KR20000036225A - 카파 작용물질로서의 피롤리디닐 및 피롤리닐 에틸아민 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 할로, 하이드록시 등이며,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며, 단 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며,
Ar1은 임의 치환된 페닐 등이고,
Ar2는 페닐, 나프틸, 피리딜 등이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 임의 치환되며,
R1은 수소, 하이드록시, C1-C4알킬 등이고,
R2및 R3은 독립적으로 임의 치환된 C1-C7알킬, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐 등이거나
R2및 R3은 결합된 질소 원자와 함께 C1-C3알킬 또는 할로에 의해 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 환을 형성한다.
당해 화학식 I의 화합물은 카파 작용물질(kappa agnist)로서 유용하다.

Description

카파 작용물질로서의 피롤리디닐 및 피롤리닐 에틸아민 화합물{PYRROLIDINYL AND PYRROLINYL ETHYLAMINE COMPOUNDS AS KAPPA AGONISTS}
모르핀과 같은 오피오이드 진통제(opioid analgesic)는 약제학적으로 유용하나, 당해 진통제는 이의 사용에 기인한 약물 의존 및 남용과 같은 부작용으로 인해 극히 제한된다. 따라서, 높은 유용성을 가지면서 약물 의존을 야기하는 경향이 감소된 진통제가 바람직하다. 오피오이드 펩티드(opioid peptide) 및 오피오이드 수용체(opioid peptide)를 발견하고자 하는 약리학 및 생화학적 연구가 상당히 진행되었고, 사람을 포함하는 다양한 종 중에서 뮤(μ), 델타(δ), 카파(κ)와 같은 오피오이드 수용체의 아형의 발견은 신규한 진통제를 향한 시작이었다. 모르핀과 같은 오피오이드 진통제는 뮤-수용체 작용물질로서 작용하는 것으로 추정되므로, 뮤-수용체 작용물질에 근거하는 작용으로부터 카파-수용체 작용물질에 근거하는 작용을 분리하는 것이 검토되었다. 이러한 관점에서 최근에 카파-선택성 작용물질(카파-작용물질)이 예를 들면 문헌[참조: EMD-61753: A. Barber et al., Br. J. Pharmacol., Vol. 113, pp.1317-1327, 1994]에 보고되어 있다. 이들 중 몇몇은 실제적으로 임상 실험에서 연구되고 있다[참조: Med. Res. Rev., Vol. 12, p.525, 1992].
유럽 특허 제EP 0254545 B1호는 다양한 에틸렌디아민 화합물을 개시한다. 유럽 특허 제EP 0483580 A2호는 진통제로서 다양한 피롤리딘 화합물을 개시한다. 국제 특허 공개공보 제WO 96/30339호는 선택적인 카파-수용체 작용물질로서 다양한 피롤리디닐 하이드록삼산 화합물을 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
상기 화학식 I에서,
A는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C6(바람직하게는 C1-C4) 알킬, 할로 C1-C6(바람직하게는 C1-C4) 알킬, C1-C6(바람직하게는 C1-C4) 알콕시, 할로 C1-C6(바람직하게는 C1-C4) 알콕시, 옥소 또는 OY[여기서, Y는 하이드록시 보호 그룹이다]이거나 존재하지 않으며,
점선은 임의의 이중 결합을 나타내며, 단 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며,
Ar1은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알콕시, CF3, 카복시-C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시-카보닐-C1-C4알콕시로부터 선택된 치환체 하나 이상 (바람직하게는 하나 또는 둘)에 의해 임의 치환된 페닐이고,
Ar2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 피리미딜로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 디 C1-C4알킬아미노, 할로 C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 및 설포닐 메틸로부터 선택된 치환체 하나 이상 (바람직하게는 하나 또는 둘)에 의해 임의 치환되며,
R1은 수소, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OY[여기서, Y는 하이드록시 보호 그룹이다]이고,
R2및 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시; 하이드록시 또는 할로 하나 이상 (바람직하게는 1개 내지 5개)에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7(바람직하게는 C1-C5) 알콕시; 할로에 의해 임의 치환된 (바람직하게는 1개 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 치환된) 페닐; 페닐 C1-C7(바람직하게는 C1-C5) 알킬; 할로 치환된 페닐 C1-C7알킬 및 (CH2)nX-R4[여기서, n은 1 또는 2이고, X는 O, NH 또는 S이고, R4는 C1-C3알킬이다]로부터 선택되거나, Ar2가 페닐인 경우 -Ar2-C(=O)-N(R2)-는 프탈이미드 그룹이고 R3은 C1-C7알킬이거나
R2및 R3은 결합된 질소 원자와 함께 C1-C3알킬 또는 할로에 의해 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 환을 형성한다.
Ar2가 페닐인 경우 R2R3N-C(=O)-는 바람직하게는 2-(A-피롤리디닐)-1-Ar1-에틸-N(R1)-에 대해 페닐 환의 메타 또는 파라 위치에 존재한다. 옥소가 "A" 그룹으로서 선택되는 경우 산소 원자는 이중 결합을 통해 피롤리디닐 그룹에 결합되어야 함이 명백하다.
화학식 I의 본 발명의 피롤리디닐 및 피롤리닐 에틸아민 화합물은 우수한 카파-수용체 작용물질 활성을 나타내고, 따라서 진통제, 마취제, 소염제 또는 신경보호제로서 유용하고, 또한 특히 사람 환자를 포함한 포유동물 환자의 치료를 위해 관절염, 졸증 또는 기능성 장 질환 예를 들면 복부 통증에 유용하다. 구체적으로, 이들 화합물은 급성 및 만성 통증에 대한 진통제로서 유용하다. 특히, 이들 화합물은 포유동물 환자의 중추신경계에서 진통제로서 유용하다. 또한, 이들 화합물은 상기 환자에서 예를 들면 상기 주체에서 화상(열, 산 또는 다른 약물과의 접촉에 의해 유도됨), 열탕상(고온의 액체 또는 증기의 접촉에 의해 유도됨) 또는 류마티스 등에 의해 일어난 말초 매개 염증성 통증에 대한 진통제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 진통제, 마취제, 소염제 또는 신경보호제로서 유용하고, 또한 상기 언급된 질환의 치료에 유용하고, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 환자에서 오피오이드 카파-수용체에 대한 작용물질 활성이 필요한 의학적 질병을 치료하고, 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 피롤리디닐 및 피롤리닐 에틸아민 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 선택적인 카파-수용체 작용물질(kappa-receptor agnist)로서 사용될 수 있다.
본원에서 용어 "하이드록시 보호 그룹"은 합성 공정 도중 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록시 그룹을 보호하는, 벤질, 벤조일, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐 및 트리알킬실릴을 포함하는 작용성 그룹을 의미하나, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 용어 "C1-C6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하나, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-C6알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 -OR[여기서, R은 C1-C6알킬이다]을 의미하나, 이로써 제한되지는 않는다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미하며, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
용어 "할로 C1-C6알킬"은 1 내지 13개(바람직하게는 1 내지 5개)의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 할로 치환 알킬, 예를 들어 할로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하나, 이로써 제한되지는 않는다.
용어 "할로 C1-C6알콕시"는 1 내지 13개(바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6알콕시를 의미한다.
용어 "할로 치환된 페닐 C1-C7알킬"은 페닐 그룹이 종지 탄소 원자에 부착된 C1-C7알킬을 의미하며, 여기서 페닐 그룹은 1 내지 5개(바람직하게는 1 내지 2개)의 할로겐 원자에 의해 치환된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은,
A가 수소, 할로, 하이드록시, 옥소 또는 OY이거나, 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며,
Ar1이 할로, 하이드록시, C1-C4알콕시, 카복시 C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시-카보닐-C1-C4알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐이고,
Ar2가 할로 또는 C1-C4알콕시 하나 또는 둘에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고,
R1이 수소, 하이드록시 또는 C1-C4알킬이고,
R2및 R3이 독립적으로 수소; 하이드록시 또는 할로 하나 이상에 의해 임의 치환된C1-C7알킬; C3-C6(바람직하게는 C3-C4) 사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6(바람직하게는 C2-C3) 알키닐, C1-C4알콕시 페닐 및 할로 치환된 페닐 C1-C7알킬로부터 선택되며, Ar2가 페닐인 경우 -Ar2-C(=O)-N(R2)-는 프탈이미드 그룹이고 R3은 C1-C7알킬이거나
R2및 R3은 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 그룹은,
A가 수소, 불소, 염소, 하이드록시 또는 OY[여기서, Y는 메톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐이다]이거나, 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며,
Ar1이 염소, 하이드록시, 메톡시 또는 카복시메톡시에 의해 임의 치환된 페닐이고,
Ar2가 염소, 불소 또는 메톡시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고,
R1이 C1-C4알킬이고,
R2가 하이드록시 또는 불소에 의해 임의 치환된 C1-C7(바람직하게는 C1-C5) 알킬, C2-C6(바람직하게는 C2-C3) 알케닐, 할로 치환된 페닐메틸 또는 페닐이고,
R3이 수소 또는 메틸이거나
R2및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 그룹은,
A가 수소, 불소 또는 염소이거나, 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며,
Ar1이 카복시메톡시에 의해 임의 치환된 페닐이고,
Ar2가 메톡시 또는 피리딜에 의해 임의 치환된 페닐이고,
R1이 C1-C4알킬이고,
R2가 하이드록시에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬이고
R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
바람직한 개별 화합물은 다음과 같다:
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-2-메톡시-N'-프로필벤즈아미드;
6-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필니코틴아미드;
4-{N-[1-(S)-(3-카복시메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드;
5-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필피콜린아미드;
4-{N-메틸아미노-N-[2-(3-피롤린-1-일)-1-(S)-페닐에틸]}-N'-프로필벤즈아미드 및
4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드.
다른 바람직한 개별 화합물은 다음과 같다:
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소프로필벤즈아미드;
3-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
2-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-3-메톡시-N'-프로필벤즈아미드;
3-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[1-S-(3-하이드록시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-피롤리딘벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-모르폴린벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소부틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-알릴벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드;
3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-아밀벤즈아미드;
5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필피콜린아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드;
2-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드 및
4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드.
다른 바람직한 화합물은 다음과 같다:
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-메틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-부틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-펜틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-페닐벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-클로로벤질)벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N',N'-디메틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-메틸-N'-프로필벤즈아미드;
5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필프탈이미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에톡시벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3-하이드록시프로필)벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-사이클로프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(S)-2급-부틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(R)-2급-부틸벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로파르길벤즈아미드;
4-{N-[1-(R)-(3-카복시메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-부틸벤즈아미드;
4-{N-하이드록시-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-하이드록시아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드 및
4-{N-[2-(3-옥소피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드.
추가로, 본 발명은 화학식 VId의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 VId에서,
Ar2a는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고,
X는 수소, 할로 또는 C1-C7알콕시이고,
R1은 수소, 임의로 보호된 하이드록시 또는 C1-C4알킬이고
R2및 R3은 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 할로에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬이다.
바람직한 화학식 VId의 개별 화합물은 다음과 같다: 4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드; 5-N-메틸아미노-N'-프로필피콜린아미드; 2-클로로-4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드; 4-메틸아미노-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드; 4-메틸아미노-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드; 4-메틸아미노-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드 및 4-메틸아미노-N'-3급-아밀벤즈아미드.
