných suspenzii, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a pod. Takéto nosiče zahrnujú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické prostriedky na orálne podanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sú v takýchto dávkovacích formách zvyčajne prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných. prednostne od 10 do 50 X hmotnostných.
Pre orálne podanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza. citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glyciri, spolu s rôznymi napučiavadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alglnová a užitočné komplexné sillkáby a granulačnými spojivami. ako je polyvinylpyrolidón.
sacharóza. želatína a živica. Pre tabletovacie účely môžu byĽ prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, riátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byt tiež prítomné ako plnivá v želatínových kapsulkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárny polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzii a/alebo elixírov, ktoré sa hodia pre orálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo arómatizačnými látkami. farbiacimi prísadami či farbivami - ak je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Pre parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť, ak je to nutné, účelne pufrované (prednostne na pH > 8) a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizovarié. Takéto vodné roztoky sa hodia pre intravenózne injekčné podávanie. Olejovité roztoky sa hodia pre intraartikulárne. intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takýchto roztokov pri sterilných podmienkach sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečení zápalových chorôb kože a to sa môže prednostne uskutočňovať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí a pod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch. Tieto príklady a preparatívne postupy majú výhradne ilustrativriy charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
V ďalej uvedených príkladoch a preparatívnych postupoch boli teploty topenia stanovené pomocou presného prístroja na meranie teploty topenia a sú nekorigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli stanovené pomocou infračerveného spektrometra (IR-470). AH a 1=5C spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli stanovené v CDC13 pomocou spektrometra JEOL NMR (JNM-GX270, 270MHz), ak nie je uvedené niečo iné, a polohy píkov sú vyjadrené v dieloch ria milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu. Na vyjadrenie tvarov plkov sa používajú nasledujúce skratky» s = singlet, d = dublet, t = triplet. m = multiplet a br = široký.
Príklady realizácie vynálezu
Preparatlvny postup 1
2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol
K miešanému roztoku (S)-(-)-1, 2, 4-butántriolu (10,61 g, 0,1 mol) v pyridine (50 ml) sa po častiach pri 0 °C (ľadový kúpeľ) pridá p-toluénsulfonylchlorid (38,13 g, 0,2 mol). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša a potom naleje do vodného roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, ktorý obsahuje ľad a okysli sa na pH 2. Okyslená zmes sa extrahuje éterom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 18,58 g bezfarebného oleja. K miešanému roztoku tohoto surového ditoluénsulfonátu (18,58 g,
45,7 mmol) a dimetoxymetánu (50 ml) v dichlórmetáne (50 ml) sa po častiach pri teplote miestnosti pridá oxid fosforečný. Vzniknutá zmes sa 26 hodín mieša. Dichlúrmetánová vrstva sa oddelí a pevný g) sa premyje díchlórmetánom (50 ml x 4). sa spoja, premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu amónneho, vysušia sa síranom sodným a odparí sa rozpúšťadlo. Získa sa 18, 01 g hnedého viskózneho oleja. Zmes tohoto oleja (18.00 g, 40 mol), R-(-)-2-fenylglycinolu (4.80 g, 35 mmol) a trietylamínu (11,3 ml, 80 mmol) v etanole (20 ml) sa pri miešaní 8 hodín zahrieva na spätný tok. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa dichlórmetáne (200 ml). Dichlórmetánový roztok nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje oxid fosforečný (50 Dichlórmetánové vrstvy rozpusti v sa premyje na 16,69 g hnedého viskózneho oleja. Tento zvyšok sa prečistí, stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (200 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20:1, ako elučného činidla. Získa sa 5.13 g (celkový výťažok 20,4 %) číreho hnedého viskózneho oleja.
*H NMR (270 MHz. CDC13): 6 7, 40 - 7.25 (5H, m). 4,62 (1H, dk J - 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz). 4.25 - 4,15 (1H. m), 3,88 (1H, dd, J= 5.9. 10,6 Hz). 3.80 (1H, dd. J = 5,9. 10.6 Hz).
3.5O(1H, t, J = 5, 9 Hz). 3,33 (3H. s), 2,76 (1H, dt. J = 6.2,
8.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 5, 9, 10,3 Hz), 2.63 (1H, dd. J = 3. 3,
10.3 Hz). 2,45 (1H, dt. J = 6, 2, 8, 1 Hz). 2.18 (1H, brs). 2,16
- 2,02 (1H, m). 1.87 - 1,75 (1H, m)
IR (in substancia): 3450 cm-1
Preparatívny postup 2
2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol a
2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol
Zmes 3-(S)-metoxymetoxypyrolidinu (4,37 g, 33,3 mmol) a (S)-(-)-styrénoxidu (4,00 g. 33,3 mmol) v etanole (40 ml) sa 2 hodiny pri miešaní zahrieva na spätný tok a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (120 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40:1 až 20:1. ako elučného činidla. Získa sa 4,91 g (58.7 %) zmesi titulných zlúčenín v pomere 65:35 vo forme svetložltého oleja.
XH NMR (270 MHz, COC13) : 6 7, 40 - 7,25 (5H. m), 4,68 - 4,63 (2,65H. m). 4.35 - 4.15 (1H. m). 3,90 - 3.75 (0.7H, m), 3.49 (0, 35H. t, J = 5, 9 Hz), 3.38 (1, 95H, s), 3,32 (1. 05H. s). 3.10
- 2,90 (1,3H, m). 2.80 - 2.40 (4H, m). 2.20 - 2,00 (1H. m). 1,95
- 1,75 (2H. m)
Preparatívny postup 3
2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol a
2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol
Zmes 3-<S)-metoxymetoxypyrolidínu <6,10 g, 46,5 mmol), <S)-<+)-l-fenyl-l, 2-etándiol-2-toluénsulfonátu <13,6 g, 46,5 mmol) a uhličitanu draselného <7,06 g. 51,1 mmol) v etanole <80 ml) sa 4, 5 hodiny pri miešaní zahrieva na spätný tok a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá díchlórmetán. Vzniknutá zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 14,94 g surového produktu, ktorý sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle <150 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 50:1 až 20:1, ako elučného činidla. Získa sa 7,75 g <66,4 X) zmesi titulných zlúčenín v pomere 65:35 vo forme hnedého oleja.
XH NMR <270 MHz, CDC13) . S 7. 40 - 7.25 <5H, m), 4.68 - 4,63 <2,65H, m), 4,35 - 4,15 <1H. m), 3.90 - 3.75 <0,7H, m), 3,49 <0, 35H. t. J = 5, 9 Hz). 3.38 <1. 95H. s). 3.32 <1, 05H, s), 3,10
- 2.90 <1. 3H. m). 2,80 - 2,40 <4H, m). 2.20 - 2.00 <1H, m). 1,95
- 1.75 <2H. m)
Preparatívny postup 4
2-< R)-Fenyl-2-< 3-< S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etanol a l-<S)-fenyl-2-<3-<S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolldin-l-yl)etanol
Podobným postupom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 2 sa z 3-<S)- tetrahydropyranyloxypyrolidínu <3,00 g, 17,5 mmol) a <S)-<-)-styrénoxidu <2,10 g, 17,5 mmol) vyrobí zmes titulných zlúčenín v pomere 35:65 <výťažok 50 %).
lH NMR <270 MHz. COC13) : S 7, 50 - 7,20 <5H. m). 4.71 <0. 65H. dd, J = 3, 3, 10,6 Hz), 4,65 - 4,50 <1H, m), 4,45 - 4.25 <1H, in),
3,95 - 3,75 <1,7 H. m), 3,60 - 3,42 <1.35 H, m), 3,20 - 2,40 < 5. 3H, m). 2, 25 - 1. 45 < 9H, m)
Preparatívny postup 5
2-CR)-Fenyl-2-pyrolidin-l-yletanol a l-<S)~fenyl-2-pyro35 lidin-l-yletanol
Podobným postupom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 2 sa z pyrolidínu (592 mg, 8,32 mmol) a (S)-(-)-styrénoxidu (1,00 g, 8,32 mmol) vyrobí zmes titulných zlúčenín v pomere 3:7 (výťažok 96 X).
2H NMR (270 MHz, CDC13): 5 7,45 - 7,27 (5H, m), 4.70 (0.7 H, dd. J - 3,3. 10,6 Hz), 3,87 (0,3H, dd. J = 5,9, 10,6 Hz). 3,81 (0,3H, dd, J =5,9, 10.6 Hz), 3,47 (0, 3H. t. J = 5, 9 Hz), 2,90 - 2.70 (1, 4H. m). 2.65 - 2,40 (4H. m), 1,90 - 1,60 (5H, m)
Preparatívny postup 6
Metyl-3-metoxy-4-metylaminobenzoát
K suspenzii hydridu sodného (2,43 g, 60,7 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pri 0 °C pridá roztok 4-amino-3-hydroxybenzoovej kyseliny (3,00 g, 19,6 mmol) v dimetylformamide (20 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pri 0 °C sa k nej pridá júdmetán (3.78 ml. 60,7 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje sa do ladovej vody. Vodná zmes sa extrahuje zmesou n-hexánu, etylacetátu a dietyléteru v pomere 1:1 (300 ml). Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle <190 g) pri použití zmesi n-hexánu a etylacetátu v pomere 10:1, ako elučného činidla a potom na silikagéle <35 g) pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Ziska sa 481 mg (13 Z) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
*H NMR (270 MHz. COC13): 6 7,66 (1H. dd, J = 1.8. 8.4 Hz). 7,40 <1H. d. J =1.8 Hz). 6.52 (1H. d, J = 8. 4 Hz). 4,72 <1H, brs).
3,89 <3H, s), 3,86 <3H. s), 2,91 <3H. d, J = 5,1 Hz)
Preparatívny postup 7
Metyl-2-metoxy-4-metylaminobenzoát
Podobným spôsobom. aký je popísaný v preparatívnom postupe 6. sa z 4-amino-2-hydroxybenzoovej kyseliny (3,00 g, 19,6 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 22 lH NMR (270 MHz. CDC13) = 6 7.77 (1H. d, J = 8. 8 Hz). 6,16 (1H. dd, J = 2.2. 8.8 Hz). 6.08 (1H. d. J = 1.8 Hz). 4.19 (1H. brs), 3.88 (3H. s). 3.82 (3H, s), 2.89 (3H. d, J = 5.1 Hz)
Preparatívny postup 8
Metyl-2-chlúr-4-metylam±nobenzoát
Podobným spôsobom. aký je popísaný v preparatívnom postupe 6, sa z 4-amino-2-chlúrbenzoovej kyseliny (2.00 g, 11.7 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 13 í.
lH NMR (270 MHz. CDC13) » 6 7.80 (1H. d. J = 8.8 Hz). 6.59 (1H. d . J - 2. 6 Hz). 6.44 (1H, dd. J = 2. 6. 8,8 Hz). 4.21 (1H. brs),
3.86 (3H. s). 2.87 (3H, d. J = 5,1 Hz)
Preparatívny postup
3-chlúr-4-metylaminobenzonitril
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 6, sa z 4-am±no-3-chlúrbenzon±trilu (2.00 g, 13,1 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 42 í.
‘H NMR (270 MHz. CDC13) s 6 7,50 (1H. d, J = 1, 8 Hz). 7.43 (1H, dd. J = 1. 8. 8.4 Hz). 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz). 4.92 (1H. brs).
2,96 (3H. d. J = 5,1 Hz)
Preparatívny postup 10
Metyl-6-metylaminonikotinát
K suspenzii 6-aminonikotinovej kyseliny (1,00 g, 7,24 mmol) v metanole (20 ml) a acetonitrilu (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 10í roztok trimetylsilyldiazometáriu roztok
10í v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes sa 0.5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa surový metyl-6-amino- nikotinát vo forme žltej pevnej látky. Z tohoto surového metyl-6-aminonikotinátu sa podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 6 pripraví zlúčenina uvedená v nadpise v 17% výťažku.
lH NMR C270 MHz, CDC13)s 8 8.75 (1H, d. J - 2, 2 Hz). 8.01 (1H. dd, J = 2, 2, 8,8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5,11 (1H, brs),
3.87 (3H, s). 2,99 (3H, d, J = 5, 5 Hz)
Preparatívny postup 11 l*letyl-3-metylaminobenzoát
K suspenzii hydridu sodného (1,54 g, 38.5 mmol) v dlmetylformamide (20 ml) sa pridá pri 0 °C roztok
3-acetamidbenzoove j kyseliny (3,00 g. 16,7 mmol) v dlmetylformamide (20 ml). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny mieša pri. teplote miestnosti a pri 0 °C sa k nej pridá jódmetán (2, 40 ml,
38.5 mmol). Reakčná zmes sa 1.5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a naleje sa do ladového 61*1 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes a extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 2sl (200 ml x 3). Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje. čim sa získa 3,08 g hnedého oleja. Zmes tohoto hnedého oleja a koncentrovanej kyseliny sírovej (5 ml) v metanole (30 ml) sa 7 hodín pri miešaní zahrieva na spätný tok. ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,31 g (84 %) hnedého oleja.
AH NMR (270 MHz, CDC13): 6 7.37 (1H. dt. J = 1. 4, 7, 5 Hz). 7,28 - 7.20 (2H. m), 6.78 (1H, ddd, J = 0.73. 2.6. 8.1 Hz), 3,89 (3H, s). 2,87 (3H, s)
Preparatívny postup
4-Amino-N'-propylftalimid
12, 3 mmol) v pridá roztok
K suspenzii hydridu sodného C 493 mg, dimetylformamide CIO ml) sa pri 0 °C
4-aminoftalimidu C 2, 00 g, 12,3 mmol) v dimetylformamide CIO ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pri 0 °C sa k nej pridá jódpropán (1,20 ml, 12,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 28 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje sa do vody. Vodná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 2:1 C150 ml x 3). Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. vysuš! sa síranom sodným a skoncentruje. Žltý pevný zvyšok s preCístí stĺpcovou chromatografiou na sílíkagéle C130 g) pri použití gradientu dichlórmetán až dichlórmetán/metanol v pomere 75:1, ako elučného činidla. Získa sa 1,14 g (45 Z) žltej pevnej látky.
AH NMR (270 MHz, CDC13) : 6 7.59 (1H, d. J = 8. 1 Hz). 7.03 (1H, d, J = 2. 2 Hz), 6.81 (1H. dd. J = 2. 2, 8. 1 Hz). 4.32 (2H, brs).
3.65 - 3.55 (2H, m). 1.80 - 1.50 (2H. m), 0.93 (3H. t. J = 7,3 Hz)
Preparatívny postup
4-Metylamino-N' -propylf talimid
Podobným spôsobom. aký je popísaný v preparatívnom postupe 12 sa z 4-amirio-N'-propylftalimidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 11 Z.
lH NMR (270 MHz, CDC13) : 6 7,59 (1H, d, J = 8. 4 Hz). 6.96 (1H. d, J = 2, 2 Hz). 6.71 (1H, dd, J = 2.2. 8, 4 Hz), 4.50 (1H. brs).
3,65 - 3,55 (2H, m), 2,95 (3H. d, J = 5, 1 Hz), 1,80 - 1,60 (2H,
m). 0.93 (3H. t. J = 7. 3 Hz)
Preparatívny postup 14
5-Nitro-2-tíofénkarboxylová kyselina
K roztoku 5-nitro-2-tiofénkarboxaldehydu (1.00 g, 6,24 mmol) v acetóne (50 ml) sa pri -20°C pridá Jonesovo činidlo (8N v acetóne, 8,12 ml, 65 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a pridá sa k nej 30 ml izopropylalkoholu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje dichlúrmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 967 mg (90 %) žltej amorfnej látky.
’H NI*IR (270 ľlHz. CDC13) » 6 7,88 (1H. d. J - 4. 4 Hz). 7,66 (1H. d, J = 4,0 Hz). 5,14 (1H, brs)
Preparatívny postup 15
5-Nitro-N-propyl-2-tiofénkarboxamid
K roztoku 5-nitro-2-tiofénkarboxylovej kyseliny (967 mg,
5,59 mmol) v dimetylformamide (0.745 ml) a dichlórmetárie (4 ml) sa pri 0°C pridá oxalylchlorid. Reakčná zmes sa 0. 5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej pri teplote nižšej ako 30°C odparí rozpúšťadlo, čim sa získa žltý olej a pevná látka.
K roztoku n-propylamínu (0,551 ml, 6,71 mmol) v trietylamínu (1,87 ml, 13.4 mmol) a dichlórmetánu (25 ml) sa pri teplote nižšej ako 20°C pridá roztok surového chloridu kyseliny v dichlórmetárie (10 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, premyje vodou. nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (50 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 100 s 1 až 30 «
1. ako elučného činidla. Získa sa 815 mg (68 %) bielej pevnej látky.
’H NI*1R (270 ľlHz, CDC1S) s S 7,85 (1H, d, J = 4.0 Hz). 7,35 (1H. d , J = 4. 4 Hz), 6,12 (1H, brs), 3.50 - 3,35 (2H. m), 1.75 - 1,55 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Preparatívny
P o s tup
5-Amino-N’-propyl-2-tio fénkarboxamid
Zmes 5-nitro-N-propyl-2-tiofénkarboxamidu (815 mg. 3.81 mmol), práškového železa (1,05 g, 19,0 mmol) a chloridu amónneho (102 mg, 1,90 mmol) v etanole (12 ml) a vode (6 ml) sa pri miešaní 2 hodiny zahrieva na spätný tok, prefiltruje a premyje etanolom. Spojené filtráty sa odparia. Zvyšok sa rozpusti v etylacetáte. etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý amorfný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéle (40 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 411 mg (59 X) hnedej amorfnej látky.
‘H NMR (270 MHz, CDC13): 6 7.09 (1H, d, J = 3. 7 Hz). 6.07 (1H. d. J = 4,0 Hz), 5.80 - 5.60 (1H. m). 4,14 (2H, brs). 3.40 - 3,25 (2H, m). 1,70 - 1.50 (2H. m). 0.96 (3H. t. J = 7, 3 Hz)
Preparatívny postup 17
5-Metylamino-N'-propyl-2-tiofénkarboxamid
K roztoku 5-amirio-N’-propyl-2-tiofénkarboxamidu (411 mg,
2,23 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa pri teplote miestnosti pridá uhličitan sodný (710 mg, 6,70 mmol) a anhydrid trifluóroctovej kyseliny (0,631 ml, 4,47 mmol). Vzniknutá zmes sa 5 hodín mieša a odfiltruje sa z nej pevná látka. Filtrát sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje na 396 mg žltého oleja. K roztoku tohoto oleja v dimetylformamide (6,5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá uhličitan sodný (2,35 g, 22,2 mmol) a júdinetán (2,90 ml, 46,6 mmol). Výsledná zmes sa 22 hodín mieša a naleje do ladovej IM kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 2 » 1. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. vysuší síranom sodným a skoncentruje na 298 mg oranžovej pevnej látky. K roztoku tejto látky v metanole (3,5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 7% vodný roztok uhličitanu draselného (1,8 ml). Vzniknutá zmes sa hodín mieša, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vode. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (15 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 60 s 1 až 40 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 122,5 ing (44 X) zlúčeniny uvedenej v nadpise. lH NI*IR (270 MHz, CDC13)» 6 7.16 (1H, d, J = 4, 0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4. 4 Hz). 5,68 (1H, brs), 4,32 (1H, brs). 3.40 - 3,30 (2H, m), 2,91 (3H, d, J =5,1 Hz). 1,70 - 1,50 (2H, m). 0.96 (3H, t, J 7.3 Hz)
Preparatívny postup 18 ( S) —1—( 3-l*letoxymetoxyf enyl) -1, 2-etándiol
Zmes 3-metoxymetoxystyrénu (pripraveného metoxymetyláciou
3-hydroxystyrénu pri obvyklých podmienkach) (1,54 g. 9,39 mmol) a AD-mix-oŕ (13.18 g, 9,41 mmol) vo vode (48 ml) a terc.butanolu (48 inl) sa 6,5 hodiny mieša pri 0°C. K tejto reakčnej zmesi sa pridá siričitan sodný (14,13 g). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného. vysuší síranom sodným a skoncentruje. Svetlohnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (90 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 s 2 až 3 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,69 g (91 X) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
lH NľlR (270 ľlHz, CDC13) : 6 7.25 (1H. dd. J = 7,7, 8,1 Hz). 7.03 (1H, d . J = 1, 8 Hz). 6,98 - 6,92 (2H. m). 5.15 (2H, s ). 4,74 (1H, dd. J =3.3, 8.1 Hz). 3.71 (1H. brd, J =9.9 Hz), 3.65 - 3.55 (2H, m, vrátane 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz pri 3,61 ppm,
CHCHbUH), 3,44 (3H. s). 3.14 (1H. brs. OH)
Preparatívny postup 19 ( S) —1—( 3--l*letoxymetoxyferiyl) -1. 2-etándiol-2-toluérisulfonát
C S)-1-C 3-metoxymetoxyfenyl)-1, 2(20 ml) sa pri 0°C g, 8. 54 mmol)
K miešanému roztoku -etándiolu C 1,69 g, 8,54 mmol) v pyridine pridá p-toluénsulfonylchlorid C1, 63 a 4-dimetylaminopyridin C1,04 g, 8,54 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodin mieša pri 0°C až teplote miestnosti a 1 hodinu pri 60°C a okyslí 2Γ1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. C'lkyslená zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuši siranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou ria silikagéle (150 g) pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 2 až 2 : 1, ako elučného činidla. Ziska sa 2,01 g C67 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja, ktorého optická čistota je podľa HPLC 982ee.
*H NMR C270 MHz, CDC1S) : S 7,77 C2H, d, J = 8, 4 Hz), 7,34 C2H, d, J = 8, 1 Hz), 7.25 C1H, dd. J = 7, 7. 8,4 Hz). 7.00
5,15 C2H, s). 4,95 C1H. ddd. J = 3, 3, :
J = 3, 3, 10. 3 Hz), 4, 03 C1H, dd, J = 8,
2.65 C2H. d, J = 3, 3 Hz), 2.45 C3H. s)
00 - 6. 92 (3H. m),
Hz). 4,15 C1H. dd,
Hz). 3, 46 C3H, s)
Preparatívny postup
2-C R) -C 3-ľletoxymetoxyf eriyl) -2-C 3-C S) -me toxyinetoxypyrolidin-l-yl)etanol a l-CS)-C3-metoxymetoxyfenyl)-2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etanol
Podobným postupom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 3 sa z CS)-l-C3-metoxyinetoxyfenyl)-l, 2-etándiol-2-toluénsulfonátu vyrobí zmes titulných zlúčenín v pomere 25 » 75 vo výťažku 79 tĺ.
XH NMR (270 MHz. CDC13) s 6 7, 29 - 7,21 C1H, m), 7.09 - 6.91 C3H.
s), 5.22 - 5,13 C2H, m), 4,80 - 4,55 C2, 75H, m), 4,33 - 4,15
C1H. m). 3.90 - 3.72 CO, 5H, m), 3.51 - 3.45 (0.25 H, m). 3.48
C3H. s), 3.38 (2.25H, s), 3,33 CO. 75 H. s). 3.05 - 2,90 Cl, 5H,
m). 2.80 - 2.43 C4H. m). 2,23 - 2.02 C1H, m), 1,95 - 1,70 C2H, m)
Preparatívny postup 21
C S)-1-C 3-Chlúrfenyl)-1, 2-etándiol
Podobným postupom, aký je popísaný v preparativnom postupe
18, sa z 3-chlórstyrénu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 %.
XH NMR C270 MHz, CDC1S) ·. 6 7, 40 - 7,20 C4H, m), 4,90 - 4,75 C1H, m). 3,85 - 3,75 C1H, m), 3,75 - 3.60 C1H. m). 2.66 C1H. d. J=
2,9 Hz), 2,20 - 2.05 C1H, m)
Preparatívny postup 22
C S) -1-C 3-Chlórf enyl) -1. 2-etándiol-2-toluénsulf onát
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparativnom postupe
19. sa z CS)-l-C3-chlórfenyl)-l, 2-etándiolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 74 %. Optická čistota produktu je podlá HPLC 98Zee.
Ή NMR C270 MHz, CDC13) » 6 7,76 C2H, d, J = 8, 1 Hz). 7,32 C2H. d. J = 8.4 Hz), 7.31 - 7,17 C4H. m). 5,00 - 4,92 C1H. m). 4.14 C1H, dd, J =3,3, 10.6 Hz). 4.02 C1H, dd, J = 8,4. 10,6 Hz). 2,63 C1H. d. J = 3. 7 Hz). 2.46 C3H, s)
Preparatívny postup 23
2-C R)-C 3-Chlórfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etanol a l-( S)-C 3-chlórferiyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etanol
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparativnom postupe 3 sa z CS)-l-C3-chlórfenyl)-l, 2-etáridiol-2-toluénsulf onátu vyrobí zmes titulných zlúčenín v pomere 15 s 85 vo výťažku 62 TĹ. lH NMR C270 MHz, CDC13) : 6 7. 40 - 7.20 C4H. m), 4,80 - 4,57
C2,85H, m), 4,32 - 4,15 C1H, m). 3,85 -3,80 CO, 3H, m), 3,48
- 3.40 CO, 15H, m). 3.38 C2. 55H, s). 3.34 CO, 45H. s), 3.05 - 2,92
Cl. 7H. m). 2,80 - 2,62 C2H, m). 2,58 - 2.40 C2H, m), 2,23 - 2,05
C1H, m). 1.95 - 1.80 C1H. m)
Preparatívny postup 24
C R) -l-Benzyl-3-pyrolidinoltoluénsulfonát
K miešanému roztoku <R)-l-benzyl-3-pyrolidinolu <1,77 g, 10 mmol) v pyridíne <30 ml) sa pri 0°C po častiach pridá P-toluénsulŕonylchlorid <9,53 g, 50 mmol). Vzniknutá zmes sa 90 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa extrahuje éterom <150 ml). Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 3,06 g <92 Sí) hnedého oleja.
lH NMR C270 MHz. CDC13) » S 7.76 C2H, d, J = 8. 4 Hz). 7,31 C2H, d.
J = 8, 4 Hz) , 7,35 - 7, 20 C 5H, m), 5, 05 - 4, 90 < 1H, m), 3, 61 <1H,
d, J = 12. 8 Hz), 3,54 <1H. d, J= 12,8 Hz), 2.76 C1H. dd. J =
6, 0, 11, 2 Hz). 2. 75 - 2.60 <1H. m), 2,55 - 2.35 <2H, m). 2, 44
<3H. s). 2, 12 - 2, 05 <1H, m). 2. 03 - 1. 90 < 1H, m)
P r e p i a r a t í vny postup 2 5
C S)-l-Benzyl-3-fluúrpyrolidín
K roztoku <R)-l-benzyl-3-pyrolidinoltoluénsulforiátu <3,06 g,
9,24 mmol) v tetrahydrofuráne <30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 1.01*1 roztok tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne <37,0 ml, 37,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda <150 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom <100 ml x 2). Spojené extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle <80 g) pri použití zmesi dichlórmetáriu a metanolu v pomere 50 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,18 g <71 X) hnedého oleja.
‘H NMR <270 MHz, CDC13) » 6 7, 45 - 7,20 <5H, m). 5.29 - 5,00 <1H, m). 3,68 <1H. d, J = 13.2 Hz), 3.63 <1H. d. J - 12.8 Hz). 2,95 - 2,60 C3H. m). 2.55 - 2.38 <1H. m). 2.30 - 1.90 C2H. m)
Preparatívny postup 26
2-(3-( S)-Fluórpyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanol a 2-C3(S)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanol
Suspenzia (S)-l-benzyl-3-fluórpyrolidíriu (1,18 g, 6,58 mmol) a 202 hydroxidu paládnatého na uhlíku (354 mg) v etanole (20 ml) sa 21,5 hodiny mieša pod miestnosti. Katalyzátor sa a k filtrátu sa pridá roztok atmosférou vodika pri teplote odstráni filtráciou cez celit (S)-(-)-styrénoxidu (791 mg, 6.58 mmol) v etanole (5 ml). Reakčná zmes sa pri miešaní 3.5 hodiny zahrieva na spätný tok a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (80 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 s 1 až 30 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 713 mg (51,8 2) zmesi, titulných zlúčenín v pomere 7 » 3 vo forme žltého oleja.
lH NMR (270 MHz. COC13) « 6 7,45 - 7,20 (5H, m), 5,35 - 5.05 (0.7H. m). 5,25 - 4.95 (0. 3H, m), 4.71 (0,7H. dd. J = 3. 3. 10.6 Hz), 3795 - 3.75 (0. 6H, m). 3.52 (0.3H, t, J = 5.9 Hz), 3,15 - 2.40 (5. 4H, m). 2.30 - 1,80 (3H. m)
Preparatívny postup
2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(R)-fenyletanol a 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-C S)-fenyletanol
Podobným spOsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 2, sa z 3-(S)-metoxymetoxypyrolidínu a (R)-(-)-styrérioxidu vyrobí zmes titulných zlúčenín v pomere 7 s 3 (výťažok 53 2).
1 NMR (270 MHz. CDCla) s 6 7. 40 -7,20 C5H, m), 4.72 (0, 7H, dd.
= 3,3. 10, 6 Hz) 4.66 (0,7H, d, J =7.0 Hz), 4,36 (0, 7H, d.
= 7. 0 Hz), 4. 63 - 4,56 (0. 6H. m). 4,35 - 4,17 (1H, m), 3,92
3,77 (0, 6H. m). 3, 50 ( 0, 3H, t. J = 5, 5 1 Hz). 3,37 (2. 1H. s).
33 (0,9H. s), 3, 10 - 2. 50 (5, 4H, m), 2,25 - 2.00 (1H, m), 1,95
- 1. 70 (2H, m)
Preparatívny postup 28
C R) —1—( 3-Metoxymetoxyf enyl) -1, 2-etándiol
Podobným postupom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 18 sa z 3-metoxymetoxystyrénu a AD-míx-a vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 X.