추가로, 본 발명은 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올; 2-(R)-페닐-2-(3-피롤린-1-일)에탄올; 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올; 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올로부터 선택된 화합물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 VId의 아미드 화합물을, 화학식 Va의 화합물, 화학식 Vb의 화합물 및 화학식 Vc의 화합물로부터 선택된 에탄올 화합물 및 화학식 Va의 화합물과 화학식 Vb의 화합물과의 혼합물과 반응 불활성 용매 중의 염기의 존재 또는 부재하에 반응시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 VId
화학식 Vc
일반적인 합성
본 발명의 화학식 I의 카파 작용물질(카파-수용체 작용물질)은 하기 반응식 1a에 도시된 바에 따라 제조될 수 있다. 다른 언급이 없는한 반응식 1a에서 A, Ar, Ar2, R1, R2및 R3은 위에서 정의된 바와 동일하다.
상기 반응식 1a에서, 임의 치환된 스티렌 옥사이드(II) 또는 임의 치환된 페닐-1,2-에탄디올 2-토실레이트(III)은 K2CO3와 같은 염기의 존재 또는 부재하에 피롤리딘 화합물(IV)와 반응하여 치환된 피롤리디닐 에탄올(Va) 및 (Vb)의 혼합물을 형성할 수 있다. 당해 반응은 반응 불활성 용매[예: 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로필알콜, 테트랗이드로푸란(THF), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌클로라이드(CH2Cl2), ANF, 벤젠, 톨루엔, n-헥산 또는 사이클로헥산]의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 당해 반응은 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 5분 내지 48시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있다. 화합물(Va) 또는 화합물(Va) 및 (Vb)의 혼합물은 적당한 용매(예: 디클로로에탄) 속에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 다음, 화학식 VIa의 메틸 에스테르 화합물로 커플링시켜 중간체 화합물(VII)을 제공할 수 있다. 당해 커플링 반응은 적당한 극성 용매 예를 들어 물, EtOH 또는 DMF 속에서 수소화나트륨(NaH)과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 15분 내지 6시간동안 수행할 수 있다.
이어서, 중간체 화합물(VII)은 반응 불활성 용매 예를 들어 메탄올 속에서 0 내지 100℃의 온도에서 5분 내지 12시간동안 NaOH와 같은 염기로 처리하여 카복실산 화합물(VII)을 제공할 수 있다.
카복실산 화합물(III)은 카보디이미드 화합물의 존재하에알킬아민과 반응하여 피롤리디닐 에틸아민 화합물(I)을 제공할 수 있다. 편리한 카보디이미드 화합물은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC)이다. 당해 반응은 실질적으로 등량인 카복실산 및 알킬아민을 다소 과량의 카보디이미드와 적절한 용매 존재하에 접촉시켜 수행할 수 있다. 적절한 용매는 불활성 방향족 탄화수소, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 특히 디 클로로메탄이다. 반응은 -30 내지 100℃, 통상적으로는 0 내지 30℃의 온도에서 30분 내지 24시간, 통상적으로는 실온에서 12 내지 16시간동안 수행할 수 있다. 생성물을 분리하여 표준 기술에 의해 정제할 수 있다.
경우에 따라, 수득된 화합물(I)의 A[즉, -OY의 Y] 중의 하이드록시 보호 그룹을 선택된 특정 보호 그룹에 대해 적절한 방법을 사용하여 제거시킬 수 있다. 예를 들어 전형적인 보호 그룹인 메톡시메틸은 산 촉매 예를 들어 HCl의 존재하에 산 촉매화 가수분해에 의해 제거될 수 있다. A 중의 추가의 편리한 보호 그룹은 테트라하이드로피라닐 그룹(THP)이다. 당해 보호 그룹 또한 산 촉매화 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 적절한 산 촉매는 유기산, 무기산, 또는 루이스산 예를 들어 아세트산(AcOH), p-톨루엔설폰산(p-TsOH), 염산(HCl) 및 디메틸알루미늄 클로라이드(Me2AlCl)이다. 바람직한 산 촉매는 HCl이다.
광학 불활성 화합물(I)[여기서, Ar1은 임의 치환된 페닐이다]은 화학식 III의 상응하는 광학 불활성 1-페닐-1,2-에탄디올-2-토실레이트, 또는 1-페닐-2-피롤리디닐에탄올(Vb)를 반응식 1a에 도시된 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 광학 불활성 화합물(III)[여기서, Ar1은 임의 치환된 페닐이다]은 토실화 반응, 예를 들어 0℃에서 피리딘 속에서 p-톨루안설포닐 클로라이드와의 반응에 의한 문헌[참조: Tetrahedron, Vol. 47, pp. 9861-9866, 1991, Cehm. Rev., Vol. 80, pp. 187-213, 1980 or J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1229-1232, 1882]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 광학 불활성(Vb)는 통상적인 환원에 의한 문헌[예: Tetrahedron Lett., Vol. 35, pp. 1511-1514, 1994]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물[여기서, A는 하이드록시이고, R2는 알콕시이고 R3은 수소이다]은 화학식 VII의 메틸벤조에이트[여기서, A는 하이드록시이다]로부터 수득될수 있다. 먼저 메틸벤조에이트 화합물의 하이드록시 그룹이 적절한 보호 그룹 예를 들어 3급-부틸디메틸실릴 그룹으로 보호될 수 있다. 이어서, 카복실산을 아미드화시켜 화합물(I)을 제조할 수 있다. 하이드록시 보호는 DMF 속에서 화학식 VII의 화합물을 아미드화시켜 화합물(I)을 제공할 수 있다. 하이드록시 보호는 화학식 VII의 화합물을 DMF 속에서 3급-부틸디메틸실릴클로라이드 및 이미다졸 용액과 약 0℃에서 1 내지 6시간동안 반응시켜 수행할 수 있다. 아미드화는 실온에서 1 내지 24시간동안 WSC와 같은 카보디이미드의 존재하에 바람직한 O-알킬하이드록시아민으로 수행할 수 있다. 탈보호가 요구되는 경우 종래 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어 하이드록시 그룹이 3급-부틸디메틸실릴 그룹으로 보호되어 있는 경우 아미드 화합물을 실온에서 THF와 같은 적절한 용매 속에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물[여기서, A는 존재하지 않으며 점선은 이중 결합을 나타낸다]은 또한 2-페닐-2-(3-피롤린-1-일)에탄올 화합물(Vc) 및 벤즈아미드 화합물을 반응식 1a에 따라 커플링시켜 제조할 수 있다.
화학식 Vc
에탄올 화합물(Vc)은 용매의 환류 온도에서 에탄올과 같은 불활성 용매 속에서 Et3N과 같은 염기 존재하에 상응하는 페놀글리시놀과 1,4-디클로로부텐을 1 내지 24시간동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물[여기서, A는 옥소(=O)이다]은 상응하는 피롤리디놀 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. 적당한 산화 반응은 스원(Swern)의 산화반응이다.
추가로, 화학식 I의 화합물[여기서, -Ar2-C(=O)-N(R2)-는 프탈이미드 그룹이다]은 위의 반응식에서의 화합물(VIa) 대신에 화학식 VIb의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물[여기서, Ar2는 티에닐이다]은 반응식 1a에서의 화합물(VIa) 대신에 화학식 VIc의 메틸아미노티오펜카복스아미드를 사용하여 제조할 수 있다.
화합물(VIc)은 먼저 니트로티오펜카복스알데하이드를 존 시약(Jones reagent)과 반응시켜 니트로티오펜카복실산을 제공함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 수득된 카복실산을 화학식 NHR2R3의 화합물과 축합시킨 다음, 니트로 그룹을 철 분말 및 암모늄 클로라이드로 환원시키고 아미노 그룹을 메틸화시킬 수 있다.
화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물은 공지 방법에 의해 제조될 수 있는 공지 화합물이거나 공지 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있는 공지 화합물의 유사체이다.
익히 공지된 방법에 따라 또는 하기 방법에 따라 화합물(Va) 및 (Vb)의 R,S 배열은 3 피롤리디놀을 상응하는 R,S 배열에 적용시켜 선택적으로 결정할 수 있다.
화학식 Va 및 Vb의 화합물[여기서, A는 불소이고 Ar1은 페닐이다]은 시판 1-벤질-3-피롤리디놀로부터 제조될 수 있다. 첫째, 피롤리디놀의 하이드록시 그룹을 적절한 이탈 그룹 예를 들어 p-톨루엔설포네이트로 전환시킬 수 있다. 피롤리디놀을 피리딘 중의 p-톨루엔설포닐과 반응시킴으로써 상기 전환을 성취할 수 있다. 둘째, THF와 같은 반응 불활성 용매 속에서 적절한 불소화제 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 이탈 그룹을 불소로 대체시킬 수 있다. 이어서, 3-플루오로피롤리딘을 화학식 II의 스티렌 옥사이드와의 커플링에 의해 수소화시킬 수 있다. 수소화는 0℃ 내지 실온에서 EtOH와 같은 반응 불활성 용매 속에서 수 대기하에 적절한 촉매 예를 들어 수산화팔라듐의 존재하에 5분 내지 48시간동안, 바람직하게는 12시간 내지 36시간 동안 수행될 수 있다. 커플링 반응은 EtOH와 같은 반응 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다.
화학식 Va 및 Vb의 화합물[여기서, A는 염소이고 Ar1은 페닐이다]은 또한 1-벤질-3-피롤리디놀로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 1-벤질-3-피롤리디놀을 염소화시켜 1-벤질-3-클로로피롤리딘을 제공할 수 있다. 1-벤질-3-클로로피롤리딘의 벤질 그룹은 1-벤질-3-클로로피롤리딘을 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리한 다음 화학식 II의 스티렌옥사이드로 커플링시킴으로써 제거할 수 있다. 1-벤질-3-피롤리디놀의 염소화는 통상의 조건, 예를 들어 실온에서 적절한 용매[예: CCl4] 속에서 적절한 시약[예: 트리페닐포스핀]의 존재하에 수행될 수 있다. 탈벤질화는 공지 방법에 따라 수행될 수 있다. 이어서 용매를 증발시키고 잔사를 용매의 환류 온도에서 적절한 용매[예: EtOH] 속에서 5분 내지 4시간동안 스티렌 옥사이드와 커플링 반응시킬 수 있다.
화합물(Va) 및 (Vb)[여기서, A는 할로이고 Ar1은 임의 치환된 페닐이다]는 바람직한 N-보호된 3-피롤리디놀 화합물로부터 상응하는 N-보호된 3-할로피롤리딘을 경유하여 제조될 수 있다. 첫째, 1-벤질-3-피롤리디놀은 용매의 환류 온도에서 CCl4중의 반응 불활성 용매[예: 트리페닐포스핀] 속에서 적당한 할로겐화제로 처리될 수 있다. 둘째로, 1-벤질-3-클로로피롤리딘을 정제하고 당업자에게 공지된 조건[예: 0℃에서 6시간동안 디클로로에탄 속에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트로] 하에서 탈보호시킬 수 있다. 셋째로, 3-클로로피롤리딘을 스티렌옥사이드 화합물로 반응식 1a에 도시된 방법에 따라 처리하여 에탄올(Va) 및 (Vb)를 제공할 수 있다.
화학식 VIa의 화합물[여기서, Ar2는 임의 치환된 페닐이다]은 공지 화합물이거나 반응 불활성 용매[예: DMF] 속에서 염기[예: NaH 또는 Na2CO3]의 존재하에 치환된 4-아미노벤조산 화합물을 알킬할라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
보다 특히, 화학식 VIa의 화합물은 다음 방법에 따라 제조될 수 있다:
A: 화학식 VIa의 메틸 3-메틸아미노벤조에이트는, 먼저 3-아세트아미드벤조산을 불활성 용매[예: DMF] 속에서 염기[예: NaF] 존재하에 메틸화시킨 다음 산 촉매[예: 진한 황산(H2SO4)] 존재하에서 탈아세틸화시켜 화학식 VIa의 메틸 3-메틸아미노벤조에이트를 제조할 수 있다.
B: 니트로벤조산을 에스테르화시킨 다음 환원시킴으로써 니트로벤조산으로부터 화학식 VIa의 화합물[여기서, Ar2는 불소로 치환되며 R1은 수소이다]을 제조할 수 있다. 에스테르화는 용매의 환류 온도에서 MeOH 중의 산 촉매[예: 황산]의 존재하에 1 내지 12시간동안 수행될 수 있다. 환원은 실온 내지 60℃에서 적절한 용매[예: 아세트산] 중의 환원제[예: 철 분말]의 존재하에 0.5 내지 6시간동안 수행될 수 있다. 경우에 따라, 아미노 그룹이 공지 방법에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어 적절한 용매[예: CH2Cl2] 중의 염기[예: NaCO3]의 존재하에 메틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 적절한 알킬화제[예: 요오도메탄]로 알킬화시킬 수 있다. 화학식 VIa의 화합물[여기서, Ar2는 염소로 치환되고 R1은 알킬이다]은 알킬화에 의해 클로로벤조산으로부터 제조될 수 있다. 알킬화는 약 0℃에서 반응 불활성 용매[예: DMF] 중의 적절한 알킬 할라이드를 사용하여 염기[NaH]의 존재하에 수행할 수 있다.
C: 화학식 VIa의 화합물[여기서, Ar2는 피리딜이고, 메틸에스테르 그룹은 3번 위치에 존재하며, R1HN은 피리딘 환의 6번 위치에 존재한다]은 6-아미노니코틴산의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다. 수득된 메틸 에스테르의 조악한 잔사를 아미노 그룹의 메틸화에 적용시킬 수 있다. 적절한 에스테르화제는 예를 들어 트리메틸실릴디아조메탄이다. 아미노 그룹의 메틸화는 상기 화학식 VIa의 제조 공정과 동일한 방법에 따라 수행될 수 있다.
또한, 화학식 VId의 아미드 화합물을 화합물(Va) 및 (Vb)과 커플링 반응시켜 화합물(I)을 직접 제공할 수 있다.
화학식 VId
상기 화학식 VId에서, Ar2a, X, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 동일하다.
당해 커플링 반응은 반응 불활성 용매 중의 염기[예: NaH] 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 EtOH 및 DMF를 포함한다. 반응은 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 5분 내지 48시간, 바람직하게는 0.5시간 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 VId의 화합물은 하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
화학식 VId의 화합물[여기서, Ar2a는 페닐이고, R1은 하이드록시이고 X는 수소이다]은 공지 니트로 N-알킬벤즈아미드 화합물의 환원에 의해 수득될 수 있다. 적절한 환원제는 예를 들어 아연 분말을 포함한다. 환원은 대략 실온[예를 들어 20℃ 내지 25℃]에서 1 시간 내지 3시간동안 니트로 N-알킬벤즈아미드 화합물과 암모늄 클로라이드의 혼합물에 환원제를 가하여 수행할 수 있다.
B: 화학식 VId의 화합물[여기서, Ar2a는 페닐이고, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2는 하이드록시에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬이고, R3은 수소이고 X는 수소 또는 할로이다]은 페닐 환이 할로에 의해 임의 치환된 공지의 아미노 벤조산 화합물로부터 제조될 수 있다. 벤조산을 반응식 1a에 도시된 것과 유사한 조건하에서 아미드화시킬 수 있다. 예를 들어 바람직한 알킬화제는 알킬할라이드이고 당해 알킬화는 대략 실온에서 염기[예: 칼륨 카보네이트]의 존재하에 12시간 내지 24시간동안 수행될 수 있다.
C: 아미드 화합물(VId)[여기서, Ar2a는 피리딜이고, -NHR1그룹은 피리딘 환의 5번 위치에 존재하며 아미드 그룹은 2번 위치에 존재한다]은 아미노-보호 피콜산을 옥살릴 클로라이드로 처리한 다음 목적하는 알킬 아민으로 아미드화시켜 제조할 수 있다. 5-보호된-아미노 피롤산 및 옥살릴 클로라이드의 처리는 실온에서 염기[예: 트리에틸아민]의 존재하에 반응 불활성 용매[예: CH2Cl2또는 DMF/CH2Cl2] 속에서 수행될 수 있다. 아미드화는 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 염기는 바람직하게는 트리에틸아민이며 반응은 약 15℃에서 적당한 용매[예: 디틀로로에탄] 속에서 수행될 수 있다. 경우에 따라, 아미노 보호 그룹은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 하기 반응식 1b에 도시되어 있다.
화합물(Va)와 (Vb)의 혼합물을 반응식 1a에 도시된 바와 유사한 방법으로 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 화합물(VIIb)을 제공할 수 있다. 당해 커플링 반응은 염기[예: NaH, NaNH2또는 2,6-루티딘]의 존재 또는 부재하에 반응 불활성 용매[예: DMF 또는 에탄올] 속에서 수행할 수 있다. 당해 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 30분 내지 12시간동안 수행될 수 있다.
이어서, 화합물(VIIb)을 극성 용매[t-BuOH] 속에서 물의 존재하에 적절한 알콕사이드[예: t-BuOK]와 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 용매의 환류 온도에서 5분 내지 6시간동안 수행할 수 있다. 표적 화합물(I)을 단리시키고 표준 기술에 의해 생성 반응 혼합물로 정제할 할 수 있다.
시아노 화합물(VIe)[여기서, Ar2는 치환된 페닐이다]은 공지된 치환된 4-아미노벤조니트릴 화합물을 NaH 또는 K2CO3로 처리한 다음, 반응 불활성 용매[예: DMF] 속에서 알킬할라이드로 알킬화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 염기성이고 따라서 당해 화합물은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 모든 염이 본 발명의 범주에 속한다. 그러나, 포유 동물 투여를 위해 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 사용할 것이 요구된다. 산 부가염은 표준 방법 예를 들어 물 또는 유기 용매 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 속에서 염기성 및 산성 화합물을 실질적으로 등량인 비율로 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 용매를 증발시켜 염을 분리할 수 있다. 형성될 수 있는 전형적인 염은 하이드로클로라이드, 니트레이트, 설페이트, 비스설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 옥살레이트 및 파모에이트 (1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물[여기서, Ar1은 카복시-C1-C4알콕시에 의해 치환된 페닐이다]은 산성이며 이들은 염기 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범주에 속한다. 그러나, 포유 동물에게 투여를 위해 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 사용할 것이 요구된다. 염기 염은 표준 방법 예를 들어 물 또는 유기 용매 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 또는 이의 혼합물 속에서 염기성 및 산성 화합물을 실질적으로 등량인 비율로 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 형성될 수 있는 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염, 및 또한 암모니아 및 아민과의 염 예를 들어 에틸아민, 디에틸아민, 사이클로헥실아민, 피페리딘 또는 모르폴린 염이다.
화학식 I의 카파 작용물질 화합물의 바이오전구체[이를 흔히 "프로-드럭"이라 한다] 또한 본 발명의 범주에 속한다. 화학식 I의 카파 작용물질인 바이오전구체는 생물학적 시스템에서 화학식 I의 모화합물로 용이하게 복원될 수 있는 화학적 유도체이다. 특히, 화학식 I의 카파 작용물질의 바이오전구체는 바이오전구체가 포유동물 예를 들어 인체에 투여되어 흡수된 후 화학식 I의 모화합물로 복원될 수 있다. 예를 들어 하이드록시 그룹의 에스테르를 제조함으로써 A 및 R1중의 하나또는 둘 다가 하이드록시 그룹인 화학식 I의 본 발명의 카파 작용물질의 바이오전구체를 제조할 수 있다. A 및 R1중의 하나만이 하이드록시 그룹인 경우 오로지 모노-에스테르만이 가능하다. 이 둘 다 하이드록시인 경우, 모노- 및 디-에스테르[이는 동일하거나 상이할 수 있다]가 제조될 수 있다. 전형적인 에스테르는 간단한 알카노에이트 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등이다. 또한 A 및 R1이 하이드록시 그룹인 경우 바이오전구체는 아실옥시메틸 할라이드[예: 피발로일옥시메틸 클로라이드]와의 반응에 의해 하이드록시 그룹을 아실옥시메틸 유도체[예: 피발로일옥시메틸 유도체]로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 카파 작용물질 화합물은 오피오이드 카파-수용체에 대해 현저한 작용물질 활성을 나타내며 따라서 진통제, 마취제, 소염제 또는 신경보호제로서 유용하며, 또한 포유 동물, 특히 사람의 관절염, 졸증 또는 기능성 장 질환 예를 들어 복부 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 카파 작용물질 화합물의 활성은 오피오이드 수용체 결합 활성에 의해 입증된다. 이러한 활성은 기니아 피그 전뇌(全腦)로부터의 균질화물 속에서 측정될 수 있다[참조: Regina, A. et al., in J. Receptor Res., Vol. 12: pp. 171-180, 1992]. 이를 요약하면, 조직 균질화물을 표지 리간드 및 시험 화합물의 존재하에 25℃에서 30분동안 배양한다. 뮤-사이트를 1nM의 (3H)-[D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]엔케팔린(DAMGO)로 표지화하고, 델타-사이트를 1nM의 (3H)-[D-Pen2,5]엔케팔린(DPDPE)로 표지화하고, 카파-사이트를 0.5nM의 (3H)-CI-977로 표지화한다. 1μM CI-977(카파), 1μM (DAMGO)(뮤), 1μM (DPDPE)(델타)를 사용하여 불특정 결합이 관측된다. 데이터는 쳉 및 프루소프 식(Cheng and Prusoff equation)을 사용하여 비선형 접근 프로그램에 의해 수득한 IC50값으로 나타낸다. 실시예에서 제조된 일부 화합물들은 카파 수용체에 대해 유효한 0.01 내지 100 nM의 범위의 카파 수용체에 대해 유효한 IC50값을 나타낸다. 중추 신경계에서 카파-작용물질 화합물의 진통 활성은 포말린 시험[참조: Wheeler-Aceto, H. et al. in Psychopharmacology, Vol. 104: pp. 35-44, 1991]에 의해 확인될 수 있다. 당해 시험에서 웅성 SD 래트(80 내지 100g)에 0.1% 메틸 셀룰로즈 염수 또는 비히클 속에 용해시킨 시험 화합물을 피하 주사한다. 30분 경과 후, 2% 포르말린 50㎕를 뒷발에 주사한다. 포르말린 주사후, 15 내지 30분의 측정 기간동안 뒷발질(licking)하는 회수를 측정하고 각각의 비히클 그룹과 비교하여 % 억제율로서 나타낸다. 실시예에서 제조된 일부 화합물은 25mg/kg p.o. 범위의 유효한 ED50값을 나타낸다.