‘H NMR (270 MHz. CDC13) » 6 7, 3 - - 7, 25 (1H. m), 7. 06 - 6, 96 (3H,
m). 5,18 (2H. s). 4.80 (1H. dd, J = 3.7. 8.1 Hz). 3. 78 (1H, dd.
J = 3, 7, 11.4 Hz), 3,66 C1H. dd, J = 8,1, 11.4 Hz). 3. 48 (3H, s)
Preparativn y postu P 2 9
C R) -1-C 3-Metoxymetoxyfenyl) -1, 2-etándiol-2-toluénsulfonát
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 19 sa z (R)-l-(3-metoxymetoxyfenyl)-l,2-etándiolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 X.
‘H NMR (270 MHz. CDC13) = 6 7,77 C2H. d, J = 8.4 Hz). 7,33 (2H, d. J = 7,7 Hz). 7,28 - 7,18 (1H, m), 7,00 - 6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s). 5,00 - 4.90 (1H, m). 4,20 - 4,00 (2H. m), 3.46 (3H. s), 2.80 - 2.60 (1H, m), 2,45 (3H, s)
97Xee podía HPLC.
Preparatívny postup 30
2-(R)-Fenyl-2-(3-pyrolin-l-yl)etanol
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 1, sa z R-(-)-2-fenylglycinolu a cis-1, 4-díchlúr-2-buténu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 58 X.
’H NMR (270 MHz, CDC13) s 6 7. 36 - 7.29 C5H. m). 5.77 (2H. s),
3,83 (2H. d, J = 5,9 Hz). 3.66 (1H, m). 3,50 <4H, s)
Preparatívny postup 31 (S)-l-Benzyl-3-pyrolidinoltoluénsulfonát
Podobným spôsobom. aký je popísaný o preparatlvnom postupe
24, sa z CS)-l-benzyl-3-pyrolidinolu a p-toluérisulforiylchloridu vyrob! zlúCenina uvedená v nadpise vo výťažku 98 Z.
*H NMR C270 MHz, CDC13) = S 7,76 C2H, d, J = 8.4 Hz). 7,33 - 7,26 C7H. m), 4.97 C1H. t. J = 2, 9 Hz), 3,69 - 3.58 C2H. m). 2.89
- 2.83 C1H, m), 2,73 - 2.68 C2H, m). 2,58 - 2.55 C1H. m). 2.44
C3H, s). 2.20 - 2.12 C1H, m), 1,99 - 1,93 C1H, m)
Preparatívny postup 32
C R)-l-Benzyl-3-fluúrpyrolidln
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatlvnom postupe
25, sa z CS)-l-benzyl-3-pyrolidínoltoluénsulfonátu vyrobí zlúCenina uvedená v nadpise vo výťažku 61 Z.
lH NMR C270 MHz, CDC13)s 6 7. 33 - 7,23 C5H. m), 5,28 - 5.04 C1H.
m). 3.71 - 3.61 C2H, m), 2.91 - 2,67 C3H, m), 2.50 - 2.42 C1H,
m), 2.24 - 2.00 C2H. m)
Preparatívny postup 33
2-C3-CR)-Fluúrpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanol a 2-C3-C R)-fluúrpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanol
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatlvnom postupe
26, sa z CR)-l-benzyl-3-fluórpyrolidlnu vyrobí zmes titulných zlúCeníri v pomere 6 s 4 v celkovom výťažku 76 Z.
lH NMR <270 MHz, CDC13): 6 7, 40 - 7.24 (5H. m). 5,32 - 5,27
CO. 3H. m), 5.25 - 5,21 CO, 2H. m). 5,11 - 5.07 CO, 3H. m). 5,07
- 5.01 CO, 2H, m). 4.71 CO, 6H, dd, J =3.3, 10,3 Hz). 3.90 - 3,78
CO, 6H. m). 3.55 - 3.51 CO, 4H. m). 3,13 - 2,44 C4,5H. m). 2,23
- 1. 94 C2H. m)
Preparatívny postup 3 4
2-C3-CS)-Fluórpyrolid±n-l-yl)-l-CR)-fenyletanol a 2-C348
C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-C S)-fenyletanol
Podobným spôsobom. aký Je 26, sa z 3-CS)-fluórpyrolidínu titulných zlúčenín v pomere 7 s XH NMR C270 MHz, CDC13) » 6 7.39
CQ. 35H. m). 5.28 - 5.22 CO. 15 H.
5,06 - 5,01 CO. 15H, m), 4,73 CO. 7H. m), 3,54 - 3,50 CO. 3H, m).
- 1.93 C2H. m) popísaný v preparatívnom postupe a CR)-C+)-styrénoxidu vyrobí zmes 3 vo výťažku 72 Z.
- 7, 24 C5H. m). 5. 31 - 5. 28
m). 5,12 - 5. 07 C 0, 35H, m).
4,68 CO. 7H, m). 3.88 - 3. 79
3.13 - 2.44 C5. 3H. m). 2. 20
Preparatívny postup
C S)-l-Benzyl-3-chlórpyrolidín
K miešanému roztoku CR)-l-benzyl-3-pyrolidinolu C 886 mg, 5.0 mmol) v tetrachlórmetáne C20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trifenylfosfín C 1,574 g. 6.0 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 minút pri miešaní zahrieva na spätný tok, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a voda. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle C100 9) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere. 50 s 1 až 45 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 706 mg C72 %) svetložltého oleja.
lH NMR C270 MHz. CDC13) » 8 7, 33 - 7,23 C5H, m), 4.42 - 4,33 C1H, m), 3.73 - 3.61 C2H. m), 3.09 C1H. dd, J= 6,6, 10,6 Hz), 2,81 - 2.61 C3H. m). 2.48 - 2,35 C1H. m), 2,13 - 2,03 C1H, m)
Preparatívny postup 3 6
2-C3-CS)-Chlúrpyrolídin-l-yl)-1-CS)-fenyletanol a 2-C 3—C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-2-C R)-etanol
K miešanému roztoku (S)-l-benzyl-3-chlórpyrolidínu (695 mg,
3,55 mmol) v dichlóretáne (10 ml) sa pri 0°C pridá 1-chlóretylchlúrformiát (0,38 ml, 3,55 mmol). Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri 0eC, 1,5 hodiny zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpusti v metanole (5 ml) a metanolický roztok sa 1 hodinu zahrieva na spätný tok, ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z neho rozpúšťadlo. Získa sa 787 mg hnedej pevnej látky.
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 2, sa z pevnej látky pripravenej v predchádzajúcom stupni a (S)-(-)-styrénoxidu vyrobí zmes zlúčenín uvedených v nadpise v pomere 67 « 33 v celkovom výťažku 39 Z.
NMR (270 MHz. CDC13) . 6 7, 39 - 7.27 (5H. m), 4.70 (0. 67H. dd. J = 3. 3, 10,3 Hz). 4.45 - 4,40 (0.67H. m), 4.38 - 4,32 (0.33H. m). 3.91 - 3,02 (2. 33H, m). 2.88 - 2,56 (4H, m). 2,50 - 2,31 (1H. m). 2,17 - 2.03 (1H. m)
Preparatívny postup 37
Metyl-3-fluúr-4-nitrobenzoát
Zmes 3-fluór-4-nitrobenzoovej kyseliny (2,07 g, 11.2 mmol) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml) v metanole (10 ml) sa 8 hodín zahrieva na spätný tok, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. vodou a vodným roztokom chloridu sodného. vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,14 g (96 %) krémovo bielej pevnej látky.
XH NMR (270 MHz, CDC13) » 6 8, 15 - 8.07 (1H. m). 7.99 - 7,96 (1H.
m). 7.95 - 7,92 (1H, m), 3,99 (3H, s)
Preparatívny postup 38
Me tyl-4-amino-3-fluórbenzoát
Zmes metyl-3-fluór-4-nitrobenzoátu (2.14 g. 10,8 mmol) a práškového železa (2,83 g) v kyseline octovej <22 ml) sa 2,5 hodiny mieša pri 50°C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (100 ml) a voda (300 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje, čím sa z nej odstráni práškové železo. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (70 ml x 2). Dichlúrmetánové roztoky sa spoja, premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 1,77 g (97 X) svetlohnedej pevnej látky.
Ή NMR <270 MHz, CDC13): 6 7,70 - 7,62 (2H. m). 6, 79 - 6, 70 < 1H,
m). 4.13 <2H, brs). 3.86 (3H. s)
P r e p a r a t í v n y post u p 3 9
Metyl-3-f luór-4-me tylaminobenzoát
K roztoku metyl-4~amino-3-fluórbenzoátu <1,77 g. 10,5 mmol) v dichlúrmetáne (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá uhličitan sodný <3.33 g, 31.4 mmol) a anhydrid trif luóroctovej kyseliny (2,96 ml, 20,9 mmol). Vzniknutá zmes sa 2.5 hodiny mieša a odfiltruje sa z nej pevná látka. Filtrát sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuši síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 2,70 g <97 Jŕ) bielej pevnej látky. K roztoku tejto látky (2,70 g, 10,2 mmol) v dimetylf ormamide <48 ml) sa pri 0°C pridá uhličitan sodný (16.9 g, 160 mmol) a júdmetán (20.8 ml. 334 mmol). Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0°C a 1 hodinu pri teplote miestností a naleje do 2M kyseliny chlorovodíkovej obsahujúcej ľad. Výsledná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 2 « 1 (200 ml x 2). Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 3.06 g (kvantitatívny výťažok) hnedého oleja. Tento olej sa rozpustí v metanole (25 ml) a k metanolickému roztoku sa pri 0°C pridá 7% roztok uhličitanu draselného (12,5 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri 0°C a 4 hodiny pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá 7% roztok uhličitanu draselného (12.5 ml). Výsledná zmes sa 1.5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, okysli 51*1 kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa z nej metanol. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 1,83 g (98 Z) svetlohnedej pevnej látky.
AH NMR (270 MHz, CDC13)s 6 7. 80 - 7,72 (1H, m), 7,62 (1H, dd,
J = 1,8, 12,5 Hz), 6.63 (1H. t. J = 8, 6 Hz). 4.40 (1H, brs). 3.86 (3H, s), 2,94 (3H. d. J = 5,1 Hz)
Preparatívny postup 40
5-C N-(terc.Butoxykarbonyl)-N-metylamino]-N'-propylpikolíriamid
K roztoku 5-CN-(terc.butoxykarbonyl)-N-metylamino]pikolínovej kyseliny (1,93 g, 7,66 mmol) a trietylamínu (1,60 ml, 11,5 mmol) v dímetylformamide (0,678 ml.) a dichlérmetáne (14 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká oxalylchlorid (0,989 ml, 11.3 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlérmetáne (14 ml). Dichlórmetánový roztok sa prikvapká k miešanému chladenému roztoku n-propylamínu (0,756 ml, 9,19 mmol) a trietylamínu (3,20 ml. 23.0 mmol) v dichlérmetáne (28 ml), pričom sa teplota udržuje pod 15°C. Reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 60 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,82 g (81 X) svetlohnedého oleja.
*H NMR (270 MHz. CDC13) ·. 6 8,49 (1H, d, J = 2.6 Hz). 8.16 (1H. d, J = 8. 4 Hz). 7.95 (1H. brs). 7,71 (1H, dd, J - 2,6, 8,4 Hz).
3,50 - 3,40 (2H, m), 3,32 (3H, s), 1,75 - 1,55 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,00 (3H. t. J = 7. 3 Hz)
Preparatívny postup 41
5-N-Me tylamino-N' -propylpikolínainid
Roztok 5-CN-<terc.butoxykarbonyl)-N-metylamino]-N' -propylpíkolínamídu <1,82 g, 6,21 mmol) v trifluúroctovej kyseline <30 ml) sa 2 hodiny mieša pri 0°C a odstráni sa z neho rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a 25% roztoku amoniaku. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 1,20 g <100 %) hnedej pevnej látky.
lH NMR <270 MHz. CDC13) » 6 8,01 C1H, d. J = 8, 4 Hz), 7.88 <1. d. J = 2,9 Nz), 7.78 C1H. brs). 6,90 <1H, dd. J = 2. 9, 8,4 Hz),
4.17 <1H, brs), 3.45 - 3,35 <2H. m). 2,91 C3H, d. J = 5.1 Hz).
1.75 - 1,55 <2H, m). 0,98 C3H. t. J = 7.3 Hz)
Preparatlvny postup 42
4-N-Hydroxyamino-N' -propylbenzamid
K roztoku 4-nitro-N-propylbenzamidu <2.75 g, 13.2 mmol) a chloridu amónneho <812 mg. 15.2 mmol) v etanole C20 ml) a vode <10 ml) sa po častiach pri chladení vo vodnom kúpeli pridá zinkový prach <1,70 g, 26,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej zinkový prach <0,50 g, 7.65 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a filtráciou cez celit sa z nej odstráni pevná látka, ktorá sa premyje metanolom. Filtrát a premývacie lúhy sa spoja a skoncentrujú. Žltý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle <130 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 25 s 1 až 10 ·- 1, ako elučného činidla. Získa sa 2,06 g <80 %) krémovobielej pevnej látky.
AH NMR <270 MHz. CDCl3-DMSO-dA)» 6 8,32 <1H, d. J = 2, 2 Hz),
7,72 <2H, d, J =8.4 Hz), 7,25 - 7,10 <1H. m). 6.95 <2H. d, J 8.8 Hz), 3,45 - 3,30 <2H. m). 2.91 <1H, s), 1,70 - 1,55 <2H, m),
0,96 <3H, t. J - 7. 3 Hz)
Preparatívny postup 4 3
4-Amino-2-chlór-N’-propylbenzamid
Zmes 4-amino-2-chlórbenzoovej kyseliny (3.00 g, 17.5 mmol), n-propylamíriu (2,88 ml, 35,0 mmol) a WSC (l-etyl-3-(3-dimetylamlnopropyl)karbodiimid. 6,71 g, 35.0 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti., premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovítý zvyšok sa preCisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (180 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 30 s 1 až 10 : 1. ako elučného činidla. Získa sa 2.32 g (62 í) krémovobielej pevnej látky.
XH NMR (270 MHz, CDC13) : 6 7,64 (1H. d. J = 8.4 Hz). 6.64 (1H. d, J = 2. 6 Hz). 6,57 (1H. dd. J = 2,6. 8, 4 Hz), 6,44 (1H. brs).
3.97 (2H, brs). 3.50 - 3.30 (2H. m), 1,75 - 1,55 (2H, m). 0,99 (3H. t, J = 7. 3 Hz)
Preparatívny postup
2-Chlór-4-metylamino-N'-propylbenzamid
Zmes 4-amirio-2-chlór-N*-propylbenzamidu (2,32 g, 10,9 mmol), jódmetánu (0,68 ml, 10,9 mmol) a uhličitanu draselného (1,51 g,
10,9 mmol) v dlmetylformamlde (50 ml) sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. a potom sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 1 s 1. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (120 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 887 mg (36 í) svetlohnedej pevnej látky.
XH NMR (270 MHz. CDC13) = 6 7,57 (1H, d. J = 8,4 Hz), ž, 8O(1H, brs). 6. 53 (1H. d , J = 2, 2 Hz), 6,50 (1H, dd. J - 2, 2. 8,4 Hz). 5,00 - 4,80 (1H, m), 3,45 - 3,30 (2H, m), 2.82 (3H. d, J = 5,1. Hz), 1,75 - 1,55 (2H. m), 0,99 (3H, t. J = 7. 3 Hz)
Preparatívny postup 45
4-Metylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamld
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe
43, sa z 4-<metylamino)benzoovej -l-amino-2-propanolu vyrobí zlúčenina výtažku 22 Z.
AH NMR <270 MHz, CDC.l3) : S 7,69 <2H. d, J = 9. 4 Hz). 7.14 <1H, brs). 6,56 <2H, d. J = 8,8 Hz). 4.60 - 4,30 <2H, m), 3.98 - 3.94 <1H. m). 3,64 - 3,55 C1H, m). 3.28 - 3,18 C1H, m), 2,85 <3H, s),
1, 20 <3H. d, J = 6, 2 Hz) .
kyseliny a <S)-<+)uvedená v nadpise vo
Preparatívny postup
4-Metylamino-N'-C 2-C R)-hydroxypropyl)benzamld
Podobným spôsobom, aký je popísaný 43, sa z 4-<metylamino)benzoovej -l-amino-2-propanolu vyrobí zlúčenina v preparatívnom postupe kyseliny a CR)-<-)uvedená v nadpise vo výťažku 41 Z.
H NMR <270 MHz. CDC13, DMSO—dA) ·. 6 7.68 C2H, dd, J = 1. 8. 7.0
Hz). 7,12 C1H, brs), 6,55 <2H, dd, J= 1.8. 7,0 Hz), 4,50 <1H, brs), 4.37 C1H, brs), 3.98 - 3,93 <1H. m). 3.64 - 3.55 <1H, m). 3,28 - 3,18 <1H. m). 2,85 C3H. d, J = 4, 8 Hz), 1.20 C3H. d. J =
6. 2 Hz)
Preparatívny postup
4-Metylamino-N'-propylbenzamid
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 43, sa z 4-<metylamino)berizoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 82 Z.
AH NMR C270 MHz. CDC13) « 6 7,63 <2H, d, J - 8, 8 Hz). 6.56 2H. d, J = 8,8 Hz), 6,05 <1H. brs). 4.11 <1H. brs). 3,45 - 3.30 C2H, m).
2,86 <3H, s). 1,70 - 1.50 <2H. m). 0,97 C3H, t, J = 7.3 Hz)
Preparatívny postup 48
4-CN-(Benzyloxykarbonyl)-N-metylamino]-N' -C2, 2. 3, 3. 3pentafluórpropyl)benzamid
K roztoku 4-CN-(benzyloxykarbonyl)-N-metylamino]benzoovej kyseliny C100 mg. 0,351 mmol) v dichlórmetáne Cl ml) sa pri teplote miestnosti pridá oxalylchloríd (0,122 v dlmetylformamide (0,026 ml). Vzniknutá zmes sa pri teplote miestnosti, a potom sa z nej odparí ml, 1, 40 mmol) 4 hodiny mieša rozpúšťadlo.
Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne (10 ml) . K dichlórmetánovému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 2,2,3.3,3-pentafluór propy lamí n (523 mg. 3,51 mmol) a trietylamín (0.372 ml, 2,67 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa hydrogenuhličitanu sodného. dichlórmetánom. Extrakt sa k nej nasýtený vodný roztok
Výsledná zmes sa extrahuje premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (30 g) pri použití dichlórmetánu až zmesi dichlórmetánu v metanole v pomere 50 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 532 mg (72 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
*H NMR (270 MHz. CDC13)« 6 7,75 (2. d. J = 8.8 Hz). 7,39 - 7,31 (7H, m). 6.42 - 6.31 C1H, m), 5,19
6,2 . 14.7. 14.7 Hz). 3.36 (3H. s) (2H. s). 4.17 (2H. ddd. J =
Preparatívny postup
4-CN-CBerizyloxykarbonyl)-N-metylamíno]-N’ -terc.amylbenzamld
Podobným spOsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 48 sa z 4-CN-(benzyloxykarbonyl)-N-metylamino]benzoovej kyseliny a terc. ainylamí nu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 22 %.
lH NMR (270 MHz. CDC13) . 6 7.69 C2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 - 7,29 (8h, m). 5,86 - 5.75 (1H. m). 5.1 (2H, s). 3,33 (3H, s). 1,88
- 1.80 (2H. m). 1.40 (6H. s), 0,89 (3H, t, J = 7. 3 Hz)
Preparatívny postup 50
4-C N-(Benzyloxykarbonyl)-N-metylamino]-N'-terc.butylbenzamid
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 49 sa z 4-CN-(benzyloxykarbonyl)-N-metylaminolbenzoovej kyseliny a terc.butylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 93 %.
’H NMR C270 MHz, CDC13)s 6 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7.32 - 7.29 (7H. m), 5,89 (1H. brs), 5,17 (2H. s). 3.33 (3H. s). 1.46 (9H. s)
Preparatívny postup 51
4-Metylamlno-N'-(2,2.3,3,3-pentafluórpropyl)benzamíd
Suspenzia zmesi 4-CN-(benzyloxykarbonyl)-N-metylamino]-N'-C2. 2, 3, 3, 3-pentafluórpropyl)benzamidu (532 mg, 1.28 mmol) a 10% paládia na uhlíku (41 mg) v metanole (5 ml) sa 6 hodín mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor a premyje metanolom. Filtrát a premývacie lúhy sa spoja a skoncentrujú. Získa sa 345 mg (96 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
’H NMR (270 MHz, CDC13)* 6 7,66 (2H, d. J = 8,4 Hz), 6,58 (2H. d, J = 8. 4 Hz). 6,15 - 6,12 (1H, m), 4,23 - 4.09 (3H, m), 2.89 (3H,
d. J = 4. 4 Hz)
Preparatívny postup 52
4-Metylamino-N'-terc.amylbenzamid
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 51 sa z 4-CN-(benzyloxykarbonyl)-N-metylamino]-N'-terc.amylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 88 %.
’H NMR (270 MHz. CDC13)* 6 7.58 (2H, d, J = 8,4 Hz). 6.56 (2H, d, J - 8. 8 Hz), 5.70 (1H, brs). 4.00 (1H, brs). 2,87 (3H. s). 1,83 (2H, q, J = 7, 7 Hz). 1,39 (6H. s). 0.89 (3H, t, J = 7.7 Hz)
Preparatívny postup 53
4-Metylamíno-N ’ -terc. butylbenzamld
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 51 sa z 4-CN-Cbenzyloxykarbonyl)-N-metylamino3-N'-terc.buty1benzamldu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 %.
1H NMR C270 MHz. CDC13)» 6 7.58 <2H, d, J = 8. 4 Hz). 6.56 <2H. d, J = 8. 8 Hz). 5.78 <1H. brs). 2,86 C3H. s). 1.45 OH. s)
Príklad 1
Príprava 4-íN-C2-< 3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-< S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N'-propylbenzamidu
i) Metyl-4-ίN-E 2-<3-<S)-metoxymetoxypyrolídín-l-yl)-l-<S)-fenyletyl] -N-metylamino ľbenzoát
K miešanému roztoku zmesi 2-0-0)-metoxymetoxypyrolidin-1-yl) —1—< S) -f enyletanolu a 2-( 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -2—(R) -fenyletanolu C 2, 01 g, 8,00 mmol) a trietylamínu C 1,34 ml,
9,60 mmol) v dichlórmetáne 05 ml) sa pri 0°C (ľadový kúpeľ) prikvapká metánsulfonylchlorid CO,744 ml, 9,60 mmol). Reakčná zmes sa 5.5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje na 2,16 g hnedého viskózneho oleja. K tomuto oleju sa pridá metyl-4- -metylaminobenzoát <1,45 g, 8.80 mmol) a etanol <16 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote spätného toku, a potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle <150 g) pri použití v pomere 100 « 1 až 35 : 1. ako zmesi dichlórmetánu a metanolu elučného činidla. Získa sa 1, 99 g (82,5 X) hnedého oleja *H NMR (270 MHz, CDC13)» S 7.89 (2H. d . J = 9.2 Hz), 7,35 - 7.20 (5H. m). 6.78 (2H. d. J =9.2 Hz). 5.17 (1H. dd. J = 6,6, 8,1 Hz). 4.59 (1H. d, J = 7,0 Hz). 4.55 (1H, d. J = 7,0 Hz), 4.22 - 4.12 (1H, m), 3.85 (3H. s). 3,30 (3H. s). 3.10 (1H. dd. J = 6,2, 12.8 Hz), 3.03 (1H, dd. J = 8.4. 12.8 Hz). 2.86 (3H, s).
2.85 - 2,80 (1H, m), 2,77 -2,67 (1H, m), 2.65 - 2,53 (2H, m), 2,05 (1H. ddd. J = 7. 5, 13.9, 13.9 Hz). 1,83 - 1.70 (1H. m) i±) 4-CN-Ľ 2-( 3-( S) -Metoxymetoxypyrolidín-l-yl) -l-( S) -fenyletyl] -N-metylaminolbenzoová kyselina
Zmes metyl-4-CN-E2-( 3-( S) -inetoxymetoxypyroli-din-l-yl)-l-( S)-f enyletyl]-N-metylaminolberizoátu (1,99 g, 5,00 mmol) a 4M hydroxidu sodného (12.5 ml, 50,0 mmol) v metanole (35 ml) sa 3 hodiny mieša pri 75°C. Výsledná zmes sa pri 0°C zneutralizuje 5M kyselinou chlorovodíkovou a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá dichlórmetán a nerozpustná látka sa odfiltruje. Filtrát sa skoncentruje. Cím sa získa 2.04 g (kvantitatívny výťažok) svetlohnedej amorfnej látky.
4H NMR (270 MHz, CDC13) s 6 7.93 (2H. d, J = 8,8 Hz). 7,40 - 7,10 (5H, m), 6.81 (2H, d. J = 9.2 Hz). 5.95 (1H. brs). 5,26 (1H, dd,
J = 6,2. 8.1 Hz), 4.60 (1H. d. J =7,0 Hz). 4,56 (1H, d, J = 7, 0 Hz), 4.25 - 4.15 (1H, m). 3,30 (3H. s), 3,20 - 3,05 (2H, m),
2.97 (1H, dd. J = 6, 2. 9,9 Hz). 2,87 (3H, s), 2.80 - 2,65 (3H,
m). 2,15 - 2,00 (1H. m), 1,90 - 1,75 (1H. m) iii) 4-CN-Ľ 2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-me tylamino1-N'-propylbenzamid
K miešanému roztoku 4-CN-E2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino]benzoovej kyseliny (2,04 g. 5.00 mmol) a ri-propylamínu (0,822 ml. 10,0 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (1,92 g. 10 mmol). Reakšná zmes sa 15,5 hodiny mieša, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje.
Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéle (100 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 25 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 1,52 g (72 Z) svetlohnedej amorfnej látky.
lH NMR (270 MHz. COC13)s 6 7.65 (2H,
(5H, m). 6, 79 (2H. d, J - 9,2 Hz).
(1H. dd. J = 6, 6. 8. 1 Hz). 4, 59 (1H,
J = 7. 0 Hz) . 4, 24 - 4, 10 (1H, m),
7. 20 5. 14 , d, 13, 9 m). 1, 84 d, J = 8,8 Hz), 7,35 6.05 - 5,90 (1H, m),
d. J = 7.0 Hz), 4,55 (1H 3, 39 (2H. dd. J = 6. 6, . m), 2,90 - 2.80 C1H.
2.14 - 1.96 (1H, m),
0.97 (3H. t. J = 7, 3 Hz)
Hz). 3, 30 (3H. s). 3,14 - 2. 96 (2H
2, 85 (3H, s). 2. 78 - 2, 52 (3H, m),
- 1, 70 (1H. m). 1.68 - 1,56 (2H. m),
P r í k 1 a d
Príprava 4-íN-C2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamidu
Zmes 4-CN-Ľ 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino }-N*-propylbenzamidu (1,52 g, 3,58 mmol) a 10% chlorovodíka v metanole (25 ml) sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odpar! rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje 25% hydroxidom amónnym a extrahuje dichlúrmetánom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Svetlohnedý amorfný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéle (65 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 s 1 až 15 «
1. ako elučného činidla. Získa sa 1.21 g (89 %) svetlohnedej amorfnej látky.
XH NMR (270 MHz, voľný amín, CDC13). 6 7,66 (2H. d. = 9. 2 Hz).
7.40 - 7.20 (5H, m). 6,81 (2H. d, J = 9. 2 Hz). 6,05 - 5,90 (1H,
m). 5, 15 (1H. dd. J = 5.9. 9.2 Hz), 4,28 - 4. 16 (1H, m). 3, 46
- 3,32 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9, 2, 12,8 Hz), 3, 03 (1H, dd.
J = 5. 9. 12.8 Hz), 2,90 (1H. ddd, J =5,0. 8, 5. 8.5 1 Hz). 2. 84
(3H. s). 2,73 (1H, d. J =9.9 Hz). 2.56 (1H. dd, J = 4. 6, 9. 7
Hz), 2.32 1. 90 - 1. (1H. ddd. J - 6,1. 9,0, 9.0 Hz), 50 (4H, m). 0,98 (3H, t. J = 7,3 Hz) 2. 18 - -2. 00 (lh. M(.
600 mg tejto amorfnej látky sa rozpustí v 10X mebanollckom chlorovodíku CIO ml). Z vzniknutého roztoku sa odparí rozpúšťadlo. čím sa získa 625 mg hydrochloridovej soli vo forme svetlohnedej amorfnej pevnej látky.
IR (KBr): 3300. 1610 cm“1 l*IS m/z» 382 (M+H)*
Analýza pre 023Η3ιΝ302.Η01.1, 5Ha0: vypočítané: C 62. 08. H 7. 93. N 9. 44 zistené: C 62. 29. H 8. 01. M 9. 32
Príklad 3
Príprava 4-CN-Ľ 2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-<S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-metylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 4-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylaminolbenzoovej kyseliny a hydrochloridu metylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 26 X.
XH NMR (270 MHz. CDC13) : 6 7.64 (2H. d. J = 8. 8 Hz). 7.40 - 7.20
(5H. m). 6.79 (2H . d. J = 8.8 Hz) . 6.02 (1H. brs) . 5,13 (1H, dd,
J = 1 6. 6. 8. 1 Hz). 4. 59 (1H. d. J = 7. 0 Hz). 4, 55 (1H. d, J = 6, 6
Hz). 4. 20 - 4, 13 C1H. m). 3.30 (3H. s). 3.15 - 3.00 (2H. m),
2, 97 (3H. d. ,J = 5. 1 Hz). 2.90 - 2.80 <1H. m). 2. 83 (3H. s).
2. 75 - 2. 55 ( 3H. m). 2, 05 (1H. ddd. J = 7. 7, 14,3, 13.9 Hz).
1, 90 - 1. 70 (1H. m)
P r i k 1 ad 4
Príprava 4-C N-Ľ 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-< S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-metylbenzamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl)-N-metylamino)-N'-metylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 82 X.