말초적인 급성 통증에 대한 카파 작용물질의 활성은 랜달 셀리트 분석법(Randall-Selitto assay)[참조: M. E. Planas, Pain, Vol. 60, pp. 67-71, 1995]에 의해 확인될 수 있다. 당해 시험에서 웅성 SD 래트(100 내지 120g)가 사용되고 오른발에서의 외상 수용역을 랜달 셀리트 방법(우고 바실)에 의해 측정한다. 분석 조건에서 3일간 순화 후 실험을 실시한다. 1% 카라기닌 용액 0.1㎖를 오른발에 발바닥내 주사함으로써 통각과민을 유도시킨다. 쐐기형 피스톤을 통해 오른쪽 발바닥에 통증 압력을 가하고 카라기닌 주사후 3.5시간 및 4.5시간에 응답 수준을 측정한다. 하기 실시예의 화합물에 따라 제조된 화합물 중 일부를 상기 방법에 따라 시험하는 경우 급성 통증에 대해 양호한 활성을 나타낸다[즉, 10mg/kg p.o. 미만의 ED50값].
말초에서 급성 통증에 대한 카파 작용물질의 활성은 문헌[참조: Judith S. Waker et al., as reported in Life Sciences, Vol. 57, PP. 371-378, 1995]에 기재된 방법에 따라 보조약 유도 통각과민에 의해 측정될 수 있다. 본 시험에서 배양시 체중 180 내지 230g의 웅성 SD 래트가 사용된다. 보조약 관절염을 발생시키기 위해 래트를 에테르로 마취시키고 오른쪽 뒷발에 파라핀 오일 속에 현탁시킨 마이코박테리움 부티리큠(2mg/ml) 0.05ml을 접종시킨다. 전술한 랜달 셀리토 분석법과 동일한 과정을 이용하여 발 압력 시험에 의해 외상 수용역을 평가하고 발바닥 너비로서 부종을 측정한다. 전기간에 걸쳐 분석을 수행한다.
카파 작용물질의 진정작용은 문헌[참조: Hayes, A.G. et al. in Br. J. Pharmacol., Vol. 79, pp. 731-736, 1983]에 기재된 로타로드 시험(Rotarod Test)에 의해 결정될 수 있다. 본 시험에서 6 내지 10마리의 웅성 SD 래트(체중 100 내지 120g) 그룹이 회전봉[직경 9cm, 회전 속도 5 r.p.m.] 위에서의 밸런싱 능력을 평가하기 위해 선택된다. 이어서, 선택된 래트에 0.1% 메틸 셀룰로즈 염수 속에 용해시킨 시험 화합물을 피하 주사한다. 처리 후 30분만에 동물 시험을 다시 실시한다; 150초 이내에 2회 이상 바를 떨어뜨리는 래트는 운동신경 손상을 나타내는 것으로 고려되며 동물의 동작(즉, 회전봉 상에서의 시간)을 기록한다. 동작 시간을 갖는 약물의 용량으로서 정의된 ED50값이 대조 그룹 속에서 관측된다. 하기 실시예에서 제조된 화합물 중 일부를 상기 방법에 따라 시험한다.
카파 작용 물질의 이뇨작용은 문헌[참조: A. Barber et al., (Br. J. Pharmacol., Vol. 111, pp. 843-851, 1994]에 기재된 방법에 따라 측정될 수 있다. 하기 실시예에 따라 제조된 화합물 중 일부를 상기 방법에 따라 시험한다.
본 발명의 화학식 I의 카파 작용물질 화합물은 포유동물에 경구, 비경구 또는 국부 투여될 수 있다. 바람직한 용량 수준은 필요에 따라 치료 대상의 체중 및 상태, 치료 질병 상태 및 선택된 특정한 투여 경로에 의존하지만 체중 1kg 당 0.01 내지 10mg이다. 그러나, 체중 1kg 당 0.01 내지 1mg의 범위에서 수술후 환자의 통증 및 급성 질병에 의해 야기된 통각과민과 같은 통증의 치료를 위해 사람에게 단일 또는 분할 용량으로 가장 바람직하게 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 조합으로 전술한 경로 중 하나에 의해 투여될 수 있으며 이러한 투여는 단일 또는 다중 용량으로 실시될 수 있다. 보다 특히 본 발명의 신규한 치료제는 각종 상이한 용량형으로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 분제, 스프레이, 크림, 연고(slave), 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고(ointment), 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭시르제, 시럽 등의 제형으로각종 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 각종 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 더욱이, 경구 약제학적 조성물은 적절하게 단맛을 가하고/하거나 향을 가할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적으로 유효한 화합물은 5 내지 70중량%, 바람직하게는 10 내지 50중량% 범위의 농도 수준의 용량 제형으로 존재한다.
경구 투여용으로 각종 부형제 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 이칼륨 포스페이트 및 글리신을 함유하는 정제가 각종 붕괴제[예: 전분, 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 복합 실리케이트] 및 과립화 결합제[예: 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아]와 함께 사용될 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐 형태의 충전제로서 사용될 수 있으며 이에 대한 바람직한 물질은 락토즈, 밀크 슈가 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여용으로 의도되는 경우 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 각종 혼합물과 같은 희석액과 함께 각종 감미제 또는 향료, 착색 물질 또는 염료 및, 경우에 따라, 에멀젼화제 및/또는 현탁제와 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위해 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고[바람직하게는 pH>8] 먼저 액체 희석액이 등장되어야 한다. 이러한 수성 용액이 정맥내 주사용으로 적합하다. 유성 용액은 동맥내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 멸균 조건하의 이러한 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지되어 있는 약제학적 표준 기술에 의해 성취될 수 있다. 추가로, 피부 염증 상태를 치료하고자 하는 경우 본 발명의 화합물을 국부 투여할 수도 있으며 이 경우 표준 약제학적 실시에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예 및 제조로 설명하겠다. 그러나 본 발명은 이들 실시예 및 제조의 구체적인 설명으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 융점은 부치 마이크로(Buchi micro) 융점 측정 장치로 측정하였고 보정하지 않았다. 적외전 흡수 스펙트럼(IR)은 시마쓰(Shimadzu) 적외선 스펙트로미터(IR-470)로 측정하였다.1H 핵자기 공명 및13C 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)은 다른 언급이 없는 한, CDCl3내에서 제올(JEOL) NMR 스펙트로미터(JNM-GX270, 270MHz)로 측정하였고 피크(peak) 위치는 테트라메틸실란으로부터 100만부 당 부(ppm)의 하장으로 표현하였다. 피크 형태는 다음과 같이 표시하였다: s, 단일(singlet); d, 2중(doublet); t, 3중(triplet); m, 다중(multiplet); br, 브로드(broad).
제조 1
2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올
피리딘(50㎖)내 (S)-(-)-1,2,4-부탄트리올(10.61g, 0.1mol)의 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(38.13g, 0.2mol)를 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 14시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음을 포함한 농축 HCl 수용액에 부어 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 에테르(100㎖×3)로 추출하였다. 수거한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 18.58g의 무색 오일을 수득하였다. CH2Cl2(50㎖)내 이 조질의 디토실레이트(18.58g, 45.7mmol) 및 디메톡시메탄(50㎖)의 교반 용액에 P2O5를 실온에서 부분씩 첨가하고 26시간 동안 교반하였다. CH2Cl2층을 분리하고 P2O5(50g) 고형물을 CH2Cl2(50㎖×4)로 세척하였다. 수거한 CH2Cl2층을 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 건조(Na2SO4) 후에, 용매를 증발시켜 18.01g의 갈색의 점성 오일을 수득하였다. 이 오일(18.00㎎, 40mmol), R-(-)-2-페닐글리시놀(4.80g, 35mmol), 및 에탄올(20㎖)내 Et3N(11.3㎖, 80mmol)을 8시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 CH2Cl2(200㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 16.69g의 갈색의 점성 오일을 수득하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 200g, CH2Cl2/MeOH: 20/1)로 정제하여 5.13g(20.4%, 총 수득량)의 선명한 갈색의 점성 오일을 수득하였다.
제조 2
2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올
EtOH(40㎖)내 3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘(4.37g, 33.3mmol)과 (S)-(-)-스티렌 옥사이드(4.00g, 33.3mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 120g, CH2Cl2:MeOH= 40:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물의 0.65 대 0.35 혼합물로서, 4.91g(58.7%)의 담황색 오일을 수득하였다.
제조 3
2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올
EtOH(80㎖)내 3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘(6.10g, 46.5mmol), (S)-(+)-1-페닐-1,2-에탄디올-2-토실레이트(13.6g, 46.5mmol) 및 K2CO3(7.06g, 51.1mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후에, CH2Cl2를 잔사에 첨가하고 NaHCO3포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 14.94g의 조생성물을 수득하였고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 150g, CH2Cl2/MeOH: 50/1 내지 20/1)로 정제하여 표제 화합물의 0.65 대 0.35 혼합물로서, 7.75g(66.4%)의 갈색 오일을 수득하였다.
제조 4
2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올
이 혼합물을 제조 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-(S)-테트라히드로피라닐옥시피롤리딘(3.00g, 17.5mmol) 및 (S)-(-)-스티렌 옥사이드(2.10g, 17.5mmol)로부터 표제 화합물의 0.35 대 0.65 혼합물로서 50% 수율로 제조하였다.
제조 5
2-(R)-페닐-2-피롤리딘-1-일-에탄올 및 1-(S)-페닐-2-피롤리딘-1-일-에탄올
이 혼합물을 제조 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 피롤리딘(592㎎, 8.32mmol) 및 (S)-(-)-스티렌 옥사이드(1.00g, 8.32mmol)로부터 표제 화합물의 0.3 대 0.7 혼합물로서 96% 수율로 제조하였다.
제조 6
메틸 3-메톡시-4-메틸아미노벤조에이트
DMF(20㎖)내 NaH(2.43g, 60.7mmol)의 현탁액에 DMF(20㎖)내 4-아미노-3-히드록시벤조산(3.00g, 19.6mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 1H에 대해 실온에서 교반한 후에, 요오도메탄(3.78㎖, 60.7mmol)을 이 혼합물에 0℃에서 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 얼음물에 붓고 nHex:AcOEt:Et2O=1:1:1(300㎖)로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 190g, nHex/AcOEt=10/1 및 실리카 겔: 35g, 단일 CH2Cl2)로 정제하여 481㎎(13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 7
메틸 2-메톡시-4-메틸아미노벤조에이트
이 화합물을 제조 6에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-아미노-2-히드록시벤조산(3.00g, 19.6mmol)으로부터 22%의 수율로 제조하였다.
제조 8
메틸 2-클로로-4-메틸아미노벤조에이트
이 화합물을 제조 6에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-아미노-2-클로로벤조산(2.00g, 11.7mmol)으로부터 13%의 수율로 제조하였다.
제조 9
3-클로로-4-메틸아미노벤조니트릴
이 화합물을 제조 6에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(2.00g, 13.1mmol)로부터 42%의 수율로 제조하였다.
제조 10
메틸 6-메틸아미노니코티네이트
MeOH(20㎖) 및 MeCN(10㎖)내 6-아미노니코틴산(1.00g, 7.24mmol)의 현탁액에 CH2Cl2(25㎖)내 10% 트리메틸실릴디아조메탄 용액을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 증발시켜 황색 고형물인 조질의 메틸 6-아미노니코티네이트를 수득하였다. 표제 화합물은 제조 6에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 이 조질의 메틸 6-아미노니코티네이트로부터 17%의 수율로 제조하였다.
제조 11
메틸 3-메틸아미노벤조에이트
DMF(20㎖)내 NaH(1.54g, 38.5mmol)의 현탁액에 DMF(20㎖)내 3-아세트아미드벤조산(3.00g, 16.7mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 요오도메탄(2.40㎖, 38.5mmol)을 0℃에서 이 혼합물에 첨가하고 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 얼음 6N-HCl 수용액에 붓고 AcOEt:톨루엔=2:1(200㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 3.08g의 갈색 오일을 수득하였다. 이 갈색 오일과 MeOH(30㎖)내 cH2SO4(5㎖)의 혼합물을 7시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 NaHCO3포화 수용액으로 알칼리화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 2.31g(84%)의 갈색 오일을 수득하였다.
제조 12
4-아미노-N'-프로필프탈이미드
DMF(10㎖)내 NaH(493g, 12.3mmol)의 현탁액에 DMF(10㎖)내 4-아미노프탈이미드(2.00g, 12.3mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 요오도프로판(1.20㎖, 12.3mmol)을 0℃에서 이 혼합물에 첨가하고 28시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 AcOEt:톨루엔=2:1(150㎖×3)로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 130g, 단일 CH2Cl2내지 CH2Cl2/MeOH=75/1)로 정제하여 1.14g(45%)의 황색 고형물을 수득하였다.
제조 13
4-메틸아미노-N'-프로필프탈이미드
이 화합물을 제조 12에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-아미노-N'-프로필프탈이미드로부터 11%의 수율로 제조하였다.
제조 14
5-니트로-2-티오펜카복실산
아세톤(50㎖)내 5-니트로-2-티오펜카복스알데히드(1.00g, 6.24mmol)의 용액에 존스(Jones) 시약(아세톤내 8N, 8.12㎖, 65mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. 1H에 대해 교반한 후에, 30㎖의 이소프로판올을 이 혼합물에 첨가하였다. H2O을 이 혼합물에 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 967㎎(90%)의 황색 비결정질을 수득하였다.
제조 15
5-니트로-N-프로필-2-티오펜카복스아미드
DMF(0.745㎖) 및 CH2Cl2(4㎖)내 5-니트로-2-티오펜카복실산(967㎎, 5.59mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 용매를 30℃ 이하에서 증발시켜 황색의 오일 및 고형물을 수득하였다. Et3N(1.87㎖, 13.4mmol) 및 CH2Cl2(25㎖)내 n-프로필아민(0.551㎖, 6.71mmol)의 용액에 CH2Cl2(10㎖)내 조산 클로라이드의 용액을 20℃ 이하에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물을 물, NaHCO3포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였고, 이 고형물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 50g, CH2Cl2/MeOH=100/1 내지 30/1)로 정제하여 815㎎(68%)의 백색 고형물을 수득하였다.
제조 16
5-아미노-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드
EtOH(12㎖) 및 H2O(6㎖)내 5-니트로-N-프로필-2-티오펜카복스아미드(815㎎, 3.81mmol), 철가루(1.06g, 19.0mmol) 및 NH4Cl(102㎎, 1.90mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOH로 세척하였다. 수거한 여액을 증발시켰다. 잔사를 AcOEt에 용해시키고 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 비결정질을 수득하였고, 이 비결정질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 40g, CH2Cl2/MeOH=40/1)로 정제하여 411㎎(59%)의 갈색 비결정질을 수득하였다.
제조 17
5-메틸아미노-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드
CH2Cl2(12㎖)내 5-니트로-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드(411㎎, 2.23mmol)의 용액에 Na2CO3(710㎎, 6.70mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.631㎖, 4.47mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후에, 고형물을 여거시켰다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 396㎎의 황색 오일을 수득하였다. DMF(6.5㎖)내 이 오일의 용액에 Na2CO3(2.35g, 22.2mmol) 및 요오도메탄(2.90㎖, 46.6mmol)을 실온에서 첨가하였다. 22시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물을 얼음 1N-HCl에 붓고 AcOEt:톨루엔=2:1로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 298㎎의 오렌지색 고형물을 수득하였다. MeOH(3.5㎖)내 이 고형물의 용액에 7% K2CO3수용액(1.8㎖)을 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 AcOEt 및 물에 용해시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 15g, CH2Cl2/MeOH=60/1 내지 40/1)로 정제하여 122.5㎎(44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 18
(S)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올
3-메톡시메톡시스티렌(표준 방법으로 3-히드록시스티렌의 메톡시메틸화 반응으로 제조된 것)(1.54g, 9.39mmol)과, 물(48㎖) 및 t-BuOH(48㎖)내 AD-믹스(mix)-α(13.18g, 9.41mmol)의 혼합물을 0℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 Na2SO3(14.13g)을 첨가하고 그 혼합물을 1H에 대해 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 90g, 에틸 아세테이트/헥산=1/2 내지 3/1)로 정제하여 1.69g(91%)의 무색 오일을 바람직한 생성물로 수득하였다.
제조 19
(S)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올-2-토실레이트
피리딘(20㎖)내 (S)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올(1.69g, 8.54mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔설로닐 클로라이드(1.63g, 8.54mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.04g, 8.54mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 이어서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 150g, 에틸 아세테이트/헥산=1/2 내지 2/1)로 정제하여 2.01g(67%)의 무색 오일을 바람직한 생성물로 수득하였다. 생성물의 광학적 순도는 HPLC에서 98%이었다.
제조 20
2-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올 및 1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올
이 화합물을 제조 3에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 (S)-1-(3-메톡시메톡시옥시페닐)-1,2-에탄디올-2-토실레이트로부터 표제 화합물의 0.25 대 0.75 혼합물로서 79%의 수율로 제조하였다.
제조 21
(S)-1-(3-클로로페닐)-1,2-에탄디올
이 화합물을 제조 18에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-클로로스티렌으로부터 100%의 수율로 제조하였다.
제조 22
(S)-1-(3-클로로페닐)-1,2-에탄디올-2-토실레이트
이 화합물을 제조 19에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 (S)-1-(3-클로로페닐)-1,2-에탄디올로부터 74%의 수율로 제조하였다. 이 화합물의 광학적 순도는 HPLC에서 98%이었다.
제조 23
2-(R)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올 및 1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올
제조 3에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 이 화합물을 (S)-1-(3-클로로페닐)-1,2-에탄디올-2-토실레이트로부터 표제 화합물의 0.15 대 0.85 혼합물로서 62%의 수율로 제조하였다.
제조 24
(R)-1-벤질-3-피롤리딘올-토실레이트
피리딘(30㎖)내 (R)-1-벤질-3-피롤리딘올(1.77g, 10mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(9.53g, 50mmol)를 0℃에서 부분씩 첨가하였다. 90시간 동안 실온에서 교반한 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 에테르(150㎖)로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 3.06g(92%)의 갈색 오일을 수득하였다.
제조 25
(S)-1-벤질-3-플루오로피롤리딘
THF(30㎖)내 (R)-1-벤질-3-피롤리딘올-토실레이트(3.06g, 9.24mmol)의 용액에 THF(37.0㎖, 37.0mmol)내 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 물(150㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출하였다. 수거한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 80g, CH2Cl2/MeOH:50/1)로 정제하여 1.18g(71%)의 갈색 오일을 수득하였다.
제조 26
2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올
EtOH(20㎖)내 (S)-1-벤질-3-플루오로피롤리딘(1.18g, 6.58mmol) 및 탄소상의 20% 팔라듐 히드록사이드(354㎎)의 현탁 혼합물을 21.5시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 셀라이트(Celite) 여과로 이 촉매를 제거한 후, 이 용액에 EtOH(5㎖)내 (S)-(-)-스티렌 옥사이드(791㎎, 6.58mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 3.5시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 80g, CH2Cl2:MeOH=40:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물의 0.7 대 0.3 혼합물로서 713㎎(51.8%)의 황색 오일을 수득하였다.
제조 27
2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올
이 화합물을 제조 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘 및 (R)-(-)-스티렌 옥사이드로부터 표제 화합물의 0.7 대 0.3 혼합물로서 53%의 수율로 제조하였다.
제조 28
(R)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올
이 화합물을 제조 18에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-메톡시메톡시스티렌 및 AD-믹스-β로부터 100%의 수율로 제조하였다.
제조 29
(R)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올-2-토실레이트
이 화합물을 제조 19에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 (R)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올로부터 77%의 수율로 제조하였다. 이 화합물의 광학적 순도는 HPLC에서 97%이었다.
제조 30
2-(R)-페닐-2-(3-피롤린-1-일)에탄올
이 화합물을 제조 1에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 R-(-)-2-페닐글리시놀 및 시스-1,4-디클로로-2-부텐으로부터 58%의 수율로 제조하였다.
제조 31
(S)-1-벤질-3-피롤리딘올-토실레이트
이 화합물을 제조 24에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 (S)-1-벤질-3-피롤리딘올 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 98%의 수율로 제조하였다.
제조 32
(R)-1-벤질-3-플루오로피롤리딘
이 화합물을 제조 25에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 (S)-1-벤질-3-피롤리딘올-토실레이트로부터 61%의 수율로 제조하였다.
제조 33
2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올
이 화합물을 제조 26에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 (R)-1-벤질-3-플루오로피롤리딘으로부터 표제 화합물의 0.6 대 0.4 혼합물로서 76%의 총 수율로 제조하였다.
제조 34
2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올
이 화합물을 제조 26에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-(S)-플루오로피롤리딘 및 (R)-(+)-스티렌옥사이드로부터 표제 화합물의 0.7 대 0.3 혼합물로서 72% 수율로 제조하였다.
제조 35
(S)-1-벤질-3-클로로피롤리딘
CCl4(20㎖)내 (R)-1-벤질-3-피롤리딘올(886㎎, 5.0mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(1.574g, 6.0mmol)을 실온에서 첨가하였다. 환류 온도에서 20시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. NaHCO3포화 수용액과 물을 잔사에 첨가하고 이 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100g, CH2Cl2/MeOH:50/1 내지 45/1)로 정제하여 706㎎(72%)의 담황색 오일을 수득하였다.
제조 36
2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올
디클로로에탄(10㎖)내 (S)-1-벤질-3-클로로피롤리딘(695㎎, 3.55mmol)의 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.38㎖, 3.55mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 MeOH(5㎖)에 용해하고 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켜 787㎎의 갈색 오일을 수득하였다.
제조 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 이 화합물을 상기 고형물 및 (S)-(-)-스티렌옥사이드로부터 제목 혼합물의 0.67 대 0.33 혼합물로서 총 수율의 39%로 제조하였다.
제조 37
메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트
메탄올(10㎖)내 3-플루오로-4-니트로벤조산(2.07g, 11.2mmol)과 cH2SO4(0.5㎖)의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 AcOEt에 용해시키고, NaHCO3포화 수용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 2.14g(96%)의 유백색 고형물을 수득하였다.
제조 38
메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트
아세트산(22㎖)내 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(2.14g, 10.8mmol)와 철가루(2.63g)의 혼합물을 2.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, CH2Cl2(100㎖) 및 물(300㎖)을 혼합물에 첨가하고 여과하여 철가루를 제거하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(70㎖×2)로 추출하였다. CH2Cl2용액을 수거하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 1.77g(97%)의 담갈색 고형물을 수득하였다.