XH NMR (270 MHz. volný amín. CDC13): 6 7.66 (2H. d. J = 9. 2 Hz).
7,40 - 7.20 C5H, m). 6,81 C2H, d. J = 8, 8 Hz). 6,00 - 5.95 C1H,
m), 5 i. 15 C1H. dd. J = 6, 0, 9,0 Hz), 4,25 - 4.20 C1H. m). 3. 13
C1H, dd. J = 9, 2, 12. 8 Hz). 3. 1 03 C1H. dd. J = 5, 9. 12, 8 Hz),
2, 98 C3H. d. J = 5.1 Hz). 2.95 - 2,80 C1H. m). 2.83 C3H, s).
2. 74 C1H, d. J = 9. 9 Hz), 2, 55 C1H. dd, J = ‘ 4, 6. 9. 7 hz). 2. 35
- 2.25 C1H. m). 2,17 - 2.05 C1H. in). 1.80 - 1.60 C2H, m) Hydrochloridová sol· amorfná pevná látka
IR CKBr)s 3350. 1610 cm“1 Analýza pre C^H^NÄ.HCl.1, 2ΗΏ0: vypočítané» C 61,29, H 7,45, N 10.21 zistené: C 61.68. H 7,84. N 10,20
Príklad 5
Príprava 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S)-fenyle tyl)-N-metylamino)-N'-etylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cxii) sa z 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl)-N-metylaminolbenzoovej kyseliny a hydrochloridu etylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 33 Z.
*H NMR C270 MHz, CDC1S) : 6 7,64 C2H, d. J = 8, 8 Hz), 7,34 - 7,24 C5H, m), 6.79 C2H. d, J - 8. 8 Hz). 5.95 - 5,83 C1H, m). 5,13
C1H. dd, J = 7,0. 7,5 Hz). 4.59 C1H, d, J = 7.0 Hz), 4,55 C1H. d, J = 6. 6 Hz). 4,25 - 4,14 C1H, m). 3,52 - 3.42 C2H. m), 3,30 C3H. s), 3.10 - 3.01 C2H, m). 2.89 - 2,80 C1H. m). 2,83 C3H. s). 2.75
- 7,53 C3H, m), 2.11 - 2.01 C1H, m), 1,80 - 1.74 C1H, m). 1.23
C3H, t. J = 7. 1 Hz)
Príklad 6
Priprava 4-C N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl)-N-metylaminol-Ν'-etylbenzamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -inetoxyme toxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyletyl) -N-metylamino)-N'-etylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 43 X.
ΧΗ NI*IR C270 MHz, voľný amín. CDC13)χ 6 7.65 C2H. d. J = 8.8 Hz).
7. 34 - 7.23 C5H. m). 6,80 C2H, d. J = 8. 8 Hz), 6, 01 C1H, brs).
5. 14 C1H. dd. J = 6. 2, 8,8 Hz). 4,22 - 4.18 C1H. m). 3. 50 - 3,40
C2H. m), 3.11 C1H. dd. J = 8, 8. 12.8 Hz). 3,02 C1H. dd, J = 5.9.
12, 8 Hz). 2. 92 - 2, 85 C1H. m), 2,82 C3H. s). 2.70 C1H. d, J =
9,5 Hz), 2,57 C1H. dd, J = 4,8. 9,9 Hz). 2,37 - 2.29 C1H, m),
2.12 - 2,01 C2H, m), 1.68 -1.60 C1H. m). 1.21 C3H, t. J = 7, 3 Hz)
Hydrochloridová soľ s amorfná pevná látka IR CKBr)x 3350, 1610 cnr1 Analýza pre CaaHa<s>N30a.HC1.4Ha0x vypočítané x C 55. 72. H 7. 70. N 8. 97 zistené x C 55, 51. H 8, 05, N 8. 83
Príklad 7
Príprava 4-<Ν-Γ 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S) -f eriyletyl] -N-metylamino>-N' -butylberizamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii) sa z 4-CN-[2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminolbenzoovej kyseliny a n-butylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 40 X.
‘H NMR C270 MHz, CDC13)χ 6 7,63 C2H. d, J = 9, 2 Hz), 7.34 - 7.24 C5H. m). 6.79 C2H, d, J = 9.2 Hz). 6.00 - 5.85 C1H. m), 5,12
C1H. dd. J - 6.6, 7.1 Hz), 4.59 C1H, d. J - 6.6 Hz), 4.55 C1H. d. J = 6. 6 Hz). 4,19 - 4,15 C1H. m). 3.50 - 3.40 C2H, m). 3,29 C3H, s). 3,07 - 3,02 C2H. m). 2,90 - 2.80 C1H. m), 2,84 C3H. s), 2.72
- 2.57 C3H. m), 2.08 - 2,01 C1H. m), 1,78 - 1,60 C1H, m), 1.58
- 1.36 C4H, m), 0.94 C3H, t. J = 7.3 Hz)
Príklad 8
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1—C S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N' -butylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-íN-C 2-C 3-C S) -metoxymetcixypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl] -N-metylaininol-N’ -butylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 59 %.
lH NMR <270 MHz, valný amin, CDC13) ·. 6 7,65 C2H. d, J = 8, 8 Hz),
7.35 - 7,24 C5H. m). 6.80 <2H. d, J = 8, 8 Hz). 5,82 - 5,78 <1H.
m), 5.15 C1H. dd. J - 5.9. 8,7 Hz). 4,26 - 4,24 C1H. m). 3.43
C2H, dd, J = 7, 0, 12,8 Hz), 3,13 C1H. dd, J = 8.8. 12,8 Hz), 3,03
C1H. dd, J =6,2. 12,8 Hz), 2.93 - 2.85 Clh. m). 2,84 C3H, s).
2.73 C1H. d, J = 9. 5 Hz). 2.56 C1H. dd. J = 4. 8. 9,5 Hz), 2.37
-2,28 C1H. m), 2,10 - 2,06 C1H, m), 1,72 - 1,52 <4H, m), 1,47
- 1.25 C2H. m). 0.95 <3H, t, J = 7,3 Hz)
Hydrochloridová sol* amorfná pevná látka IR CKBr): 3350. 1610 cín“1 MS m/zs 396 CM+H)*
Analýza pre C=4H33N3O=.HC1.1. 4H2Q: vypočítané: C 63,05, H 8,11. N 9.19 zistené: C 63,06. H 8,04, N 8.98
Príklad 9
Príprava 4-íN-C1-C S)-fenyl-2-C 3-C S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-me tylamino]-N'-pentylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cl) až Čili) sa z 2-CR)-fenyl-2-C3-CS)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidíri-1-yl)etanolu a l-CS)-fenyl-2-C3-CS)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etanolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 33 %.
H NMR C 270 MHz. CDC13): 6 7.70 - 7,60 C2H, m). 7,40 - 7,20 C5H.
m). 6.79 C2H, d 1, J = 8, 8 Hz). 6. 00 - 5. 90 C1H, m), 5, 20 — 5, 10
C1H. m), 4,60 - 4. 55 CO. 6H. m). 4, 50 -4. 40 CO. 4H. m). 4. 35
- 4,20 C1H, m). 3,90 - 3,72 C1H, m), 3,50 - 3, 35 C3H, m). 3, 15
- 2.90 C3H, m). 2,84 Cl. 8H, s). 2.83 Cl, 2H, s). 2, 80 - 2, 50 (3H.
m), 2,20 - 1,95 C1H, m), 1,90 - - 1,25 C13H, m). 0, 91 C3H, t. J =
7. 0 Hz)
Príklad 10
Príprava 4-C N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-< S)-fenyletyl]-N-me tylamino1-N’-pen tylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-Cl-C S)-fenyl-2-C 3-C S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl) etyl] -N-metylamino)-N’ -perítylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 96 2.
XH NMR <270 MHz, voľný amín, COC13). 6 7.65 C2H, d, J = 9.2 Hz).
7,40 - 7.20 C5H. m), 6.01 C2H, d. J = 8. 8 Hz). 6,00 - 5.90 <1H, m). 5,16 C1H. dd. J = 6.0, 9.0 Hz). 4,26 - 4,18 C1H. m), 3,50 - 3.37 C2H. m), 3,13 C1H, dd. J = 9. 2. 12,8 Hz), 3,03 C1H, dd, 6.3, 12.8 Hz). 2,93 - 2.80 C1H, m), 2.84 C3H. s), 2.73 <1H. d, J = 9, 2 Hz). 2,56 C1H, dd, J = 4,8, 9.5 Hz), 2,37 - 2,28 (1H, m).
2,17 - 2.00 (1H, m). 1,90 - 1.55 C4H, m), 1,50 - 1,30 C4H. m). 0,93 C3H. t, J = 7, 3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka IR CKBr)· 3350. 1610 cm“1 Analýza pre 025Η33Ν302.. HCI. 0, 25H20: vypočítané· C 66.65, H S. 17, N 9,33 zistené· C 66.57, H 8,47, N 9.31
Príklad 11
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-< S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N' -ízopropylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii) sa z 4-CN-C2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylaminolbenzoovej kyseliny a izopropylaminu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 15 2.
lH NMR <270 MHz. CDC13) · 6 7.63 C2H. d. J = 9, 2 Hz), 7,34 - 7.21 C5H, m), 6.78 <2H, d, J = 9.6 Hz), 5.75 - 5.72 C1H. m). 5.12
C1H, dd. J = 6.2, 8,8 Hz), 4,59 <1H, d, J - 6, 6 Hz), 4,55 <1H. d, J - 6. 6 Hz). 4.30 - 4.23 C1H. m). 4.18 - 4,14 C1H. m). 3.30 C3H. s). 3,06 - 3,03 C2H. m). 2.90 - 2,80 C1H, m). 2,85 C3H. s). 2,81
- 2.72 (1Η. m). 2.66 - 2.57 (2H. m), 2.08 - 2.01 (1H. m). 1.79
- 1.76 (1H, m). 1,23 (6H. d. J = 6,6 Hz)
Príklad 12
Príprava 4-ÍN-Ľ2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-( S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-izopropylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-íN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolídin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-izopropylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 80 %.
lH NMR (270 MHz. volný amín. CDC13). 6 7.64 (2H. d, J = 8. 8 Hz),
7,35 - 7.22 (5H. m). 6.80 (2H. d. J = 8.8 Hz). 5,79 - 5,77 (1H. m). 5,15 (1H, dd. J = 6. 2. 8, 8 Hz). 4.30 - 4,19 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9. 2, 12.8 Hz). 3,03 (1H, dd, J =6,2, 12,8 Hz),
2,93 - 2.84 (1H. m). 2,82 (3H. s). 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz).
2.57 (1H. dd, J = 4. 8. 9.9 Hz). 2,38 -2,29 (1H. m), 2.14 - 2,02 (2H. m), 1.68 - 1,58 (1H. m). 1.23 (6H, d. J = 6. 6 Hz)
Hydrochloridová sól. amorfná pevná látka IR (KBr). 3350, 1610 cm“1 MS m/z. 382 (M+H)*
Analýza pre C23H3iN3O2.HC1.1. 9Ha0. vypočítané. C 61,09, H 7,98. N 9,29 zistené. C 61.16. H 7,61. N 9.12
Príklad 13
Príprava 4-íN-C 2-( 3-( S) -Metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-fenylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 4-C IM - Ľ 2-( 3-( S) -me toxymetoxypyrolidin-l-yl) -l-( S) -f enyle tyl] -N-metylamino)benzoovej kyseliny a anilínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 48 X.
lH NMR (270 MHz. CDC13) . S 7,63 (2H. d. J = 8. 8 Hz). 7,69 (1H.
brs), 7,62 (2H. d. J = 7, 7 Hz), 7.40 - 7.24 (7H, m). 7.11 (1H. t.
J = 7,3 Hz), 6,88 - 6,80 (2H. m), 5,18 (1H, dd. J = 7, 7, 15.0 Hz), 4,60 (1H. d. J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 7,0 Hz). 4.25 - 4,10 (1H, m), 3.31 (3H, s ), 3,15 - 3,05 (2H, m), 2.89 (3H, s). 2.95 - 2.80 (1H. m). 2.80 - 2.55 (3H. m). 2,15 - 2.00 C1H, m).
1.90 - 1,70 (1H, m)
Príklad 14
Príprava 4-C N-C2-C3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-( S)-fenyle tyl]-N-metylamino)-N'-fenylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-C 2-C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamíno)-N*-fenylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 16 X.
XH NMR (270 MHz. voľný amín, CDC13). 6 7.76 (2H. d. J = 8. 8 Hz).
7. 66 - 7,60 (2H, m), 7,40 - 7, 24 (7H. m) , 7. 10 (1H. t. J = » 7,3
Hz). 6. 84 (2H, d. J = 9. 2 Hz), 5.18 (1H, dd, J = 6, 2. 8.8 Hz),
4, 30 - 4,17 (1H. m), 3,15 (1H, dd. J - 9, 2, 12.8 Hz) , 3. 05 (1H.
dd, J = 5.9, 12,8 Hz). 3.00 - 2, 85 (1H. m), 2, 85 (3h 1. s), 2, 74
(1H. d. J = 9. 5 Hz). 2,59 (1H, dd, J = 4, 8. 9.5 Hz), 2,45 - 2. 30
(1H, m) , 2,25 (1H. brs), 2.15 - 2. 00 C1H. ). 1.80-1. 60 C1H, m)
Hydrochloridová soli amorfná pevná látka IR (KBr): 3400, 1600 cm“1 Analýza pre C2áH29N3Oa. .HC1 .H2O:
vypočítané s C 66, 44, H 6. 86. N 8, 94
zistené s C 66, 33, H 7, 16, N 8, 86
P r í k 1 ad 15
Príprava 4-C N-C 2-C3-(S)-Me toxymetoxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-(2-chlórbenzyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 4-CN-C 2-C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylaminoIbenzaovej kyseliny a 2-chlórbenzylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 88 X.
lH NMR (270 MHz. CDC13) « 6 7.68
C9H, m). 6,80 C2H, d, J = 9,
C1H, dd. J = 6. 6, 8, 1 Hz), 4,
J = 7, 0 Hz). 4.54 C1H. d. J =
C3H. s). 3,15 - 2,97 C2H, m),
2, 75 - 2 ,52 C3H. m). 2,13 - 1,
C2H. d. J = 9, 2 Hz). 7. 50 - 7, 20
Hz), 6.50 - 6.40 C1H. m). 5. 13
C2H, d, J = 5, 9 Hz), 4. 59 C1H, d.
0 Hz) . 4,22 - 4,10 C1H. m), 3, 29
87 - 2,80 C1H. m). 2,85 C3H, s).
C1H, m). 1.85 - 1.70 (1H. m)
Príklad
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-( S) -fenyletyl]-N-metylamino}-N'-C2-chlórbenzyl)benzamidu
Podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-C 2-C 3-C S) -metoxyme taxy pyrolidin-l-yl) -l-C S) -f enyletyl] -N-metylamino)-N'-C2-chlórbenzyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 98 Z.
lH NMR C270 MHz. valný amín. CDC13): 6 7,68 C2H, d. J = 8,8 Hz),
7.50 - 7,20 C9H, m), 6.79 C2H. d. J = 8,8 Hz), 6.50 - 6,40 C1H,
m). 5.14 C1H, dd. J - 6.0. 9, 0 Hz). 4.71 C2H, d, J = 5.9 Hz),
4.25 - 4,20 C1H, m). 3,12 C1H. dd, J = 8, 8. 12,8 Hz), 3,03 C1H. dd. J = 6.2. 12.8 Hz). 2.95 - 2,80 C1H, m). 2.84 C3H. s), 2,72 C1H, d, J = 9, 9 Hz). 2,56 C1H, dd, J = 4, 4. 9,9 Hz), 2,40 - 2,32
C1H. m), 2,16 - 2,00 C1H. m). 1,80 - 1.55 C2H, m)
Hydrochloridová sol« amorfná pevná látka IR CKBr)s 3300. 1630, 1605 cm“1 Analýza pre Cs.^H3ON30aCl.HCl.HS!0.0, 3C3HeOs vypočítané: C 62,46, H 6.65, N 7.83 zistené: C 62,51. H 7.02. N 7.94
Príklad 17
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-Metoxymetaxypyrolidin-l-yl) -1—CS)-fenyletyl]-N-metylamino}-N', N'-dimetylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 4-CN-C 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -l-C S) -f enyletyl] -N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a hydro- chloridu dimetylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 71 %.
XH NMR C270 MHz, COC13): 6 7, 50 - 7.20 C7H. m). 7.00 - 6,75 C2H, m), 5.35 - 5,25 C1H. m). 4.62 C1H. d. J = 7.0 Hz). 4,58 C1H. d. J = 6,6 Hz). 4.35 - 4.20 C1H. m). 3.40 - 3,20 C2H. m), 3.32
C3H. s). 3.15 - 3.30 C1H. m). 3.07 C6H, s). 2.95 - 2.70 C2H. m).
2.81 C3H, s). 2.25 - 2,05 C1H, m). 2,00 - 1.80 C1H, m). 1.80
- 1.55 C1H, m)
Príklad 18
Príprava 4-CN-C2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N*, N’-dimetylbenzamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-íN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino]-N', N'-dimetylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 88 %.
XH NMR C270 MHz, voľný amín, CDC13) s 6 7,37 C2H, d, J = 8,8 Hz).
7,35 - 7.20 C5H, m). 6,79 (2H, d. J =- 9. 2 Hz), 5. 13 C1H. dd.
J = 6. 0. 9. 0 Hz). 4, 25 - 4, 17 C1H. m), 3, 18 - - 2. 98 C2H. m). 3, 07
C6H. s). 2.91 (1H, ddd, J = 5.1, 8.4. 8.4 Hz). 2.81 C3H, s).
2.79 C1H. d. J = 9. 2 Hz). 2. 55 Clh 1, dd, J = 4, 8, 9,5 Hz), 2, 37
- 2,25 C1H. m). 2.20 - 2.00 C1H. m). 1.80 - 1.55 C2H, m) Hydrochloridová soľ s amorfná pevná látka IR (KBr)i 3400, 1610 cm“1
Analýza pre CaaHa^NsOa.. HC1. Ha0: vypočítané» C 62.62, H 7.64. N 9.96 zistené: C 62,52, H 7.86. N 9.98
Príklad 19
Príprava 4-CN-C1-C S)-fenyl-2-C3-C S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino]-N’-metyl-N' -propylberizamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cí) až (iii) sa z 2-CR)-fenyl-2-C3-CS)-tetrahydropyrari-2-yloxypyrolidin69
-1-y1)etanolu a l-(S)-fény1-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolldin-l-yl)etanolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 32 %.
‘H NMR (270 MHz. CDC13) : 7,40 - 7,20 (7H, m), 6.77 (2H, d. J = 0,8 Hz). 5.11 (IH, dd. J = 7, 0, 7,7 Hz), 4,60 - 4.55 (0. 6H, m). 4.53 - 4.47 (0, 4H, m). 4,38 - 4,25 (IH, m). 3,90 - 3.75 (IH. m).
3.55 - 3,30 (3H, m), 3,15 - 2.92 (2H. m), 3,03 (3H, s), 2.81 (1. 8H, s). 2.80 (1. 2H. s), 2.80 - 2.70 (IH, m). 2,68 - 2,50 (3H.
m), 2,15 - '1.95 (IH, m). 1.90 - 1,45 (9H, m). 1,00 - 0.80 (3H. m)
Príklad 20
Príprava 4-CN-C 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino>-N* -metyl-N' -propylberizamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-C1-(S)-fény1-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylaminol-N' -metyl-N' -propylberizamídu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 83 X.
4H NMR (270 MHz. volný amín. CDC13): 6 7. 40 - 7.20 (7H. m), ž. 79 (2H. d. J = 8.8 Hz). 5,11 (IH. dd. J = 6,2. 8,8 Hz). 4.28 - 4,16 (IH. m), 3.46 - 3,32 (2H, m). 3,18 -2,98 (IH. m). 3,03 (3H. s),
2.90 (IH. ddd, J =5.1. 8.4. 8,5 Hz). 2,81 (3H. s), 2.78 - 2.70 (IH, m). 2,56 (IH. dd. J = 4. 6. 9,7 Hz), 2,32 (IH, ddd, J = 6. 2.
9.2. 9.2 Hz). 2.18 - 2.00 (IH. m). 1,90 - 1,50 (4H. m). 1.00 - 0,80 (3H. m)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka IR (KBr)s 3350, 1610 cm1 Analýza pre C2-4H33N302.HC1.0, 75Η20: vypočítané. C 64.70, H 8.03, N 9.43 zistené = C 64. 68. H 8. 39, N 9, 49
Príklad 21
Príprava 3-íN-C 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidín-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylamlno >-N'-propylbenzamidu
i) Metyl-3-CN-C 2-( 3-( S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl] -N-me tylamino 3benzoát
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 (i) sa z 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanolu a metyl-3-metylaminobenzoátu vyrob! zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 78 í.
XH NMR (270 MHz. CDC13)s 8 7. 51 - 7.48 (1H. m). 7.39 - 7.34 (1H.
m). 7,33 - 7.20 (6H, m). 7.04 - 6,98 (1H. m). 5,15 - 5.05 (1H, m), 4,59 (1H, d, J =7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4.20
- 4.10 (1H. m). 3.89 (3H, s). 3,30 (3H. s), 3,15 - 2,95 (2H, m).
2.90 - 2,80 (1H. m), 2,82 (3H, s), 2,77 - 2.55 (3H. m). 2.12
- 1,98 (1H. m). 1.83 - 1,60 (1H. m) ii) 3-CN-C2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino3benzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (ii) sa z metyl-3-CN-C 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl] -N-metylaminoIbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 í.
lH NMR (270 MHz, CDC13) s 6 7,98 (1H, brs), 7, 47 (1H. d , J = 7. 7 Hz). 7,30 - 7.10 (6H. m). 8,82 (1H. d, J = 2,2, 8,4 Hz). 5,70
- 5.60 (1H, m), 4.63 (1H, d. J = 6.6 Hz). 4.59 (1H, d. J = 6, 6
Hz). 4,40 -4.30 (1H. m), 4,04 (1H. brs), 3.77 (1H, d, J = 5.9,
11,7 Hz). 3.68 - 3,58 (1H. m), 3.48 - 3.28 (2H, m), 3,32 (3H, s).
3.12 - 3.00 (1H. m), 2.96 - 2.84 (1H. m). 2,71 (3H, s), 2,26
-2. 12 (1H. m), 2, 06 - 1. 92 (1H. m) iii) 3-CN-C2-(3-(S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 4-CN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino3benzoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 78í výťažku.
‘H NMR (270 MHz, CDC13) s 6 7. 34 7.19 (7H. s), 6.98 (1H. d,
J = 7.3 Hz). 6.91 C1H. dd, J - 2.2. 8. 1 Hz). 6,22 C1H. brs),
5.16 - 5.06 C1H, m). 4,57 C1H. d. J = 6.6 Hz), 4,53 C1H. d, J =
6,6 Hz). 4,22 - 4,12 C1H, m), 3,46 - 3,32 C2H, m), 3,28 C3H, s),
3.16 - 2.96 C1H, m). 2,81 C3H, s). 2.86 - 2.52 C4H, m). 2.14
- 1.98 C1H, m), 1,82 - 1,56 C4H, m). 0,88 C3H. t. J = 7.3 Hz)
Príklad 22
Príprava 3-C N-Ľ 2-C 3-C S)-hydr oxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N’-propylbenzamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2, sa z 3-CN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidín-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 90 Z.
*H NMR C270 MHz, CDC13): 6 7. 42 - 7,37 C1H, m). 7,36 - 7,19 C6H.
m), 6.97 C1H. d. J = 7,7 Hz), 6.92 C1H. dd, J = 2, 6. 8.1 Hz).
6,21 C1H, brs). 5.13 C1H, dd, J = 5.9. 8,8 Hz). 4.26 - 4,14 C1H.
m). 3.48 - 3.32 C2H. m), 3,18 - 3,00 C2H. m), 2,92 C1H, ddd,
J = 4, 8, 8.4, 8.4 Hz). 2.86 - 2.72 C1H. m). 2,78 C3H, s), 2.50
C1H. dd, J = 4. 8. 9.9 Hz). 2.36 - 2.22 C1H, m), 2.20 - 2.02 C1H. m), 2,00 - 1,70 C2H, m), 1.63 C2H. ddd, J = 7, 3. 14.7, 14.7 Hz), 0.98 C3H. t, J = 7, 3 Hz)
Hydrochloridová sols hnedý prášok teplota topenia: 105 až 114°C IR CKBr): 3350. 1635 cm1 MS m/z: 381 CM*)
Analýza pre C23H3 x Ns0a. HCI. 0. 7Ha0.0. 3CÄH x „O vypočítané: C 64.58, H 8,22. N 9,11 zistené: C 64.42, H 8,54. N 9.34
Príklad 23
Príprava 2-chlúr-4-CN-Ľ1-C S)-Fenyl-2-C 3-C S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamlno]-N’-propylbenzamidu
i) Metylester 2-chlór-4-<N-Ľl-< S)-fenyl-2-<3-< S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 C i) sa z 2-< R)-fenyl-2-< 3-< S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etanolu a l-<S)-fenyl-2-<3-<S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etanolu a metyl-2-chlór-4-metylaminoberizoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 40 %.
lH NMR <270 MHz. CDC13)= S 7.86 - 7.80 <1H. m). 7.38 - 7,22 <5H.
m), 6.83 - 6.78 <1H, m), 6,72 - 6.65 <1H, m), 5,10 <1H, dd, J =
6,6. 7,7 Hz). 4.60 -4,55 <0. 6H, m), 4.50 -4.45 <0. 4H, m). 4,38
- 4.22 <1H. m), 3.86 <3H. s), 3.85 - 3,75 <1H. m), 3.50 - 3.37 <1H, m). 3,13 - 2,90 <3H, m). 2,85 <1. 8H. s). 2,84 <1. 2H. s),
2.80 - 2,50 <3H, m). 2.20 - 1,95 <1H, m). 1,95 - 1.40 <7H, m) ii) 2-Chlúr-4-CN-Ľl-<S)-fenyl-2-<3-< S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino>benzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 <ii) sa z metyl-2-chlór-4-CN—Ľ1-CS)-fenyl-2-< 3-< S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino Jbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 %.
XH NMR <270 MHz. CDC13) = 6 7, 86 - 7,75 <1H, m), 7.38 - 7,22 <5H.
m), 6.80 - 6,60 <2H, m), 5,20 - 5,10 <1H, m). 4.60 - 4,55 <0,6H, m), 4.50 - 4.45 <0, 4H, m). 4.38 - 4,22 <1H, m). 3.85 - 3,37 <3H, m). 3,20 - 3.00 <2H. m), 2,80 - 2.50 <4H, m). 2,69 <3H. s). 2.20
- 1,95 <1H, m), 1,95 - 1,40 <7H. m) ili) 2-Chlúr-4-<N-Ľl-< S)-fenyl-2-< 3-< S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-y1)etyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 <iii) sa z 2-chlúr-4-CN-C1—<S)—fenyl-2-<3-<S)-tetrahydr opyran-2-yloxypyrolidín-l-yl)etyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a n-propylaminu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 68 X.
‘H NMR <270 MHz. COC13) « 6 7. 78 - 7.72 <1H, m). 7,38 - 7,22 <5H, m). 6,79 - 6.70 <2H, m), 6.60 - 6,48 <1H. m). 5,07 <1H, dd, J =
6.6. 7.3 Hz). 4.60 - 4.55 (0.6H. m). 4.50 - 4.45 (0.4H. m). 4.38
- 4.22 (1H. m). 3.90 - 3.75 C1H. m). 3.50 - 3.37 (3H. m). 3,13
- 2,90 C2H, m). 2.82 C3H, s). 2.80 - 2.50 C4H. m), 2.20 - 1.95
C1H. m), 1.95 - 1.40 C9H. m), 0,99 (3H. t. J = 7. 3 Hz)
Príklad 24
Príprava 2-chlór-4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyle tyl ]-N-metylamino 3-N' -propylbenzamídu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 2-chlúr-4-CN-C2-C 3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl]-N-metylamíno 3-N'-propy lbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 89 %.
‘H NMR C270 MHz, voľný amin. CDC13) s 6 7,76 C1H. d. J = 8.8 Hz).
7.40 - 7.20 C5H. m), 6,75 C1H. dd. J = 2. 6. 8.8 Hz). 6.72 (1H. d, J = 2.6 Hz). 6.54 (1H. brs), 5,07 C1H. dd, J = 5.9. 9.2 Hz).
4.30 - 4,20 C1H. m). 3.46 - 3.35 C2H m). 3,12 C1H. dd, J - 9. 2,
12.8 Hz). 3.01 C1H. dd, J = 6,0. 13,0 Hz), 2,95 - 2,78 C1H. m).
2.83 C3H, s). 2,72 C1H, d, J = 9,9 Hz), 2,58 C1H. dd. J = 4,8.
9,5 Hz), 2.35 C1H. ddd, J = 6. 0. 8,9. 9.0 Hz), 2,18 - 2.00 C1H.
m). 1.90 - 1,50 C4H, m). 0,99 C3H. t, J = 7. 7 Hz)
Hydrochloridová sols amorfná pevná látka IR (KBr). 3350, 1600 cnr1 Analýza pre Ο^Η^,Ν^Ο^ΟΙ .HC1.O. 2Ha0: vypočítané» C 60,58. H G. 94. N 9,21 zistené» C 60, 29. H 7, 13, N 9,13
Príklad 25
Príprava 2-metoxy-4-C N-E 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidln-1-yl)—1—( S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N’-propylbenzamídu
i) Metyl-2-metoxy-4—CN-C 2-C 3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1—C S)-fenyletyl]-N-metylamino 3benzoát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (i) sa z 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S)-f enyletanolu a 2-( 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-C R)-f enyletanolu a metyl-2-metoxy-4-metylaminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 41 %.