제조 39
메틸 3-플루오로-4-메틸아미노벤조에이트
CH2Cl2(50㎖)내 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(1.77g, 10.5mmol)의 용액에 Na2CO3(3.33g, 31.4mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(2.96㎖, 20.9mmol)을 실온에서 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 고형물을 여거하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 2.70g(97%)의 백색 고형물을 수득하였다. DMF(48㎖)내 이 고형물(2.70g, 10.2mmol)의 용액에 Na2CO3(16.9g, 160mmol) 및 요오도메탄(20.8㎖, 334mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물을 얼음과 함께 2N HCl에 붓고 AcOEt:톨루엔(2:1, 200㎖×2)으로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 3.06g(정량 분석)의 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 MeOH(25㎖)에 용해하고 0℃에서 7% K2CO3용액(12.5㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 7% K2CO3용액(12.5㎖)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 5N HCl로 산성화시키고 MeOH를 증발시켰다. 잔사를 AcOEt로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 1.83g(98%)의 담갈색 고형물을 수득하였다.
제조 40
5-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-프로필피콜린아미드
DMF(0.678㎖) 및 CH2Cl2(14㎖)내 5-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-메틸아미노]피콜린산(1.93g, 7.66mmol) 및 트리에틸아민(1.60㎖, 11.5mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.989㎖, 11.3mmol)를 실온에서 적가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(14㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 CH2Cl2(28㎖)내 n-프로필아민(0.756㎖, 9.19mmol) 및 트리에틸아민(3.20㎖, 23.0mmol)의 냉각된 교반 용액에 적가하는 동안, 온도를 15℃이하로 유지시켰다. 15시간 동안 실온에서 교반한 후에, 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100g, CH2Cl2/MeOH:60/1)로 정제하여 1.82g(81%)의 담갈색 오일을 수득하였다.
제조 41
5-N-메틸아미노-N'-프로필피콜린아미드
트리플루오로아세트산(30㎖)내 5-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-프로필피콜린아미드(1.82g, 6.21mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 CH2Cl2및 25% 암모니아 용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 1.20g(100%)의 갈색 고형물을 수득하였다.
제조 42
4-N-히드록시아미노-N'-프로필벤즈아미드
EtOH(20㎖) 및 물(10㎖)내 4-니트로-N-프로필벤즈아미드(2.75g, 13.2mmol) 및 암모늄 클로라이드(812㎎, 15.2mmol)의 용액에 물로 냉각시키면서 아연 가루(1.70g, 26.0mmol)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후에, 아연 가루(0.50g, 7.65mmol)를 혼합물에 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 고형물을 셀라이트를 통해 제거하고 MeOH로 세척하였다. 여액 및 세척액을 모아서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였고, 이 고형물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 130g, CH2Cl2/MeOH:25/1 내지 10/1)로 정제하여 2.06g(80%)의 유백색 고형물을 수득하였다.
제조 43
4-아미노-2-클로로-N'-프로필벤즈아미드
CH2Cl2(35㎖)내 4-아미노-2-클로로벤조산(3.00g, 17.5mmol), n-프로필아민(2.88㎖, 35.0mmol) 및 WSC(6.71g, 35.0mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 180g, CH2Cl2/MeOH:30/1 내지 10/1)로 정제하여 2.32g(62%)의 담유백색 고형물을 수득하였다.
제조 44
2-클로로-4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드
DMF(50㎖)내 4-아미노-2-클로로-N'-프로필벤즈아미드(2.32g, 10.9mmol), 요오도메탄(0.68㎖, 10.9mmol) 및 K2CO3(1.51g, 10.9mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 이 혼합물에 첨가하고 AcOEt:톨루엔=1:1로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 담갈색의 고형물을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 120g, CH2Cl2/MeOH:40/1)로 정제하여 887㎎(36%)의 담갈색 고형물을 수득하였다.
제조 45
4-메틸아미노-N'-(2-(S)-히드록시프로필)벤즈아미드
이 화합물을 제조 43에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-(메틸아미노)벤조산 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 22%의 수율로 제조하였다.
제조 46
4-메틸아미노-N'-(2-(R)-히드록시프로필)벤즈아미드
이 화합물을 제조 43에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-(메틸아미노)벤조산 및 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올로부터 41%의 수율로 제조하였다.
제조 47
4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드
이 화합물을 제조 43에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-(메틸아미노)벤조산 및 n-프로필아민으로부터 82%의 수율로 제조하였다.
제조 48
4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드
CH2Cl2(1㎖)내 4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]벤조산(100㎎, 0.351mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.122㎖, 1.40mmol) 및 DMF(0.026㎖)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민(523㎎, 3.51mmol) 및 트리에틸아민(0.372㎖, 2.67mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, NaHCO3포화 수용액을 혼합물에 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 30g, 단일 CH2Cl2내지CH2Cl2/MeOH:50/1)로 정제하여 532㎎(72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 49
4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-3급-아밀벤즈아미드
이 화합물을 제조 48에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]벤조산 및 3급-아밀아민으로부터 22%의 수율로 제조하였다.
제조 50
4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-3급-부틸벤즈아미드
이 화합물을 제조 48에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]벤조산 및 3급-부틸아민으로부터 93%의 수율로 제조하였다.
제조 51
4-메틸아미노-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드
MeOH(5㎖)내 4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드(532㎎, 1.28mmol) 및 10% 팔라듐 카본(41㎎)의 현탁 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 제거하고 MeOH로 세척하였다. 여액 및 세척액을 모으고 농축시켜 345㎎(96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
제조 52
4-메틸아미노-N'-3급-아밀벤즈아미드
이 화합물을 제조 51에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-3급-아밀벤즈아미드로부터 88%의 수율로 제조하였다.
제조 53
4-메틸아미노-N'-3급-부틸벤즈아미드
이 화합물을 제조 51에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-(벤질옥시카보닐)-N-메틸아미노]-N'-3급-부틸벤즈아미드로부터 100%의 수율로 제조하였다.
실시예 1
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트
CH2Cl2(35㎖)내 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올의 혼합물(2.01g, 8.00mmol) 및 트리에틸아민(1.34㎖, 9.60mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.744㎖, 9.60mmol)를 0℃(얼음욕)에서 적가하였다. 실온에서 5.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 2.16g의 갈색의 점성 오일을 수득하였다. 이 오일에 메틸 4-메틸아미노벤조에이트(1.45g, 8.80mmol) 및 에탄올(16㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 NaHCO3포화 수용액 및 염수을 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 150g, CH2Cl2/MeOH:100/1 내지 35/1)로 정제하여 1.99g(62.5%)의 갈색 오일을 수득하였다.
(ii) 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산
MeOH(35㎖)내 메틸 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트(1.99g, 5.00mmol) 및 4N-NaOH(12.5㎖, 50.0mmol)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5N-HCl로 중화시켰다. 용매를 진공에서 제거하였다. CH2Cl2를 잔사에 첨가하고 불용성 고형물을 여과시켜 제거하였다. 여액을 농축하여 2.04g(정량 분석)의 담갈색 비결정질을 수득하였다.
(iii) 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
CH2Cl2(35㎖)내 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐틸]-N-메틸아미노]벤조산(2.04g, 5.00mmol) 및 n-프로필아민(0.822㎖, 10.0mmol)의 교반 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드(1.92g, 10mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 100g, CH2Cl2/MeOH:25/1)로 정제하여 1.52g(72%)의 담갈색 비결정질을 수득하였다.
실시예 2
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
MeOH(25㎖)내 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드(1.52g, 3.58mmol) 및 10% HCl의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 25% 수산화암모늄으로 알칼리화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 담갈색 비결정질을 수득하였고, 이 비결정질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 65g, CH2Cl2/MeOH:20/1 내지 15/1)로 정제하여 1.21g(89%)의 담갈색 비결정질을 수득하였다.
600㎎의 이 비결정질을 MeOH(10㎖)내 10% HCl로 용해시켰다. 용매를 농축시켜 담갈색의 비결정질로서 625㎎의 HCl 염을 수득하였다.
실시예 3
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-메틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 메틸아민 히드로클로라이드로부터 26%의 수율로 제조하였다.
실시예 4
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-메틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-메틸벤즈아미드로부터 82%의 수율로 제조하였다.
실시예 5
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-에틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 에틸아민 히드로클로라이드로부터 33%의 수율로 제조하였다.
실시예 6
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-에틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-에틸벤즈아미드로부터 43%의 수율로 제조하였다.
실시예 7
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-부틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 n-부틸아민으로부터 40%의 수율로 제조하였다.
실시예 8
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-부틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-부틸벤즈아미드로부터 59%의 수율로 제조하였다.
실시예 9
4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-펜틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (i) 내지 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올로부터 총 수율의 33%로 제조하였다.
실시예 10
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-펜틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노]-N'-펜틸벤즈아미드로부터 98%의 수율로 제조하였다.
실시예 11
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-이소프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 이소프로필아민으로부터 15%의 수율로 제조하였다.
실시예 12
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-이소프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-이소프로필벤즈아미드로부터 80%의 수율로 제조하였다.
실시예 13
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-페닐벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 아닐린으로부터 48%의 수율로 제조하였다.
실시예 14
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-페닐벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-페닐벤즈아미드로부터 16%의 수율로 제조하였다.
실시예 15
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-(2-클로로벤질)벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 2-클로로벤질아민으로부터 88%의 수율로 제조하였다.
실시예 16
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-(2-클로로벤질)벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-(2-클로로벤질)벤즈아미드로부터 98%의 수율로 제조하였다.
실시예 17
4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N',N'-디메틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 디메틸아민 히드로클로라이드로부터 71%의 수율로 제조하였다.
실시예 18
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N',N'-디메틸벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N',N'-디메틸벤즈아미드로부터 88%의 수율로 제조하였다.
실시예 19
4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-메틸-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 1의 (i) 내지 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올로부터 총 수율의 32%로 제조하였다.
실시예 20
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-메틸-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노]-N'-메틸-N'-프로필벤즈아미드로부터 83%의 수율로 제조하였다.
실시예 21
3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸-3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-벤조에이트
이 화합물을 실시예 1의 (i)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 메틸 3-메틸아미노벤조에이트로부터 78%의 수율로 제조하였다.
(ii) 3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산
이 화합물을 실시예 1의 (ii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트로부터 100%의 수율로 제조하였다.
(iii) 3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 n-프로필아민으로부터 78%의 수율로 제조하였다.
실시예 22
3-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미노로부터 90%의 수율로 제조하였다.
실시예 23
2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시 피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트
이 화합물을 실시예 1의 (i)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)-에탄올 및 1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 메틸 2-클로로-4-메틸아미노벤조에이트로부터 40%의 수율로 제조하였다.
(ii) 2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노]벤조산
이 화합물을 실시예 1의 (ii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트로부터 100%의 수율로 제조하였다.
(iii) 2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 n-프로필아민으로부터 68%의 수율로 제조하였다.
실시예 24
2-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-클로로-4-[N-[1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라히드로피란-2-일옥시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드로부터 89%의 수율로 제조하였다.
실시예 25
2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트
이 화합물을 실시예 1의 (i)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 메틸 2-메톡시-4-메틸아미노벤조에이트로부터 41%의 수율로 제조하였다.
(ii) 2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산
이 화합물을 실시예 1의 (ii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트로부터 100%의 수율로 제조하였다.
(iii) 2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 n-프로필아민으로부터 84%의 수율로 제조하였다.
실시예 26
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-2-메톡시-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드로부터 85%의 수율로 제조하였다.
실시예 27
3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트
이 화합물을 실시예 1의 (i)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 메틸 3-메톡시-4-메틸아미노벤조에이트로부터 60%의 수율로 제조하였다.
(ii) 3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산
이 화합물을 실시예 1의 (ii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트로부터 100%의 수율로 제조하였다.
(iii) 3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 n-프로필아민으로부터 64%의 수율로 제조하였다.
실시예 28
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-3-메톡시-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-메톡시-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드로부터 77%의 수율로 제조하였다.
실시예 29
3-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 3-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조니트릴
CH2Cl2(4㎖)내 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올의 혼합물(251㎎, 1.00mmol) 및 트리에틸아민(0.167㎖, 1.20mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.093㎖, 1.20mmol)를 0℃(얼음욕)에서 적가하였다. 실온에서 15.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 238㎎의 갈색의 점성 오일(a)을 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(2㎖)내 NaH(48㎎, 1.20mmol)의 현탁액에 3-클로로-4-메틸아미노벤조니트릴(200㎎, 1.20mmol)을 실온에서 첨가하였다. 45분간 교반한 후에, 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)내 상기 갈색의 점성 오일(a)의 용액을 실온에서 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. H2O를 이 혼합물에 첨가하고 25% NH4OH로 알칼리화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 20g, CH2Cl2/MeOH:100/1 내지 50/1)로 정제하여 244㎎(61%)의 갈색 오일을 수득하였다.
(ii) 3-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
t-BuOH(1.0㎖)내 t-BuOK(381㎎, 3.05mmol) 및 H2O의 현탁액(0.055㎖, 3.05mmol)에 t-BuOH(1.0㎖)내 3-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]벤조니트릴(244㎎, 0.611mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 환류시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. n-프로필요오다이드(0.298㎖, 3.05mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 용해시키고 물과 염수로 세척시킨 후, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 담갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 15g, CH2Cl2/MeOH:80/1 내지 50/1)로 정제하여 206㎎(73%)의 유백색 비결정질을 수득하였다.
실시예 30
3-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 3-클로로-4-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드로부터 96%의 수율로 제조하였다.
실시예 31
6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필니코틴아미드의 제조
(i) 메틸 6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]니코티네이트
이 화합물을 실시예 29의 (i)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 메틸 6-메틸아미노니코티네이트로부터 60%의 수율로 제조하였다.
(ii) 6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]니코틴산
이 화합물을 실시예 1의 (ii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 메틸 6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]니코티네이트로부터 100%의 수율로 제조하였다.
(iii) 6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸 아미노]-N'-프로필니코틴아미드
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]니코틴산 및 n-프로필아민으로부터 65%의 수율로 제조하였다.
실시예 32
6-[N-[2-(3-(S)-히드록싶롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필니코틴아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 6-[N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필니코틴아미드로부터 73%의 수율로 제조하였다.
실시예 33
4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시메틸)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1- 일)-에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트
이 화합물을 실시예 1의 (i)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 2-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올과 1-(S)-(3-메톡시??메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올의 혼합물 및 메틸 4-메틸아미노벤조에이트로부터 60%의 수율로 제조하였다.
(ii) 4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]벤조산
이 화합물을 실시예 1의 (ii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]벤조에이트로부터 100%의 수율로 제조하였다.
(iii) 4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드
이 화합물을 실시예 1의 (iii)에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]벤조산 및 n-프로필아민으로부터 80%의 수율로 제조하였다.
실시예 34
4-[N-[1-(S)-(3-히드록시페닐)-2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이 화합물을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 과정에 따라 4-[N-[1-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드로부터 97%의 수율로 제조하였다.
실시예 35
4-[N-[2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
MeOH(0.1㎖)-CH3CN(0.9㎖)내 4-[N-[1-(S)-(3-히드록시페닐)-2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드(100㎎, 0.252mmol)의 용액에 CH2Cl2(0.6㎖)내 N,N-디이소프로필에틸아민(0.0641㎖, 0.353mmol) 및 10% 트리메틸실릴-디아조메탄을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 22시간 동안 교반한 후에, 25% NH4OH을 혼합물에 첨가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 5g, CH2Cl2/MeOH:30/1 내지 10/1)로 정제하여 55.2㎎(53%)의 백색 비결정질을 수득하였다.
실시예 36
4-[N-[1-(S)-(3-t-부톡시카보닐메톡시페닐)-2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드의 제조
DMF(1.5㎖)내 4-[N-[1-(S)-(3-히드록시페닐)-2-(3-(S)-히드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노]-N'-프로필벤즈아미드(100㎎, 0.252mmol), t-부틸 부로모아세테이트(0.0409㎖, 0.277mmol) 및 K2CO3(38.3㎎, 0.277mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O을 혼합물에 첨가하고 AcOEt/톨루엔=2/1로 추출하였다. 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 담갈색 비결정질을 수득하였고, 이 비결정질을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔: 6g, CH2Cl2/MeOH:30/1 내지 10/1)로 정제하여 80.1㎎(62%)의 백색 비결정질을 수득하였다.
실시예 37
4-{N-[1-(S)-(3-카복시메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
트리플루오로아세트산(1 ml)과 CH2Cl2(0.5 ml)중의 4-{N-[1-(S)-(3-t-부톡시카보닐메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드를 1.5시간동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해했고, 디에틸 에테르(1 ml)중의 1.0 M의 염화 수소 용액을 첨가했다. 백색 분말을 수거했고, Et2O로 세척했고, 45℃에서 6.5시간동안 감압하에서 건조시켜 86.2 mg(정량 분석)의 백색 분말을 수득했다.
실시예 38
4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(R)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에탄올과 1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에탄올의 혼합물과 메틸 4-메틸아미노벤조에이트로부터 52 %의 수율로 제조했다.
(ii) 4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 100 %의 수율로 제조했다.
(iii) 4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 56 %의 수율로 제조했다.
실시예 39
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필프탈이미드의 제조
이것을 실시예 1 (i) 및 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란-2-일록시피롤리딘-1-일)에탄올과 1-(S)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란-2-일록시피롤리딘-1-일)에탄올과 4-메틸아미노-N'-프로필프탈이미드로부터 16 %의 총 수율로 제조했다.
실시예 40
5-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 5-메틸아미노-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드로부터 49 %의 수율로 제조했다.
실시예 41
5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 5-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드로부터 78 %의 수율로 제조했다.
실시예 42
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}벤조에이트
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 메틸 4-아미노벤조에이트로부터 69 %의 수율로 제조했다.
(ii) 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}벤조에이트으로부터 100 %의 수율로 제조했다.
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 62 %의 수율로 제조했다.
실시예 43
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 67 %의 수율로 제조했다.
실시예 44
4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(R)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올과 1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올의 혼합물과 메틸 4-메틸아미노벤조에이트로부터 66 %의 수율로 제조했다.
(ii) 4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 96 %의 수율로 제조했다.
(iii) 4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 77 %의 수율로 제조했다.
실시예 45
4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 83 %의 수율로 제조했다.
실시예 46
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 메틸 4-메틸아미노벤조에이트로부터 54 %의 수율로 제조했다.
(ii) 4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 100 %의 수율로 제조했다.
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 73 %의 수율로 제조했다.
실시예 47
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올과 메틸 4-메틸아미노벤조에이트로부터 49 %의 수율로 제조했다.
(ii) 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 100 %의 수율로 제조했다.
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 60 %의 수율로 제조했다.
실시예 48
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 15 %의 수율로 제조했다.
실시예 49
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-피롤리딘벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 피롤리딘으로부터 77 %의 수율로 제조했다.
실시예 50
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-피롤리딘벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-피롤리딘벤즈아미드로부터 51 %의 수율로 제조했다.
실시예 51
4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에톡시벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 100 %의 수율로 제조했다.
(ii) 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
DMF(10 ml)중의 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트(865 mg, 2.44 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 이미다졸(1.54 g, 24.4 mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴클로라이드(1.83 g, 12.2 mmol)를 첨가했다. 3시간동안 교반한 후, 포화 NaHCO3수용액을 반응 혼합물에 첨가했고, CH2Cl2로 추출했다. 추출물을 물과 염수로 세척했고, 건조시켰고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 오일을 수득했고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: 40 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1-50/1)에 의해 정제하여 760 mg(66 %)의 표제 화합물을 수득했다.
(iii) 4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 32 %의 수율로 제조했다.
(iv) 4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에톡시벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 O-에틸하이드록시아민으로부터 41 %의 수율로 제조했다.
실시예 52
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에톡시벤즈아미드의 제조
THF(1 ml)중의 4-{N-[2-(3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에톡시벤즈아미드(44.7 mg, 0.0901 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 THF(0.273 ml, 0.273 mmol)중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0 M의 용액을 첨가했다. 18시간동안 교반한 후, 포화 NaHCO3수용액을 반응 혼합물에 첨가했고, CH2Cl2로 추출했다. 추출물을 물과 염수로 세척했고, 건조시켰고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 오일을 수득했고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: 20 g, CH2Cl2/MeOH: 25/1-10/1)에 의해 정제하여 28.4 mg(82 %)의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 53
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-모르폴린벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 모르폴린으로부터 54 %의 수율로 제조했다.
실시예 54
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-모르폴린벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-모르폴린벤즈아미드로부터 76 %의 수율로 제조했다.
실시예 55
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 3-아미노-1-프로판올로부터 48 %의 수율로 제조했다.
실시예 56
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3-하이드록시프로필)벤즈아미드로부터 82 %의 수율로 제조했다.
실시예 57
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올로부터 83 %의 수율로 제조했다.
실시예 58
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드로부터 84 %의 수율로 제조했다.
실시예 59
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 이소부틸아민으로부터 72 %의 수율로 제조했다.
실시예 60
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소부틸벤즈아미드로부터 86 %의 수율로 제조했다.
실시예 61
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-알릴벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 알릴아민으로부터 33 %의 수율로 제조했다.
실시예 62
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-알릴벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-알릴벤즈아미드로부터 52 %의 수율로 제조했다.
실시예 63
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-사이클로프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 사이클로프로필아민으로부터 48 %의 수율로 제조했다.
실시예 64
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-사이클로프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-사이클로프로필벤즈아미드로부터 76 %의 수율로 제조했다.
실시예 65
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(S)-2급-부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 (S)-2급-부틸아민으로부터 18 %의 수율로 제조했다.
실시예 66
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(S)-2급-부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(S)-2급-부틸벤즈아미드로부터 100 %의 수율로 제조했다.
실시예 67
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(R)-2급-부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 (R)-2급-부틸아민으로부터 18 %의 수율로 제조했다.
실시예 68
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(R)-2급-부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(R)-2급-부틸벤즈아미드로부터 95 %의 수율로 제조했다.
실시예 69
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로파르길벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 프로파르길아민으로부터 18 %의 수율로 제조했다.
실시예 70
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로파르길벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로파르길벤즈아미드로부터 77 %의 수율로 제조했다.
실시예 71
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 3,3,3-트리플루오로프로필아민으로부터 39 %의 수율로 제조했다.
실시예 72
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드로부터 69 %의 수율로 제조했다.
실시예 73
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 55 %의 수율로 제조했다.
실시예 74
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드로부터 81 %의 수율로 제조했다.
실시예 75
4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
2-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올과 1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올을 제조 3에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 (R)-1-(3-메톡시메톡시페닐)-1,2-에탄디올-2-토실레이트로부터 혼합물로서 58 %의 수율로 제조했다. 표제 화합물을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(S)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올과 1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)에탄올의 혼합물과 메틸 4-메틸아미노벤조에이트의 반응에 의해 54 %의 수율로 제조했다.
(ii) 4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 91 %의 수율로 제조했다.
(iii) 4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 71 %의 수율로 제조했다.
실시예 76
4-{N-[1-(R)-(3-t-부톡시카보닐메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2 및 실시예 36에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[1-(R)-(3-메톡시메톡시페닐)-2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 11 %의 총 수율로 제조했다.