‘H NMR C270 MHz. CDC13) s S 7.79 C1H. d. J = 9, 2 Hz). 7.36 - 7.20
C5H. m), 6. 40 C1H, dd, J = 2,4. 8, 9 Hz). 6. 27 C1H. d. J = - 2.6
Hz). 5.13 1 C1H, dd. J = 7,0, 8,1 Hz), 4,60 C1H. d. J = 7.0 Hz),
4, 56 C1H. d, J = 6. 6 Hz). 4, 25 - 4.15 C1H, m) . 3. 86 C3H, s).
3. 82 C3H, s). 3.30 C3H, s). 3. 14 - 2. 96 C 2H, m i). 2.87 C3H. s).
2, 90 - 2, 80 C1H. m), 2,78 - 2,52 C3H, m), 2. 14 - 1,96 C1H. m).
1. 84 - 1, 70 C1H, m)
ii) 2-Metoxy-4-€N-Ľ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletylľl -N-metylamino jbenzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cíí) sa z metyl-2-metoxy-4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxyme toxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoátu vyrobi zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 2.
AH NMR C270 MHz. CDC13) ·. 6 7.98 C1H. d. J = 8. 8 Hz), 7,38 - 7,16 C5H, m), 6.54 C1H. dd. J = 2,4, 9,0 Hz). 6.35 - 6.25 C1H. m).
5.20 - 5,05 C1H. m), 4.60 C1H. d, J = 7.0 Hz). 4,56 C1H. d, J = 7,0 Hz), 4.25 - 4,15 C1H. m). 3,99 C3H, s), 3.30 C3H. s), 3.14 - 3.05 C2H, m), 2,91 C3H, s). 2.90 - 2,52 C4H, m). 2,14 - 2,00 C1H, m), 1.90 - 1,70 C1H, m) iii) 2-Metoxy-4-€N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-feriy letylľl-N-metylamirio}-N' -propylbenzamid
Podobným postupom, aky je popísaný v príklade 1 Ciii) sa z 2-metoxy-4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) - f eny letyl]-N-metylamino )benzoove j kyseliny a ri-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 842 výťažku.
lH NMR C 270 MHz. CDC1= ,) : 6 8. 07
C1H. m), 7. 36 - 7, 20 C5H, m).
6. 27 C1H. d, J = 2. 2 Hz), 5. 11
C1H. d. J = 7, 0 Hz). 4. 56 C1H.
C1H, d, J = 8. 8 Hz). 7,78 - 7.68
6,51 C1H, dd, J - 2.4. 9,0 Hz).
C1H, dd. J = 6. 6. 8.1 Hz). 4. 60
d. J = 6, 6 Hz). 4.25 - 4.15 C1H.
m). 3,89 (3H, s). 3.45 - 3.35 (2H. m). 3.30 (3H. s). 3.14 -2,96
(2H, m). 2,86 (3H. s). 2.90 - 2,80 (1H. m), 2,78 - 2.52 (3H, m).
2.14 - 1,96 (1H, m), 1,84 - 1.70 (1H. m), 1, 68 - 1, 50 ( 2H, m),
0,97 (3H. t. J = 7. 3 Hz)
Príklad 26
Príprava 4-CN-C2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyle tyl3-N-me tylamlno)-2-me toxy-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 2-metoxy-4-íN-C 2-( 3-( S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 85 %.
lH NI*IR (270 MHz. volný amin, CDC13), 6 8.07 (1H. d. J = 8,8 Hz),
7. 78 - 7,68 (1H. m). 7. 38 - 7.22 (5H. m). 6.53 (1H. dd, J = 2, 2,
8.8 Hz). 6,27 (1H, d. J = 2, 2 Hz). 5. 13 (1H, dd. J = 6, 3, 8. 4
Hz). 4,30 - 4.20 (1H. m). 3.89 (3H. s) . 3. 45 - 3.35 (2H. in).
3. 20 - 3.00 (2H. m). 2, 95 - 2.80 (1H. m). 2,85 (3H, s). 2.74
(1H, d, J = 9, 5 Hz), 2, 58 (1H, dd. J = 4, 8, 9. 5 Hz) , 2, 40 - 2,27
(1H. m). 2, 18 - 2. 02 (1H. m), 1,95 - 1 .55 (4H, m), 0,97 (3H,
t, J = 7. 3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka
IR (KBr): 3400, 1600 cm-1
Analýza pre C24H33N3O3.HC1.0, 8CH<0:
vypočítané: C 62,89. H 7,92. N 8,87 zistené: C 63,16. H 8.32, N 9.20
Príklad 27
Príprava 3-Metoxy-4-CN-C 2-( 3-( S) -metoxyinetoxypyrolidin--1-yl) -1-( S) -fenyletyl] -N-metylamino)-N' -propylbenzamidu
i) Metyl-3-metoxy-4-CN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylaminoIbenzoát
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 (i) sa z 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanolu a metyl-3-metoxy-4-metylaininobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 60 %.
’H NMR (270 MHz, CDC13)s 6 7, 58 - 7,53 (2H. m), 7.31 - 7.20 (5H.
m), 6.71 (1H, d, J =6,4 Hz). 5,13 (1H. t, J = 7, 3 Hz), 4.59 (1H, d. J = 7.0 Hz), 4.55 (1H, d. J = 7, 0 Hz). 4.15 - 4,05 (1H.
m), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s). 3.30 (3H, s). 3,09 (2H, d, J =
7.3 Hz). 2.87 (1H, dd. J = 6.2. 9, 9 Hz), 2,60 (3H. s). 2,60
- 2,52 (2H. m). 2.47 (1H, dd, J - 4, 0, 9. 9 Hz), 2,08 - 1,92 (1H,
m). 1. 73 - 1, 60 (1H. m) ii) 3-Metoxy-4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -me toxymetoxypyrol±din-l--yl) -1-C S) -fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (ii) sa z metyl-3-metoxy-4-CN-Ľ 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrOlidin-l-yl)-1-(S)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 %.
’H NMR (270 MHz. CDC13) s 6 7. 52 - 7.45 (2H. m). 7,32 - 7.12 (5H,
m). 6,65 C1H, d, J = 8,4 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 6, 6, 7,0 Hz). 4.64 (1H. d. J =7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J - 6.6 Hz), 4,45 - 4,35 (1H, m), 4.02 (3H, s). 3,85 - 3.70 (3H. m), 3.68 -3.57 (1H, m), 3.32 (3H, s). 3.30 - 3.05 C2H. m). 2.64 (3H, s). 2.40 -2.23 (1H, m). 2.15 - 2.00 C1H. m) iii) 3-Metoxy-4-ίN-Ľ 2 -C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 3-metoxy-4-í N-Ľ 2-(3-C S)-metoxyme toxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-f eny letyl]-N-metylamino )berizoove j kyseliny a ri-propylaminu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 64% výťažku.
’H NMR (270 MHz, CDC13) ·. 6 7.45 (1H. d. J = 1.8 Hz). 7.32 - 7.18 (5H. m), 7,11 (1H, dd, J = 1, 8, 8, 4 Hz), 6.66 (1H. d. J =8.1 Hz). 6.15 - 6.05 (1H, m). 5.03 (1H, t, J = 7. 7 Hz). 4,59 (1H, d, J = 7, 0 Hz). 4.54 C1H. d. J = 7.0 Hz). 4.15 - 4.05 (1H. m). 3.96
C3H, s). 3,45 - 3.35 C2H. m). 3.30 C3H. s), 3,08 C2H. d. J - 7. 7 Hz). 2.95 - 2,85 C1H, m). 2.65 - 2,50 C2H. m), 2.57 C3H, s), 2,46 C1H, dd. J = 4. 4, 9.9 Hz), 2.10 - 1.90 C1H, m), 1,75 - 1.55 C3H. m). 0.99 C3H, t. J = 7. 3 Hz)
Príklad 28
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-f enyle tyl] -N-me tylamino }-3-metoxy-N' -propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2. sa z 3-metoxy-4-<N-[2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino )-N' -propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 %.
*H NMR C270 PIHz, voľný amín, CDC13)« S 7,48 C1H. d, J = 2. 2 Hz),
7,37 - 7.22 C5H. m). 7.12 C1H, dd. J = 2. 2. 8,4 Hz). 6,72 C1H, d, J = 8. 4 Hz), 6.15 - 6.05 C1H. m), 5.16 C1H. dd. J = 6.6, 8,8 Hz),
4.15 - 4,05 C1H. m), 3.97 C3H, s). 3.45 - 3,35 C2H, m). 3,23 C2H, dd. J =8.8. 12.5 Hz). 2,99 C1H, dd, J = 6,4. 12,3 Hz). 2.80
- 2,70 C1H. m). 2.59 C3H. s). 2,45 C1H, dd, J = 4. 4, 9, 9 Hz),
2,20 - 1,90 C2H, m), 1.75 - 1.40 C4H, m). 0,99 C3H. t. J = 7.3 Hz)
Hydrochloridová soľ s amorfná pevná látka IR CKBr)x 3350, 1630 cm“1
Príklad 29
Príprava 3-chlór-4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidiri-1-yl) -1-C S) -fenyletyl] -N-metylamirio 1-N' -propylbenzamidu
i) 3-Chlúr-4-CN-E 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-f eny le tyl] -N-metylamirio Ibenzonitr il
K miešanému roztoku zmesi 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-1-yl)-1-C S)-fenyletanolu a 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-CR)-fenyletanolu C251 mg. 1.00 mmol) a trietylamínu CO, 167 ml.
1.20 mmol) v dichlúrmetáne C4 ml) sa pri 0°C Cľadový kúpeľ) prikvapká metánsulfonyl- chlorid <0,093 ml, 1,20 mmol). Reakčná zmes sa 15.5 hodiny mieša pri teplote miestností, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuš! síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 238 mg hnedého viskózneho oleja (i). K suspenzií hydridu sodného <48 mg, 1.20 mmol) v N,N-dimetylformamide <2 inl) sa pri teplote miestnosti pridá roztok 3-chlór-4-metylamino -benzonitrilu <200 mg, 1,20 mmol). Vzniknutá zmes sa 45 minút mieša a pri teplote miestnosti sa k nej pridá dopredu pripravený roztok hnedého viskózneho oleja <i) v N, N-dimetylformamide <2 ml). Reakčná zmes sa 4.5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda. Vodná zmes sa zalkalizuje 252 hydroxidom amónnym a extrahuje díchlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle <20 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 100 : 1 až 50 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 244 mg <61 2) hnedého oleja.
H NMR <270 MHz, CDC13) = S 7,61 <1H. d. J = 2. 2 Hz). 7.43 - 7.25 <6H. m), 6,98 <1H, d. J =8,4 Hz), 5,03 C1H, dd. J = 7, 3. 7. 7 Hz). 4,58 <1H, d, J = 6,6 Hz). 4.54 <1H, d. J = 6. 6 Hz). 4,10
- 3.97 <1H. m). 3,31 <3H. s). 3,10 <2H. dd. J - 1,5, 7. 7 Hz).
2,75 - 2.65 C1H. m). 2,69 <3H. s). 2.55 - 2.43 <3H. m), 2.03
- 1.85 <1H. m). 1,70 - 1,60 C1H. m) ii) 3-Chlór-4-CN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-<S)-fenyletyl]-N-me tylamino]-N'-propylbenzamid
K suspenzii terc.butoxidu draselného (381 mg, 3,05 mmol) a vody <0,055 ml, 3,05 mmol) v terc .butariolu <1,0 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok 3-chlór-4-ÍN-[2-<3-< S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-< S)-fenyletyl]-N-metylamino>benzonitrilu <244 mg, 0,611 mmol) v terc.butanole <1,0 ml). Reakčná zmes sa 0, 5 hodiny zahrieva na spätný tok, nechá ochladiť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej n-propyljodid < 0,298 ml, 3, 05 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva na spätný tok. ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo.
Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Svetlohnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (15 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 80 s 1 až 50 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 206 mg (73 X) krémovobielej amorfnej pevnej látky.
‘H NľlR (270 ľlHz, CDC13)« 6 7.77 (1H, d, J = 2, 2 Hz), 7,52 (1H, dd. J = 2. 2, 8.4 Hz), 7.36 - 7.20 (5H. m), 6.92 (1H. d. J = 8, 4 Hz). 6.15 - 6,00 (1H, m). 4.91 (1H, dd. J = 7, 3, 7,7 Hz). 4.57 (1H. d. J = 7,0 Hz). 4.53 (1H. d. J = 7, 0 Hz), 4.10 - 3.98 (1H,
m). 3,45 - 3.35 (2H, m), 3.29 (3H. s), 3,14 (1H. dd. J = 7,7.
12.5 Hz). 3.05 (1H. dd. J = 7. 3, 12.5 Hz). 2.73 (1H, dd. J =
6.2. 9.9 Hz), 2.64 (3H. s). 2.55 - 2.43 (3H, m). 2,05 - 1.88 (1H, m). 1.75 - 1,55 (3H. m). 0.96 (3H, t. J = 7.3 Hz)
Príklad 30
Príprava 3-chlór-4-CN-Ľ 2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1—(S)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 3-chlór-4-CN-C 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidín-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino 1-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 96 X.
*H NľlR (270 ľlHz. voľný amín. CDC13) = 6 7.81 (1H. d. J = 2,2 Hz).
7.51 (1H. dd. J = 2, 2, 8.4 Hz), 7,42 - 7.22 (5H. m). 6,93 (1H. d, J = 8, 4 Hz). 6.15 - 6,00 (1H, m), 4.99 (1H. dd. J - 7.3. 7,9 Hz).
4.20 - 4.05 (1H, m). 3.45 - 3,35 (2H. m), 3.16 (1H. dd. J - 7. 7.
12.5 Hz). 3,08 (1H. dd, J = 7. 3. 12,5 Hz). 2,75 - 2,60 (2H, m).
2.65 (3H. s), 2.41 (1H, dd. J = 4.4, 9.5 Hz), 2.25 - 2.15 (1H,
m), 2.08 - 1,93 (1H. m). 1,90 - 1.40 (4H, m), 0.99 (3H, t, J =
7.3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou* amorfná pevná látka IR (KBr)* 3350. 1630 cm~l MS m/z s 416. 418 (ľl+H)*
Analýza pre ľ2»3H3qN3()£2ľ1-Οχ^Ηχ^Οχ^
vypočítané: C 58, 96. H 6, 60. N 7. 64
zistené: C 59. 35, H 6. 64. N 7. 55
P r í k 1 ad 3 1
Príprava 6-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxyinetoxypyralidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylnikotínamidu
i) Metyl-6-CN-Ľ2-C3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S) -fenyletyl) -N-metylamino)nikotinát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 29 (i) sa z 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanolu a 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-(R)-fenyletanolu a metyl-6-
-me tylaminonikotinátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vi
výťažku 60 X.
lH NMR (270 MHz. CDC1 3) : 6 8, 83 (1H, d. J = 2. 2 Hz), 8. 01 C1H,
dd. J = 2.2. 9. 2 Hz). 7.35 - 7. 20 (5H. m). 6,48 (1H, d. J = 9.:
Hz). 6,44 - 6,32 (1H, m). 4.59 C1H. d, J - 7,0 Hz), 4.56 (1H, d. J = 6, 6 Hz), 4.22 - 4,12 (1H, m). 3,86 (3H, s), 3,30 C3H, s),
3.17 - 2.92 (3H. m). 2.83 <3H, s). 2,80 - 2.70 (1H. m), 2.65 - 2,50 (2H. m), 2.12 - 1.95 (1H, m), 1,80 - 1.65 (1H, m) ii) 6-CN-C 2-(3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl)-N-metylamirio^nikotínová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (ii) sa z metyl-6-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl) -N-metylaminoínikotinátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 X.
XH NMR (270 MHz. CDC13) : 6 8, 80 - 8, 75 (1H, m). 7. 95 - 7. 87 C1H,
m), 7, 35 - 7. 15 (5H. m), 6,57 (1H. brs). 6. 42 (1H. d, J = 9, 2
Hz), 4.62 (1H, d. J = 6, 6 Hz). 4. 59 (1H, d, J = 7.0 Hz). 4.35
- 4.00 (2H, m). 3, 50 - 3,25 (2H. m) . 3.32 (3H. s). 3. 18 - 3. 08
(1H, m). 3,02 - 2.70 (3H, m), 2.79 (3H, s). 2,20 - 2.05 C1H, m).
1.90 - 1,80 C1H. m) iii) 6-CN-E 2-( 3-( S) -Metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -l-( S) -fenyletyl] -N-metylamino}-N'-propylnikotinamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 6-CN-C 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -l-( S) -f enyletyl] -N-metylamiriolriikotínovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 65 %.
XH NMR (270 MHz, CDC13) ·. 6 8,57 C1H. d, J = 2, 6 Hz). 7,89 (1H. dd. J = 2. 6. 9, 2 Hz), 7.35 - 7.20 C5H. m), 6.50 C1H. d. J= 9.2
Hz). 6,40 - 6.35 (1H, m). 6.00 - 5,90 (1H. m), 4,59 C1H, d, J =
7,0 Hz), 4,56 (1H, d. si = 7.0 Hz). 4,20 - 4.10 (1H, m). 3.45
- 3.35 (2H. m). 3.30 (3H. s), 3.17 - 2,92 (3H, m). 2,82 (3H. s).
2.80 - 2,70 (1H. m). 2.65 - 2,50 (2H. m), 2.12 - 1.95 C1H, m),
1.80 - 1.55 C3H, m). 0.99 C3H. t. J = 7.3 Hz)
Príklad 32
Príprava 6-CN-C 2-(. 3-( S) -hydroxypyrolidin-l-yl) -1-(S)-fenyletyl]-N-metylamino]-N'-propylnikotínamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2. sa z 6-CN-C 2-C 3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylnikotínamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 73 Z.
XH NMR (270 MHz. voľný amín. COC13): 6 8,58 (1H. d, J = 2,6 Hz),
7.89 (1H. dd. J = 2. 6. 8.8 Hz). 7,35 - 7.20 (5H. m), 6,50 C1H. d, J = 9, 5 Hz). 6.36 (1H. dd. J = 5. 9, 9.9 Hz), 6.00 - 5,92 C1H. m).
4.25 - 4.15 (1H, m). 3.45 -3,35 (2H. m). 3,17 (1H. dd, J = 9,9.
12.5 Hz). 3.05 - 2.95 C2H. m), 2,81 (3H, s), 2,72 (1H. d, J =9.5 Hz). 2.62 (1H, dd. J = 4, 8, 9,9 Hz). 2.40 - 2,25 C1H. m),
2.17 - 2.02 (1H, m). 1.95 - 1.75 <2H, m), 1.70 - 1,55 C2H. m), 0,98 C3H, t. J = 7. 3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou: amorfná pevná látka IR (KBr)x 3350. 1630 cm“1 MS m/z« 383 (M+H)*
Analýza pre 0*22Η3οΝ^ιΤ]£» Ο^,Η^Ο^ .1. 5Hs»0: vypočítané: C 59.42, H 7.10. N 10,66 zistené. C 59, 50. H 7. 43. N 10, 73
Príklad 33
Príprava 4-CN-C1-C S)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-me toxyine toxypyrolidin-l-yl) e ty 11 -N-metylamino )-N' -propylbenzamidu
i) Metyl-4-CN-C 1-C S) -C 3-metoxyinetoxyf enyl) -2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino Jbenzoát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i) sa zo zmesi 2-C R)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolídin-1-yl)etanolu a l-CS)-C3-metoxymetoxyfenyl)-2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etanolu a metyl-4-metylamínobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 60 Z.
Ή NMR C 270 MHz. CDCla) : 6 7. 89 C2H. d, J = 9. 2 Hz). 7. 27 - 7.19
C1H, m). 6. 98 - 6, 88 C3H, m). 6,77 C2H. d, J =9.2 Hz). 5,14
C2H, s). 5.14 - 5, 08 C1H. m). 4.59 C1H. d. J =6,6 Hz). 4. 55
C1H, d. J = 7, 0 Hz). 4,22 - 4.12 C1H, m), 3,85 C3H, s). 3, 46
C3H, s). 3.30 C3H, s). 3. 04 C 2H, d. J = 8.1 Hz). 2.88 C3H. s).
2, 85 - 2. 53 C4H, m), 2. 10 - 1.98 C1H. m). 1.83 - 1,70 C1H, m)
ii) 4-CN-C 1-C S) -C 3-Metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S) -inetoxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylaminoIbenzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii) sa z metyl-4-CN-Ľ1-C S)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylaminoJbenzoátu vyrobi zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 Z. AH NMR C 270 MHz. CDC13) * 6 7,88 C2H.
C2H. m), 6, 95 - 6. 84 C3H, m), 6, 68
- 5, 05 C1H, m) v 5. 10 C2H. s). 4.55
C1H, d. J = 7. 0 Hz). 4. 18 - 4. 08
C3H, s), 3,10 - 2. 92 C2H. m), 2. 85
2. 74 C3H. s). 2. 70 - 2. 53 C3H. m),
- 1.65 C1H. in)
d, J = 8, 8 Hz). 7,30 - 7.12
C 2H, d. J = 8.8 Hz). 5,15
C1H. d. J - 6,6 Hz), 4. 51
H, m). 3. 42 C3H. s). 3. 25
C1H, dd. J = 6. 4. 9, 9 Hz),
2. 10 - 1. 93 C1H. m). t. 80
iii) 4-CN-C1—C S) -< 3-Metoxymetoxyf enyl) -2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolídin-l-yl)etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii) sa z 4-CN-C1—C S)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 80 ‘H NMR (270 MHz. CDC13) = 6 7.65 C2H. d. J = 9. 2 Hz). 7.28 - 7.18 (1H. m), 6.98 - 6.88 (3H. m). 6.76 (2H. d. J =8.8 Hz), 6,05
- 5. 90 (1H. m). 5.14 (2H, s), 5. 08 (1H. dd. J = 7, 0, 7, 7 Hz).
4. 59 1 (1H. d, J =6.6 Hz). 4.55 Cl H. d. J = 7 , 0 Hz). 4,22 - 4. 12
(1H, m). 3.46 (3H. s) . 3. 45 - 3, 35 (2H. m). g. 30 (3H. s). 3. 03
(2H. d. J =7,7 Hz) . 2. 86 C 3H. s) . 2.85 - 2.80 (1H. m). 2, 75
- 2, 50 (3H, m), 2,12 - 1.95 C1H, m) , 1,85 - 1,52 (3H. m). 0. 97
(3H. t, J = 7, 3 Hz)
Príklad 34
Príprava 4-CN-Cl-(S)-C3-hydroxyfenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrolídin-l-yl)etyl]-N-metylamino)-N' -propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 sa z 4-CN-C1-CS)-(3-metoxymetoxyfenyl)-2-C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etyl]“N-metylamino)-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 97 X.
AH NMR (270 MHz. voľný amin. CDC13) . 6 8,85 (1H. brs). 7. 69 C 2H.
d, J = 9. 2 Hz). 7. 11 (1H. t. J = 7. 7 Hz). 6,98 - 6,90 1 (1H. m).
6. 82 - 6. 68 (5H, m). 5.06 (1H, dd. J = 6. 2. 8. 4 Hz). 4, 30 - 4, 18
(1H. m) . 3. 67 (1H. brs). 3,40 1 -3.30 C2H. m), 3, 15 - 2. 95 (2H,
m). 2.85 (3H. s). 2. 85 - 2, 67 (2H. m). 2.63 - 2.56 (1H. m). 2, 55
- 2, 43 (1H, m). 2, 15 - 1, 98 (1H. m). 1,70 - 1,52 (3H, m). 0. 96
(3H, t, J = 7,3 Hz)
Hydrochloridová sol: amorfná pevná látka IR (KBr). 3350, 1610 cm“1 MS m/z. 397 (M*)
Analýza pre Ca3H31N3O3.HC1.2. 3Ha0.
vypočítané ·. C 58.11. H 7. 76. N 8. 84 zistené s C 57,82. H 8,06. N 9,24
Príklad 35
Príprava 4-CN-C 2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-C 3-metoxyfenyletyl)etyl]-N-metylamino3-N'-propylbenzamidu
K roztoku 4-CN-Cl-CS)-C3-hydroxyfenyl)-2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl) etyl] -N-metylamino 3-N' -propyl- benzamidu C100 mg, 0,252 mmol) v metanole CO, 1 ml) a acetonitrile CO, 9 ml) sa pri teplote miestnosti pridá N. N-diizopropyletylamín CO,0641 ml, 0,353 mmol) a 10í trimetylsilyldlazometán v dichlórmetáne CO, 6 ml). Vzniknutá zmes sa 22 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 25í hydroxid amónny. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle C5 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 30 s 1 až 10 ; 1. ako elučného činidla. Získa sa 55.2 mg C53 í) bielej amorfnej látky.
Ή NMR C270 MHz, voľný amin, CDC13)» 6 7.65 C2H. d, J = 8,8 Hz),
7.24 C1H. t. J =7.7 Hz). 6.90 - 6,77 C5H. m). 6.05 - 5,90 C1H, m). 5.10 C1H, dd. J = 5,9. 8.8 Hz). 4.52 - 4.18 C1H, m), 3,77 C3H, s). 3,45 - 3,35 C2H. m), 3.11 C1H. dd. J = 9.2, 12.8 Hz), 3,01 C1H. dd. J =5.9, 12,8 Hz), 2.95 - 2.80 C1H. m), 2,84 C3H. s). 2,72 C1H. d. J = 9,5 Hz). 2.56 C1H, dd. J = 4,8, 9,5 Hz),
2.38 - 2.25 C1H, in). 2,16 - 2.00 C1H, m). 1,85 - 1,55 C4H. m). 0,97 C3H. t, J = 7,7 Hz)
Hydrochloridová soľ» amorfná pevná látka
IR C in substancia, voľný amin)» 3350, 1610 cm-1
MS m/z» 412 CM+H)*
Analýza pre Cs;^H33N3O3. HC1.0, 5Ha0» vypočítané» C 63. 08. H 7. 72, N 9. 19 zistené: C 62,89, H 7.77. N 9,25
Príklad 36
Príprava 4-CN-C1-CS)-C3-terc. butoxykarbonylmetoxyfenyl) -2C 3-C S)-hydroxypyrolidln-l-yl)etyl]-N-me tylamino ]-N’-propylbenzamidu
Zmes 4-CN-C1-C S)-C 3-hydroxyfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-N-metylamino]-N'-propylbenzamidu C100 mg, 0,252 mmol), terc.butylbrúmacetátu <0,0409 inl, 0,277 mmol) a uhličitanu draselného ¢38,3 mg, 0,277 mmol) v dimetylformamide C 1,5 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa k nej pridá voda. Vodná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 2 » 1. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Svetlohnedý amorfný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle C6 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 30 s 1 až 10 s 1, ako elučného činidla. Získa sa 80,1 mg <62 Z) bielej amorfnej látky.
XH NMR C270 MHz. CDC13): 6 7,65 C2H, d. J = 9,2 Hz), 7.23 C1H, t.
J = 7. 7 Hz), 6,94 - 6,86 C2H, m), 6.82 - 6,72 C3H. m), 6, 05
- 5.90 C1H. m). 5,09 C1H, dd. J = 6,2. 8, 8 Hz), 4. 48 C2H. s).
4. 25 - 4, 18 C1H. m). 3.45 - 3.35 C2H, m). 3,09 C1H. dd. J = 9, 2.
12. 8 Hz), 3,00 C1H, dd, J = 5. 9, 12, 8 Hz), 2, 95 - -2, 80 C1H, m).
2, 83 C3H, s), 2,71 C1H, d. J = 9, 5 Hz), 2, 54 C1H, dd. J = 4. 8,
9.5 Hz). 2.38 - 2.25 C1H, m), 2.16 - 2,00 C1H, m). 1,85 - 1,50 C4H, m). 1,46 C9H, s), 0.98 C3H, t, J = 7, 3 Hz)
Príklad 37
Príprava 4-CN-C1-C S)-C 3-karboxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino]-N'-propylbenzamidu
Roztok 4-CN-C1-CS)-C3-terc.butoxykarbonylmetoxyfenyl)-2-C 3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino]-N'-propylbenzamidu C 80,1 mg, 0.157 minol) v trif luóroctovej kyseline Cl ml) a dichlórmetánu C 0,5 ml) sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z neho odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a k vzniknutému roztoku sa pridá 1, 01*1 chlorovodík v diétyléteri Cl ml). Zhromaždí sa biely prášok, ktorý sa premyje dietyléterom a suší pri zníženom tlaku 6,5 hodiny pri 45°C. Získa sa 86,2 mg Ckvantitatívny výťažok) bieleho prášku.
Hydrochloridová sols biely prášok lH NMR <270 MHz, CDCl3-DMSO-dA) ·. 6 12.49 C1H. brs). 7,79 C2H. d.
J = 8,4 Hz), 7,42 C1H, brs), 7,23 C1H. t, J = 7, 7 Hz), 7,07 C2H, d. J = 8.4 Hz), 6.85 - 6,76 C3H, m), 5,95 - 5,80 C1H. m). 4,53 C2H. s). 4.50 - 4,40 C1H, m), 4.00 - 3.70 C4H. m), 3,50 - 2,50 C3H, m), 2,80 C3H, s), 2,50 - 2,00 C2H. m), 1.75 - 1.55 C4H. m). 0.96 C3H. t. J = 7. 3 Hz)
IR CKBr): 3400. 1730, 1610 cm“1 MS m/z 456 CM+H)* teplota topenia: 108 až 110°C Analýza pre 025Η33Ν309-HCI.3, 5Hs.O: vypočítané: C 54, 10. H 7, 45, N 7, 57 zistené: C 54.07, H 7,49, N 7,39
Príklad 38
Príprava 4-CN-Cl-C S)-fenyl-2-C pyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamidu
i) Metyl-4-CN-Cl-CS)-fenyl-2-C pyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino)benzoát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i) sa zo zmesi 2-CR)-fenyl-2-Cpyrolidin-l-yl)etanolu a l-CS)-fenyl-2-Cpyrolidin-l-yl)etanolu a metyl-4-metylaminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52 2.