실시예 77
4-{N-[1-(R)-(3-카복시메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 37에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[1-(R)-(3-t-부톡시카보닐메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 86 %의 수율로 제조했다.
실시예 78
3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
(i) 메틸 3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트
이것을 실시예 29 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(S)-(3-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피놀리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올로부터 52 %의 수율로 제조했다.
(ii) 3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산
이것을 실시예 1 (ii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 메틸 3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조에이트로부터 100 %의 수율로 제조했다.
(iii) 3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 n-프로필아민으로부터 80 %의 수율로 제조했다.
실시예 79
3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 40 %의 수율로 제조했다.
실시예 80
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2,2,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드로부터 32 %의 수율로 제조했다.
실시예 81
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2,2,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2,2,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드로부터 97 %의 수율로 제조했다.
실시예 82
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-아밀벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-3급-아밀벤즈아미드로부터 36 %의 수율로 제조했다.
실시예 83
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-아밀벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-아밀벤즈아미드로부터 88 %의 수율로 제조했다.
실시예 84
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-3급-부틸벤즈아미드로부터 66 %의 수율로 제조했다.
실시예 85
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-부틸벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-부틸벤즈아미드로부터 52 %의 수율로 제조했다.
실시예 86
5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필피콜린아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i) 및 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 5-메틸아미노-N'-프로필피콜린아미드로부터 24 %의 총 수율로 제조했다.
실시예 87
4-{N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i), (ii) 및 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 메틸 4-하이드록시아미노벤조에이트로부터 33 %의 수율로 제조했다.
실시예 88
4-{N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 63 %의 수율로 제조했다.
실시예 89
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (iii)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}벤조산과 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 38 %의 수율로 제조했다.
실시예 90
2-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 2-클로로-4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 13 %의 수율로 제조했다.
실시예 91
4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-하이드록시아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-하이드록시아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 56 %의 수율로 제조했다.
실시예 92
5-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필피콜린아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 5-메틸아미노-N'-프로필피콜린아미드로부터 26 %의 수율로 제조했다.
실시예 93
4-{N-메틸아미노-N-[2-(3-피롤린-1-일)-1-(S)-페닐에틸]}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-피롤린-1-일)에탄올과 4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 12 %의 수율로 제조했다.
실시예 94
4-{N-[2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 47 %의 수율로 제조했다.
실시예 95
4-{N-[2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 28 %의 수율로 제조했다.
실시예 96
4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 40 %의 수율로 제조했다.
실시예 97
4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드로부터 45 %의 수율로 제조했다.
실시예 98
4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드의 제조
이것을 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드로부터 44 %의 수율로 제조했다.
실시예 99
4-{N-[2-(3-옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
CH2Cl2(15 ml)중의 옥살릴클로라이드(0.26 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 DMSO(0.29 ml, 4.0 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 10분동안 교반했고, CH2Cl2(5 ml)중의 4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드(573 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가했고, 교반을 -78℃에서 추가로 15분동안 계속했고, -45℃에서 60분동안 계속했다. 트리에틸아민(1.6 ml, 11.0 mmol)을 첨가했고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가했고, AcOEt로 추출했다. 추출물을 물과 염수로 세척했고, 건조시켰고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 오일을 수득했고, 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔: 70 g, CH2Cl2/MeOH: 50/1-40/1)에 의해 정제하여 195 mg(34 %)의 약한 황색 오일인 표제 화합물을 수득했다.
실시예 100
4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드의 제조
4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드를 실시예 1 (i)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올과 2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올과 4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드로부터 제조했다. 표제 화합물을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 과정에 따라 4-{N-[2-(3-(S)-메톡시메톡시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 65 %의 총 수율로 제조했다. 표제 화합물은 실시예 2에서 수득된 것과 같았다.
실시예 1 내지 100에서 제조된 화합물들의 화학적 구조는 하기 표에 요약된다. 하기 표에서, H-는 수소를 나타내고; Me-, Et-, Pr-, Bu-, Pe- 및 Am-는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 아밀을 나타내고; F- 및 Cl-는 각각 불소 및 염소를 나타내고; All- 및 Prp-는 각각 알릴 및 프로파르길을 나타내고; MeO- 및 EtO-는 각각 메톡시 및 에톡시를 나타내고; HO-는 하이드록시를 나타내고; Car-는 카복시를 나타내고; Ph-, Py-, Th- 및 Bn-은 각각 페닐, 피리딜, 티에닐 및 벤질을 나타내고; MOM-, t-Boc-, 2-THP- 및 TBDMS-는 각각 메톡시메틸, t-부톡시카보닐, 테트라하이드로피란-2-일 및 t-부틸디메틸실릴을 나타내고; 트리-F-Pr-, 펜타-F-Pr 및 2-HO-Pr은 각각 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 및 2-하이드록시프로필을 나타내고; O=는 옥소를 나타내고; cyc는 사이클릭을 나타낸다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C6알킬, 할로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 C1-C6알콕시, 옥소 또는 OY[여기서, Y는 하이드록시 보호 그룹이다]이거나 존재하지 않으며,
    점선은 임의의 이중 결합을 나타내며, 단 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며,
    Ar1은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알콕시, CF3, 카복시-C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시-카보닐-C1-C4알콕시로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의 치환된 페닐이고,
    Ar2는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 피리미딜로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, 니트로, 카복시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬아미노, 디 C1-C4알킬아미노, 할로 C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 및 설포닐 메틸로부터 선택된 치환체 하나 이상에 의해 임의 치환되며,
    R1은 수소, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 OY[여기서, Y는 하이드록시 보호 그룹이다]이고,
    R2및 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시; 하이드록시 또는 할로 하나 이상에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 할로에 의해 임의 치환된 페닐, 페닐 C1-C7알킬, 할로 치환된 페닐 C1-C7알킬 및 (CH2)nX-R4[여기서, n은 1 또는 2이고, X는 O, NH 또는 S이고 R4는 C1-C3알킬이다]로부터 선택되거나, Ar2가 페닐인 경우 -Ar2-C(=O)-N(R2)-는 프탈이미드 그룹이고 R3은 C1-C7알킬이거나
    R2및 R3은 결합된 질소 원자와 함께 C1-C3알킬 또는 할로에 의해 임의 치환된 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 환을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 수소, 할로, 하이드록시, 옥소 또는 OY이거나 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며, Ar1이 할로, 하이드록시, C1-C4알콕시, 카복시 C1-C4알콕시 및 C1-C4알콕시-카보닐-C1-C4알콕시로부터 선택된 치환체 1개 내지 3개에 의해 임의 치환된 페닐이고, Ar2가 할로 또는 C1-C4알콕시 하나 또는 둘에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고, R1이 수소, 하이드록시 또는 C1-C4알킬이고, R2및 R3이 독립적으로 수소; 하이드록시 또는 할로 하나 또는 둘에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬; C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C4알콕시 페닐 및 할로 치환된 페닐 C1-C7알킬로부터 선택되거나, Ar2가 페닐인 경우 -Ar2-C(=O)-N(R2)-는 프탈이미드 그룹이고 R3은 C1-C7알킬이거나 R2및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 수소, 불소, 염소, 하이드록시 또는 OY[여기서, Y는 메톡시메틸 또는 테트라하이드로피라닐이다]이거나 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며, Ar1이 염소, 하이드록시, 메톡시 또는 카복시메톡시에 의해 임의 치환된 페닐이고, Ar2가 염소, 불소 또는 메톡시에 의해 임의 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고, R1이 C1-C4알킬이고, R2가 하이드록시 또는 불소에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬, C2-C6알케닐, 할로 치환된 페닐메틸 또는 페닐이고, R3이 수소 또는 메틸이거나 R2및 R3이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 또는 모르폴린 환을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 하이드록시, 불소 또는 염소이거나 점선이 이중 결합을 나타내는 경우 A는 존재하지 않으며, Ar1이 카복시메톡시에 의해 임의 치환된 페닐이고, Ar2가 메톡시에 의해 임의 치환된 페닐, 또는 피리딜이고, R1이 C1-C4알킬이고, R2가 하이드록시에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-2-메톡시-N'-프로필벤즈아미드;
    6-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필니코틴아미드;
    4-{N-[1-(S)-(3-카복시메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드;
    5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필피콜린아미드;
    4-{N-메틸아미노-N-[2-(3-피롤린-1-일)-1-(S)-페닐에틸]}-N'-프로필벤즈아미드 및
    4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소프로필벤즈아미드;
    3-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    2-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-3-메톡시-N'-프로필벤즈아미드;
    3-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[1-S-(3-하이드록시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[1-(S)-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[1-(S)-(3-클로로페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-피롤리딘벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-모르폴린벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-이소부틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-알릴벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤즈아미드;
    3-플루오로-4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-아밀벤즈아미드;
    5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필피콜린아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드;
    2-클로로-4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드 및
    4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-메틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-부틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-펜틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-페닐벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-클로로벤질)벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N',N'-디메틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-메틸-N'-프로필벤즈아미드;
    5-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필-2-티오펜카복스아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필프탈이미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-에톡시벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(3-하이드록시프로필)벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-사이클로프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(S)-2급-부틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(R)-2급-부틸벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로파르길벤즈아미드;
    4-{N-[1-(R)-(3-카복시메톡시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-3급-부틸벤즈아미드;
    4-{N-하이드록시-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-하이드록시아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드;
    4-{N-[2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드 및
    4-{N-[2-(3-옥소피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-N-메틸아미노}-N'-프로필벤즈아미드로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  8. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 오피오이드 카파 수용체(opioid kappa receptor)에 대한 작용물질 활성(agoist activity)이 요구되는 포유 동물의 의학적 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    진통제, 마취제, 소염제 또는 신경보호제로서 유용하거나 관절염, 졸증 또는 기능성 장 질병의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  10. 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 오피오이드 카파 수용체에 대한 작용물질 활성이 요구되는 포유 동물의 의학적 질병을 치료하는 방법.
  11. 화학식 VId의 화합물.
    화학식 VId
    상기 화학식 VId에서,
    Ar2a는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고,
    X는 수소, 할로 또는 C1-C7알콕시이고,
    R1은 수소, 임의로 보호된 하이드록시 또는 C1-C4알킬이고
    R2및 R3은 독립적으로 수소, 또는 하이드록시 또는 할로에 의해 임의 치환된 C1-C7알킬이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드; 5-N-메틸아미노-N'-프로필피콜린아미드; 2-클로로-4-메틸아미노-N'-프로필벤즈아미드; 4-메틸아미노-N'-(2-(S)-하이드록시프로필)벤즈아미드; 4-메틸아미노-N'-(2-(R)-하이드록시프로필)벤즈아미드; 4-메틸아미노-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드 및 4-메틸아미노-N'-3급-아밀벤즈아미드로부터 선택된 화학식 VId의 화합물.
  13. 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올; 2-(R)-페닐-2-(3-피롤린-1-일)에탄올; 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올; 2-(3-(R)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-플루오로피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올; 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에탄올 및 2-(3-(S)-클로로피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올로부터 선택된 화합물.
  14. 화학식 VId의 아미드 화합물을, 화학식 Va의 화합물, 화학식 Vb의 화합물 및 화학식 Vc의 화합물로부터 선택된 에탄올 화합물 및 화학식 Va의 화합물과 화학식 Vb의 화합물과의 혼합물과 반응 불활성 용매 중의 염기의 존재 또는 부재하에 반응시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 VId
    화학식 Va
    화학식 Vb
    화학식 Vc
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