XH NMR C270 MHz, CDC13) : 6 7,88 C2H. d, J = 9. 2 Hz), 7,38 - 7.20 C5H, m), 6.78 C2H. d, J = 9.2 Hz). 5.17 C1H, t. J = 7.3 Hz),
3,84 (3H. s). 3.04 C2H. d. J =7.3 Hz). 2,86 C3H, s), 2,65
- 2.45 C4H, m), 1.80 - 1.65 C4H, m) ii) 4-C N-C 1-C S) -Fenyl-2-C pyrolidin-l-yl) etyl] -N-metylamino 3berizoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii) sa z metyl-4-CN-C 1-C S) -f enyl-2-C pyrolidin-l-yl) e tyl] -N-metylamino3benzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 %. lH NMR (270, MHz. GDCl3-DMSO-dÄ). 6 7.92 (2H, d, J = 8,8 Hz).
7.38 - 7.20 (5H, m). 7.02 (2H. d. J = 8, 8 Hz), 5.80 (1H, brs). 4.00 - 3.00 (7H, m). 2.85 (3H. s), 2,20 - 1,90 (4H, m) iii) 4-CN-C1—(S)-Fenyl-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamlno3-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii) sa z 4-CN-C1—(S)-fenyl-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino3benzoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 56 Z.
lH NMR (270 MHz. volný amín, CDC13). 6 7,65 (2H. d. J = 8,8 Hz),
7,36 - 7,20 (5H, m), 6,79 (2H. d. J = 8. 8 Hz), 6.05 - 5,90 (1H, m). 5.14 (1H. t. J =7.0 Hz), 3.45 - 3.35 (2H, m). 3.04 (2H.
d. J = 7,0 Hz). 2.84 (3H, s), 2.65 - 2,45 (4H, m), 1,75 - 1.50 (6H. m). 0,97 (3H. t, J = 7, 3 Hz)
Hydrochloridová sol. amorfná pevná látka IR (KBr)s 1610 cm1 MS m/z 366 (M+H)*
Analýza pre Ca3H3iN30.HC1.0. 5Ha0. vypočítané. C 67.22, H 8.09. N 10.22 zistené. C 67, 48, H 8. 37. N 10. 32
Príklad 39
Príprava 4-CN-C2-(3-(S)-Hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyle tyl]-N-me tylamino 3-N'-propylftalimidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (i) a 2 sa z 2-(R)-fenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-l-yl)88 etanolu a 1-C S)-fenyl-2-C 3-C S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrolidin-1-yl)etanolu a 4-metylamino-N*-propylftalimidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 16 X.
lH NI*IR C270 MHz. valný amin. CDC.l3) : 6 7.63 C1H. d. J - 8.4 Hz).
7,38 - 7.22 C6H. m). 6,94 C1H. dd. J = 2.6. 8,4 Hz). 5.19 C1H, dd. J = 5. 9. 9,5 Hz), 4,30 - 4,20 C1H. m), 3,59 C2H. t. J = 7,3
Hz). 3,18 C1H. dd. J =9,5. 13.2 Hz). 3.03 C1H. dd. J = 5. 5. 12,8 Hz), 2,95 C3H, s), 2,95 - 2,85 C1H, m), 2,71 C1H, d. J = 9, 2 Hz).
2,61 C1H, dd. J = 4, 8. 9.5 Hz), 2.37 C1H. ddd. J = 5. 9, 8. 8, 8. 8
Hz), 2,20 - 2,05 C1H, m), 1.75 - 1,60 C4H, m), 0, 94 C3H, t, J =
7. 3 Hz)
Hydrochloridová sól: amorfná pevná látka
IR C KBr): 3400. 1760. 1700, 1620 cm1
Analýza pre C24Ha>9N3O3.HCI.0. 5H20: vypočítané ·. C 63, 64, H 6. 90. N 9, 28 zistené: C 63. 99. H 7, 18, N 9. 00
Príklad 40
Príprava 5-CN-C 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl]-N-metylamino)-N*-propyl-2-tiofénkarboxamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C í) sa z 2-C 3--C S)--metoxymetoxypyrolidin-l~yl)-1-C S)-f enyletanolu a 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu a 5-metylamino-N’-propyl-2-tiofénkarboxamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 49 X.
XH NMR C270 MHz. CDC13): 6 7.35 - 7.25 C5H. m). 7.18 C1H, d,
J = 4. 4 Hz), 5,83 C1H. d. J = 4,0 Hz). 5,68 - 5.60 C1H, m), 4.86
C1H. dd. J - 7.0, 7,7 Hz), 4.62 C1H, d. J = 7, 0 Hz), 4,58 C1H, d,
J = 7, 0 Hz). 4.25 - 4.15 C1H. m). 3.40 - 3,30 C2H, m), 3.32 C3H.
s). 3,13 - 3.00 C2H, m). 2,94 C1H, dd, J = 6. 2, 9. 9 Hz), 2,83 C3H. s). 2.80 - 2.70 C1H, m). 2.67 - 2.55 C2H. m). 2.15 - 2,00 C1H. m), 1.87 - 1,73 C1H, m), 1.70 t, J = 7,7 Hz)
1. 50 C 2H. m), 0, 95 C 3H,
Príklad 41
Príprava 5-CN-C 2-C3-( S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamíno)-N'-propyl-2-tiofénkarboxainidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 sa z 5-CN-C 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N‘-propyl-2-tiofénkarboxamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 78 X.
*H NMR C270 MHz. voľný amín, CDC13): S 7. 38 - 7.24 (5H. m), 7,18 C1H. d, J - 4.0 Hz), 5,84 C1H, d. J = 4.4 Hz). 5,70 - 5.60 (1H. m). 4.88 (1H, dd, J = 6, 9, 9. 0 Hz). 4.30 - 4,22 (1H. m), 3,40
- 3.30 (2H, m). 3.15 (1H, dd, J = 9,2. 12.8 Hz). 3.07 - 2.95 (2H. m), 2.81 (3H. s). 2.75 (1H, d. J = 9.5 Hz). 2,63 C1H. dd.
J = 4, 8. 9,5 Hz), 2.42 - 2,30 C1H. m). 2.22 - 2.05 (1H, m). 1.80
- 1.50 (4H. m). 0.96 (3H. t. J - 7,7 Hz)
Soľ kyseliny fumárovej s amorfná pevná látka IR (KBr)s 3300, 1610 cm“1 MS m/zs 388 (Μ+Η)*
Analýza pre C31 H2S>N3O2S. C.4H4O4.0, 5H20. CH4G : vypočítané: C 57.34. H 7.03. N 7.71 zistené: C 57.37. H 7,31, N 7,79
Príklad 42
Príprava 4-CN-C 2-C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)fenylety1]amino)-N'-propylbenzamldu
i) Metyl-4-CN-C2-C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyle tyl]amino Jbenzoát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (i) sa z 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletanolu a 2-C3-< S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -2-C R)- f enyletariolu a metyl-4-aminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 69 X.
lH NMR C270 MHz, CDC13)« 8 7,75 (2H. d. J = 8, 8 Hz), 7,37 - 7,27
C5H. m), 6. 47 C 2H. d. J = 8,8 Hz). 5, 56 (1H. brs), 4, 65 C1H.
d. J = 6, 6 Hz). 4. 61 C1H. d. J = 7.0 Hz). 4. 35 - 4.28 C1H. m).
4. 26 - 4.23 C1H, m). 3, 80 C3H. s). 3. 36 C3H. s). 2. 90 - 2. 76
C3H, m). , 2, 62 - 2. 51 C2H, m). 2, 48 - 2, 42 C1H. m), 2.18 - 2, 10
C1H. m), 1.84 - 1.82 C1H. m) ii) 4-CN-C 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]amino)benzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii) sa z metyl-4-CN-C 2-C 3- C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl] amino ]benzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 Z.
XH NMR (270 MHz, CDC13) * S 7.72 C2H, d, J = 8, 4 Hz). 7,36 - 7.23 C5H. m), 6.42 C2H, d. J = 8. 4 Hz). 5,80 C1H, brs), 4,69 - 4.65 C1H. m). 4.63 C1H, d, J - 7. 0 Hz). 4.60 C1H. d. J = 7,0 Hz), 4.39 - 4.37 C1H. m). 4.32 - 4.22 C1H, m), 3,34 C3H. s). 3,00 - 2,82 C3H. m). 2.66 - 2.48 C3H. m), 2,17 - 2.10 C1H. m), 1.95 - 1.78 C1H, m) iii) 4-CN-C 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]amino}-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii) sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]aminoJbenzoovej kyseliny a n-propylaminu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 62 Z.
XH NMR C270 MHz. CDC13) * 6 7.49 C2H. d. J = 8. 5 Hz), 7.38 - 7.24
C5H, m). 6.48 C2H. d. J = 8,8 Hz), 5.95 - 5. 80 C1H. m), 5.46
C1H. brs). 4.65 C1H, d. J = = 7,0 Hz), 4, 61 C1H. d. J - 7.0 Hz),
4. 32 - 4,23 C2H. m). 3. 36 C3H, s). 3, 38 - 3,31 C2H. m), 2.90
- 2. 76 C3H, m). 2,59 C1H. dd. J = 3,9, 10.8 Hz) , 2,53 - 2.42
C2H. m). 2. 18 - 2. 11 C1H, m), 1, 83 -1. 82 C1H. m) . 1.60 - 1.50
C2H. m), 0.93 C3H, t. J = 7. 3 Hz)
Príklad 43
Príprava 4-CN-Ľ2-(3-(S)-Hydroxypyrolidiri-l-yl)-l-(S)fenyletyl]amino]-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-Ľ 2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]amino}-N*-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 67 X.
1H NMR (270 MHz, voľný amín, COC13): 6 7,50 (2H. d, J = 8,8 Hz),
7. 38 - 7. 22 (5H. m). 6, 48 (2H. d. J = 8, 8 Hz). 5. 95 - 5 i. 80 (IH,
m) , 5,39 (IH. bn s). 4.39 - 4. 29 (2H. m). 3. 40 - 3. 28 (2H. m).
2. 99 - 2. 84 (2H, m), 2,73 - 2. 53 (3H, m). 2. 40 - 2. 31 (IH. m),
2. 26 - 2, 13 (IH. m), 1,90 - 1,67 (2H. m). 1. 65 - 1.50 (2H, m).
0.94 (3H, t. J - 7. 3 Hz)
Hydr ochloridová soľ s amorfná pevná látka IR (KBr): 3350. 1610 cm“1
Analýza pre 022Η29Ν302. HC1.1. lHa,0:
vypočítané: C 62, 44. H 8. 05. N 9. 72
zistené: C 62. 36. H 7. 66, N 9. 92
P r í k 1 ad 4 4
Príprava 4-CN-Ľl-(S)-(3-chlórfenyl)-2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylaminol-N'-propylbenzamidu
i) Metyl-4-CN-Ľl-( S)-(3-chlórfenyl)-2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etyl] -N-inetylamino]benzoát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (i), sa z 2-(R)-(3-chlórfenyl)-2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etanolu a l-(S)-(3-chIórferiyl)-2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin--1-yl.) etanolu a 4-metylaminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 66 X.
AH NMR (270 MHz, CDC13) : S 7.90 (2H, d. J = 8. 8 Hz). 7,30 - 7.14 (4H. m). 6.77 (2H. d. J =9.2 Hz). 5.11 (IH. dd, J = 7.0, 7,7 Hz), 4,60 (IH, d , J = 7,0 Hz), 4,55 (IH, d, J = 7, 0 Hz), 4,22
- 4.13 C1H, m). 3.86 C3H, s). 3.3Q C3H. s). 3.12 - 2.94 (2H, m).
2.90 - 2,78 C1H, m), 2.87 C3H. s). 2.76 - 2.52 C3H, m). 2.15
- 1.98 C1H. m). 1,85 - 1.70 C1H, m) ii) 4-C N-C l-C S) -C 3-Chlórfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-1-y1)e tyl]-N-metylamino Jbenzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii), sa z metyl-4-CN-Cl-CS)-C3-chlórfenyl)-2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino Jbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 96 %.
‘H NMR C270 MHz. CDC13) i 6 7.93 C2H. d. J = 9. 2 Hz). 7.32 - 7.10 C4H, m), 6,82 C2H. d, J = 9. 2 Hz), 5,40 - 5,25 C1H, m). 4.62 C1H. d. J = 7.0 Hz), 4,58 C1H. d. J = 7,0 Hz). 4.30 - 4.18 (1H, m). 3.40 - 3,00 C3H, m). 3,31 C3H, s), 2,95 - 2.65 C3H, m), 2,88 C3H. s), 2,20 - 2.00 C1H. m), 1,95 - 1.80 C1H. m) iii) 4-CN-Cl-C S)-C 3-chlór Fenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolldin-1-yl)etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-CN-C l-C S) -C 3-c.hlórf enyl) -2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-1-yl)etyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 %.
XH NMR C270 MHz. CDC13) = 6 7,66 C2H. d. J = 9. 2 Hz), 7.30 - 7.13 C4H. m). 6.78 C2H. d, J = 9.2 Hz). 6,02 - 5.92 C1H, m). 5,07
C1H. dd. J = 6. 6. 7.7 Hz), 4.60 C1H, d, J - 7.0 Hz). 4.55 C1H, d. J = 7.0 Hz), 4.25 - 4.12 C1H. m). 3.45 - 3.35 C2H, m). 3,30 C3H, s). 3.12 - 2.93 C2H. m). 2,90 - 2.78 (1H, m). 2.85 C3H. s). 2.75
2,52 C3H, m), 2,13 - 1,97 C1H. m), 1,85 - 1,70 C1H. m), 1.69
- 1,54 C2H. m), 0.98 C3H, t, J = 7. 3 Hz)
Príklad 45
Príprava 4-C N-Cl-C S)-C 3-chlór Fenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino)-N’-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-íN-C1-C S)-C 3-chlórfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-1-yl) etyl)-N-metylaniino}-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 83 2.
XH NI*IR C270 MHz, voľný amin. COC13): 6 7,67 C2H. d. J = 9.2 Hz),
7.30 - 7.14 C4H. m), 6,79 C2H. d. J = 8. 8 Hz), 6,03 - 5.94 C1H. m). 5.09 (1H. dd. J = 6, 2, 8. 8 Hz). 4.27 - 4.18 C1H, m), 3,45 - 3.35 C2H. m), 3,09 C1H. dd. J = 8. 8, 12,8 Hz), 3,01 C1H. dd. J = 6, 2, 12,8 Hz). 2.93 - 2.80 C1H. m). 2.84 (3H. s). 2.72 C1H.
d. J = 9. 9 Hz). 2,57 C1H. dd. J = 5,0. 9.7 Hz), 2.38 - 2.27 C1H, m). 2,17 - 2.02 C1H. m), 1.80 - 1,55 C4H, m), 0.98 C3H. t. J =
7.3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou: amorfná pevná látka IR CKBr): 3350, 1610 cm“1 MS m/zs 416 CM+H)*
Príklad 46
Príprava 4-íN-C 2-C 3-C S)-fluúrpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino)-N*-propylbenzamidu
i) Metyl-4-ίN-C2-C 3-C S)-fluúrpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl)-N-metylamino)benzoá t
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-fluúrpyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-fluúrpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu a metyl-4-metylaminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 54 2.
XH NMR C270 MHz. CDC13): 6 7.89 C2H. d, J = 9, 2 Hz). 7,38 - 7,22 C5H. m), 6,78 C2H, d. J - 9. 2 Hz), 5,25 - 4.95 C1H. m). 5,14 C1H. dd. J = 6.6. 8.8 Hz). 3.84 C3H, s). 3.18 - 3,00 C2H, m). 2,95 - 2,75 C3H, m), 2,89 C3H, s), 2,60 - 2.50 C1H, m), 2,15
- 1.85 C2H. m) ii) 4-ÍN-C 2-C 3-C S)-Fluúrpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl)-N-metylamlno)berizoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C11). sa z metyl-4-ίN-Ľ 2-C3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminolbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 %.
XH NMR C270 MHz. COC13): S 7,92 C2H, d. J = 8, 8 Hz). 7,40 - 7,10 C5H, m), 6.83 C2H. d, J = 8. 8 Hz). 5.40 - 5,00 C2H. m), 3.40
- 3.15 C2H. m). 3.10 - 2.70 C4H, m), 2.90 C3H. s), 2.30 - 1,90 C2H. m) iii) 4-íN-Ľ2-C 3-C S)-Fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-íN-Ľ2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminolbenzoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 73 %.
*H NMR C270 MHz, voľný amín, CDC13): 6 7.65 C2H. d. J = 8. 8 Hz),
7.37 - 7,22 C5H. m). 6,79 C2H. d. J = 8.8 Hz). 6.03 - 5.92 C1H.
m). 5,25 - 4.95 C1H. m). 5,11 C1H, dd, J = 6,2. 8.4 Hz). 3. 45
- 3.35 C2H. m). 3.18 - 3,02 C2H. m) . 2,95 - 2,72 C3H, m). 2, 87
C3H, s), 2,63 - 2,50 C1H, m), 2,18 - 1. 85 C2H, m), 1.72 - 1. 54
C2H, m), 0.97 C3H. t, J = 7. 3 Hz)
Hydrochloridová soľ s amorfná pevná látka
IR CKBr): 1605 cm1
MS m/z 384 CM+H)*
Analýza pre Ca3H3ON30F.HC1.0. 3Η^0.CH^O:
vypočítané: C 63, 02, H 7, 84, N 9, 19 zistené: C 62. 69, H 8. 17. N 9. 57
Príklad 47
Príprava 4-íN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-(R)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-propylbenzamidu
i) Metyl-4-ίN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl ] -N-metylam±rio Ibenzoá t
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (i) sa z 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletanolu 2-C 3—CS)-metoxymetoxypyrolldin-l-yl)-2-C S)-fenyletanolu a metyl-4-metylaminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 49 2.
XH NMR C270 MHz. CDC13) s 6 7.88 C2H, d. J = 8. 8 Hz), 7.34 - 7.23 C5H, in). 6.78 C2H, d, J =9.2 Hz). 5.17 C1H, dd. J = 7.0. 7,7 Hz), 458 C1H, d. J =7,0 Hz), 4,53 C1H. d, J = 6,6 Hz). 4.22
- 4.15 C1H. m). 3.85 C3H, s). 3,68 - 3,52 C1H. m). 3.28 C3H. s).
3,08 - 3.04 C2H, m), 2.86 C3H, s), 2,76 - 2.67 C1H. m). 2.62
- 2.51 C2H, m), 2,08 - 1.97 C1H. m). 1.03 - 1.72 C1H, m) ii) 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-Metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl]-N-metylain±no}benzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii) sa z metyl-4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl] -N-metylaminoJbenzoátu vyrobi zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 2.
*H NMR C270 MHz. CDC13) * 6 7.89 C2H. d, J = 9.2 Hz). 7.33 - 7.18
C5H. m), 6.75 C2H. d, J =9.2 Hz). 5.15 C1H. dd, J = 7.0, 7.3
Hz). 4.57 C1H. d, J = 7,0 Hz). 4.52 C1H. d, J = 7.0 Hz), 4.25
- 4.15 C1H, m). 3,33 C3H. s). 3.05 C1H. d, J = 6.6 Hz), 2,88
- 2,84 C1H, m), 2,85 C3H. s). 2.76 - 2.62 C1H. m), 2,50 - 2.61
C3H. m), 2,07 - 2,02 C1H. m), 1.78 - 1.73 C1H. m) iii) 4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -Me toxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C R) -fenyletyl] -N-metylamino3-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl]-N-metylaminoJberizoovej kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v 602 výťažku.
AH NMR C270 MHz. CDC13) ·. 6 7.63 C2H. d. J = 9,2 Hz), 7.34 - 7.24 C5H, in). 6.79í C2H. d, J = 9. 2 Hz). 5,98 - 5,82 C1H, m), 5.13 C1H. t. J = 7,3 Hz). 4.58 C1H. d. J = 6, 6 Hz). 4.54 C1H. d. J = 7.0 Hz). 4.26 - 4.13 C1H. m). 3.43 - 3.34 C2H, m), 3,29 C3H, s).
3, 06 C2H, d. J = 7,3 Hz), 2, 91 - 2,88 C1H, m), 2.85 C3H. s),
2. 73 - 2. 67 C1H, m). 2.61 - 2, 54 C2H. m). 2,11 - 1,98 C1H. m),
1. 84 - 1, 72 C1H. m), 1,65 - 1. 57 C2H. m), 0,97 C3H. t. J = 7,3
Hz)
Príklad 48
Pr íprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CR)-f eny lety 13 -N-metylamino }-N' -propylberizamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2. sa z 4-CN-C2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CR)-fenyletyl]-N-metylami.no }-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 15 X.
lH NHR C270 MHz, voľný amín, CDC13): 6 7.59 C2H. d. J = 9.2 Hz),
7.28 - 7,16 C5H. m), 6.75 C2H. d. J = 8. 8 Hz), 6.07 - 5.94 C1H,
m). 5,12 C1H. t. J = 7, 3 Hz), 4,18 - 4,13 C1H. m). 3.35 - 3,27
C2H. m). 3,03 C2H. d, J = 7,8 Hz), 2,92 - 2,86 C1H, m). 2.73
C3H. s). 2.66 C1H, d, J =9.9 Hz). 2.50 C1H, dd. J = 4. 8, 9,7
Hz). 2,38 - 2.33 C1H, m). 2.09 - 1.96 C2H. m). 1.67 - 1.46 C3H,
m). 0.90 C3H. t, J = 7. 3 Hz)
IR C in substancia): 3350, 1610 cm-1 Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka Analýza pre 0β3Η31Ν3Π3.Η01.1, 9Ha0* vypočítané: C 61.52. H 8,37, N 9,20 zistené: C 61, 33, H 7, 97. N 9. 33
Príklad 49
Pr íprava 4-f.N-C 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl]-N-metylaminoJpyrolidínbenzamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamirio Jbenzoovej kyseliny a pyrolidínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 X.
lH NMR C270 MHz. CDC13) » 6 7,47 C2H. d, J = 8. 8 Hz), 7,33 - 7.21
C5H. m), 7.33 - 7.21 C5H, m), 6,77 C2H, d. J =9.8 Hz), 5,11
C1H. dd. J = 6.6. 7.3 Hz). 4.60 C1H. d, J = 7. 0 Hz). 4.56 C1H. dd, J = 7,0 Hz), 4.21 - 4,15 C1H, m), 3,62 - 3.52 (4H, m). 3.30 C3H, s). 3.12 - 2.97 C2H. m), 2,82 C3H. s). 2.75 - 2,54 (4H. m).
2,09 - 1.74 (6H, m)
Príklad 50
Príprava 4-CN-C 2-C3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl1-N-metylamino Jpyrolidínbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminolpyrolidínbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 51 X.
lH NMR C 270 MHz. voľný amín, CDC1S) : 6 7, 49 C2H. d. J = 9.2 Hz).
7, 46 - 7.23 C5H, m). 6, 79 C 2H. d. J = 8. 8 Hz) . 5.14 C1H. dd.
J = e 5. 2. 8. 8 Hz). 4. 24 - 4. 20 C1H. m). 3, 68 - 3. 52 C4H. m). 3,12
C1H. dd. J = 8, 8, 12, 6 Hz), 3, 03 C1H. dd. J = 6.2, 12.8 Hz).
2. 95 - 2,87 (1H, m). 2. 81 C3H, s) . 2. 75 C1H. d , J = 10. 3 Hz).
2, 55 C1H . dd, J = 4, 8, 9.5 Hz). 2. 35 - 2. 27 C1H, m). 2, 17 - 2. 03
C1H, m). 1.98 - 1.82 C6H. m)
IR Cín substancia) 3400. 1610 cm- t
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka Analýza pre CÄ-*H3 i N302. HC1 s 2Hs.O *
vypočítané s C 61,65. H 8. 08. N 8, 83
zistené: C 61. 86. H 7. 79, N 9. 02
P r í k 1 ad 5 1
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-terc.butyldimetylsilyloxypyrolidin-1-yl) -1-C S) -f enyletyl]-N-metylainino )-N' -etoxybenzamidu
i) Metyl-4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylaminoIbenzoát
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)benzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 í.
lH NMR C270 MHz. CDC13) s 8 7.90 C2H. d. J = 9.2 Hz). 7.36 - 7,23
C5H. m). 6. 80 C2H. d. J = 9. 2 Hz). 5. 18 C1H. dd. J = 5. 9, 9. 0
Hz), 4, 24 - 4, 20 C1H, m). 3.85 C3H, s), 3,13 C1H. dd, J =5,9.
12. 8 Hz), 2. 94 -2,88 C 2H, m), 2, 85 C 3H. s), 2.73 C1H, d, J - 9.9
Hz), 2, 56 C1H, dd, J = 4, 8, 9, 5 Hz) . 2, 36 - 2.30 C1H. m), 2,27
- 2,05 C1H. m). 1,80 - 1.50 C2H, m) ii) Metyl-4-C N-C 2-C 3-C S)-terc.butyldime tylsilyloxypyrolidin-1-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoát
K miešanému roztoku metyl-4-CN-C2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-lyl) -CS)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoátu C865 mg, 2,44 mmol) v dlmetylformamlde CIO ml) sa pri 0°C pridá imidazol C 1,54 g, 24.4 mmol) a terc.butyldimetylsilylchlorid Cl. 83 g, 12.2 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje díchlórmetáriom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle C 40 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 100 s 1 až 50 » 1. ako elučného činidla. Získa sa 760 mg C66 í) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
lH NMR C270 MHz, CDC13) » 6 7.79 C2H. d. J = 9.2 Hz), 7.24 - 7.14
C5H. m). 6,68 C2H, d. J = 9, 2 Hz). 5,05 C1H. dd, J = 6,2, 7.3
Hz). 4, 21 - 4,12 C1H, m), 3.75 C3H. s), 2,97 - 2.92 C2H. m).
2, 82 - 2.76 C1H. m). 2.75 C3H. s). 2,58 - 2. 53 C 2H, m). 2.27
C1H, dd, J = 4. 4, 9.2 Hz), 1,93 - 1.86 C1H, m). 1, 58 - 1, 47 C1H,
m), 0,74 C9H, s). 0,01 C6H. s) iii) 4-C N-C 2-C 3-C S)-terc.Bu tyldimetylsilyloxypyrolidin-l-yl)-1—C S) -f enyletyl] -N-metylamino Jberizoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii), sa z metyl-4-CN-C 2-C 3-C S)-terc.butyldimetylsilyloxypyrolidin-l-yl)99
-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamino)benzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 32 2.
lH NMR C270 MHz. CDC13) : 6 7.90 C2H. d. J = 9. 2 Hz). 7.32 - 7.23 C5H. m). 6,80 C2H, d, J = 9.2 Hz), 5,29 - 5.26 C1H. m). 4.32
- 4,25 C1H, m). 3.26 - 3,12 C2H. m). 3.12 - 3.06 C1H. m). 2.85
C3H. s). 2.73 - 2.65 C2H, m), 2.46 - 2.41 C1H. m). 2,07 - 2,00 C1H. m). 1,71 - 1,62 C1H, m). 0,84 C9H. s). 0,01 C6H. s) iv) 4-í N-C 2-C 3-C S) -terc. Butyldimetylsilyloxypyrolidin-l-yl) -1—CS)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-etoxybenzamid
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 Ciii). sa z 4-CN-C 2-C 3-C S) -terc. butyldimetylsilyloxypyrolidin-l-yl) -l-C S) -f enyletyl] -N-metylamino Jberizoove j kyseliny a 0-etylhydroxylaminu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 41 2.
‘H NMR C270 MHz, CDC13) : 6 8,39 C1H. brs). 7.62 C2H. d. J = 8. 8 Hz), 7.34 - 7,24 C5H. m). 6.78 C2H. d. J - 9.2 Hz). 5,11 - 5.09 C1H. m). 4,32 - 4.23 C1H. m). 4.07 C2H. q. J =7.0 Hz), 3,06
- 3.02 C1H, m). 2.92 - 2.86 C1H. m). 2.84 C3H. s), 2,68 - 2,63
C2H. m). 2,38 C1H. dd. J = 4. 4, 9,2 Hz). 2,03 - 1.96 C1H. m), 1,68 - 1,62 C2H, m), 1,32 C3H, t. J = 7. 0 Hz). 0.84 C9H. s).
0. 01 C6H. s)
Príklad 5 2
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S) Fenyletyl)-N-metylamino)-N’-etoxybenzamidu
K miešanému roztoku 4-CN-C2-C3-CS)-terc.butyldimetylsilyloxypyrolidin-l-yl) -l-C S) -fenyletyl) -N-metylamino)-N’ -etoxybenzamidu C 44. 7 mg. 0,0901 mmol) v tetrahydrofuráne Cl ml) sa pri teplote miestnosti pridá 1, OM roztok tetrabutylamóriiumfluoridu v tetrahydrofuráne CO.273 ml. 0.273 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý
100 olejovitý zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (20 g) pri použití dichlórmetánu a metanolu v pomere 25 : 1 až 10 s 1, ako elučného činidla. Ziska sa 28,4 mg (82 X) zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (270 MHz. valný amín, CDC13) . 6 8.60 (1H, brs), 7.64 (2H, d. J = 9,2 Hz). 7.36 - 7.24 (5H, m). 6,80 (2H. d. J = 9, 2 Hz),
5.16 (1H, dd. J = 5, 9, 9,2 Hz). 4.24 - 4,20 (1H, m), 4,06 (2H, q,
J = 7, 0 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9, 2, 13,2 Hz), 3.04 (1H, dd. J =
5,9. 12,0 Hz). 2,89 - 2,83 (1H, m). 2.83 (3H, s), 2,76 (1H. d.
J = 9,5 Hz). 2.57 (1H. dd, J = 4,8. 9.9 Hz). 2.38 - 2,29 (1H, m),
2.16 - 2.03 (1H. m). 1,90 - 1.56 (2H. m). 1.32 (3H. t. J = 7, 0 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka Analýza pre 022Η2^Ν303.HC1.0, 7H20« vypočítané: C 58. 04, H 8. 00, N 8. 46 zistené: C. 58,26, H 8,40. N 8,58
Príklad 53
Príprava 4-CN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)morfolínbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii), sa z 4-CN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamíno)benzoovej kyseliny a morfolinu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 54 X.
AH NMR (270 MHz, COC13) : 6 7,32 (2H. d, J = 8. 8 Hz). 7.29 - 7.28 (5H. m), 6.78 (2H, d, J =8,8 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 7.0. 7,7 Hz). 4.60 (1H, d. J = 7.0 Hz), 4.55 (1H. d. J = 6. 6 Hz), 4.22
- 4.13 C1H, m). 3,68 - 3.67 (8H, m). 3,30 (3H. s), 3.07 - 3.02 (2H. m), 2,90 - 2.80 C1H. m). 2.84 C3H, s), 2.75 (3H. m), 2.07
- 2,02 (1H. m), 1,81 - 1,72 (1H, m)
Príklad 54
Príprava 4-CN-C2-( 3-(S)-hydroxypyrolidin-'l-yl) -l-(S) f enyletyl] -N-metylamino )morf olí nberizamidu
101
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyletyl] --N-metylaminoImorfolínbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 76 %.
lH NMR C270 MHz, voľný amín, CDC13) = 8 7,32 C2H, d. J = 3. 2 Hz),
7,30 - 7.24 C5H, m), 6,80 C2H. d. J = 8,8 Hz), 5.13 C1H. dd,
J = 6,6, 8,8 Hz), 4,27 - 4,21 C1H, m), 3.81 - 3,58 C8H. m). 3.16
- 2,96 C2H, m). 2.92 - 2.87 C1H. m). 2.82 C3H. s), 2.75 C1H, d, J = 9.2 Hz), 2,55 C1H. dd. J = 4,4, 9,5 Hz), 2,36 - 2,27 C1H, m). 2,12 - 2.09 C1H, m), 1,75 - 1,60 C2H, m)
IR C in substancia)t 3400. 1610 cm-1 Hydrochloridová soľ. amorfná pevná látka MS m/zs 410 CM+H)*
Príklad 55
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N’-C 3-hydroxypropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino3benzoovej kyseliny a 3-amino-l-propanolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 48 %.
lH NMR C270 MHz, CDC13) : 6 7.66 C2H, d, J = 9. 2 Hz). 7,40 - 7,50 C5H, m). 6.80 C2H, d. J = 8,8 Hz). 6,40 - 6.30 C1H. m). 5,14
C1H, dd. J = 7,0, 7.7 Hz), 4,60 C1H. d. J - 6,6 Hz), 4.55 C1H. d, J = 6, 6 Hz). 4,25 - 4,13 C1H, m). 3,73 - 3.55 C4H, m), 3,30 C3H, s). 3,13 - 3,00 C2H, m), 2,90 - 2.80 C1H, m), 2,86 C3H, s). 2,78 - 2,52 C3H. m), 2.13 - 1,98 C1H, m), 1,81 - 1,45 C4H, m)
Príklad 56
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S) -fenyletyl]-N-metylamino3-N'-C3-hydroxypropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa
102 z 4 -CIM-C 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyletyl] -N-metylamino}-N'-C3-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 82 %.
*H NMR C270 MHz. voľný amin. CDC1S)« S 7.66 C2H, d. J = 9. 2 Hz),
7.35 - 7,26 C5H, m), 6.81 C2H, d. J - 9. 2 Hz). 6,42 - 6.33 C1H. m). 5.15 C1H, dd. J= 5,9. 8.8 Hz), 4,27 - 4,17 C1H. m), 3.66 C2H. t. J - 5.5 Hz). 3.59C2H, t, J = 5.9 Hz), 3.13 C1H. dd. J =
9,2, 12,8 Hz), 3,03 C1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,94 -2.86 C1H.
m). 2,84 C3H. s). 2.72 C1H, d. J = 9, 5 Hz). 2.56 C1H, dd. J = 4,8, 9.9 Hz), 2.36 - 2.28 C1H, m), 2,13 - 2,03 C1H, m), 1,79 - 1,61 C5H, m)
IR C in substancia)« 3350. 1610 cm-1 Hydrochloridová soľ s amorfná pevná látka MS m/zx 398 CM+H)*
Príklad 57
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-Fényletyl]-N-metylaminol-Ν'-C 2-CR)-hydroxypropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino Jberizoove j kyseliny a CR)-C-)-l-amino-2-propanolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 83 %.
XH NMR C270 MHz, CDC13) « 6 7.67 C2H. d, J = 8, 8 Hz), 7,40 - 7,20
C5H, m). 6.80 C2H. d. J = 8. 8 Hz). 6.50 - 6,40 C1H, m). 5.14
C1H, dd. J = 7. 0. 7.7 Hz). 4.59 C1H, d, J = 7. 0 Hz), 4,55 C1H. d.
J = 7.0 Hz). 4,23 - 4, 13 C1H, m). 4,07 - 3,95 C1H. m). 3,66
- 3.55 C1H, m). 3.40 - 3,20 C1H. m). 3,30 C3H, s), 3.13 - 3.00 C2H, m), 2,90 - 2,80 C1H, m). 2,85 C3H. s), 2,76 - 2,52 C3H, m),
2,13 - 1.98 C1H, m). 1,85 - 1,45 C2H. m), 1.23 C3H. t. J = 6. 2 Hz)
Príklad 58
Príprava 4-C N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino5-N'-C 2-C R)-hydroxypropyl)103 benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-C N-Ľ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl] -N-metylaminol-N'-C2-CR)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 84 %.
’H NMR C270 MHz, voľný amín, CDC13). 6 7,68 C2H, d, J = 8,8 Hz),
7.40 - 7.20 C5H, m), 6,82 C2H, d, J = 8,8 Hz). 6,50 - 6,38 C1H, m), 5,16 C1H. dd. J = 5, 9. 8. 8 Hz), 4.28 - 4.18 C1H, m), 4,10
- 3,95 C1H. m). 3,66 - 3.55 C1H. m), 3,40 - 3,35 C1H, m), 3.16
- 3.00 C2H. m), 2,95 - 2,80 C1H, m), 2.84 C3H. s). 2,74 C1H,
d. J - 9. 2 Hz), 2.56 C1H. dd, J = 4,4. 9,5 Hz). 2.40 - 2,25 C1H.
m), 2.17 - 2.00 C1H, m). 1.90 - 1.40 C3H. m). 1,24 C3H, d. J =
6,6 Hz)
IR C in substancia)s 3350, 1610 cm-’
Hydrochloridová soľ s amorfná pevná látka MS m/z. 398 CM+H)*
Analýza pre Ca3H3XN303.HC1.0. 85CH^a« vypočítané. C 62.11, H 7,74. N 9.11 zistené. C 62. 50. H 8. 13. N 9, 37
Príklad 59
Príprava 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S)-fenyletyl)-N-metylamino)-N'-izobu tylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl] -N-metylamino]benzoovej kyseliny a izobutylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 72 %.
’H NMR C270 MHz. CDC13). 6 7,65 C2H. d. J = 8. 0 Hz), 7.34 - 7,24
C5H, m), 6,80 C2H, d, J = 8, 8 Hz). 6. 04 - 5,92 C1H. m). 5.18
- 5.08 C1H, m). 4. 59 C1H. d. J = 7, 0 Hz), 4,55 C1H, d, J = 6, 6
Hz), 4, 22 - 4.13 C1H. m). 2, 39 (3H 1. s). 3, 28 - 3. 23 (2H, m).
3, 10 - 3, 02 C2H, m), 2. 84 - 2, 80 C1H. m) . 2,84 C3H. s). 2,72
- 2. 57 C3H. m). 2. 12 - 1. 98 C1H, m) . 1. 89 - 1, 79 C1H. m). 1,78
- 1. 69 C1H. m), 0,96 C6H. d, J = 6. 6 Hz)
104
Príklad 60
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N*-izobutylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJ-N' -izobutylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 86 X.
XH NMR C270 MHz, voľný amín. CDC13)x 6 7,66 C2H. d. J = 8. 8 Hz).
7.35 - 7.26 C5H. m), 6,81 C2H, d. J = 8.8 Hz). 6,06 - 5,96 (1H, m), 5.15 C1H, dd. J= 5,9. 8.8 Hz), 4,26 - 4,18 (1H, m), 3,26
C2H. t. J = 6,2 Hz), 3,13 (1H. dd, J = 8.8. 12,8 Hz). 3.03 C1H, dd. J = 59, 12,8 Hz), 2,92 - 2,85 C1H. m). 2,84 C3H, s), 2,73
C1H. d. J = 9.5 Hz). 2.56 C1H. dd. J = 4, 6, 9.7 Hz). 2,36 - 2,28
C1H. m). 2,16 - 2.04 C1H. m). 1.95 - 1.58C3H, m). 0,97 C6H. d,
J - 7, 0 Hz)
IR Cin substancia): 3350, 1610 cm-1 Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z: 396 CM+H)*
Analýza pre Cffl4»H33N30a .HC1.0, 5Hffl0* vypočítané χ C 65. 36. H 8. 00. N 9. 53 zistené« C 65, 58, H 8, 17, N 9, 48
Príklad 61
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-alylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii), sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a alylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 33 TL.
lH NMR C270 MHz. CDC13)x 6 7,67 C2H, d. J = 8.8 Hz), 7,31 - 7,26 C5H, m). 6.79 C2H. d. J = 9, 2 Hz). 6.01 - 5,88 C2H, m), 5,28
105
- 5.27 (1H, m). 5.21 - 5.11 C2H, m) v 4. 59 C1H. d. J = 7.0 Hz).
4.55 C1H. d. J =6,6 Hz), 4.25 - 4. 13 C1H. m). 4, 09 - 4. 04 C2H,
m), 3,29 C3H, s). 3,07 - 3,03 C2H, m). 2, 85 - 2, 80 C1H, m). 2, 85
C3H. s). 2.75 - 2,67 C1H. m), 2.64 - 2, 56 C1H. m) . 2. 06 - 2. 01
C1H, m). 1.76 - 1.60 C1H, m), 1.60 - 1,52 C1H, m)
Príklad 62
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fényle ty 13 -N-metylamino)-N' -alylberizamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamirio)-N'-alylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52 Z.
lH NI*IR C270 MHz. voľný amin. CDC13)« 6 7.68 C2H. d, J = 8, 8 Hz),
7.35 - 7.26 (5H. m). 6.81 C2H, d, J = 8, 8 Hz). 6.01 - 5,89 C2H,
m), 5.28 - 5.12 C3H. m), 4.27 - 4,19 C1H. m), 4,09 - 4.05 C2H,
m), 3,13 C1H. dd, J = 9,2, 12.8 Hz). 3,03 C1H. dd, J = 5. 9, 12,8 Hz). 2.92 - 2,86 C1H, m), 2.84 C3H, s), 2,73 C1H. d, J = 9. 2 Hz).
2,56 C1H, dd, J = 4, 8, 9,5 Hz), 2,33 - 2,30 C1H, m), 2,27 - 2,08
C1H, m), 1.67 - 1,48 C2H. m)
IR C in substancia): 3350, 1610 cm-1 Hydrochloridová sol: amorfná pevná látka MS m/z: 380 CM+H)*
Analýza pre Ca3Ha9N30a.HC1.0. lHaO.CH^O: vypočítané: C 64. 09, H 7, 66, N 9, 34 zistené» C 63,86. H 7,85. N 9,32
Príklad 63
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-f enyletyl] -N-metylamino)-N* -cyklopropylbenzainidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-C N-Γ. 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl)-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a cyklo106 propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výĽažku 48 X.
XH h IMR C 270 MHz, CDC1= ,) : 6 7,61 (2H. d. J = 8. 8 Hz), 7, 33 - 7, 22
C5H, m) , 6, 78 C 2H, d. J = 8, 8 Hz). 6. 11 - 6. 02 C1H. m). 5, 15
- 5, 11 C1H. m), 4, 59 C1H. d. J = 6,6 Hz). 4, 55 C1H. d, J = 6, 6
Hz), 4, 19 - 4. 14 C1H, m). 3.29 C3H. s). 3, 07 - 3,03 : C2H. m).
2, 90 - 2.80 C1H, m). 2,84 C3H. s). 2.72 - 2.66 C1H, m), 2,64
- 2, 56 C2H. m), 2, 08 - 2,01 C1H, m), 1,79 - 1, 73 (1H, m). 1,37
- 1, 25 C1H. m). 0. 94 - 0,80 C2H, m), 0,60 - 0. 54 C2H, m)
Príklad 64
Príprava 4-íN-C 2-C3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N’-cyklopropylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-íN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJ-N'-cyklopropylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 76 X.
XH NMR C270 MHz, volný amín. CDC13)6 7,63 C2H. d. J « 9,2 Hz),
7.35 - 7.23 C5H. m). 6.79 C2H, d, J = 8. 8 Hz). 6,12 - 6,04 C1H, m). 5.15 C1H, dd. J = 5,9, 8, 8 Hz). 4.24 - 4,19 C1H, m). 3.13 C1H. dd, J = 9. 2. 12.8 Hz). 3,03 C1H. dd. J =5,9. 10.3 Hz).
2.94 - 2.84 C2H, m). 2.83 C3H, s). 2,78 C1H, d. J = 9. 5 Hz),
2.58 - 2.53 C1H, m), 2,33 - 2,31 C1H. m), 2,11 - 2.08 C1H. m), 1.68 - 1,61 C2H, m). 0.87 - 0,80 C2H. m), 0.60 - 0.54 C2H, m)
IR Ciri substancia): 3350, 1610 cm-1 Hydrochloridová sol: amorfná pevná látka MS m/z: 380 CM+H)*
Analýza pre C23H2q»N3O2 . HC1.0, 8H20: vypočítané: C 64. 19, H 7, 40, N 9. 76 zistené: C 64. 04. H 7. 50, N 9. 83
Príklad 65
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyll-N-metylamino)-N'-C S)-sek.butylbenzamldu
107
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Čili), sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamirioJbenzoovej kyseliny a C S) -sek. butylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 18 Z.
AH NMR C270 MHz. CDC13): S 7,65 C2H, d, J = 8. 8 Hz), 7,40 - 7,20 C5H, m). 6,79 C2H, d, J = 8, 8 Hz), 5,74 C1H. d, J = 8,4 Hz),
5,13 C1H, dd. J = 6.6. 8.1 Hz). 4,59 C1H. d, J = 7.0 Hz), 4.55
C1H, d, J = 7, 0 Hz), 4,25 - 4,05 C2H, in). 3,30 C3H, s), 3,15
- 2.95 C2H, m). 2.90 - 2,80 C1H, in), 2.85 C3H, s). 2,76 - 2.55 C3H, in). 2,13 - 1,98 C1H, m). 1,85 - 1,70 C1H, m). 1.65 - 1,50 C2H. m). 1.20 C3H, d, J = 6. 6 Hz), U. 95 C3H. t, J - 7, 7 Hz)
Príklad 66
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJ-N' -CS)-sek.butylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S) -inetoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl]-N-metylamino)-N'~CS)-sek.butylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 Z.
‘H NMR C270 MHz. voľný amíri, CDC13): 6 7,65 C2H. d, J = 9.2 Hz).
7,40 - 7.20 C5H. m). 6.80 C2H, d, J = 9, 2 Hz). 5,76 C1H, d. J =
8.4 Hz). 5.14 C1H, dd, J = 6.2. 8,8 Hz), 4.25 - 4.05 C2H. in),
3,17 - 2,98 C2H, m). 2,95 - 2,78 C1H, in), 2,83 C3H, s), 2,72 C1H, d. J = 9, 5 Hz), 2,57 C1H, dd. J = 4. 9, 9.5 Hz), 2,40 - 2.28 C1H. m), 2.20 - 1.95 C2H, m), 1,70 - 1.50 C3H, m), 1,20 C3H.
d, J = 6. 6 Hz), 0.95 C3H. t, J = 7,3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z: 396 CM+H)*
Analýza pre Ca^H33N30a.HC1.0, 3HaO.OUU:
vypočítané: C 63, 96, H 8, 29. N 8, 95
zistené: C 64. 14. H 8. 01. N 8, 70
P r í k 1 ad 6 7
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)108
-fenyletyl]-N-metylainino}-N' -C R)-sek .butylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (iii), sa z 4-CN-Ľ 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a (R)-sek .butylainínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 18 X.
lH NMR (270 MHz, CDC13): S 7,65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 - 7,23 (5H, m), 6,79 C2H, d, J - 9, 2 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8.1 Hz).
5.13 (1H. dd. J = 6.6, 7,7 Hz), 4.59 (1H, d. J = 6,6 Hz). 4.55 (1H, d, J = 6. 6 Hz). 4.19 - 4,08 C2H, m), 3.29 C3H, s), 3.09
- 2.98 C2H, m), 2.90 - 2,80 (1H, m), 2,84 (3H. s), 2,72 - 2.57 (3H, m). 2,13 - 1.98 (1H. m). 1.78 - 1,75 C1H, m), 1.60 - 1,49 (2H. m). 1.20 (3H. d, J = 6, 6 Hz). 0.94 C3H, t, J = 7. 7 Hz)
Príklad 6 8
Príprava 4-CN-Ľ2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N’-C R)-sek.butylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-Ľ 2-C3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-metylamirio)-N'-(R)-sek .butylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 95 X.
’H NMR (270 MHz, voľný amín. CDC13) ·. 6 7,65 (2H. d, J = 8.8 Hz).
7.40 - 7.20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 5.78 (1H. d. J =
8. 3 Hz). 5,14 (1H, dd. J = 5. 9, R. 8 Hz), 4. 25 - 4, 03 C 2H, m).
3, 17 - 2, 98 (2H, m) . 2.95 - 2.30 (1H, m) , 2.83 (3H. s). 2, 71
(1H. d. J = 9. 5 Hz), 2.58 (1H. dd. J = 4, 8. 9,5 Hz), 2,42 - 2. 30
(1H. m). 2.23 (1H, brs). 2.15 - 2,00 (1H, m). 1,70 - 1.50 (3H,
m). 1.20 (3H. d, J - 6, 6 Hz). 0,95 (3H, t, J = 7, 3 Hz) Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z: 396 (M+H)*
Analýza pre Ca4H33N3Os..HĽ1.0. 4Ha0.CH<Cl: vypočítané: C 63. 72. H 8, 30. N 8. 92 zistené: C 63.96. H 8,08. N 9.08
109
Príklad 69
Príprava 4-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-f enyletyl] -N-metylamiriol-N* -propargylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 (ili), sa z 4-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-nietylamino5benzoovej kyseliny a propargylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 19 X.
‘H NMR (270 MHz, CDC13): 6 7.65 (2H. d. J = 8. 8 Hz). 7.34 - 7.24
(5H, m). 6.80 (21 H. d. J - 9, 2 Hz), 6. 12 - 6.03 (IH. m). 5,14
(IH. dd. J = 6. 6, 7. 3 Hz). 4. 59 (IH, d. J = 7.0 Hz), 4,55 (IH. d.
J = 7, 0 Hz), 4,23 (2H, q. J = 2,6 Hz), 4. 19 - 4.14 (IH. m), 3.29
(3H. s). 3,07-3 ,03 ( 2H. m). 2,85 - 2,80 (IH. m), 2,85 (3H. s).
2, 75 - 2 ,70 (IH, m), 2,67 - 2,56 (2H, in) . 2.25 (IH. t. J = 2,6
Hz). 2. 0 8-2.01 (IH, m), 1, 87 - 1. 70 (IH, m)
Príklad 70
Príprava 4-CN-Ľ2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N'-propargylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2. sa z 4-CN-Ľ2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N'-propargylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 77 X.
lH NMR (270 MHz, voľný amín, CDC13): 6 7,67 (2H. d. J = 8,8 Hz),
7.35 - 7.24 (5H. m), 6,81 (2H, d. J = 8. 8 Hz), 6.13 - 6.03 (IH. m), 5.16 (IH. dd. J - 5. 9. 9.0 Hz). 4.24 - 4,21 (3H, m), 3,13 (IH, dd, J = 9, 5. 12.8 Hz), 3,03 (IH, dd, J =5.9. 12.8 Hz),
2.93 - 2.86 (IH, m). 2,84 (3H. s). 2,73 (IH, d, J = 8, 3 Hz),
2,58 - 2,53 (IH, m), 2,32 - 2.24 (2H. m). 2.11 - 2,05 (IH. m).
1,76 - 1.58 (2H, m)
IR (in substancia): 3300, 1610 cm-1 Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z: 378 (M+H)*
Analýza pre Ca3Hs5,N3Oa.HCl .0, ΘΗ^Ο-ΟΗ^Ο:
110 vypočítané: C 62,61. H 7,36, N 9,13 zistené: C 62.23. H 7.26, N 9.50
Príklad 71
Príprava 4-íN-Ľ 2-C3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyll-N-metylaminol-N’-C3,3, 3-trifluórpropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-í N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamirio Jbenzoovej kyseliny a 3, 3, 3-fluúrpropylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 39 X.
AH NMR C270 MHz. COC13): 6 7.63 C2H, d, J = 8, 8 Hz), 7,31 - 7,24 C5H. m). 6.80 C2H. d. J = 9.2 Hz), 6.21 - 6,12 C1H. m). 5,14
C1H. d, J - 7.0. 8,1 Hz). 4.59 C1H, d, J = 7,0 Hz). 4,55 C1H, d. J = 7.0 Hz), 4.21 - 4.12 C1H, m), 3.69 C2H. q, J= 6,2 Hz), 3,29 C3H. s). 3,07 - 3,03 C2H, m). 2,85 C3H. s). 2.84 - 2,80 C1H. m). 2,72 - 2,67 C1H. m). 2,64 - 2.56 C2H, m), 2.50 - 2.38 C2H. m), 2.08 - 2,01 C1H, m). 1.77 - 1,76 C1H, m)
Príklad 72
Príprava 4-ÍN-Ľ2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-C3, 3, 3-trifluúrpropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-íN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N'-C3, 3,3-trifluórpropyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 69 X.
’ H NMR C 270 MHz. voľný amín. CDC13) : 6 7,65 C2H. d. J = 8. 8 Hz).
7. 36 - 7, 26 C 5H, m). 6,81. C2H. d. J - 9,2 Hz). 6,26 - 6, 20 C1H.
m), 5,16 C1H, dd. J = 5.9. 9.2 Hz), 4.25 - 4.19 C1H, m), 3, 69
C 2H, q, J - 6. 2 Hz). 3.17 - 3,02 C2H. m), 2,99 - 2. 88 C1H. m).
2.84 C3H. s). 2. 80 - 2, 72 C1H. m), 2.59 - 2,53 C1H, m), 2, 52
- 2.38 C2H, m), 2. 37 - 2. 28 C1H. m). 2, 16 - 2.05 C1H. m). 1. 80
- 1,75 C2H. m)
111
IR C in substancia): 3350, 1610 cm“1 Hydrochloridová sol: amorfná pevná látka
MS m/z: 436 Analýza pre vypočítané: zistené: C
C M+H) *
Ca3HaBN3OaF3.HCl C 57. 65, H 6. 27. 57,60. H 6.26, N
0. 4Ha0: N 8,77 8, 50
Príklad
Príprava 4-CN-Ľ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl]-N-metylamina)-N' -C 2-C S)-hydroxypropyl) benzainidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJbenzoovej kyseliny a CS)-C+)-l-amino-2-propanolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 55 2.
lH NMR C270 MHz. CDC13) : 6 7. 40 - 7,20 C5H. m), 6,80 C2H. d. J = 8, 8 Hz), 6,50 - 6,40 C1H, m). 5.14 C1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz),
4.60 C1H, d, J =6.6 Hz). 4.55 C1H. d. J = 7,0 Hz), 4,23 - 4,13 C1H. m). 4,07 - 3,95 C1H. m). 3,66 - 3.55 C1H, m). 3,40 - 3.25 C1H. m). 3.30 C3H. s), 3.13 - 3,00 C2H. m), 2,90 - 2.80 C1H. m),
2,86 C3H. s). 2,76 - 2.52 C3H, m). 2.13 - 1,98 C1H. m), 1,85 - 1.45 C2H. m). 1.23 C3H. d. J= 6.2 Hz)
Príklad 74
Príprava 4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolídin-l-yl)-1-CS)-fenyletyl]-N-me tylamino1-N’-C 2-C S)-hydroxypropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2. sa z 4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino]-N' -C2-CS)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 81 2.
AH NMR C270 MHz, valný amín, CDC13) : 6 7,68 C2H, d, J = 8.8 Hz).
7.40 - 7,20 C5H. m). 6.80 C2H. d. J = 8. 8 Hz), 6.60 - 6,50 C1H, m), 5,15 C1H. dd. J =5.9. 92 Hz). 4,28 - 4,18 C1H. m). 4.07
112
- 3, 93 C1H. m), 3, 66 - 3,55 C1H. m). 3,35 - 3.23 C1H, m). 3.13
C1H. dd, J = • 9.2. 12. 8 Hz), 3,03 C1H, dd. J = 5. 9, 12.8 Hz),
2. 95 - 2. 80 C1H. m). 2, 83 C 3H. s) . 2.72 C1H, d. J = 9, 5 Hz).
2. 56 C1H, dd. J = 4. 8. 9.9 Hz). 2, 40 - 2,25 C1H. m) . 2.20 - 1, 75
C3H, m). 1,70 - 1.55 C1H. m), 1,22 C3H, d, J = 6. 2 Hz)
IR C in substancia): 3350, 1610 cm-1
Soľ s kyselinou maleínovou: amorfná pevná látka
MS m/z« 396 CM+H)*
Analýza pre CaSH,xN30s.C<H<0<.0. 3Ha0: vypočítané: C 62,49, H 6,91, IM 8,10 zistené: C 62,65, H 7,24. N 7,90
Príklad 7 5
Príprava 4-CN-C1-C R)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-me toxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino >-N'-propylbenzamidu
i) Metyl-4-CN-C1-C R)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylaminoľbenzoát
Podobným spôsobom, aký je popísaný v preparatívnom postupe 3 sa z C R)-1-C3-metoxymetoxyfenyl)-1, 2-etándiol-2-toluénsulfonátu vyrobí zmes 2-C S)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etanolu a l-CR)-C3-metoxyinetoxyfenyl)-2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etanolu vo výťažku 58 X. Pri použití postupu popísaného v príklade 1 C i) sa reakciou zmesi
2-C S) -C 3-metoxymetoxyf eriyl) -2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etanolu a 1-C R)-C 3-metoxymetoxyf enyl)-2-C 3-C S)-metoxyinetoxypyrolidin-l-yl)etanolu s metyl-4-metylaminobenzoátom vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 54 X.
lH NMR C 270 MHz, CDC13): 6 7,88 C2H. d, J = 8, 8 Hz), 7.23
C1H. m), 6,95 - 6,90 C3H, m). 6,77 C2H, d. J = 8.8 Hz).
C2H. s). 5,12 - 5.08 C1H, m), 4,58 C1H. d. J = 6,6 Hz),
C1H. d, J = 6. 6 Hz), 4.22 - 4.15 C1H, m) . 3, 84 C3H, s).
C3H. s), 3,28 C3H. s). 3,13 - 2,92 C2H. m), 2,88 C3H. s). - 2.84 C1H, m), 2.75 - 2,66 C1H. m). 2.61 - 2,50 C2H. m).
7, 19 5, 13 4, 53 3, 45 2. 90 2. 06
113
- 1,99 C1H, m), 1.83 - 1.74 C1H. m)
11) 4-ÍN-C 1-C R) -C 3-Metoxymetoxyfenyl) -2-C 3-C S) -metoxyinetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-me tylamino Iberizoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cii), sa z metyl-4-ίN-C1-C R)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etylJ-N-metylaminolbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 91 lH NMR C 270 MHz, CDC13) · 6 7,91 C1H. m), 6,98 - 6,84 C3H. m).
- 5.25 C1H, m), 5,14 C2H. s). C1H. d, J - 7,0 Hz). 4.30 C 3H. s). 3. 25 - 3, 05 C 2H. m).
2,20 - 2.00 C1H. m), 1.90 - 1,
2.
C2H, d, J - 8,8 Hz), 7,30 - 7, 12
6, 82 C2H. d, J = 9. 2 Hz), 5. 35
4, 60 C1H. d, J = 7.0 Hz), 4, 55
. 20 C1H, m) . 3.45 C3H, s). 3, 30
2.90 C3H. s), 2,90 - 2,60 C4H, m). 0 C1H, m) iii) 4-ÍN-C 1-C R) -C 3--Metoxymetoxyf enyl) -2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Ciii), sa z 4-ÍN-C 1-C R) -C 3-metoxymetoxyf enyl) -2-C 3-C S) -inetoxymetoxypyroli-
din-l-yl)etyl]-N- -metylaminoIbenzoovej kyseliny a n-propylamínu
vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 71 2.
XH NMR C 270 MHz, CDC13): 8 7.64 C2H, d. J = 8, 8 Hz), 7, 28 - 7, 18
C1H, m), 6,98 - 6, 88 C 3H, m), 6, 78 C 2H, d, J = 9,2 Hz). 6, 00
- 5.90 C1H. m). 5.14 C2H. s). 5,09 C1H. t. J = 7, 7 Hz), 4. 58
C1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 C1H, d, J = 7.0 Hz). 4. 25 - 4,12 C1H.
m). 3,46 C3H, s). 3,45 - 3,35 C2H, m). 3,29 C3H, s), 3.08 - 2,96 C2H. m). 2.92 - 2.80 C1H, in), 2.86 C3H. s). 2,75 - 2,50 C3H. m). 2.12 - 1,95 C1H, m). 1,85 - 1,52 C3H. m). 0.97 C3H, t, J = 7, 3 Hz)
Príklad 76
Príprava 4-ÍN-C1-C R)-C 3-terc.butoxykarbonylmetoxyfenyl)-2C 3-C S) -hydroxypyrolid±n-l-yl)etyl]-N-metylainirioJ-N'-propylbenzamidu
114
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2 a 36, sa z 4-CN-Cl-C R)-C 3-metoxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise v celkovom výťažku 11 %.
lH NMR C 270 MHz. CDC13): 6 7.65 C2H, d, J = 8. 8 Hz), 7,26 - 7,20
C1H. m), 6,92 - 6,89 C2H, m). 6.79 C2H, d. j= 9.2 Hz). 6.79
- 6, 75 C1H. m). 6.01 - 5,92 C1H, m), 5,11 C1H, dd, J = 7.0. 7,2
Hz). 4. 47 C 2H, s). 4.26 - 4,17 C1H. m). 3.45 - 3. 35 i C2H, m).
3, 04 C 2H, d, J = 7,3 Hz), 2,98 - 2,91 C1H, m). 2, 81 C3H, s).
2. 69 C1H, d, J = 9, 2 Hz). 2. 49 C1H, dd, J = 4, 8, 9, 9 Hz). 2,40
- 2, 25 C1H. m). 2. 17 - 2, 06 C1H . m). 1,75 - 1.52 C4H, m), 1.45
C9H, s), 0,98 C3H, t, J = 7. 3 Hz)
Príklad 77
Príprava 4-CN-C l-C R) -C 3-karboxymetoxyf eriyl) -2-C 3-C S) -hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino1-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 37, sa z 4-CN-Cl-C R)-C 3-terc.butoxykarbonylmetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 86 %.
Hydrochloridová soľ: svetlohnedá pevná látka XH NMR C270 MHz, DMSO-dA): 6 10.55 - 10.15 C1H. m). 8.32 - 8.24 C1H. m), 7,91 - 7.80 C2H, m), 7.34 C1H. t, J =7,7 Hz), 7.21 - 7,09 C2H, m), 6,98 - 6.84 C3H, m). 5,95 - 5,80 C1H. m). 4.72
C2H, s). 4.60 - 4.40 C1H, m), 4.40 - 3,20 C7H. m), 2,82 Cl. 2H, s). 2.81 Cl. 8H. s). 2,50 - 2,30 C2H. m), 2,15 - 1.85 C2H, m), 1.70 - 1.50 C2H, m). 0,96 C3H. t, J = 7. 3 Hz)
IR C KBr): 3400. 1730, 1610 cm“1 MS m/z: 456 CM+H)*
Analýza pre Cc.sH33N3OB. HC1.3. 5Ha0: vypočítané: C 54.10, H 7.45, N 7.57 zistené: C 54. 49. H 7. 85, N 7. 76
115
Príklad 78
Príprava 3-fluór-4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-1-yl)-1-CS)-fenyletyl]-N-metylamino>-N*-propylbenzamidu
i) ľletyl-3-f luór-4-CN-[ 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S)-fenyle tyl]-N-me tylaminoIbenzoá t
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 29 C i), sa z 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanolu a 2-C 3—CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu a metyl-3-fluór-4-metylamínobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52 X.
lH NMR C270 MHz. CDC13) » 8 7. 72 - 7.82 C2H. m). 7.38 - 7.22 C5H. m). 6,81 C1H. t. J =8.8 Hz), 5.12 - 5.02 C1H, m). 4,58 C1H. d. J = 7,0 Hz), 4.55 C1H, d. J = 7,0 Hz), 4,15 - 4.03 C1H. m).
3.88 C3H. s). 3.30 C3H, s). 3,18 - 2,95 C2H, m), 2,88 - 2,78 C1H. m). 2.71 C3H, d, J = 0. 7 Hz). 2,67 - 2.45 C3H, m). 2,05
- 1.90 C1H, m). 1,75 - 1,60 C1H. m) ii) 3-Fluór-4-<N-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoIbenzoová kyselina
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cíi). sa z metyl-3-fluór-4-CN-[2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolid±n-i-yl) -1-C S) -f enyletyl] -N-metylainino Jbenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 100 X.
‘H NMR C270 MHz, CDC13) . 6 7. 63 - 7,54 C2H, m), 7,38 - 7,22 C5H. m), 6.76 C1H. t, J = 8,4 Hz). 5.27 - 5.17 C1H. m). 4.61 C1H, d. J = 7.0 Hz), 4.58 C1H. d, J = 7, 0 Hz), 4.30 - 4.20 C1H. m), 3,55 - 3.43 C1H, m), 3,40 - 3,15 C3H. m), 3.31 C3H. s), 2,95
- 2.73 C2H. m). 2.74 C3H, s). 2.22 - 2.05 C1H, m), 1.95 - 1,80
C1H, m) iii) 3-Fluór-4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S) -fenyletyl]-N-metylamino1-N'-propylbenzamid
116
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 1 (iii). sa z 3-fluór-4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-( S)-fenyletyl]-N-metylamino Iberizoave j kyseliny a n-propylamínu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 80 X.
lH NMR (270 MHz. CDC13): 6 7,48 (1H. d, J = 1.8. 14.3 Hz), 7,41
- 7,20 (6H, m). 6,80 (1H, t, J = 8,8 Hz). 6.08 -6.00 (1H. m).
5.03 - 4.92 (1H. m). 4.58 (1H, d. J = 7. 0 Hz). 4,54 (1H. d, J =
6.6 Hz), 4,13 - 4,03 (1H, m). 3.45 - 3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s),
3.18 - 3.07 (1H, m). 3,02 (1H. dd, J » 6, 6. 12,8 Hz). 2,83 (1H.
dd, J = 6. 2, 9, 9 Hz), 2,68 (3H. s). 2.65 - 2.45 (3H, m), 2.07
- 1.93 (1H, m). 1,75 - 1.55 (3H, m). 0.99 (3H, t. J = 7. 3 Hz)
Príklad 79
Príprava 3-fluór-4-CN-C2-(3-(S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-fenyletyl]-N-metylamino>-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 3-fluór-4-CN-C2-(3-(S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-(S)-feriyletyl]-N-metylamino>-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 40 X.
XH NMR C 270 MHz. volný amin, CDC13) s 6 7,53 (1H, dd. J = 2, 2, 14.3 Hz), 7,41 - 7.24 (6H. m), 6,83 (1H, t. J =8,8 Hz). 6.11
- 6. 02 (1H, m), 5,12 - 5.02 (1H, m). 4. 22 - 4, 13 (1H. m). 3, 45
- 3, 35 (2H, i m), 3, 35 - 3.23 (1H, m), 3 . 00 (1H. dd. J = 5, 5. 12, 5
Hz), 2. 92 - 2.73 (2H. m), 2.68 (3H, s). 2.60 - 2,50 (1H. m),
2, 33 - 2. 18 (1H, m), 2. 13 - 1. 95 (1H, m). 1. 90 (1H, brs). 1, 70
- 1,48 (3H. m). 0,99 (3H. t, J = 7.3 Hz)
Soľ s kyselinou maleínovous amorfná pevná látka IR (KBr): 3350, 1620 cm“1
MS: 400 (M+H)*·
Analýza pre C23H3oN302F.C^H^O^.O, 5H20: vypočítané: C 61. 82, H 6, 72. N 8, 01 zistené ·. C 61. 52, H 6. 70, N 8. 02
117
Príklad 80
Príprava 4-C N-C 2-C 3-C S)-me toxymetoxypyrolidin-l-yl)—1—C S) -f enyletyl] -N-metylamino3-N' -C 2. 2. 3. 3. 3-pentafluúrpropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C í), sa z 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-f eny letanolu a 2-C 3—C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -2-C R) -f eriyletanolu a 4-metylamino-N' -C 2, 2, 3, 3, 3-pentafluúrpropyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výtažku 32 í.
lH NMR C270 MHz. CDC13) » S 7,67 C2H. d. J = 8. 8 Hz). 7,34 - 7.25 C5H, m), 6,81 C2H, d, J = 9, 2 Hz). 6,30 - 6.13 C1H. m), 5.15 C1H, t. J = 7,7 Hz), 4.59 C1H, d, J = 6.6 Hz), 4,55 C1H, d, J =
6,6 Hz). 4.23 - 4,10 C3H, m). 3.30 C3H, s). 3,07 - 3.04 C2H, m),
2.87 C3H, s), 2.84 - 2.80 C1H. m), 2.76 - 2.67 C1H, m), 2.64 - 2.53 C2H. m), 2.09 -- 2.01 C1H, m). 1.77 - 1.70 C1H. m)
Príklad 81
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamino3-N' -C2, 2, 3, 3, 3-pentafluúrpropyl)benzamidu
Podobným postupom. aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -l-C S) -f enyletyl] -N-metylamlno3-N* -C 2, 2. 3, 3, 3-pentaf luór propyl) benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 97 í.
XH NMR C270 MHz, voľný amin, CDC13) : S 7.69 C2H. d. J = 8. 8 Hz),
7.36 - 7,26 C5H, m), 6,82 C2H, d. J = 8. 8 Hz). 6,20 - 6,16 C1H.
m), 5.16 C1H. dd, J = 5. 5. 8. 8 Hz), 4.25 - 4.21 C1H, m), 4,14 C2H. dd, J - 6,2. 14.7 Hz). 3.14 C1H. dd. J =9,2, 12.8 Hz).
3,04 C1H. dd. J =5.9, 12,8 Hz), 2.95 - 2.88 C1H. m). 2,86 C3H. s). 2,73 C1H, d. J = 9,5 Hz). 2.57 C1H, dd. J = 4, 8. 9.5 Hz),
2.37 - 2.29 C1H. m). 2.16 - 2.05 C1H, m), 1.80 - 1.60 C2H, m)
IR C in substancia)t 3350, 1610 cm-1
Hydrochloridová soľ« amorfná pevná látka
118
MS m/zs 470 CM-H)*
Analýza pre vypočítané; zistené s C C23H2Í1N3(12F5.HC1.0, 4CH^0s C 53. 63. H 5, 44. N 8. 16
53, 90. N 5, 33, N 7. 79
P r í k 1 a d
Príprava 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N'-terc.amylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C 3—CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu a 4-metylamino-N'-terc.amylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výĽažku 36 Z.
XH NI*1R C270 MHz. ĽDC13): 6 7,60 C2H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 3č - 7,23 C5H. m). 6,78 C2H. d. J - 8. 8 Hz), 5.73 - 5,62 C1H, m), 5,13 C1H. dd, J = 6,2, 8.4 Hz). 4,60 C1H. d, J = 7.0 Hz), 4.55 C1H. d, J = 7. 0 Hz), 4,17 - 4,15 C1H, m), 3.30 C3H. s). 3,07 - 3.02 C2H.
m), 2,83 C3H, s). 2,86 - 2,80 C1H, m). 2,72 - 2.64 C1H, m), 2.63
- 2,57 C2H. m). 2,09 - 2,01 C1H, m), 1,87 - 1,79 C1H, m), 1.83
C2H. q, J = 7. 3 Hz), 1.39 C6H, s), 0.88 C3H. t, J = 7,3 Hz)
Príklad 83
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino 3-N’-terc.amylbenzamldu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino3-N' -terc.amylberizamídu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 88 Z.
XH NMR C270 MHz. voľný amín, COC13) ·. 6 7.62 C2H, d. J = 8.8 Hz),
7,35 - 7.22 C5H, m). 6,79 C2H. d, J - 8, 8 Hz), 5.73 - 5,63 C1H. m). 5,14 C1H, dd. J = 5. 9, 9. 2 Hz). 4.24 - 4,20 C1H. m). 3.12 C1H, dd, J = 8, 8, 12,8 Hz), 3,03 C1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz),
2.93 - 2.86 C1H, m), 2.83 C3H, s), 2.73 C1H, d, J = 9. 9 Hz).
119
2,56 C1H, dd, J = 4, 8, 9,5 Hz), 2,36 - 2,27 C1H, m). 2,14 - 2,04 C1H. m). 1,83 C2H, q, J = 7.3 Hz). 1,80 - 1.60 C2H, m), 1.40 C6H, m), 0,88 C3H. t, J = 7.3 Hz)
IR C in substancia)« 3350. 1610 cm-1 Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z* 410 CM—H)*
Analýza pre C2SH3SN3Oa.HC1.0. 2CH40: vypočítané x C 66. 78. H 8, 16. IM 9. 35 zistené x C 66, 67. H 8, 43. N 9. 33
Príklad 84
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S) -fenyletyl] -IM-metylamino]-N' -terc. butylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C 3-CS)-metoxymetoxypyrolidín-l-yl)-2-CR)-fenyletanolu a 4-metylamino-N'-terc.butylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 66 %.
XH NMR C 270 MHz, CDC13)x 6 7,61 (2H. d. J = 8. 8 Hz). 7.40 - 7. 20
C5H. m) , 6. 78 C 2H. d. J = 9.2 Hz). 5.90 - 5. 65 C1H. m), 5. 18
- 5, 10 C1H. m), 4, 60C1H, d. J = 6. 6 Hz), 4, 56 C1H, d, J = = 7,0
Hz), 4. 24 - 4, 14 C1H, m). 3. 30 C3H, s), 3, 10 - 2,98 C2H. m).
2.90 - 2.78 C1H. m). 2. 84 C3H, s). 2, 76 - 2.54 C3H. m). 2.15
- 1, 95 C1H. m), 1. 80 - 1, 60 C1H. m), 1 ., 45 C 9H, s)
Príklad 85
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S) --hydroxypyrolidin-l-yl) -1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-terc.butylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 2. sa z 4-CN-C 2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamlna}-N'-terc.butylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 52 TL.
lH NMR C270 MHz. voľný amín, CDCla) ·.
7,62 (2H. d. .1-8.8 Hz)
120
7,35 - 7,24 <51-1, m), 6,79 C2H, d. J = 9, 2 Hz), 5,83 - 5,77 C1H, m), 5.14 C1H, dd. J = 5, 5. 8. 8 Hz). 4.26 - 4,18 C1H, m), 3.13 C1H. dd, J = 9, 2, 12,8 Hz). 3.03 C1H, dd. J =5,9, 12,8 Hz).
2.92 - 2.86 C1H, m), 2,83 C3H. s), 2,74 <1H. d, J = 9. 9 Hz), 2,55 C1H. dd. J = 4, 8, 9.9 Hz), 2.36 - 2.27 C1H. m), 2,11 - 2,08 C1H. m). 1.72 - 1.54 C2H, m), 1.45 <9H, s)
IR C in substancia): 3350. 1610 cm-1 Hydrochloridová sol: amorfná pevná látka MS m/z: 396 CM+H)*
Analýza pre C.2^.H33N30s« . HC1.1, 2Ha0: vypočítané: C 63. 55. H 8. 09. N 9. 26 zistené: C 63, 34, H 7. 93. N 9, 01
Príklad 86
Príprava 5-CN-Ľ 2-C 3- C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S) -fenyletyl] -N-metylamino1-N’ -propylpikolíriamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i) a 2 sa z 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanolu a 2-C 3—C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -2-C R) -f enyletanolu a 5-inetylamino-N'-pikolínamidu vyrobí zlúCenina uvedená v nadpise vo výťažku 24 %.
1H NMR <270 MHz, voľný amín, CDC13) : 6 8.12 C1H, d, J = 3.3 Hz),
8,02 C1H, d, J =8,8 Hz), 7,82 - 7.74 C1H. m). 7,38 - 7,24 C5H, m), 7,13 C1H, dd, J = 3. 3, 8.8 Hz). 5,10 C1H. dd, J = 5, 5. 9, 5 Hz). 4.30 - 4.20 C1H. m). 3,45 - 3.35 C2H, m), 3,17 C1H, dd, J = 9, 5. 12,8 Hz), 3.01 C1H, dd. J == 5. 5, 12,8 Hz), 2,95 - 2,84 C1H. m), 2.91 C3H, s), 2,70 C1H. d. J = 9, 2 Hz). 2,61 C1H. dd. J = 4, 8, 9,5 Hz). 2.42 - 2,30 <1H, m), 2,18 - 2.02 C1H, m), 1,80
- 1.55 C4H, m). 0.98 C3H, t. J = 7,3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou: amorfná pevná látka IR C in substancia): 3400, 1650 cm-1 MS m/z: 383 CM+H)*
Analýza pre Css-H^oN^Os· C^H^CL*. 0, SHjjO: vypoCítané: C 61.52, H 6.95. N 11.04 zistené: C 61. 75. H 7. 09. N 10. 95
121
Príklad 87
Príprava 4-C N-hydroxy-N-C2-C 3-C S)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl] amirio>-N’ -propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), Cii) a Ciii) sa z 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l—yl)-2-CR)-fenyletariolu a 4-hydroxyaminobenzoátu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 33 X.
lH NMR C270 MHz, CDC13): 8 7,55 C2H, d. J = 8.8 Hz). 7,43 - 7,18 C5H, m), 6,90 C2H, d, J = 8, 8 Hz), 6,05 - 5.95 C1H, m), 4,87 C1H. dd. J = 5.1. 10,3 Hz), 4.63 C1H, d. J =7.0 Hz). 4.60 C1H, d. J = 7.0 Hz). 4.30 - 4,20 C1H, m), 3.58 - 3.46 C2H, m), 3.43 - 3.25 C2H. m), 3.35 C3H, s), 2,95 - 2.50 C4H. m). 2.40 - 1,80 C2H. m), 1.70 - 1.50 C2H, m). 0.96 C3H. t, J = 7,3 Hz)
Príklad 88
Príprava 4-C N-hydroxy-N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidiri-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]amino>-N' -propylbenzamidu
Podohným postupom, aký je popísaný v príklade 2, sa z 4-CN-hydroxy-N-C 2-C 3-C S) --metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl]aminol-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 63 X.
XH NMR C270 MHz, voľný amín. CDC13): 6 8,86 C1H. s), 8.18 - 8.08
C1H, m) , 7, 64 C 2H. d. J = 8.8 Hz). 7.42 C2H, d. J = 6,6 Hz),
7. 27 - 7, 12 C3H, m) , 7, 07 C 2H, d, J = 8. 8 Hz), 4,96 Cl, dd, J
6. 6. 7. 3 Hz). 4,62 C1H, d, J = 4.8 Hz), 4, 15 - 4.05 C1H. m)
3. 20 - 3, 10 C2H. m). 3,07 - 2,92 C2H, m). 2. 74 C1H. dd. J = 6. 2
9. 5 1 Hz) , 2. 56 C 2H, t, J =7.3 Hz). 2,36 C1H, dd. J = 4,0, 9.!
Hz). 2. 00 - 1.80 Cl H, m). 1.55 - 1,40 C3H. m). 0,86 C3H. t. J
7,3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovous amorfná pevná látka IR C in substancia): 3300, 1630 cm-1
122
MS m/z: 384 CM+H)*
Analýza pŕs C22H29N3O3. C^H^Cli.. O, 5H^0: vypočítané ·. C 61, 40, H 6. 74. N 8, 26 zistené, C 61, 40, H 6. 78, N 8. 08
Príklad 89
Príprava 4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-fluúrpyrolidin-l-yl)-1-C S) -fenyletyl 3-N-me tylamino )-N'-C 2-C S)-hydroxypropy1)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C iii) sa z 4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino Jbenzoovej kyseliny a CS)--C+)-l-amino-2-propanolu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 38 XH NMR C270 MHz. voľný amin, CDC13) : 6 7,67 C2H, d, J = 8.8 Hz).
7.35 - 7.23 C5H. m). 6.78 C2H. d, J = 8, 8 Hz). 6,47 - 6,42 C1H.
m). 5,21 - 4,94 C1H, m), 5.11 C1H, d. J = 6.2. 8.4 Hz). 4,03
- 3,97 C1H, m). 3,64 - 3,56 C1H, m), 3,35 - 3,25 C1H, m), 3,16
- 3,01 C2H. m), 2.89 - 2,76 C3H, m). 2.87 C3H, s), 2.58 - 2,50
C1H. m). 2,11 - 1.90 C1H. m), 1.76 - 1.55 C2H, m). 1.22 C3H,
d. J = 6, 6 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou» amorfná pevná látka MS m/z: 400 CM+H)*
Analýza pre C:23H3ON3CUF. . 0, SCH^O:
vyF’Očítanés C 61,70. H 6.93, N 7,76 zistené: C 61.52. H 6,59, N 7.64
Príklad 90
Príprava 2-chlór-4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-fluúrpyrolidin-l-yl)-1-C S)fenyletyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-fluúrpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu a 2-chlór-4-metylamino-N' -propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 13 %.
123 XH NMR C270 MHz, voľný amin, CDC13) · 6 7,75 C1H. d, J = 8.4 Hz),
7,38 - 7.20 C5H. m). 6.78 - 6.70 C2H. m). 6.58 - 6,50 C1H. m),
5,25 - 4.95 C1H, m). 5.04 C1H, dd, J - 6.2. 8,4 Hz), 3,50 - 3,37 C2H. m). 3.12 C1H, dd, J = 9, 2, 12,8 Hz), 3,03 C1H, dd, J = 5, 9.
12.8 Hz), 2.90 - 2.75 C2H. m), 2.85 C3H. s). 2.60 - 2.50 C1H. m),
2.17 - 1.85 C2H, m). 1,70 - 1.55 C3H, m), 0.99 C3H, t, J = 7, 3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou: amorfná pevná látka
MS m/z: 418 CM+H)*
Analýza pre Ca3H25,N30FCl. C^H. aCU-O. lHa0:
vypočítané: C 60. 52. H 6. 25, N 7, 84
zls tené: C 60, 16. H 6. 61. N 7, 64
P r í k 1 a d 9 1
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-fluúrpyrolidln-l-yl)-l-C S)fenyletyl]-N-hydroxyamino)-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-fluórpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-CR)-fenyletanolu a 4-hydroxyamino-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 56 Z.
XH NMR C270 MHz, DMSO): 6 10,67 C1H, brs), 9,35 - 9.20 C1H, m).
8. 30 - 8, 20 C1H, m), 7, 70 C 2H, d, J = 8. 4 Hz), 7, 50 - 7, 15 C7H.
m). 5.70 - 5. 35 C2H. in), 4.25 - 3. 30 CGH, m), 3. 25 - 3. 10 C2H.
m), 2, 70 - 2. 10 C2H, m), 1, 60 - 1, 40 C2H. m). 0,86 C3H, t. J =
7. 3 Hz)
Hydrochloridová soľ: teplota topenia 195 až 20CI°C IR CKBr): 1600 cm1
MS m/z: 384 CM-H)*
Analýza pre . HC1:
vypočítané: 0 62.63, H 6.93. N 9.96 zistené: 0 62. 23, H 7, 10, N 9, 79
124
Príklad 92
Príprava 5-C N-Ľ 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)fenyletylľl-N-metylamino !-N' -propylpikolínamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-fluúrpyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-fluúrpyrolídin-l-yl)-2-CR)-fenyletanolu a 5-metylamino-N'-propylpikolínamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 26 %.
’H NMR C270 MHz, voľný amin. COC13). 6 8,10 C1H, d. J = 2, 9 Hz).
8,01 C1H. d, J =8,8 Hz), 7.82 - 7,74 C1H. m). 7,38 - 7.24 C5H, m). 7,11 C1H. dd, J = 2. 9, 8, 8 Hz). 5.23 - 4.95 C1H, m). 5.07
C1H. dd, J = 5.9. 9.5 Hz), 3.45 - 3.35 C2H, m). 3.18 C1H, dd.
J = 9. 5, 12,8 Hz), 3,03 C1H, dd, J = 5.9, 12.8 Hz), 2.95 - 2.75
C2H. m), 2,93 C3H. s). 2,80 - 2.50 C1H. m). 2.18 - 1,90 C2H. m).
1,70 - 1,55 C3H. m). 0, 98 C3H, t . J = 7.3 Hz)
Soľ s kyselinou fumárovou. amorfná pevná látka IR CKBr). 1650 cnr1 MS m/z. 385 CM+H)*
Analýza pre C22H29N40F.C4H404.0, 6H2U. vypočítané. C 61,07. H 6.74. N 10,96 zistené. C 60, 87, H 6. 35, N 10. 89
Príklad 93
Príprava 4-íN-metylainino-N-Ľ 2-C 3-pyrolin-l-yl) -1-C S) -fenyletyl!-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C í), sa z 2--C R)-fenyl-2-C 3-pyrolin-l-yl) etanolu a 4-metylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 12 %.
’H NMR C270 MHz. voľný amíri. CDC13) . 6 7,65 C2H, d. J = 9. 2 Hz).
7,35 - 7.24 C5H. m), 6,80 C2H. d. J = 9.2 Hz), 5.97 C1H. brs), 5,72 C2H, s). 5.12 C1H, dd, J = 7,0, 7.7 Hz). 3.58 - 3.49 C4H, m). 3.38 C2H. dd. J = 5, 9. 7. 3 Hz). 3.25 - 3.21 C2H, m), 2,86 C3H. s). 1,61 C2H, dd. J = 7,3, 14.7 Hz). 0,97 C3H, t, J = 7, 3 Hz)
125
IR C in substancia): 2950, 1650 cín-1 Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z. 363 CM*)
Analýza pre 0ΜΗ2·*Ν30.HC1.0, 1CH4CJ.O. 9H20: vypočítané. C 66.16. H 7. 74, IM 10. 02 zistené: C 66,56, H 7.64, IM 9,65
Príklad 94
Príprava 4- CIM-Ľ 2-C 3-C R) - f luúrpyrolidin-l-yl) -l-C S) -f enyletyl] -IM-metylamina )-N' -propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i). sa z 2-C3-CR)-fluérpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CR)-fluúrpyrolídin-l-yl)-2-CR)-fenyletariolu a 4-metylamino-IM' -propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výĽažku 47 X.
XH NMR C270 MHz. voľný amín. CDC13): S 7.67 C2H. d. J = 8.8 Hz).
7.34 - 7.24 C5H. m). 6.79 C2H. d. J = 8.8 Hz). 6.13 C1H, brs).
5.25 - 4,95 C1H. m). 5.13 C1H. dd. J = 6. 2. 8,4 Hz). 3.41 - 3.34
C2H. m). 3.17 - 3.05 C2H. m). 3.02 - 2.77 C3H. m), 2.82 C3H. s).
2.59 -2.51 C1H. m ). 2.09 - 1.91 C2H. m). 1.72 - 1.54 C2H. m).
0.95 C3H. t. J = 7.3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z: 383 CM*)
Analýza pre C23H3ON30F.HC1.0. 5Ha0: vypočítané: C 64.40. H 7.52. N 9.80 zistené: C 64.51, H 7.74. N 9,46
Príklad 95
Príprava 4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-fluúrpyrolldin-l-yl)-l-C R)-fenyletyl] -N-metylamino)-N'-propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-Fluúrpyrolidln-l-yl)-l-CR)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-fluúrpyroIidin-l-yl)-2-CS)-fenyletanolu a 4-metylamino-N'126
-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 28 %.
lH NMR C 270 MHz. voľný amín, CDC13): 6 7.65 C2H. d, J = 8. 4 Hz).
7.30 - 7. 24 C5H. m). 6.80 C2H, d. j = 8.4 Hz). 6.00 C1H. brs).
5,25 - 4. 95 C2H. m). 3.43 - 3.36 C2H 1. m). 3.13 - 3.07 C2H. m).
3. 01 - -2. 89 C2H. m). 2.83 C3H. s) P 2. 58 - 2. 55 C1H. m), 2.10
- 2.00 C1H. m). 2. 00 - 1. 92 C1H. m), 1.73 - 1.55 C3H. in). 0.97
C3H, t. J = 7, 3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z s 383 CM*)
Analýza pre Ca.3H3c>N3UF .HC1.2Ha0* vypočítané: C 60. 58. H 7. 74. N 9. 21 zistené: C 60.59. H 7.36. N 9.23
Príklad 96
Príprava 4-íN-C 2-C3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl] --N-metylamino 1-N' -propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-chlórpyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-chlórpyrolidin-l-yl)-2-CR)-fenyletanolu a 4-metylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 40 %.
XH NMR C270 MHz. voľný amín. CDC13): 6 7.68 C2H, d, J = 8, 8 Hz).
7.33 - 7.27 C5H. m). 6.78 C2H. d. J = 8, 8 Hz). 6,23 C1H, brs). 5,08 C1H, dd. J = 7,3. 7,7 Hz). 4,30 - 4.25 C1H, m). 3.40 - 3.33 C2H. m). 3.13 - 3.08 C3H. in). 2.84 C3H. s). 2.81 - 2.65 C3H, m ),
2.36 - 2.22 C1H. m). 2.02 - 1,95 C1H. m), 1,63 - 1.53 C2H. m). 0.94 C3H. t. J - 7. 3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z: 399 CM*)
Analýza pre CMH3ON3C1C1.HC1.2. δΗ^Ο: vypočítané: C 57. 38. H 7. 54, N 8. 73 zistené: C 57,10, H 7.42, N 8.48
127
Príklad 97
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-chlúrpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamlno 3-N’-C 2-C S)-hydroxypropyl)bei izamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 Cl), sú z 2-C3-CS)-chlúrpyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-chlórpyrolldin-l-yl)~2-CR)-fenyletariolu a 4-metylamlrio-N' --C 2-C S)-hydroxypropyl) benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 45 Z.
lH NMR C270 MHz. voľný amíri, CDC13): 6 7,68 C2H. d, J = 9. 2 Hz),
7.35 - 7,28 C5H. m), 6.79 C2H, d. J - 8, 8 Hz). 6,52 C1H, brs),
5.10 C1H, t, J =7,3 Hz), 4,32 - 4.27 C1H, m). 4,02 - 3.97 C1H, m), 3,64 - 3,56 C1H, m). 3,35 - 3.24 C1H, m). 3,14 - 3,10 C3H, m), 2,86 C3H, s), 2,82 - 2.76 C2H, m), 2.74 - 2.69 C1H. m). 2,38 - 2.27 C1H. m ), 2,05 -1.80 C2H, m). 1,22 C3H. d. J = 6, 2 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z·. 415 CM*)
Príklad 98
Príprava 4-CN-C 2-C 3-C S)-chlúrpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino 3-N'-C 2-C R)-hydroxypropyl)benzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i), sa z 2-C3-CS)-chlúrpyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C3-CS)-chlórpyrolidin-l-yl)-2-CR)-fenyletanolu a 4-metylamino--N' -C2-CR)-hydroxypropyl)benzamidu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 44 Z.
lH NMR C270 MHz, voľný amín, CDC13): 6 7,68 C2H, d. J = 9,2 Hz).
7.35 - 7.23 C5H, m), 6,79 C2H, d. J = 9. 2 Hz), 6,53 C1H. brs),
5.11 C1H. t, J =7,3 Hz). 4,33 - 4,27 C1H. m), 4,03 - 3.98 C1H, m), 3,64 - 3.56 C1H. m), 3,35 - 3,25 C1H. m). 3.16 - 3,11 C3H. m). 3.12 C2H. d, J = 7. 3 Hz), 2,85 C3H. s), 2,83 - 2,71 C3H. m),
2.36 - 2,27 C1H. m), 2,04 - 1,98 C1H. m), 1,22 C3H, d, J = 6, 2 Hz)
Hydrochloridová soľ; amorfná pevná látka
128
MS m/z: 416 CM+H)*
Analýza pre C33H3ON303Cl .HCI. Ha0« vypočítané·. C 58.72. H 7.07. N 8.93 zistené: C 58. 56. H 7. 00. N 8. 76
Príklad 99
Priprava 4-CN-Ľ 2-C 3-oxopyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino J--N ’ -propylbenzamídu
K miešanému roztoku oxalylchloridu CO.26 ml. 3.0 mmol) v dichlórmetáne C15 ml) sa pri -78°C pridá roztok diinetylsulf oxidu CO, 29 ml, 4,0 mmol) v dichlórmetáne Cl ml). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a pridá sa k nej roztok 4-CN-Ľ2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino 1-N'-propylbenzamídu C 573 mg, 1,5 mmol) v dichlórmetáne C 5 ml). Vzniknutá zmes sa mieša ďalších 15 minút pri-78°C a 60 minút pri -45°C a pridá sa k nej trietylamín C 1,6 ml, 11,0 mmol). Reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu miestnosti a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok chloridu amónneho. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle C70 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 50 ·. 1 až 40 : 1. ako elučného činidla. Získa sa 195 mg
C34 2) svetložltého oleja.
‘H NMR C270 MHz. voľný amín. CDC13) : 6 7.66 C2H. d. J = 9,2 Hz),
7.36 - 7.25 C5H, m). 6.80 C2H. d, J = 9. 2 Hz). 6.01 C1H. brs).
5.17 C1H. t. J =7.3 Hz). 3.43 - 3.36 C2H. m). 3.17 - 3.13 C2H. m), 3,07 - 2.92 C4H. m), 2,85 C3H, s), 2.35 C2H. t, J = 7, 0 Hz),
1.6 - 1,53 C2H. m). 0.97 C3H. t. J = 7. 7 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z 379 CM*)
129
Príklad 100
Príprava 4-ÍN-C2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-CS) -fenyletyl] -N-metylamino>-N' -propylbenzamidu
Podobným postupom, aký je popísaný v príklade 1 C i) sa z 2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidin-l-yl)-1-CS)-fenyletanolu a 2-C 3—C S) -metoxymetoxypyrolidiri-l-yl) -2-C R) -fenyletanolu a 4-metylamino-N'-propylbenzamidu vyrobí 4-CN-C2-C3-CS)-metoxymetoxypyrolidln-l-yl) -1-C S) -f enyletyl] -N-metylamino?-N' -propylbenzamid. Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 4-CN-C2-C3—C S) -metoxymetoxypyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyletyl] -N-metylaminoľ-N'-propylbenzamidu pri použití postupu popísaného v príklade 2 v celkovom výťažku 65 2. Titulná zlúčenina je rovnaká ako zlúčenina získaná podlá príkladu 2.
lH NMR C270 MHz, voľný amín, CDC13): 6 7,66 C2H, d. J = a. 8 Hz).
7.40 - 7,20 C5H, m). 6,80 C2H. d, J - 9, 2 Hz). 6.05 - 5.90 C1H. m), 5.14 C1H. dd. J = 5. 9. 9, 2 Hz), 4.28 - 4.16 C1H, m), 3,46
- 3.32 C2H, m). 3.12 C1H. dd. J = 9, 2. 12.8 Hz). 3,03 C1H. dd.
J = 5,9, 12.8 Jz), 2.95 - 2.80 C1H. m). 2.83 C3H, s). 2.72 C1H.
d. J - 9.5 Hz), 2.56 C1H, dd. J = 4,8. 9.9 Hz), 2.33 C1H, ddd. J = 6. 2. 8.8, 8,8 Hz). 2,18 - 2,00 C1H, m). 1.89 C1H. brs). 1.70
- 1.50 C3H. m). 0.97 C3H. t. J = 7. 3 Hz)
Hydrochloridová soľ: amorfná pevná látka MS m/z« 382 CM+H)*
Analýza pre C=.3H31N3O2.HCl. 1. 5Ha0.CH^0s vypočítané. C 60,43, H 8.24, N 8,81 zistené: C 60.23. H 8.62, N 9,03
130
Chemická štruktúra zlúčenín pripravených podľa príkladov 1 až 100 je súhrnne uvedená v nasledujúcich tabuľkách.
V tabuľkách sa používajú tieto skratky:
H- s vodík Car- = karboxy
l*le- = metyl Ph- = fenyl
Et- - etyl Py- = pyridyl
Pr- propyl Th- = tienyl
Bu- = butyl Bn- = benzyl
Pe- = pentyl 1*101*1— = metoxymetyl
Am- - amyl t-BOC- = terc.butoxykarbonyl
F- = fluór 2-THP- = tetrahydropyran-2-yl
Cl- = chlór TBDIMS- = terc.butyldlmetylsilyl
All- = alyl tri-F-Pr- = 3, 3, 3--trifluórpropyl
Prp- - propargyl penta-F-Pr - 2, 2, 3, 3, 3-pentaf luórpropyl
l*le0- metoxy 2-HO-Pr- = 2-hydroxypropyl
EtO- = etoxy 0= = 0X0
H0- = hydroxy cyc = cyklický
131
Tabuľka 1
(I)
Pr.č. A Ar1 Ar2 R‘ R2 R3
1 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
2 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
J (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- H-
4 (S)-HO- (SJ-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- H-
5 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Et- H-
6 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Et- H-
7 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Bu- H-
8 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Bu- H-
9 (S)-2-THP-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pe- H-
10 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pe- H-
11 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Pr- H-
12 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Pr- H-
13 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Ph- H-
14 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Ph- H-
15 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-Cl-Bn- H-
16 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-Cl-Bn- H-
17 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- Me-
18 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Me- Me-
19 (S)-2-THP-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- Me-
20 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- Me-
21 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,3-Ph- Me- Pr- H-
22 (S)-HO- (S)-Ph- 1,3-Ph- Me- Pr- H-
132
Tabuľka 1- (pokračovanie)
Pr.č. A Ar1 Ar1 R* R2 RJ
n n JJ (S)-MOM-O- (S)-3-MOM- O-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
34 (S)-HO- (S)-3-H0-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
35 (S)-HO- (S)-3-MeO- Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
36 (S)-HO- (S)-3-t-Boc- MeO- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
37 (S)-HO- (S)-3-Car- MeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
38 H- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
40 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 2,5-Th- Me- Pr- H-
41 (S)-HO- (S)-Ph- 2,5-Th- Me- Pr- H-
42 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- H- Pr- H-
43 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- H- Pr- H-
44 (S)-MOM-O- (S)-3-Cl-Ph- 1,4-Ph- ' Me- Pr- H-
45 (S)-HO- (S)-3-Cl-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
46 (S)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
47 (S)-MOM-O- (R)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
48 (S)-HO- (R)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
51 (S)-TBDMS- (S)-Ph- 0- 1,4-Ph- Me- EtO- H-
52 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- EtO- H-
55 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 3-HO-Pr- H-
56 (S)-HO- (S)-Ph 1,4-Ph- Me- 3-HO-Pr- H-
57 (S)-MOM-O- (S)-Ph 1,4-Ph- Me- 2-(R)-HO- Pr- H-
58 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(R)-HO- H-
Pr133
Tabuľka 1- (pokračovanie)
Pr.č. A Ar* Ar2 R* R2 R;
59 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Bu- H-
60 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- i-Bu- H-
61 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- All- · H-
62 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- AII- H-
63 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- cyc-Pr- H-
64 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- cyc-Pr- H-
65 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (S)-sec- Bu- H-
66 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (S)-sec- Bu- H-
67 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (R)-sec- Bu- H-
68 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- (R)-sec- Bu- H-
69 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Prp- H-
70 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Prp- H-
71 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- tri-F-Pr- H-
72 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- tri-F-Pr- H-
73 (S)-MOM-O- (S)-Ph 1,4-Ph Me 2-(S)-HO- Pr H
74 (S)-OH (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-HO- Pr- H-
75 (S)-MOM-O- (R)-3- MOM-O-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
76 (S)-HO- (R)-3-t-Boc- MeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
77 (S)-HO- (R)-3-Car- MeO-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
134
Tabulka 1- (pokračovanie)
Pr.č. A Ar* Ar2 R* R2 RJ
80 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- penta-F- Pr- H-
81 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- penta-F- Pr- H-
82 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Am- H-
83 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Am- H-
84 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Bu- H-
85 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- t-Bu- H-
87 (S)-MOM-O- (S)-Ph- 1,4-Ph- HO- Pr- H-
88 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- HO- Pr- H-
89 (S)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-H0- Pr- H-
91 (S)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- HO- Pr- H-
94 (R)-F- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
95 (S)-F- (R)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
96 (S)-Cl- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
97 (S)-Cl- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(S)-H0- Pr- H-
98 (S)-Cl- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- 2-(R)-HO- Pr- H-
99 0= (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
100 (S)-HO- (S)-Ph- 1,4-Ph- Me- Pr- H-
135
Tabuľka 2 pr
2-THP-O . Pr- 24
O ° .&^N-£Ô'Pr
Λΐ
Me rV^Pr £\anu h
Me
Pr pr. J»
HO pr. 29
MOM-O
Pr. 30
Pr
Me OMe
8'
Pr
Me ČI
Pr
B'
Me Cl
13G
137
T? -ry

Claims (13)

1. Pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové všeobecným vzorcom I zlúčeniny s
Ar1
Ar
·. -D’
N-R R2 (I) kde predstavuje vodík. halogén, s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami uhlíka. alkoxyskupinu hydroxyskupinu, alkylskupinu halogénalkylskuplnu s 1 až 6 s 1 až 6 atómami uhlíka.
halogénalkoxyskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, oxoskupinu alebo skupinu OY. kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny. alebo A chýba;
prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu.
pričom keď prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba;
Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z halogénu, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami. uhlíka, alkoxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí, trífluórmetylskupiny, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí;
Ar= predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu zvolenú zo
138 súboru zloženého z fenyl-, naftyl-. pyridyl-, tlenyl-, furyl-, pyrolyl- a pyrimidinylskupiny. pričom arylová alebo heteroarylová skupina je poprípade substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi. zvolenými, zo súboru zloženého z halogénu. hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiriy. karboxyskupiny, alkylskupiny s 1. až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. alkylaminoskupiny s :l. až 4 atómami uhlíka, dialky3.aminoskupi.ny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, halogénalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupi.ny s 1 až 4 atómami uhlíka a sulfonylmetylskupiny;
R1 predstavuje vodík, hydroxyskupinu. alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu OY. kde Y predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny; a
R® a R3 predstavuje každý nezávisle vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo atómami, halogénu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlika, alkenylskupinu s 2 až fi atómami, uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, poprípade hal.ogénsubstituovanú fenylskupinu, feriylalkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti., halogénsubstitouvanú f enyl.al kylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu CCH-a^nX-R“*, kde n predstavuje číslo
X predstavuje kyslík, NH alebo síru a alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka
1. alebo 2, R·* predstavuje alebo, ak Ar® predstavuje predstavuje
Fenylskupinu, ftallmidovú skupina -Ar®-ÍX=O)-NCR®)skupiriu a R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
R® a R3, dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínnvý alebo morfolínový kruh, ktorý je poprípade substituovaný alkylskupinou s 1 až 3
139 atómami uhlíka alebo halogénom.
2. Pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové zlúčeniny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I. kde
A predstavuje vodík, halogén, hydróxyskupinu, oxoskupiriu alebo skupinu OY; alebo ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba;
Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú 1 až 3 substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z halogénu, hydroxyskupiny. alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a alkoxykarbonylalkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí:
Ar® predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo tienyl.skupinu, 7. ktorých každá je poprípade substituovaná 1 alebo 2 atómami halogénu alebo alkoxyskupinami s i. až 4 atómami uhlíka;
R1 predstavuje vodík, hydróxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a a R3 predstavuje každý nezávi.sle vodík, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú jednou alebo viacerými hydroxyskupinamí alebo atómami halogénu, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. alkinylskupinu s 2 až 6 atómami, uhlíka. alkoxyfenylskupinu s J. až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej feriylalkylskupinu časti. keď
-Ar®-CC=O)-NCR®)časti. a halogérisubstituovanú s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej Ar® predstavuje fenylskupinu.
predstavuje ftalimidovú skupinu a R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo
R® a R3, dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvori.a
140 pyrolidínový alebo morfolínový kruh.
3. Pyrolidi.nyl- a pyrollnyletylamínové zlúčeniny podľa nároku 2 s všeobecným vzorcom I. kde
A predstavuje vodík. fluór. chlór. hydroxyskupinu alebo skupinu 0Y. kde Y predstavuje metoxymetylskupinu alebo tetrahydropyranylskupinu; alebo ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba;
Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú chlórom, hydroxyskupinou. metoxyskupinou alebo karboxymetoxyskupinou;
Ar® predstavuje fenylskupinu. pyridylskupinu alebo tienylskupinu. z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom, fluórom alebo metoxyskupinou;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R® predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú hydroxyskupinou alebo fluórom, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. halogénsubstituovanú fenylmetylskupinu alebo fenylskupinu; a
R3 predstavuje vodík alebo metylskupinu; alebo
R® a R3, dokopy s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria pyrolidínový alebo morfolínový kruh.
4. Pyrolidiny].- a pyrolíriyletylamínové zlúčeniny podľa nároku 3 s všeobecným vzorcom I, kde predstavuje hydroxyskupinu, fluór alebo chlór; alebo ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom A chýba; Ar1 predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú karboxymetoxyskupinou; Ar® predstavuje fenylskupinu poprípade substituovanú metoxyskupinou alebo pyridylskupinu: R1 predstavuje alkylskupinu s i až 4 atómami uhlíka; R® predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú
141 hydroxyskupinou a R3 predstavuje vodík.
5. Pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové zlúčeniny podľa nároku 4, ktorými sú
4-íN-Ľ2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamlno}-N'-propylbenzamid;
4-íN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-2-metoxy-N'-propylbenzamid;
6-íN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamirio 1-N' -propylnikotínamid;
4-íN-Ľl-C S)—C3-karboxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid s
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-propylbenzamid;
4- CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino1-N'-C 2-C S)-hydroxypropyl)benzamid;
5- íN-C2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylaminol-N'-propylpikolínamid;
4-CN-metylamino-N-Ľ2-C 3-pyrolin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl])-N'-propylbenzami d; a
4-CN-C 2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylaminol-Ν'-C 2-C S)-hydroxypropyl)benzamid.
6. Pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové zlúčeniny podľa nároku 3, ktorými sú
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-CS)-fenyletyl]-N-metylamino J-N'-izopropylbenzamid;
142
3- CN-C 2-C3-C S)-hydroxypyrolidln-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid:
2- chlúr-4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylaminol-N'-propylbenzamidí
4- C N-C2-C 3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamirio }-3-metoxy-N' -propylbenzamid s
3- chlrtr-4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyle tyl]-N-metylamino)-N'-propylbenzamid;
4- C N-C J.—C S) -C 3-hydroxyf enyl) -2-C 3-C S) -hydroxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino>-N'-propylbenzamid t
4-C N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-C 3-metoxyfenyl)etylJ-N-me tylamino J-N' -propylbenzamid;
4-CN-C1-C S)-fenyl-2-C pyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino]N'-propylbenzamid;
4-CN-C1-C S)-C 3-chlórfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)etyl]-N-metylamino ?-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl]-N-me tylamino ?-N'-propylbenzamid;
4-C N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidln-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino )pyr olidí nberizamid;
4-CN-C 2-C 3-C S) -hydroxypyrolidln-l-yl) -1.-C S) -f enyletyl] -N-me ty lamino Jmor f olí rtbenzamid:
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino]-N'-C 2-C R)-hydroxypropyl)benzamid;
143
4-ÍIM-C 2-í 3-í S) -hydroxypyrolidin-l-yl) -1-í S) -f enyletyl] -N-metylamino >-N'-izobutylbenzamid s
4-ÍN-C 2-í 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylaminol-Ν'-alylbenzamid s
4-íN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-C3, 3, 3-trifluórpropyl)benzamid!
3- fluór-4-ίN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino)-N'-propylbenzamid;
4- ÍN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino?-N'-C 2. 2,3.3.3-pentafluórpropyl)benzamid;
4- í N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fei lyletyl]- N-metylamino ) -N' - terc, amylberizamid;
5- í N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino)-N'-propylpikolínamid;
4-ÍN-C 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylamino>-N'-C2-C S)-hydroxypropyl)benzamids
2-chlór-4-íN-C 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl ]-N-metylamino}-N'-propylbenzamid a
4-ÍN-C 2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] --N-metylamino }-N' -propylbenzamid.
7. Pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínové zlúčeniny podlá nároku 2, ktorými sú
4-ÍN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]-N-metylaminoJ-N'-metylbenzamid s
4-íN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]144
-N-metylamino)-N*-etylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-me tylamino J-N' -butylbenzamids
4-C N-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-]-C S)-fenyletyl] -N-metylamino J-N' -perí ty lbenzamid:
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino?-N’-fenylbenzamid s
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino )-N'-C 2-chlúrbenzyl)benzamid;
4-CN-E 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino1-N’. N'-dimetylbenzamid;
4- CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino3-N'-metyl-N’-propylbenzamids
5- CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino}-N' -propyl-2-tiofénkarboxamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] amino)-N'-propylbenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino)-N' -propylftalimid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-metylamino)-N-etoxybenzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl] -N-me tylamino)-N‘-C 3-hydroxypropy1)benzamid;
4-CN-Ľ 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletyl]
-N-metylamino)~N*-cyklopropylbenzamid;
145
4-CN-C 2-C3-CS)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino>-N'-C S)-sek.butylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S) -hydroxypyrolidin-l-yl) -l-C S) -f enyletyl J -N-metylamino>-N*-C R)-sek.butylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino >-N'-propargylbenzamid;
4-CN-Cl-C R)-C 3-karboxymetoxyfenyl)-2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl) etyl]-N-metylamino?-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino >-N'-terc.butylbenzamid;
4-CN-hydroxy-N-C 2-C 3-C S)-hydroxypyrolidin- l-yl)-l-C S)-fenyletyl3 amino}-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-hydroxyamino >-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C R)-fluórpyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-me tylamino}~N'-propylbenzamid;
4-C N-C 2-C 3- C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-1-C R)-fenyletyl]-N-me tylamino >-N'-propylbenzamid;
4-CN-C 2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino)-N'-C2-CR)-hydroxypropyl)benzamid a
4-CN-C 2-C 3-oxopyrolidin-l-yl)-l-C S)-fenyletyl]-N-metylamino >-N'-propylbenzamid.
8. Farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečenie zdravotných stavov, pri ktorých je potrebná agonistická účinnosť, voči opioidnému receptoru kappa, u cicavcov, vyznačujú3.46 c a sa tým. že obsahuje terapeuticky účinné množstvo pyrol.ldinyl- alebo pyrpliny lety lamí nove j zlúčeniny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I a farmaceutický vhodný nosič.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m. že je užitočná ako analgetické, anestetické. prntizápalové alebo rieuroprotektívne činidlo alebo pri liečení artritídy, mŕtvice alebo funkčnej choroby čriev.
3 D. Pyrolidinyl a pyroliriyletylamínové zlúčeniny všeobecnéht i vzorca I podľa nároku 1 a ich soli na použitie pri liečení zdravotných stavov. pri ktorých je potrebná agonistická účinnosť. voč3 oploidnému receptoru kappa, u cicavcov.
11. 71účen*lny s všeobecným vzorcom VTd
Al* R'-íZ x H N—R2 V (VTd) kde Ar2a predstavuje skupinu; fenylskupinu. pyridylskupiriu alebo tienyl- X predstavuje-: vodík, halogén alebo alkoxyskupinu s atómami uhlíka; 1 až 7
R1 predstavuje vodík, poprípade chránenú hydroxyskupinu alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a
Ra a R3 predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka poprípade substituovanú
147 hydroxyskupinou alebo halogénom.
12. Zlúčeniny podlá nároku 11. ktorými sú
4- metylamino-N'-propylbenzamid;
5- N-metylamino-N’-propylpikolinamid:
2-chlór-4-me tylamino-N'-propylbenzamid;
4-metylamino-N' -C 2-C S) -hydroxypropyl) berizamid;
4-me ty lamino-N' - C 2-C R) -hydroxypropyl) benzainid;
4-metylamino-N' -C2, 2, 3. 3. 3-pentafluúrpropyl)benzamid a 4-metylamino-N'-terc.amylbenzamid.
13. Zlúčeniny zvolené zo súboru zloženého z
2-C 3-C S) -fluórpyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyletanolu;
2-C 3-C S) -fluórpyrolidin-l-yl) -2-C R) -f enyletanolu;
2-C R)-fenyl-2-C 3-pyrolin-l-yl)etanolu;
2-C 3-C R) -fluórpyrolidin-l-yl) -1-C S) -f enyle tariolu;
2-C 3-C R)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu;
2-C 3-C S) -fluórpyrolidin-l-yl) -1-C R) -f enyletanolu;
2-C 3-C S)-fluórpyrolidin-l-yl)-2-C S)-fenyletanolu;
2-C 3-C S)-chlórpyrolidin-l-yl)-1-C S)-fenyletanolu; a 2-C 3-C S)-chlúrpyrolidin-l-yl)-2-C R)-fenyletanolu.
14. Spôsob výroby pyrolidinyl- a pyrolinyletylamínových zlúčenín s všeobecným vzorcom I, vyznačujúci sa tým. že sa amidová zlúčenina s všeobecným vzorcom VId
I
H nechá reagovať s derivátom etanolu zvoleným zo súboru zloženého zo zlúčenín s všeobecným vzorcom Va. Vb. Vc a zmesi zlúčenín s všeobecným vzorcom Va a Vb
148
HO
Ar1 r—-. aJ
Ar1 (Va) (Vb) za neprítomnosti alebo prítomnosti bázy v rozpúšťadle inertnom voči reakcii.
SK327-99A 1996-09-18 1997-08-21 PYRROLIDINYL- AND PYRROLINYL ETHYLAMINE COMPOUNDS AS KAPPAì (54) AGONISTS SK32799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB96/00957 1996-09-18
PCT/IB1997/001021 WO1998012177A1 (en) 1996-09-18 1997-08-21 Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK32799A3 true SK32799A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=11004480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK327-99A SK32799A3 (en) 1996-09-18 1997-08-21 PYRROLIDINYL- AND PYRROLINYL ETHYLAMINE COMPOUNDS AS KAPPAì (54) AGONISTS

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6201007B1 (sk)
EP (1) EP0934264B1 (sk)
JP (2) JP3195368B2 (sk)
KR (1) KR100339666B1 (sk)
CN (1) CN1237962A (sk)
AP (1) AP1016A (sk)
AR (1) AR008168A1 (sk)
AT (1) ATE249433T1 (sk)
AU (1) AU719895B2 (sk)
BG (1) BG64194B1 (sk)
BR (1) BR9711506A (sk)
CA (1) CA2266006C (sk)
CO (1) CO4920224A1 (sk)
DE (1) DE69724805T2 (sk)
DK (1) DK0934264T3 (sk)
DZ (1) DZ2309A1 (sk)
EA (1) EA001341B1 (sk)
ES (1) ES2205248T3 (sk)
HR (1) HRP970509A2 (sk)
ID (1) ID19611A (sk)
IL (3) IL147368A0 (sk)
IS (1) IS4992A (sk)
MA (1) MA26441A1 (sk)
NO (1) NO313550B1 (sk)
NZ (1) NZ334439A (sk)
OA (1) OA10996A (sk)
PA (1) PA8437201A1 (sk)
PE (1) PE109998A1 (sk)
PL (1) PL332546A1 (sk)
PT (1) PT934264E (sk)
SK (1) SK32799A3 (sk)
TN (2) TNSN97092A1 (sk)
TR (1) TR199900590T2 (sk)
TW (1) TW432047B (sk)
UA (1) UA60310C2 (sk)
WO (1) WO1998012177A1 (sk)
YU (1) YU13899A (sk)
ZA (1) ZA978358B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051587A1 (fr) 1998-04-01 1999-10-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
EP0982297A3 (en) * 1998-08-24 2001-08-01 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of hydroxy-pyrrolidinyl hydroxamic acid derivatives being opioid kappa receptor agonists
AU2002247886A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-11 Pfizer Products Inc. Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
CA2477634A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2's,3s)-3-hydroxy-n-{2{n-methyl-n-4-(n-propylamino-carbonyl)phenyl]amino-2-phenyl}-ethylpyrrolidine
AU2003269399A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
US7423147B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
US7746514B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-29 Hung-Yi Hsu Scanner and exposure control method thereof
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007265238A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor
CA2706328C (en) 2007-11-20 2016-04-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
DE3935371A1 (de) 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
WO1994018165A1 (en) 1993-02-12 1994-08-18 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
IL117440A0 (en) 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Also Published As

Publication number Publication date
ES2205248T3 (es) 2004-05-01
US6294569B2 (en) 2001-09-25
CA2266006C (en) 2003-11-04
ZA978358B (en) 1999-03-17
NZ334439A (en) 2000-09-29
EP0934264A1 (en) 1999-08-11
IL147367A0 (en) 2002-08-14
NO313550B1 (no) 2002-10-21
HRP970509A2 (en) 1998-08-31
US6310061B2 (en) 2001-10-30
MA26441A1 (fr) 2004-12-20
WO1998012177A1 (en) 1998-03-26
TNSN97156A1 (fr) 2005-03-15
YU13899A (sh) 2000-03-21
BG103239A (en) 1999-09-30
IL147368A0 (en) 2002-08-14
PL332546A1 (en) 1999-09-13
US20010011091A1 (en) 2001-08-02
BG64194B1 (bg) 2004-04-30
CN1237962A (zh) 1999-12-08
IS4992A (is) 1999-03-05
US6303602B1 (en) 2001-10-16
PE109998A1 (es) 1999-01-13
US6294557B1 (en) 2001-09-25
ID19611A (id) 1998-07-23
AP1016A (en) 2001-10-08
PT934264E (pt) 2004-01-30
US6307061B2 (en) 2001-10-23
TW432047B (en) 2001-05-01
US20010009921A1 (en) 2001-07-26
DK0934264T3 (da) 2004-01-26
EA199900209A1 (ru) 1999-10-28
BR9711506A (pt) 1999-08-24
PA8437201A1 (es) 1999-12-27
JP2000516634A (ja) 2000-12-12
KR20000036225A (ko) 2000-06-26
OA10996A (en) 2001-11-06
US6313302B2 (en) 2001-11-06
JP3195368B2 (ja) 2001-08-06
IL128959A0 (en) 2000-02-17
AU719895B2 (en) 2000-05-18
DE69724805T2 (de) 2004-07-01
UA60310C2 (uk) 2003-10-15
NO991294D0 (no) 1999-03-17
CO4920224A1 (es) 2000-05-29
JP2001316344A (ja) 2001-11-13
CA2266006A1 (en) 1998-03-26
AP9701082A0 (en) 1997-10-31
AR008168A1 (es) 1999-12-09
US20010020024A1 (en) 2001-09-06
TNSN97092A1 (ar) 1999-12-31
ATE249433T1 (de) 2003-09-15
US20010014683A1 (en) 2001-08-16
EP0934264B1 (en) 2003-09-10
EA001341B1 (ru) 2001-02-26
US20010008890A1 (en) 2001-07-19
KR100339666B1 (ko) 2002-06-05
US6201007B1 (en) 2001-03-13
DE69724805D1 (de) 2003-10-16
NO991294L (no) 1999-03-17
DZ2309A1 (fr) 2002-12-28
AU3781297A (en) 1998-04-14
TR199900590T2 (xx) 1999-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6087379A (en) Cyclic amine derivatives
ZA200504822B (en) 1,5,-Diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their us as cannabinoid receptor modulators
AU2004210127A1 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
SK32799A3 (en) PYRROLIDINYL- AND PYRROLINYL ETHYLAMINE COMPOUNDS AS KAPPAì (54) AGONISTS
KR20220127839A (ko) Khk 억제 효과를 갖는 화합물
KR20070063008A (ko) 피리딘 유도체 및 이의 제조법 및 치료학적 용도
EP2447249A1 (en) N-phenyl-1-sulfonyl-2-pyrrolidine carboxamide libraries for drug discovery
SK288016B6 (sk) Use of N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl)-ethyl]-2,2-diphenylacetamide or its salt as hydrochloride for the manufacture of a medicament for the treatment of Irritable Bowel Syndrome.
CZ92199A3 (cs) Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
EP1575586A1 (en) 2-pyridyl and 2-pyrimidyl cycloalkylene amide compounds as nr2b receptor antagonists
JP3154884B2 (ja) 脂環式アミン誘導体
Dondlo et al. 11111 11111111 III 1111111111111111111111111111111111111111111111 III 111111111
WO1991017981A1 (en) Azacyclic derivatives